SE457953B - Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE457953B
SE457953B SE8404459A SE8404459A SE457953B SE 457953 B SE457953 B SE 457953B SE 8404459 A SE8404459 A SE 8404459A SE 8404459 A SE8404459 A SE 8404459A SE 457953 B SE457953 B SE 457953B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
ethyl
dihydro
lower alkyl
methyl
oxazolyl
Prior art date
Application number
SE8404459A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8404459D0 (sv
SE8404459L (sv
Inventor
G S Poindexter
Jr D L Temple
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8404459D0 publication Critical patent/SE8404459D0/sv
Publication of SE8404459L publication Critical patent/SE8404459L/sv
Publication of SE457953B publication Critical patent/SE457953B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

457 953 2 X3 z Rao c °°2R z 115/ N Kl 1 u (2) De amerikanska patentskrifterna 3,488,359 och 3,574,843 av- slöjar föreningar, där R2 och R4 innefattar alkoxialkylgrupper.
DE-OS 2 407 115 avslöjar föreningar, vari R2 är en disubstitue- rad aminoalkylgrupp.
Den amerikanska patentskriften 4 220 649 avslöjar föreningar, där R2 är en pyrrolidinring.
Den amerikanska patentskriften 3 511 847 avslöjar föreningar, där R kan variera inom vida gränser. Däri avslöjas även att de karboxylgrupper som är bundna till R2 med karbonylgrupper, exemplifieras icke. och R4 kan ersättas men framställningen av sådana föreningar Den amerikanska patentskriften 4 096270 avslöjar dihydropyridi- ner, där R3 är en substituerad pyridingrupp.
Sammanfattningsvis kan öeträffande de kända dihydropyridinför- eningarna med formel 2 sägas att R1, R2, R4 och R5 i allmänhet är alkylgrupper eller alkylgrupper uppbärande olika substituen- ter, exempelvis amino-, eter- och merkaptogrupper etc. R3 kan variera inom vida gränser men de användbara hjärt-kärl-pâverkan- de egenskaperna synes bli maximala när denna grupp är en elek- tronattraherande arylgrupp eller heterocyklisk grupp.
Meyers och3Gabel rapporterar i Heterocycles ll (1978) 133-138 en ny syntes av 1,4-dihydropyridiner. Denna syntes utnyttjar oxazoliner som aktiverande grupper för att underlätta metallor- ganisk addition till pyridinringen i syfte att ge 1,4-dihydro- 457 955 pyridiner (formel 3).
NSX \ eller w Q RLi N'gon användbarhet har inte angivits för dessa föreningar och ä s till pyridiner under milda oxida- (3) de har vanligtvis omvandlat tiva betingelser- Föreliggande uppfinning avser nya mellanprodukter med nedan an- givna formel III för framställning av föreningar med formeln I och syraadditionssalter av dessa föreningar. I formeln ovan har de olika symbolerna följande betydelser. R och R1 är oberoende av varandra väte eller lägre alkyl- eller alkoxi- alkylgrupper, varvid med “lägre alkyl“ avses sådana grupper med 1 - 4 kolatomer och varvid med “alkoxialkyl“ avses sådana med en alkylenkedja med 1 - 4 kolatomer och en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, sammanbundna medelst en syreatom; R2 är lägre alkyl, fenyl eller tienyl; R3 är cykloalkyl med 5 - 7 kolatomer, bicykloalkenyl med 7 - 9 kolatomer, heteroaryl så- som furanyl, índolyl, pyridyl, tienyl och liknande, varvid med 'aryl“ avses fenyl, naftyl eller substituerad fenyl med substituenterna innefattande acetamino, C1-C4-alkyl, C1-C4- alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl och metylsulfonyl och liknande; R4 är 457 953 lägre alkyl eller alkoxialkyl enligt ovan angivna definition, aminoalkyl,haloalkyl eller dialkylaminoalkyl med en C alkylenkedja och C R5 är _C.. 1 4 1-C4-alkylgrupper bundna via en kväveatom; lägre alkyl eller aryl; m är O eller 1; och n är 0, 1 eller 2.
Dessa föreningar kan föreligga som optiska isomerer. Race- kan separeras i sina individuella isomerer medelst väl- känd teknik såsom separation av diastereomera salter bildade med optiskt aktiva syror, följt av återomvandling till de optiskt aktiva baserna. matên För potentiellt medicinskt bruk föredras de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna. De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna är sådana salter, vari anjonen icke på ett nämnvärt sätt bidrar till toxiciteten eller den farma- kologiska aktiviteten hos saltet och som sådana utgör de farmakologiska ekvivalenter till baserna med ovan angivna strukturformel. Syraadditionssalterna erhålls antingen genom omsättning av en organisk bas med formeln I med en syra, före- trädesvis genom kontakt i lösning, eller genom någon av de standardmetoder som finns beskrivna i litteraturen och som är välkända för fackmannen.
Föreningarna med formeln I har på basis av farmakologiska provningar in vitro visat sig vara kalciumjonkanalblockerare.
Nyligen har vissa kalciumkanalblockerande medel studerats ingående på patienter med sjukdomar i hjärtats kranskärl till följd av de gynnsamma kardiovaskulära effekter som framkallas av dessa medel.
Biologisk provning av föreningarna med formel I in vitro under användning av glattmuskelvävnadspreparat visar att dessa föreningar uppvisar specifik blockerande verkan på kalci- umjonkanaler. Denna kalciumjonkanalblockeringsprovning in vitro utförs genom att man suspenderar remsor av glatt muskulator från 457 953 ilium hos marsvin i bad innehållande Tyrodes lösning, som hålls vid 37°C och luftas med 95 % 02 - 5 % C02. vävnaderna jämviktas 60 minuter innan försöken påbörjas. Ett enda svar på karbachol uppmäts och används i samtliga försök som maximalt kontrollvär- de. Mellan på varandra följande doser àterjämviktas vävnaderna och tvättas med Tyrodes lösning var femtonde minut. För att stu- dera verkningarna av föreningarna exponeras vävnaderna för an- tagonisten 10 minuter före tillsatsen av karbachol. Vid samtliga försök provas endast en antagonist i en viss koncentration på varje vävnad. Resultaten uttrycks som de molära koncentrationer av antagonisten som inhiberar muskelsvaret med 50 %.
Eftersom kalciumantagonism i allmänhet inhiberar excitations- kontraktionskopphng i vaskulär glatt muskulatur framkallar me- del av denna typ vasodilation. Provning av utvalda föreningar, exempelvis etyl-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2~oxazolyl)-6-etyl- -1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyrimidinkarboxylat och etyl-S - (4 , 5 -dihydro-Z-oxazolyl )-6-etyl-1, 4-dihydro-2-nxetyl-4- (B-nitro- fenyl))-3-pyrimidinkarboxylat med formeln I enligt testet med ganglionblockerad angiotensin-II-understödd råtta (Deitchman, et al., J. Pharmacol. Methods § (1980) 311-321) påvisar vasodilation med åtföljande sänkning av blodtrycket.
Dessutom har dessa utvalda föreningar med formeln I under- sökts in vitro och in vivo vid laboratorieförsök, som har ut- vecklats för att förutsäga ett läkemedels potential när det gäller att skydda hjärtvävnad från skador till följd av ischemi. Dessa prövningar utnyttjar det kända förhållandet mellan progressiv utarmning av högenergifosfat och inträdandet av letal cellskada i ischemiskt myokardium. Resultatet av dessa massprovningsundersökningar visar att dessa utvalda föreningar uppvisar anti-ischemisk verkan.
Föreningarna med formeln I framställs genom tillämpning av kända förfaranden på de lämpliga utgängsmaterialen ifråga, enligt följande reaktionsschema. 457 953 6_ D BS lzcium- 35 5 p-[calm diásßvrßzvyl' O-ICHJE *WH m m- \ “md \ 1) Rzcw lcn J '3 \ [cnzln ""__“_" men; \ [CH In----> \, 2 fl 7< 2 .
R xzn Q R (IV) (II) R4o c Rs o 2 R3-cuo + casccuzcozxf -_-_____§ n3c (111) . i 3 RS R _ o-ICHI x“ø c \P ' 2 \ [CH2]n É-“- I I 'I7<: I R 1 a3c/' 2 R2 H (I) I reaktionsschemat ovan har R, R1, R2, R3, R4, R5, m och n de i samband med formeln I angivna betydelserna. Den föredragna metoden för framställning av föreningar med formeln I innebär att man àterloppskokar mellanprodukterna II och III i etanol- lösning under 18 - 24 timmar. Avlägsnande av lösningsmedlet ger ett material, som,om det är fast, renas genom omkristallisation och, om det är en olja, omvandlas till ett syraadditionssalt och därefter renas. Denna reaktion, som sker lätt, kan utföras i sedvanlig laboratorieutrustning eller i industriskala under lämpliga driftsbetingelser. Framställning av föreningarna med formeln I innebär i allmänhet att man upphettar föreningarna Q II och III som sådana eller i närvaro av något av en mång- fald reaktionsinerta organiska lösningsmedel. Lämpliga 457 953 lösningsmedel innefattar men är icke begränsade till bensen, toluen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, hexanol, metanol, dimetoxietan, etylenglykol, etc. Lämpliga reaktions- temperaturer är 60-150°C. Någon katalysator eller något kondensationsmedel krävs ej.
De mellanliggande cykliska imidatesterenaminerna II framställs lämpligen genom att man omsätter en på lämpligt sätt substitue- rad metalerad metylheterocykel IV med en lämplig nitril, följt av avbrytande av reaktionen med ammoniumkloridlösning.
Uppfinningen avser närmare bestämt de nya mellanprodukterna med formeln III 4 Rs R OZC B3C (III) vari R3 är cykloalkyl med 5-7 kolatomer, bicykloalkenyl med 7-9 kolatomer, heteroaryl som utgöres av furanyl, indolyl, pyridyl, tíenyl, aryl som utgöres av fenyl, naftyl eller sub- stituerad fenyl, varvid substítuenterna utgöres av acetamino, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alfioxi, cyano, halogen hydroxyl, nitro, trifluormetyl, trífluormetylsulfonyl eller metylsulfonyl; och :<4 är lägre alkyl, nägra alkoxi) (lägre alkyl), amina (lägre alkyl), halo (lägre alkyl) eller di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl).
Vidare avser uppfinningen ett förfarande för framställning av de nya mellanprodukterna III genom att man kondenserar en förening med formeln R3CHO vari R3 har ovan angivna betydelse, med en förening med formeln 457 953 4 CH3COCH2COOR vari R4 har ovan angivna betydelse, under betingelserna för en Knoevenagel-reaktion för erhållande av föreningarna Q” med formel III.
Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader och smältpunktsangivelserna är okorrigerade. Protonkärnmagnetre- sonansspektraldata (NMR) avser de kemiska förskjutningarna (s) uttryckta som delar per miljon (ppm) i förhållande till tetrametylsilan (TMS) som inre standard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna motsvarar antalet väte- atomer i en speciell funktionell typ i molekylen. Förskjut- ningarnas beskaffenhet vad gäller multiplicitet anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dubblett (d). Använda förkortningar är DMSO-d 6 (deuteordimetylsulfoxid), CDC1 3 (deuterokloroform) och har i övrigt konventionella be- tydelser. Infrarödspektraldata (IR) innefattar endast absorp- tionsvågtal (cm-1) med identifieringsvärde för funktionella grupper. IR-bestämningarna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel. Elementaranalysdata avser viktprocent. 457 953 A. Mellanprodukter med formel III Exemgell Etyl-alfa-acetyl-3-nitrocinnamat En reaktionsblandning innehållande 151 g (1,0 mol) m-nitrobens- aldehyd, 130 g (1,0 mol) etylacetoacetat, 4 ml piperidin och 12 ml isättika i 200 ml bensen återloppskokades 2,5 timmar under avlägsnande av 19 ml vatten medelst en Dean-Stark-fälla. Den mörkbruna reaktionslösningen fick anta rumstemperatur och tvät- tades därefter med vatten flera gånger och koncentrerades i va- kuum för erhållande avettnßrkgult fast material. Det fasta ma- terialet omkristalliserades ur etanol för erhållande av 182 g (69 % utbyte) av ett gult fast material med smältpunkten 103 - - 1060. Smältpunkt enligt litteraturen: S. Ruhemann, J.Chem.Soc. §§ (1903) 717; Smp_ 1100_ Ytterligare exempel på mellanprodukter med førmeln III,som kan framställas under användning av det i exempel 1 angivna för- farandet, återges i tabell 2 nedan.
Tabell 2 Ytterligare mellanprodukter med formel III R3 '0 R“o2c x3-cuo + cH3ÉcH2co2R4 _> \ H3C 0 gi R3 R4 Pcl/(Éhmm) smp. Pc) 2 _m-nítrofenyl 1-propyl - - 3 m~nitrofenyl butyl - - 4 m-nítrofenyl metoxíetyl - - 5 m-nitrofenyl dimetylamínoetyl - - 5 p-nitrofenyl etyl - 59,5-61,5 7 cyklohexyl etyl 160-170 - 3 1-naftyl etyl 120-130 9 3-1ndo1y1 em - 121-122,s 457 953 10 gå R3 R4 Pcl/(ghmm) amp. (°c) 10 2-furanyl etyl 118-120 - 11 2-tieny1 etyl 110-120 - 12 3-pyridyl ety1 145-165 - 13 2-bicykloheptenyl etyï 134-140 - 14 fenyï etyï 97 - 15 m-cyanofenyl etyï 130-160 - 15 o-klorfenyl etyl - - 17 m-hydroxí-p-nitrofeny1 etyl - - 13 o-fluorfenyl etyl 130 - 19 m-k1orfeny1 etyï 120-123 - 20 m-trífluormetylfenyl etyl 100-110 - 21 p-hydroxi-m-nitrofenyï ety1 - - 22 o-metoxifenyl etyl - - 23 m-mety1feny1 ety1 140 - 24 p-hydrox1-m-metoxi- etyï - 110-112 25 p-acetamídofeny1 etyl - - 26 m-mety1su1fony1- ety1 - - 27 m-trif1uormety1- su1fony1feny1 etyï - - 28 o-k1or-m-nítrofenyl etyl - - 29 o-nitrofenyl mety1 - - 30 m-nítrofenyl metyl 145-146 31 m-nitrofeny1 - n-propyl - - 32 m-nitrofenyl 2-kloretyl 68-76 SYNTES AV HUVUDPRODUKTER ExemEel33 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro- -2-metyl-4-(3-nítrofenyl)-3-pyridinkarboxylat En reaktionsblandníng bestående av 13,2 g (50,0 mmol) etyl-alfa- -acetyl-3-nitrocinnamat, 8,4 g (50,0 mmol) 2-amino- -1-(4,5-dihydro-4,4-dímetyl-2-oxazolyl)-1-buten och 75 ml etanol återloppskokades 19 timmar. Blandningen koncentrera- des i vakuum för erhållande av 21,0 g av ett gult fast material, som omkristalliserades ur en vattenlösning av etanol för erhållan- 457 953 11 de av 17,4 g (84 % utbyte) gula kristaller med smältpunkten 162-163°.
Analys Ber. för C22H27N3O5: C 63,91 H 6,59 N 10,17 Funnet: C 63,90 H 6,58 N 10,13.
Denna och andra dihydrooxalyldihydropyridinbaser enligt förelig- gande uppíinning kan lätt omvandlas till sina hydrokloridsalter genom behandling av en isopropylalkohollösning av basen med en vattenlösning av klorvätesyra, följt av konventionell upparbet- ning och rening. Omvandling av ovan angivna bas till sitt mono- hydrokloridsalt gav ett gult fast material med smältpunkten 234- -235°.
Analys Ber. för C22H27N305-HCl: C 58,73 H 6,27 N 9,34 Funnet: C 58,76 H 6,43 N 9,36.
NMR (nmso-86): 1,21 (6,6 (7,0 Hz), 1,24 (3,5), 1,51 (3,5), 2,39 (3,s); 2,86 (2,m); 4,08 (2,q (7,0 8z)); 4,58 (2,s); 5,32 (1,5), 7,59 (1,t (8,1 Hz)); 7,97 (2,m); 8,28 (1,m); 10,64 (1, 65); 12,60 (1,bs).
IR (KBr)= 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605, 1700 och 2980 cm'l.
Exempel 34 Etyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4- (3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat En blandning av 5,0 g (35,7 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-2-oxa- zolyl)-1-buten och 94, g(3S,7 mmol) etyl-alfa-acet- yl-3-nitrocinnamat återloppskokades 23 timmar. Kon- centrering av reaktionsblandningen i vakuum gav 16,6 g av ett gult fast material. Omkristallisation ur etanol gav 11,3 g (82 % utbyte) av ett gult fast material med smältpunkten 149-150°C. 457 953 12 Analys Ber. för C20H23N305: C 62,33 H 6,02 N 10,91 Funnet: C 62,23 H 5,96 N 10,75.
Omvandling av ovan angivna bas till hydrokloridsaltet utfördes genom behandling av en isopropanollösning av basen med en 10%- -ig vattenlösning av klorvätesyra. Reaktionslösningen filtrera- des, koncentrerades i vakuum till ett gult fast material och omkristalliserades ur metanol för erhållande av ett gult fast material med smältpunkten 206 - z07°.
NMR (cF3cooH)= 1,42 (6,t (7,4 Hz)); 2,49 (3,s); 3,01 (2,q (7,4 Hz)); 4,11 (2,t (9,0 Hz)); 4,39 (2,q (7,4 Hz)); 5,17 (2,t (9,0 Hz)); 5,20 (1,s); 7,75 (2,m); 8,12 (1,bs); 8,21 (1,m); 8,36 (1, m); 8,71 (1,bs).
IR (xBr)= 1070, 1130, 1230, 1260, 1205, 1350, 1435, 1490, 1590, 1610, 1700 och 2980 cm"1. 1530, Exemgel 35 Etyl-5-(4,5-dihydro-4-(metoximetyl)-4-metyl-2-oxazolyl)-6-etyl- -1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-mono- hïdroklorid En blandning av 0,9 g (4,6 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-4-metoxi- metyl-4-metyl-2-oxazolyl)-1-buten och 1,2 g (4,0 mmol) etyl-alfa-acetyl-3-nitrocinnamat i 10 ml etan- ol återloppskokades 23 timmar. Reaktionsblandningen koncentre- rades i vakuum till en gul olja, som representerade râprodukten.
Denna orena bas omvandlades till hydrokloridsaltet (isopropylal- kohol och en 10%-ig vattenlösning av klorvätesyra), som vid om- kristallisation ur etanol gav 0,25 g (11,3 % utbyte) gult fast material med smältpunkten 257-2580 (sönderdelning).
Analys Ber. för C23H29N306-HCl: C 57,56 H 6,31 N 8,76 Funnet: C 57,34 H 6,25 N 8,46.
NMR (DMSO-d6): 1,22 (6,m); 1,44 (3,s); 2,37 (3,s); 2,78 (2,m); 2,92 (3,s): 3.27 (2,m); 4,10 (2,q (7,4 Hz)); 4.48 (1,d (8,2 Hz)); 4,70 (1,d (8,2 Hz)); 5,31 (1,s); 7,75 (2,m); 8,10 (1,m); 8,28 (1,m); 457 953 13 10,52 (1,bs).
IR (KBr): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 och 2980 cm"1.
Exemgel 36 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2,6- -dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-monohydroklorid En blandning av 2,9 g (18,8 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-4,4-di- metyl-2-oxazolyl)-1-propen och 4,9 9 (18,8 mmol) etyl- -alfa-acetyl-3-nitrocinnamat i 20 ml etanol åter- loppskokades 18 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum till en orangefärgad olja, som representerade râprodukten.
Denna orena bas omvandlades till hydrokloridsaltet (isopropanol och en 10%-ig vattenlösning av klorvätesyra) för erhållande av 4,25 g (52 % utbyte) av en gul kristallin produkt med smältpunk- ten 2360 (sönderdelning) efter omkristallisation ur en vatten- lösning av etanol.
Analys Ber. för C21H25N3O5-HCI: C 57,87 H 6,02 N 9,65 Funnet: C 57,71 H 6,23 N 9,62.
NMR (DMSO-d6): 1.19 (3,t (6,6 Hz)); 1,24 (3,s); 1,47 (3,S); 2,36 (3,s); 2,44 (3,s);4y09 (2,q (6,6 Hz)); 4,53 (2,s); 5,20 (1,s); 7,76 (2,m); 8,09 (1,m); 8,25 (1,m); 10,50 (1,bs).
IR (KBr): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1605, 1700 och 2980 cm'1.
Exemgel 37 Etyl-5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimetyl-4(H)-1,3-oxazin-2-yl)-6-etyl- -1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nítrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-mono- hydroklorid En blandning av 4,90 g (25,0 mmol) 2-amino-1-(5,6-dihydro-4,4,6- -trimetyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-1-buten och 6,58 g 457 955 14 (25,0 mmol) etyl-alfa-acetyl-3-nitrocinnamat i 75 ml etanol áterloppskokades 20 timmar. Koncentrering i vakuum gav ett gult fast material, som omkristalliserades ur etanol för er- hållande av 8,9 g (81 % utbyte) av ett gult fast material med smältpunkten 159 - 163°.
Den enligt ovan framställda gula fasta basprodukten omvandlades till hydrokloridsaltet på samma sätt som i föregående exempel för erhållande av ett gult fast monohydrokloridsalt med smält- punkten 259-260° (sönderdelning).
Analys _ Ber. för C24H31N3O5-HCl: C 60,31 H 6,75 N 8,80 Funnet: C 60,49 H 6,78 N 8,59.
NMR (DMS0-d6)= 1,19 (9,m); 1,40 (6,s); 1,90 (2,m); 2,36 (3,s); 2,60 (2,m); 4,06 (2,q (7,0 H21), 4,83 (1,m); 4,92 (1,s);97,es (2,m); 0,09 (2,m); 9,80 (1,bs).
IR (Karl: 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350. 1485, 1530, 1605, 1620, 1595 och 2975 cm"1.
Ytterligare exempel på produkter enligt föreliggande uppfinning återges i tabell 2 nedan. Dessa ytterligare produkter har synte- tiserats under användning av de i exemplen 33 -37 angivna exemp- len.
Tabell 2 Ytterligare produkter med formeln I R3 RS 4 ' 1 x 020 / O) -r\m ~ LCHZJn '___:__) I \\ + <7L_-RI H c- N 3 1 R H R R2 2 Ex. 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 15 R R1 R2 R3 R4 H H Et 3-N02Ph * Me Me Me Et 2-furanyï Et Me Me Et 4-N02Ph Et Me Me Et Ph Et Me Me Et 2-FPh Et Me Me i-Pr 3-N02Ph Et Me Me t~Bu 3-NO2Ph . Et Me Me Ph 3~N02Ph Et Me Me 2-tienyl 3-N02Ph Et Me Me Et Z-Cï -S-NOZPh Et Me Me Et 3-C1 Ph Et Me Me Et 3~CF3Ph Et Me Me Et 2-tienyï Et Me Me Et 4-DH-3-Me0Ph Et Me Me Et 3-MePh Et Me Me Et 1-naftyl Et Me Me Et 3-pyridyï Et Me Me Et 2-C1Ph Et Me Me Et 3-CNPh Et Me Me Et 2-Me0Ph Et Me Me Et 2-bicykloheptenyï Et Me Me Et cyklohexyl Et Me Me Et 4-AcNHPh Et Me Me Et 3-OH-4-N02Ph Et Me H Me 4-isobutyïfenyï Et H CH20Me Et 4-pfopoxífenyï Et Me Me Et 3-etylfenyï Me0CH2CH2 Me Me Et 3-CH3S02Ph MezNCHzCHz Me CHZOMe Et 3-CF3S02Ph Et Me CHZOMe Et 4-CF3S02Ph MeOCHZCHZ Me Me Et 3-1' ndo1y1 Et Me Me Et 4-OH-3-N02Ph Et H H Et 3-NO2Ph i-Pr H H Et 3-N02Ph MeOCHZCHZ H H Et 3-N02Ph CICHZCHZ H H Et 3-N02Ph Et H H Et 3-NO2Ph HZNCHZCHZ o-oooooocooc>~oooooooooocoocoocoooooooiš 457 953 ..¿._¿_n-sfi-.u._n._n_._.n._~._~..a_g_n¿_..n_.m_.p__._g..¿_a_..,,._¿.,,,,, , 'z 457 953 16 De fysikaliska egenskaperna, när sådana föreligger, för produk- terna enligt de i tabell2 angivna exemplen återges i tabell 3 nedan.
Tabell 3 Fysikalíska egenskaper för produkterna med formel I 0 Analys gå. Benämning smp ( C) ßgr. Funnet 38 Metyl-5-(4,5-dihydro-2~oxazolyl)-6- 201-202 C 55,96 55,99 -etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3- H 5,44 5,60 -nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat- N 10,31 10,03 monohydroklorid 39 Etyl-5-(4,5-díhydro-4,4-dimetyl- 138,5-140 C 67,02 66,88 2-oxazolyl)-6-etyl-4-(2-furanyl)- H 7,31 7,36 -1,4-díhydro-2-metyl-3-pyr1d1n- N 7,82 7,97 karboxylat 40 Etyl-5-(4,5-díhydr0~4,4-dímetyl- 246-248 C 58,73 58,36 2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2- H 6,28 6,63 metyl-4-(4-nítrofenyl)-3-pyr1dín- N 9,34 9,40 karboxylatmonohydroklorid 41 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dímetyl- 147-149 C 71,71 71,69 2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-díhydro-21 H 7,66 7,66 metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboxylat N 7 60 7,48 C H N 42 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 175-177 62,48 62,41 2-oxazolyl)-6-etyl-4-(2-fluor- 6,68 6,70 fenyl)-1,4-d1hydro-2-metyl-3- 6,63 6,51 pyrídinkarboxylatmonohydroklorid 43 Etyl-5-(4,5-díhydro-4,4-dímetyl 216-217 C 59,55 59,45 Z-oxazolyl)-1,4-d1hydro-2-metyl- H 6,52 6,72 6-(1-metyletyl)-4-(3-nitrofenyl)- N 9,06 9,41 3~pyr1dínkarboxylatmonqhydrokloríd 44 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dímetyl- 155-157 C 65,29 64,90 2-oxazolyl)-6-(1,1-d1metyletyl)- H 7,08 7,17 1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitro- N 9,52 9,17 fenyl)-3-pyridinkarboxylat 45 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 112-113 C 67,67 67,73 2-oxazolyl)-1,4-d1hydro-2-metyl- H 5,90 5,86 4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-3- N 9,11 9,04 pyrídinkarboxylat 45 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 143-145 C 57,20 57,17 2-oxazolyl)-1,4-d1hydro-2-metyl- H 5,21 5,31 4-(3-nítrofenyl)-6-(2-tíenyl)~3- N 8,34 8,06 pyrídínkarboxylatmonohydrokloríd 47 Etyl-4-(2-klør-5-nítrofenyl)- 220-224 C 54,56 54,59 5-(4,5-díhydro-4,4-dímetyl-2- H 5,62 5,70 Oxazolyl)-6-etyl-1,4-díhydr0-2- N 8,68 8,58 metyl-3-pyridínkarboxylatmono- hydrokloríd 457 953 17 Ety1-4-(3-kïorfenyï)-5-(4,5-di- 170-172,5 C 65,58 65,62 hydro-4,4-dimetyl-2-oxazo1y11- H 6,75 6,73 6-ety1-1,4-d1hydro-2-mety1-3- N 6,95 6,84 pyr1dínkarboxy1at C1 8,80 8,83 Etyï-5-(4,5-dihydro-4,4-dímetyï- 78-81 C 63,30 62,95 2-oxazo1y1)-6-ety1-1,4-díhydro-2- H 6,24 6,29 metyï-4-(3-(trif1uormety1)feny1)- N 6,42 6,12 3-pyridínkarboxy1at Etyï-5-(4,5-dihydrc-4,4-d1mety1- 155-158 C 64,14 63,92 2-oxazolyï)-6 ety1-1,4-dihydro-2- H 7,00 7,06 metyl-4-(2-tíenyï)-3-pyríd1n- N 7,48 7,17 karboxy1at Ety1-5-(4,5-dihydro-4,4~d1mety1- 182-185 C 66,65 66,28 2-oxazoïyï)-6-ety1-1,4-díhydro- H 7,30 7,32 4-(4-hydroxi-3-metox1feny1)-2- N 6,76 6,54 mety1-3-pyridínkarboxylat Etyï-5-(4,5-dihydr0-4,4-d1mety1- 162-163 C 72,23 72,01 2-oxazo1y1)-6-ety1-1,4-díhydro-2- H 7,91 7,97 mety1-4-(3-mety1feny1)-3-pyrídin- N 7,33 7,25 karboxyïat Ety1-5-(4,5-díhydro-4,4-dimetyï- 236-238 C 68,63 68,79 2-oxazo1y1)-6-ety1-1,4-dihydro-2- H 6,87 6,65 mety1-4-(1-nafta1eny1)-3-pyr1d1n- N 6,16 5,87 karboxy1atmonohydrok1orid Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimety1- 161,5-163,5 C 67,94 67,70 2~oxazo1y1)-6-ety1-1,4-dihydro-2- H 7,39 7,48 metyï-4-(3-pyrídinyl)-3-pyrídín- N 11,32 11,22 karboxy1at H20, 0,49 0,5 Ety1-4-(2-k1orfeny1)-5-(4,5- 179-182 C 60,15 59,78 díhydro-4,4-dímetyï-2-oxazo1y1)- H 6,43 6,18 6-ety1-1,4-díhydro-2-mety1-3- N 6,38 6,40 pyrídinkarboxyïatmonohydrokïorid C1 16,14 16,13 Ety1-4-(3-cyanofeny1)-5-(4,5-di- 179-181 C 70,21 70,15 hydro-4,4-d1mety1-2-oxazo1y1)- \ H 6,92 6,92 6-ety1-1,4-dihydro-2-mety1-3- N 10,68 10,54 pyridinkarboxy1at Etyï-5-(4,5-dihydro-4,4-dímety1- 230 C 63,52 63,22 2-oxazo1y1)-6-ety1-1,4-d1hydro-4- H 7,19 7,20 (2-metoxifenyï)-2-mety1-3-pyr1din- N 6,45 6,24 karboxyïatmonohydrokïørid Etyï-4-(bícyc1o(2.2.1)hept-5-en- 165-166,5 C 71,84 72,22 2-y1)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimety1- H 8,39 8,34 2-oxazoïyl)-6-ety1-1,4-dihydro-2- N 7,29 7,33 meïyï-3-pyridinkarboxyïat Etyï-4-cyk1ohexy1-5-(4,5-d1hydr0- 205-208 C 64,30 64,14 4,4-dimety1-2-oxazoïyï)-6-ety1- H 8,59 8,56 1,4-dihydro-2-metyl-3-pyr1din- N 6,82 6,42 karboxy1atmonohydrok1oríd 457 955 18 60 Etyï-4-(4-(acety1amino)feny1)- 240,5-241 C 60,62 60,51 5-(4,5-dihydro-4,4-dimety1-2- H 7,10 7,17 oxazo1y1)-6-ety1-1,4-díhydro-2- N 8,84 8,51 metyï-3-pyridinkarboxyïatmono- H20 2,84 2,70 hydroklorid 61 Etyï-5-(4,5-dihydro-4,4-dímetyï- 145,5-146 C 61,53 61,69 2-oxazo1y1)-6-ety1-1,4-díhydro-4- H 6,34 6,35 (3-hydroxi-4-nitrofeny1)-2-mety1- N 9,79 9,78 3-pyridinkarboxy1at 53 Ety1-5-(4,5-dihydro-4,4-dímety1- 124,5-125 C 68,32 68,67 2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro- H 7,57 7,45 4-(1flfíndo1-3-y1)-2-mety1-3- N 9,56 9,62 pyrídinkarboxylatetano1athemí- H20 2,05 1,97 hydrat 69 Em-s-(4,s-d1hy61~6-4,4-d1me:y1- 134,s-13s cs6,72 56,62 2-oxazo1y1)-6-ety1-1,4-díhydro- H 6,06 6,08 4-(4-hydroxí-3-nitrofenyl)-2- N 9,02 8,82 metyï-3-pyr1dínkarboxy1atmono- hydrokïoríd 70 1-mery1eny1-s-(4,s-<11hy<1r6-2- 160-161 063,17 63,15 oxazoïyï)-6-ety1~1,4-dihydro- H 6,31 6,38 2-mety1-4-(3-nitrofeny1)-3-pyridín- N 10,52 10,27 karboxyïat 71 2-metoxiety1-5-(4,5-díhydro-2- 190-191 C 55,82 55,65 oxazo1y1)-6-ety1-1,4-díhydro-2- H 5,80 5,77 metyï-4-(3-nítrofenyï)-3-pyrídin- N 9,30 9,30 karboxy1atmonohydrok1orid 73 Ety1-5-(4,5-dihydro-5-feny1-2- 193-195 C 62,72 62,59 oxazoïyï)-6-ety1-1,4-dihydro-2- H 5,67 5,65 metyï-4-(3-nítrofenyï)-3-pyrídin- N 8,44 8,33 karboxylatmonohydrok1oríd

Claims (2)

5 10 15 20 25 30 35 fe 457 953 QATENTKRAV
1. Föreningar med formeln III 3 R 4 R OZC H3C (III) vari R3 är cykloalkyl med 5-7 kolatomer, bicykloalkenyl med 7-9 kolatomer, heteroaryl som utgöres av furanyl, índolyl, pyridyl, tíenyl, aryl som utgöres av fenyl, naftyl eller substituerad fenyl, varvid substituenterna utgöres av acet- amino, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxí, cyano, halogen, hydroxyl, nítro, trifluormetyl, trífluormetylsulfonyl eller metylsulfo- nyl; och R4 är lägre alkyl, (lägre alkoxí)(lägre alkyl), amino(lägre alkyl), halo(lägre alkyl) eller dí(lägre alkyl)amino(lägre alkyl).
2. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln III (III) vari É3 är cykloalkyl med 5-7 kolatomer, bícykloalkenyl med 7-9 kolatomer, heteroaryl som utgöres av furanyl, índolyl, pyridyl, tienyl, aryl som utgöres av naftyl eller substítuerad fenyl, varvid substituenterna utgöres av acet- amíno, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, 457 955 10 15 20 20 nitro, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl eller metylsul- fonyl; och R4 är lägre alkyl, (lägre a1k°x1)(1ägre alkyl), amino<1agre alkyl), halo(lägre alkyl) eller di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl), k ä n n e t e c k n a t serar en förening med formeln därav, att man konden- R3cHø vari R3 har ovan angivna betydelse, med en förening med formeln cH3cocH2cooR4 vari R4 har ovan angivna betydelse, under betingelserna för en Knoevenagel-reaktion för erhållande av föreningarna med formel III.
SE8404459A 1982-03-22 1984-09-05 Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav SE457953B (sv)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/360,758 US4414213A (en) 1982-03-22 1982-03-22 Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
LU84797A LU84797A1 (fr) 1982-03-22 1983-05-10 Dihydropyridylimidates cycliques
BE0/210755A BE896727A (fr) 1982-03-22 1983-05-11 Dihydropyridylimidates cycliques.
AU81943/87A AU606630B2 (en) 1982-03-22 1987-11-30 Acetylcinnamate compounds
AU81942/87A AU608260B2 (en) 1982-03-22 1987-11-30 Cyclic imidate ester enamine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8404459D0 SE8404459D0 (sv) 1984-09-05
SE8404459L SE8404459L (sv) 1984-10-26
SE457953B true SE457953B (sv) 1989-02-13

Family

ID=40347973

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302332A SE457725B (sv) 1982-03-22 1983-04-25 Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
SE8404459A SE457953B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav
SE8404458A SE460194B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302332A SE457725B (sv) 1982-03-22 1983-04-25 Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8404458A SE460194B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4414213A (sv)
JP (1) JPS59204189A (sv)
AT (1) AT377259B (sv)
AU (3) AU566346B2 (sv)
BE (1) BE896727A (sv)
CA (1) CA1238046A (sv)
CH (1) CH654837A5 (sv)
DE (1) DE3317691A1 (sv)
FR (1) FR2545826B1 (sv)
GB (1) GB2139212B (sv)
LU (1) LU84797A1 (sv)
NL (1) NL8301672A (sv)
SE (3) SE457725B (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2185978B (en) * 1983-05-11 1987-12-09 Bristol Myers Co Amino-oxazolylalkenes
JPS6191185A (ja) 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3443179A1 (de) * 1984-11-27 1986-05-28 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3508533A1 (de) * 1985-03-09 1986-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzylidenverbindungen
MY104933A (en) * 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
US5070205A (en) * 1987-09-30 1991-12-03 Pfizer Inc. Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
US5149814A (en) * 1987-09-30 1992-09-22 Pfizer Inc Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
AU3128693A (en) * 1991-11-18 1993-06-15 G.D. Searle & Co. 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use
DE60215656T2 (de) * 2001-07-16 2007-08-23 Merck Patent Gmbh Photostabile organische sonnenschutzmittel mit antioxidativen eigenschaften und zusammensetzungen damit
US20070204624A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Smith Kenneth O Fuel injector for a turbine engine

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511847A (en) * 1967-02-07 1970-05-12 Smithkline Corp 2,6-di-lower alkyl - 1,4-dihydro - 4-(2-trifluoromethylphenyl) - 3,5 - pyridinedicarboxylic acid esters
DE1670824C3 (de) * 1967-03-20 1978-08-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2228377A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
FR2320750A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Hexachimie Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
DE3018259A1 (de) * 1980-05-13 1981-11-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CH655658B (sv) * 1980-09-18 1986-05-15
FI813460L (fi) * 1980-11-10 1982-05-11 Sandoz Ag Nya 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinderivat deras framstaellningsfoerfarande och dessa innehaollande farmaceutiska kompositioner
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3134945A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
BE896727A (fr) 1983-11-14
NL8301672A (nl) 1984-12-03
LU84797A1 (fr) 1984-03-07
US4414213A (en) 1983-11-08
SE8404458L (sv) 1984-10-26
FR2545826B1 (fr) 1985-08-23
SE8302332D0 (sv) 1983-04-25
GB2139212B (en) 1987-12-09
SE8302332L (sv) 1984-10-26
JPH0545595B2 (sv) 1993-07-09
AU606630B2 (en) 1991-02-14
AU1426083A (en) 1984-11-08
CH654837A5 (de) 1986-03-14
SE457725B (sv) 1989-01-23
FR2545826A1 (fr) 1984-11-16
SE8404458D0 (sv) 1984-09-05
AT377259B (de) 1985-02-25
DE3317691A1 (de) 1984-11-22
JPS59204189A (ja) 1984-11-19
SE460194B (sv) 1989-09-18
AU8194387A (en) 1988-04-14
SE8404459D0 (sv) 1984-09-05
AU608260B2 (en) 1991-03-28
SE8404459L (sv) 1984-10-26
AU8194287A (en) 1988-04-14
GB8311433D0 (en) 1983-06-02
CA1238046A (en) 1988-06-14
AU566346B2 (en) 1987-10-15
ATA181483A (de) 1984-07-15
GB2139212A (en) 1984-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5877190A (en) Substituted biphenyl compounds
US6696451B1 (en) Dihydropyrimidines
US5883102A (en) Pharmaceutically active compounds
KR850000631B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
DE3689924T2 (de) Durch eine heterocyclische Gruppe substituierte Phenoxyalkylisoxazole und ihre Verwendung als antivirale Mittel.
JP2001509166A (ja) 糖尿病および肥満の治療のためのβ▲下３▼作動薬としてのチアゾールベンゼンスルホンアミド
SE457953B (sv) Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav
SK282676B6 (sk) Benzofuránové karboxamidy a tioamidy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
AU782993B2 (en) 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation
KR20000005388A (ko) 아미노이소퀴놀린 및 아미노티에노피리딘 유도체 및 소염제로서의 그의 용도
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
DE10237883A1 (de) Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
Rolfs et al. Versatile novel syntheses of imidazoles
PT1899321E (pt) Amidas substituídas com heteroarilo compreendendo um grupo de ligação saturado e sua utilização como fármacos
HRP20050239A2 (en) 2 thio-substituted imidazole derivates and their use in pharmacy
CA2086322A1 (en) Benzopyran derivative
CN101585820B (zh) 1,2,3-硒二唑巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用
KR101293384B1 (ko) 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US4725306A (en) Pyridinecarboxamide plant growth inhibitors
FI78086B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar med dihydropyridylsubstituerade cykliska imidatestrar.
Rokad et al. Synthesis, antitubercular and antimicrobial activity of some new N-aryl-1, 4-dihydropyridines containing furan nucleus
KR880001999B1 (ko) 디히드로피리딜 씨클릭 이미데이트 에스테르 화합물 및 그의 제조방법
NZ220126A (en) Preparation of carboxylic acid esters
LV10263B (en) 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8404459-3

Effective date: 19931110

Format of ref document f/p: F