FI78086B - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar med dihydropyridylsubstituerade cykliska imidatestrar. - Google Patents

Description

1 78086

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridyyli-substituoitujen syklisten imidaattiestereiden valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä, jolla valmistet tavat heterosykliset yhdisteet ovat syklisiä imidaatti-estereitä, joissa syklinen imidaattiesteriosa on liittynyt suoraan substituoidun 1,4-dihydropyridiiniryhmän 5-asemaan; näillä yhdisteillä on biologista vaikutusta.

10 Viimeisten 10 vuoden aikana on kehitetty runsaas ti 4-aryyli-l,4-dihydropyridiini-sarjaan uusia yhdisteitä, joilla on kalsium-antagonistisia ominaisuuksia ja joita voidaan käyttää sydän-verisuonitautien käsittelyyn. Tällainen kalsiumin salpausvaikutus näyttää aiheuttavan ve-15 risuonten laajenemista, mikä tekee nämä yhdisteet käyttökelpoisiksi angina pectoris-taudin ja verenpainetaudin käsittelyyn. Näiden yhdisteiden tyyppiesimerkkinä voidaan pitää nifedipiiniä, jolla on kaava 1 20 ©l N^H02 H3C02C N^V/C02CH3 j£ jj «> 3 I 3

H

25 ja jonka kemiallinen nimitys on 4-(2'-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-3,5-dikarbometoksi-l,4-dihydropyridiini. Nife-dipiini ja jotkut läheiset 4-aryyli-l,4-dihydropyridiinit ovat US-patenttijulkaisun 3 485 847 (julkaistu 23.12.1969) 30 kohteena. Myöhemmin on myönnetty lukuisia sellaisia 1,4-dihydropyridiinejä koskevia patentteja, joissa dihydro-pyridiiniryhmän renkaan eri asemissa on muita substituent-teja. Näiden myöhemmin patentoitujen yhdisteiden rakennetta, joka on lähellä esillä olevan keksinnön mukaisten yh-35 disteiden rakennetta, esittää kaava 2 2 78086 R3 rA°2 C02 r2 1 I (2) 5 r5"^n ""r1

H

10 Bossert et ai., US-patenttijulkaisu 3 488 359 (julk.

6.1.1970) ja US-patenttijulkaisu 3 574 843 (julk. 13.4.1971), 2 4 esittävät yhdisteitä, joissa R ja R ovat alkoksialkyyli-ryhmiä.

DE-hakemusjulkaisussa 2 407 115 (Murakami et ai.) 2 15 esitetyissä yhdisteissä R on disubstituoitu aminoalkyyli-ryhmä.

US-patenttijulkaisussa 4 220 649 (Kojima et ai., julk.

2 2.9.1980) esitetyissä yhdisteissä R on pyrrolidiinirengas.

US-patenttijulkaisussa 3 511 847 (Loev et al·., julk.

3

20 12.5.1970) on lueteltu suuri joukko yhdisteitä, joissa R

vaihtelee suuresti luonteeltaan. Selityksessä myös karbok- 2 4 syyliryhmät, joiden välityksellä R ja R ovat liittyneet renkaaseen, on korvattu karbonyyliryhmillä; näitä yhdisteitä - . ei kuitenkaan ole esitetty patenttivaatimuksissa eikä nii- 25 den synteesiä ole kuvattu.

US-patenttijulkaisussa 4 096 270 (Teulon et ai., julk. 20.6.1978) on esitetty dihydropyridiinejä, joissa R3 on substituoitu pyridiinirengas.

Yhteenvetona voidaan todeta, että näitä ja muita ai- 30 kaisemmissa patenteissa kuvattuja dihydropyridiiniyhdistei- tä, jotka ovat lähellä esillä olevan keksinnön mukaisia yh- 12 4 5 disteitä, voidaan esittää kaavalla 2. R , R , R ja R ovat yleensä alkyyliryhmiä tai alkyyliryhmiä, joissa on erilaisia substituentteja, esim. amiini-, eetteri-, merkapto- ym. ryh-35 miä. R3:n merkitys vaihtelee laajalti, mutta sydän-verisuo-ni-vaikutus näyttää olevan paras silloin, kun tämä ryhmä on elektroneja puoleensavetävä aryyli tai heterosyklinen ryhmä.

i· 4 3 78086

Meyers ja Gabel, Heterocycles, voi. 11, sivut 133— 138 (1978), ovat esittäneet uuden 1,4-dihydropyridiinisyn-teesin. Tässä synteesissä käytetään oksatsoliineja aktivoivina ryhminä organometalliyhdisteen liittämiseksi pyridiini-5 renkaaseen, jolloin saadaan 1,4-dihydropyridiinejä (kaava 3).

Ϊ m--

· rKJ

H

(3) 15 Näiden yhdisteiden käyttöä ei ole ilmoitettu^ja ta vallisesti yhdisteet muutettiin heikosti hapettavissa olosuhteissa pyridiineiksi.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 20 R40-C r3 R5

2\ ,κ I

25 H3C"\ (CHz)n (I) Γ~( n~7<i

H r2 R R

30 ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

1 2 3 4 5

Kaavassa (I) symbolit R, R,R,R,R,R,mjan merkitsevät seuraavia: R ja R3 ovat toisistaan riippumatta alempia alkyyli- tai alkoksialkyyliryhmä, jolloin alempi alkyy-35 li tarkoittaa Cj-C^-alkyyliä ja alkoksialkyylissä on C^-C^- alkyleeniketju ja C.-C.-alkyyliryhmä liittyneinä happiato- 1 ’ o min välityksellä. R on alempi alkyyli, fenyyli tai 4 78086 3 tienyyli; R on C^-C^-sykloalkyyli, C^-C^-bisykloalkenyyli, heteroaryyli, kuten furanyyli, indolyyli, pyridyyli, tienyyli tms., aryyli, kuten fenyyli, naftyyli tai substituoitu fe-nyyli, jonka substituenttina voi olla asetamino, C^-C^-alkyy-5 li, C^-C^-alkoksi, syaani, halogeeni, hydroksyyli, nitro, trifluorimetyyli, trifluorimetyylisulfonyyli, metyylisulfo- 4 nyyli ym.; R on edellä olevan määritelmän mukainen alempi alkyyli tai alkoksialkyyli, aminoalkyyli, halogeenialkyyli tai dialkyyliaminoalkyyli, jossa -C^-alkyleeniketju ja 10 C.-C.-alkyyliryhmät ovat liittyneet toisiinsa typpiatomin 4 5 välityksellä; R on alempi alkyyli tai aryyli; m on 0 tai 1 ja n on 0, 1 tai 2.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla optisina isomeereinä ja sekä näiden isomeerien rasemaatit ja erilli-15 set raseemiset muodot kuuluvat keksinnön suojapiiriin. Rasemaatit voidaan erottaa erillisiksi isomeereiksi alalla hyvin tunnetuin menetelmin, kuten erottamalla optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostetut suolat ja muuttamalla suolat takaisin optisesti aktiivisiksi emäksiksi.

20 Terapeuttiseen käyttöön ovat edullisimpia farmaseut tisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, joiden anioni ei vaikuta merkitsevästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiviteettiin ja sellaisina nämä suolat 25 ovat farmakologisesti saman arvoisia kuin edellä olevan kaavan mukaiset emäkset. Happoadditiosuoloja saadaan joko kaavan I mukaisen orgaanisen emäksen ja hapon välisessä reaktiossa, joka edullisesti suoritetaan liuoksessa tai jollakin niistä standardimenetelmistä, joita on kirjallisuudessa 30 kuvattu yksityiskohtaisesti ja jotka ovat alan ammattimiehelle hyvin tunnettuja.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden osoitettiin in vitro farmakologisissa kokeissa olevan kalsium-ionikanavien salpaajia. Joitakin kalsiumkanavien salpaajia tutkitaan tällä 35 hetkellä laajalti niiden sydän-verisuonitauteihin tekemän edullisen vaikutuksen toteamiseksi potilailla, joilla on sepelvaltimotauti.

5 78086

Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologisissa kokeissa in vitro sileiden lihasten kudospreparaateilla osoitettiin yhdisteillä olevan spesifistä kalsium-ionikanavien salpaus-vaikutusta. Tässä in vitro suoritetussa kalsium-ionikanavien 5 salpauskokeessa marsun sykkyräsuolen pitkittäisiä sileän lihaksen suikaleita pantiin 37°C:ssa pidettyyn Tyrodes-liuokseen, johon johdettiin C^/CC^-seosta 95:5. Kudosnäytteet saivat tasapainottua 60 minuutin ajan ennen kokeiden alkua. Kaikissa kokeissa käytettiin kontrollimaksimina karbakolin 10 suhteen saatua yhtä ainoaa reaktiota. Peräkkäisten annosten välillä kudosnäytteet tasapainotettiin uudelleen ja pestiin Tyrodes-liuoksella aina 15 minuutin välein. Yhdisteiden vaikutuksen tutkimiseksi kudosnäytteet saivat olla antagonistin vaikutukselle alttiina 10 minuuttia ennen karbakolin 15 lisäämistä. Kaikissa kokeissa kokeiltiin vain yhtä antagonistia kaikilla konsentraatioilla yhdellä kudosnäytteellä. Tulokset on ilmoitettu antagonistin moolikonsentraatioina, joilla lihaksen reaktio estyy 50-%:isesti.

Koska kalsiumantagonismi yleisesti ehkäisee verisuon-20 ten sileiden lihasten ärsytyssupistumisen syntymisen, niin tämäntyyppiset aineet saavat aikaan tavallisesti verisuonten laajenemista. Tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, esimerkiksi etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-ok-satsolyyli)-6-etyyli-1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy-25 li)-3-pyrimidiinikarboksylaatilla ja etyyli-5-(4,5-dihydro- 2-oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-3-pyrimidiinikarboksylaatilla suoritetuissa kokeissa käytttäen gangliosalvattuja, angiotensiini II -käsiteltyjä rottia /beitchman, et ai., J. Pharmacol. Methods, 3, 30 31 1-321 (1980)_7 saatiin tulokseksi verisuonten laajeneminen ja sen seurauksena verenpaineen aleneminen.

Lisäksi näitä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on tutkittu in vitro ja in vivo laboratoriokokeissa, joita on kehitetty mahdollisen terapeuttisen vaikutuk-35 sen toteamiseksi sydänkudoksen verettömyyden aiheuttaman vaurioitumisen ennaltaehkäisyssä. Näissä kokeissa käytetään hyväksi tunnettua yhteyttä, joka sydänlihaksen verettömyy- 6 78086 dessä vallitsee korkeaenergisen fosfaatin vähenemisen ja kuolemaan johtavan soluvaurion välillä. Näiden seulontakokeiden tulokset osoittavat, että tietyt näistä yhdisteistä ovat vaikutukseltaan anti-iskeemisiä.

5 Farmaseuttiset koostumukset sisältävät annos- muodossa tehokkaan myrkyttömän määrän kaavan I mukaista yhdistettä ja sopivaa kantajaa. Kaavan I mukaisen yhdisteen määrä koostumuksessa voi olla noin 5 - 500 mg. Alan ammattimies pystyy helposti määrittämään tällaisessa annos-10 yksikössä käytettävän sopivan aktiivisen aineen määrän, johon vaikuttaa toisaalta kemiallisen yhdisteen aktiviteetti ja toisaalta käsiteltävän eläimen koko.

Aktiiviset aineet ovat annosyksikössä yleensä sopivan farmaseuttisen kantajan kanssa. Tällainen farmaseutti-15 nen kantaja voi olla joko kiinteä tai nestemäinen. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, magnesiumstea-raatti, sakkaroosi, talkki, steariinihappo, gelatiini, agar, pektiini ja akaasiakumi. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat maapähkinäöljy, oliiviöljy ja seesamöljy.

20 Kantaja voi myös sisältää hidastavasti vaikuttavaa ainetta, kuten glyseryylimono- tai distearaattia joko yksinään tai seoksena vahan kanssa.

Farmaseuttiset valmistemuodot voivat vaihdella laajalti. Käytettäessä kiinteää kantajaa valmiste voi olla 25 tabletti, kovagelatiinikapseli tai pastilli. Kiinteän kantajan määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa esimerkiksi noin 25 mg:sta noin 1 g:aan. Kun käytetään nestemäistä kantajaa, niin valmiste voi olla pehmeägelatiinikapselin, nestesuspension tai parenteraaliseen käyttöön tarkoite-30 tun steriilin suspension tai liuoksen muodossa.

Menetelmässä sydän-verisuonitautien käsittelemiseksi, kuten angina pectoris- tai verenpainetaudin käsittelemiseksi verisuonien laajentamisen avulla nisäkkäälle annetaan sisäisesti tehokas, myrkytön määrä kaa-35 van I mukaista yhdistettä. Aktiivinen aine annetaan edullisesti edellä kuvatun annosyksikön muodossa. Lääkeanto tapahtuu oraalisesti ja/tai parenteraalisesti.

78086

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kuumennetaan yhdistettä, jonka kaava on II

R5 5 O-(CH)m

I <V>n (ID

(V,.

H2N R2 10 12 5 jossa R, R , R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 15

4 I

R °2C vV

(III) 20 H3C ^ 0 3.4 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa tai ilman liuotinta, ja saatu 25 kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happo- additiosuolaksi.

8 78086

Kaavan II ja III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavien reaktiokaavioiden mukaisesti: R5 R5 5 I litiumdi- i

I isopropyyli- I

O—(CH) amidi 0 — (CH) , \ m \ m CHl\ <cVn -* UCH2-\\ 'PV n "7^, "“Λ, 10 R R R R1 5 (IV)

R

, o (CH) 1) R CN | \ 111 15 1 (CH ) 2) NH Cl A-H _/ 2 " -> 1 Tv H2N^R2 20 (II) R3 0 R40oC\^

Il 2 R3CHO + CH-.CCH-CO-R4 ->

25 H3C O

(III) 12 3 4 30 Edellä olevassa reaktiokaaviossa R, R , R , R , R , R3, m ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I. Edullisessa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi valituoteaddukteja II ja III keitetään palautusjäähdyttäen etanoliliuoksessa 18 - 24 tuntia. Poistamalla liuo-35 tin saadaan aine, joka, jos se on kiinteä, puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen ja jos se on, öljy, muutetaan 78086 happoadditiosuolaksi ja sitten puhdistetaan. Tämä helppo reaktio voidaan suorittaa laboratorio-olosuhteissa tai teh-daslaitteistossa tavanomaisissa työskentelyolosuhteissa. Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan I mukaisia 5 yhdisteitä valmistetaan kuumentamalla kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä sellaisenaan tai inertissä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, butanoli, heksanoli, metanoli, dimetoksietaani, etyleenigly-10 köli jne. Sopiva reaktiolämpötila on noin 60-150°C. Katalysaattoria tai kondensointiainetta ei reaktiossa tarvita.

Lähtöaine, kaavan II mukainen syklinen imidaatti-esteri valmistetaan sopivasti saattamalla sopivasti subs-tituoitu metalloitu metyyliheterosykli (IV) reagoimaan so-15 pivan nitriilin kanssa ja lisäämällä sitten reaktioseok-seen ammoniumkloridiliuosta.

Kaavan III mukaisia asetyylikinnamaattilähtöaineita valmistetaan Knoevenagelin tunnetun kondensaatioreaktion olosuhteissa. Yleensä niitä valmistetaan kondensoimalla 20 sopivasti substituoituja aldehydejä ja asetoasetaatteja.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä ja patenttivaatimuksissa, joiden tarkoituksena on ainoastaan valaista keksintöä ilman, että ne rajoittavat sen suojapiiriä. Seuraavissa kek-25 sinnön mukaisia menetelmiä kuvaavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Protoni ydinmagneettisen resonanssispektrin (NMR) luvut viittaavat kemialliseen siirtymään (6), joka on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) sisäisen vertailustan-30 dardin, tetrametyylisilaanin (TMS) suhteen. Protoni-NMR-spektrien eri siirtymille ilmoitetut suhteelliset pinta-alat vastaavat kyseisen molekyylin funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne, so. niiden moninkertaisuus on ilmoitettu seuraavasti: leveä singletti 35 (bs), singletti (s), multipletti (m) ja dubletti (d). Lyhenteitä DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksidi), CDCl^ (deu-terokloroformi), jotka ovat tavanomaisia, on käytetty.

10 78086

Infrapunaspektrin (IR) tulokset käsittävät vain sellaisten -1 funktionaalisten ryhmien absorptio-aaltonumerot (cm ), joilla on merkitystä identifioinnin kannalta. IR-määritykset suoritettiin käyttäen laimentimena kaliumbromidia (KBr). Al-5 kuaineanalyyseissä ilmoitetut luvut ovat paino-%:eja.

Välituotteiden synteesi A. Kaavan II mukaiset lähtöaineet

Esimerkki 1 2-amino-1-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-1-buteeni 10 2-metyyli-2-oksatsoliinin (8,5 g, 0,10 mol) liuos 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) lisättiin lääke-ruiskulla vastavalmistettuun litiumdi-isopropyyliamidin suspensioon 50 ml:ssa THF:ää. Suspensiota sekoitettiin typ-pikehässä -78°C:ssa lisäyksen päätyttyä vielä tunnin ajan.

15 Tämän jälkeen suspensioon lisättiin edelleen sekoittaen propionitriiliä (10 ml, 0,14 mol) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan samalla jatkaen sekoittamista. Reaktio keskeytettiin lisäämällä 25 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä.

20 Vesipesuneste uutettiin eetterillä, orgaaniset liuokset yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ^CO^jlla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 13 g keltaista nestettä. Tislaamalla (90-95°C/1 mmHg) saatiin 6,5 g tuotetta kirkkaana nesteenä (saanto 70 %).

25 Esimerkki 2 2-amino-1-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-1-propeeni 4,5-dihydro-2,4,4-trimetyyli-2-oksatsoliinin (25 g, 0,22 mol) ja tetrametyylietyleenidiamiinin (25,5 g, 0,22 mol) 30 liuos lisättiin typpikehässä -78°C:ssa sekoittaen litiumdi-isopropyyliamidiseokseen (vastavalmistettu 0,23 moolista di-isopropyyliamiinia ja 0,23 moolista n-butyylilitiumia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää). Saatua suspensiota sekoitettiin -78°C:ssa vielä 2,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin ase-35 tonitriilin (15 g, 0,35 mol) liuos 50 ml:ssa THFrää ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktion keskeyttämiseksi lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja 11 78086 sitten riittävä määrä vettä seoksen kiinteiden aineiden liuottamiseksi. Lisättiin 100 ml eetteriä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin , suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, 5 jolloin saatiin 24,9 g keltaista nestettä. Tislaamalla neste saatiin 10 %:n saannolla enamino-oksatsoliini, kp. 102-105°C/5 mmHg.

Esimerkki 3 2-amino-1-(5,6-dihydro-4,4,6-trimetyyli-4H-1,3-oksat-10 sin-2-yyli)-1-buteeni

Litiumdi-isopropyyliamidin (11,0 mmol) (11,1 g di-isopropyyliamiinia, 50 ml 2,4-m n-butyylilitiumia n-heksaa-nissa) liuokseen 100 ml:ssa THF:ää lisättiin -78°C:ssa typ-pikehässä 5,6-dihydro-4,4,6-trimetyyli-4H-1,3-oksatsiinin 15 (14,1 g, 0,10 mol) liuos 100 ml:ssa THFrää. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen -78°C:ssa kaksi tuntia, jonka jälkeen seokseen lisättiin propionitriilin (8,3 g, 0,15 mol) liuos 50 ml:ssa THFrää. Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 75 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta.

20 Seokseen lisättiin 100 ml eetteriä, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (K2C03).

K2C03 suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 21,2 g keltaista nestettä, josta tislaamalla saatiin 15,5 g (79 %) tuotetta vaaleankeltaisena öljynä, kp.

25 140°C/4 mmHg.

Esimerkki 4 2-amino-1-(4,5-dihydro-4-metoksimetyyli-4-metyyli-2-oksatsolyyli)-1-buteeni 4,5-dihydro-2,4-dimetyyli-4-hydroksimetyylioksatso-30 iin /"10,0 g, 0,78 mol. Tämän hydroksioksatsoliinin synteesin ovat kuvanneet H. Witte ja W. Seeliger, Angew. Chem., Int. Ed., voi. 11, 287 (1972); J. Nys ja J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Beiges, voi. 65, 377 (1965),7 liuos 100 mlrssa THFrää lisättiin tipoittain ja sekoittaen huoneen lämpöti-35 lassa typpikehässä natriumhydridin (3,6 g 57-%:ista suspensiota mineraaliöljyssä) suspensioon 40 mlrssa kuivaa THFrää. Saatua suspensiota sekoitettiin kolme tuntia 78086 typpikehässä, sitten seokseen lisättiin metyylijodidin (12,1 g, 0,08 mol) liuos 25 ml:ssa THF:ää ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Seokseen lisättiin 100 ml eetteriä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kaksi 5 kertaa vedellä ja sitten suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (I^CO^) , suodatettiin ja haihdutettiin vakuu-missa, jolloin saatiin 8,4 g keltaista nestettä, josta tislaamalla saatiin 4,4 g (39 %) kirkasta nestemäistä tuotetta, kp. 90°C/10 mmHg.

10 Litiumdi-isopropyyliamidin (27 mmol, valmistettu 2,7 g:sta amiinia, 11,3 ml:sta 2,4-m n-butyylilitiumia n-heksaanissa) jäähdytettyyn (-78°C) seokseen 10 mlissa THF:ää lisättiin sekoittaen edellä valmistetun oksatsoliini-välituotteen (3,6 g, 25 mmol) liuos. Saatua keltaista seos-15 ta sekoitettiin -78°C:ssa 1,5 tuntia, sitten seokseen lisättiin propionitriiliä (2,8 g, 0,05 mol) 10 ml:ssa THF:ää. Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin edellisissä esimerkeissä, jolloin 20 tislaamalla raakatuote saatiin 1,2 g (25 %) enamino-oksatso-liinia, kp. 120°C/1 mmHg.

Taulukossa 1 on lisää esimerkkejä kaavan II mukaisista lähtöaineista, jotka voidaan valmistaa edellä olevien esimerkkien menetelmällä.

13 78086

Taulukko 1

Kaavan II mukaisia lähtöaineita R5 R5 5 0— iCH)a

LiCH -/ '(CH,) + R2CN -» I (/H2\ Λ·^; (IV) R R H /V (11) 10 M2 12 c kP· <°C/ 0

Esim. R R1 R^ m Rö n 0,1 itunHg) sp. °C

15 --------‘ 5 Me Me Et 0-1 70-72 6 Me H Et o-l 7 H H Et 0-2 20 8 H H Et 1 Et 1 9 MeOCH2 Me Me 0-2 10 H Me Ph 0 - 1 Π Me Me CHMe2 0 - 1 80 58-61 25 12 Me Me CMe3 0 - 1 - 132-133 13 Me Me Ph 0-1 - 74-75 14 Me Me 2-tienyyli 0 - 1 107 69-70 15 H H Et 1 Ph 1 175 30 (2,5 mm/Hg) B. Kaavan III mukaiset lähtöaineet Esimerkki 16

Etyyli-oc-asetyyli-3-nitrokinnamaatti 35 m-nitrobentsaldehydiä (151 g, 1,0 mol), etyyliaseto- asetaattia (130 g, 1,0 mol), piperidiiniä (4 ml), jääetik-kaa (12 ml) ja bentseeniä (200 ml) sisältävää reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia samalla poistaen vettä (19 ml) Dean-Stark-loukun avulla. Tummanruskea i4 7 8086 reaktioliuos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan, se pestiin useita kertoja vedellä ja konsentroitiin sitten vakuumissa. Saatu tummankeltainen kiinteä aine kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 182 g (69 %) keltaista kiinteää ainetta, 5 sp. 103-106°C. Kirjallisuuden mukaan sp. 110°C (S. Ruhemann, J. Chem. Soc., voi. 83, 717, 1903).

Taulukossa 2 on lisää esimerkkejä kaavan III mukaisista lähtöaineista, jotka voidaan valmistaa esimerkissä 16 kuvatulla menetelmällä.

1 0 Taulukko 2

Kaavan III mukaisia lähtöaineita R3

3 2 4 "VV

15 R-CHO + CH3CCH2C02R4 -► f h3c^o (III) 3 4 kP· (°c/ o 20 Esim. R R 0,1 mmHg) sp. ( C) 17 m-nitrofenyyli isopropyyli 18 m-nitrofenyyli butyyli 19 m-nitrofenyyli metoksietyyli 20 m-nitrofenyyli dimetyyliami- 25 noetyyli 21 p-nitrofenyyli etyyli - 59,5-61,5 22 sykloheksyyli etyyli 160-170 23 1-naftyyli etyyli 120-130 24 3-indolyyli etyyli - 121-122,5 30 25 2-furanyyli etyyli 118-120 26 2-tienyyli etyyli 110-120 27 3-pyridyyli etyyli 145-165 28 2-bisyklohepte- etyyli 134-140 nyyli 35 29 fenyyli etyyli 97 30 m-syanifenyyli etyyli 130-160 31 o-kloorifenyyli etyyli (jatkuu..) 15 78086

Taulukko 2 f j a tkoa)

Esim. R3 R4 kp. (°C/ sp. (°C) ___________0/1 mmHg) _ 32 m-hydroksi-p-nit- etyyli 5 rofenyyli 33 o-fluorifenyyli etyyli 130 34 m-kloorifenyyli etyyli 120-123 - 35 m-trifluorime- etyyli 100-110 tyylifenyyli 10 36 p-hydroksi-m-nit- etyyli rofenyyli 37 o-metoksifenyyli etyyli 38 m-metyylifenyyli etyyli 140 39 p-hydroksi-m-me- etyyli - 110-112 15 toksi- 40 p-asetamidofenyyli etyyli 41 m-metyylisulfo- etyyli nyyli- 42 m-trifluorimetyy- etyyli 20 lisulfonyylife- nyyli 43 o-kloori-m-nitro- etyyli fenyyli 44 o-nitrofenyyli metyyli 25 45 m-nitrofenyyli metyyli - 145-146 46 m-nitrofenyyli n-propyyli 47 m-nitrofenyyli 2-kloori- - 68-76 etyyli

Lopputuotteiden synteesi 30 Esimerkki 48

Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)- 6-etyyli-1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-pyri-diinikarboksylaatti

Reaktioseosta, joka sisälsi etyyli-OC-asetyyli-3-35 nitrokinnamaattia (esimerkki 16; 13,2 g, 50,0 mmol), 2-ami-no-1-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-1-buteenia (esimerkki 5; 8,4 g, 50 mmol) ja 75 ml etanolia, keitettiin 16 78086 palautusjäähdyttäen 19 tuntia. Seos haihdutettiin vakuumis-sa ja saatu keltainen kiinteä aine (21,0 g) kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 17,4 g (84 %) keltaisia kiteitä, sp. 162-163°C.

5 Analyysi kaavalle C22H27N3°5 laskettu: C 63,91 H 6,59 N 10,17 saatu: C 63,90 H 6,58 N 10,13.

Tämä ja muut esillä olevan keksinnön dihydro-oksa-lyylidihydropyridiiniemäkset voidaan helposti muuttaa hyd-10 rokloridisuoloiksi käsittelemällä emäksen isopropanoliliuos-ta HCl-vesiliuoksella ja eristämällä ja puhdistamalla suola tavanomaisella tavalla. Edellä saatu emäs muutettiin mono-hydrokloridisuolaksi, joka oli keltainen kiinteä aine, sp. 234-235°C.

15 Analyysi kaavalle ^22Η27Ν3°5*HC^ laskettu: C 58,73 H 6,27 N 9,34 saatu: C 58,76 H 6,43 N 9,36.

NMR (DMSO-dg): 1,21 (6, t /7,0 Hz7) , 1,24 (3, s), 1,51 (3, s), 2,39 (3, s), 2,86 (2, m), 4,08 (2, q /7,0 Hzy) , 20 4,58 (2, s), 5,32 (1, s), 7,59 (1, t /fc,1 HzJ) , 7,97 (2, m), 8,28 (1, m), 10,64 (1, bs) , 12,60 (1, bs) .

IR (KBr): 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605, 1700 ja 2980 cm-1.

Esimerkki 49 25 Etyyli-5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4- dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-pyridiinikarboksy-laatti 2-amino-1-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-1-buteenin (esimerkki 1; 5,0 g, 35,7 mmol) ja etyyli-o(-asetyyli-3-30 nitrokinnamaatin (esimerkki 16; 9,4 g, 35,7 mmol) seosta 75 ml:ssa etanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 23 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja saatu keltainen kiinteä aine (16,6 g) kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 11,3 g (82 %) keltaista kiinteää tuotetta, sp.

35 149-150°C.

17 78086

Analyysi kaavalle C20H23N3^5 laskettu: C 62,33 H 6,02 N 10,91 saatu: C 62/23 H 5,96 N 10,75.

Emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä 5 emäksen isopropanoliliuosta 10-%:isella HCl-vesiliuoksella. Reaktioliuos suodatettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatu keltainen kiinteä aine kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin keltainen kiinteä tuote, sp. 206-207°C.

NMR (CF3COOH): 1,42 (6, t /7,4 HzJ) , 2,49 (3, s), 10 3,01 (2, q /7,4 HzJ) , 4,11 (2, t /9,0 Hz7) , 4,39 (2, q /7,4 Hz./), 5,17 (2, t /9,0 Hz/), 5,20 (1, s), 7,75 (2, m), 8,12 (1, bs) , 8,21 (1, m), 8,36 (1, m), 8,71 (1, bs) .

IR (KBr): 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700 ja 2980 cm"1.

15 Esimerkki 50

Etyyli-5-/4,5-dihydro-4-(metoksimetyyli)-4-metyyli- 2-oksatsolyyli7~6-etyyli-1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-3-pyridiinikarboksylaatti-monohydrokloridi 2-amino-1-(4,5-dihydro-4-metoksimetyyli-4-metyyli-2-20 oksatsolyyli)-1-buteenin (esimerkki 4; 0,9 g, 4,6 mmol) ja etyyli-0C-asetyyli-3-nitrokinnamaatin (esimerkki 16; 1,2 g, 4,0 mmol) seosta 10 ml:ssa etanolia keitettiin palautus jäähdyttäen 23 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuotteena keltainen öljy.

25 Tämä epäpuhdas emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi (iso-propanoli ja 10-%:inen HCl-vesiliuos), joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,25 g (11,3 g) keltaista kiinteää tuotetta, sp. 257-258°C (haj.).

Analyysi kaavalle C23H29N3°6 *HCl 30 laskettu: C 57,56 H 6,31 N 8,76 saatu: C 57,34 H 6,25 N 8,46.

NMR (DMSO-dg) : 1,22 (6, m), 1,44 (3, s), 2,37 (3, s), 2,78 (2, ra), 2,92 (3, s), 3,27 (2, m), 4,10 (2, q /7,4 HzJ), 4,48 (1 , d /8,2 HzJ) , 4,70 (1 , d /8,2 HzJ) , 5,31 (1 , s) , 35 7,75 (2, m), 8,10 (1, m), 8,28 (1, m), 10,52 (1, bs) , IR (KBr): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 ja 2980 cm-1.

is 78086

Esimerkki 51

Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)- 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-pyridiini-karboksylaatti-monohydrokloridi 5 2-amino-1-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)- 1-propeenin (esimerkki 2; 2,9 g, 18,8 mmol) ja etyyli-oc-asetyyli-3-nitrokinnamaatin (esimerkki 16; 4,9 g, 18,8 mmol) seosta 20 ml:ssa etanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jolloin 10 saatiin raakatuotteena oranssinvärinen öljy. Tämä epäpuhdas emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi (isopropanoli ja 10-%:inen HCl-vesiliuos), joka kiteyttämällä vesipitoisesta etanolista saatiin keltaisena kiteisenä tuotteena (4,25 g, 52 %), sp. 236°C (haj.).

15 Analyysi kaavalle C21H25N3^5.HC1 laskettu: C 57,87 H 6,02 N 9,65 saatu: C 57,71 H 6,23 N 9,62.

NMR (DMSO-dg) : 1,19 (3, t /"6,6 Hz/), 1,24 (3, s), 1,47 (3, s), 2,36 (3, s), 2,44 (3, s), 4,09 (2, q /6,6 Hz/), 20 4,53 (2, s), 5,20 (1, s), 7,76 (2, m), 8,09 (1, m), 10,50 (1 , bs) .

IR (KBr): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1605, 1700 ja 2980 cm"1.

Esimerkki 52 25 Etyyli-5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimetyyli-4(H)-1,3- oksatsin-2-yyli)-6-etyyli-1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli) -3-pyridiinikarboksylaatti-monohydrokloridi 2-amino-1-(5,6-dihydro-4,4,6-trimetyyli-4H-1,3-ok-satsin-2-yyli)-1-buteenin (esimerkki 3; 4,90 g, 25,0 mmol) 30 ja etyyli-oC-asetyyli-3-nitrokinnamaatin (esimerkki 16; 6,58 g, 25,0 mmol) seosta 75 ml:ssa etanolia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksenä saatu keltainen kiinteä aine kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 8,9 g (81 %) keltaista 35 kiinteää tuotetta, sp. 159-163°C.

19 78086

Keltainen kiinteä emäs muutettiin hydrokloridisuolak-si samalla tavalla kuin edellisissä esimerkeissä, jolloin saatiin keltainen kiinteä monohydrokloridisuola, sp. 259-260°C (haj.).

Analyysi kaavalle C24H3.HCl 5 laskettu: C 60,31 H 6,75 N 8,80 saatu: C 60,49 H 6,78 N 8,59.

NMR (DMSO-dg): 1,19 (9, m), 1,40 (6, s), 1,90 (2, m), 2,36 (3, s), 2,60 (2, m), 4,06 (2, q /"7,0 Hz/) , 4,83 (1, m), 4,92 (1, s), 7,68 (2, m), 8,09 (2, m), 9,80 (1, bs) .

10 IR (KBr): 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485, 1530, 1605, 1620, 1695 ja 2975 cm"1.

Taulukossa 3 on lisää esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä. Nämä yhdisteet syntetisoitiin noudattamalla esimerkkien 48-52 menetelmiä.

15 Taulukko 3

Kaavan I mukaisia yhdisteitä R3 f

Eve J JCH)m 20 2 \ ^ 0 ^ > I * 1 JR. —* '

.,.A f"T

H,N ^R2 i.

25

Esim. R R1 R2_R3 R4 m R5 n _ 53 H H Et S-NOgPh Me 0 - 1 30 54 Me Me Et 2- furanyyli Et 0 - 1 55 Me Me Et 4-N02Ph Et 0 - 1 55 Me Me Et Ph . Et 0 - 1 57 Me Me Et 2-FPh Et 0 - 1 35 58 Me Me 1-Pr 3-N02Ph Et 0 - 1 59 Me Me t-Bu 3-N02Ph Et 0 - 1 (jatkuu..) 20 78086

Taulukko 3 (jatkoa)

Esim. R R1 R2 R3 r4 m R5 n 60 Me Me Ph 3-N02Ph Et 0 - 1 61 Me Me 2-tienyyli 3-N02Ph Et 0 - 1 62 Me Me Et 2-Cl-5-N02Ph Et 0 - 1 63 Me Me Et 3-ClPh Et 0 - 1 64 Me Me Et 3-CF3Ph Et 0 - 1 65 Me Me Et 2-thienyl Et 0 - 1 66 Me Me Et 4-0H-3-Me0Ph Et 0 - 1 67 Me Me Et 3-MePh Et 0 - 1 68 Me Me Et 1-naftyyli Et 0 - 1 69 Me Me Et 3-pyridyyli Et 0 - 1 70 Me Me Et 2-ClPh Et 0 - 1 71 Me Me Et 3-CNPh Et 0 - 1 , 72 Me Me . Et 2-MeOPh Et 0 - 1 73 Me Me Et 2-bisykloheptenyyli Et 0 - 1 74 Me Me Et sykloheksyyli Et 0 - 1 75 Me Me Et 4-AcNHPh Et 0 - 1 76 Me Me Et 3-0H-4-N02Ph Et 0 - 1 77 Me H Me 4-isobutyylifenyyli Et 1 Ph 1 78 H CH20Me Et 4-propoksifenyyli Et 0 - 1 79 Me Me Et 3-etvylifenyyli MeOCH2CH2 0 - 1 80 Me Me Et 3-CH3S02Ph Me2NCH2CH2 0 - 1 81 Me CH20Me Et 3-CF3S02Ph Et 0 - 1 82 Me CH20Me Et 4-CF3S02Ph MeOCH2CH2 0 - 1 83 Me Me Et 3- indolyyli Et 0 - 1 (jatkuu...) I:

Taulukko 3 (jatkoa) 21 78086

Esim. R R1 R2 R3_R4 m R5 n 84 Me Me Et 4-0H-3-N02Ph Et 0 - 1 85 H H Et 3-N02Ph j_-Pr 0 - 1 86 H H Et 3-N02Ph MeOCH2CH2 0 - i 87 H H Et 3-N02Ph C1CH2CH2 0 - 1 88 H H Et 3-N02Ph Et 1 Ph 0 89 H H Et 3-N02Ph H2NCH2CH2 0 - 1

Taulukossa 3 lueteltujen niiden tuotteiden fysikaaliset ominaisuudet, joista ne on määritetty, esitetään taulukossa 4 .

Taulukko 4

Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet

Esim. Nimi Sp. τ- Anal · —— __F 't) Lask._Saatu 53 Metyyli-5-(4,5-dihydro-2-ok- 201-202 0, 55,95 55,99 satsolyyli)-6-etyyli-1,4-di- H, 5,44 5,60 hydro-2-metyyli-4-(3-nitro- N 10,31 10,03 fenyyli)-3-pyridiinikarbok-sylaattimonohydrokloridi 54 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4- 138,.5-140 C, 67,02 66,88 dimetyyli-2-oksatsolyyli)-6- H, 7,31 7,36 etyyli-4-(2-furanyyli)-1,4- N, 7,82 7,97 dihydro-2-metyyli-3-pyridii- nikarboksylaatti 55 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 246-248 C, 58,73 58,36 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 6,28 6,63 1 ,4-dihydro-2-metyyli-4-(4-nit- N, 9,34 9,40 rofenyyli-3-pyridiinikarboksy-laatti-monohydrikloridi 56 Etyyli-(4 ,5-dihydro-4,4-dimetyy- 147-149 C, 71,71 71,69 li-2-oksatsolyyli)-6-etyyli-l,4- H, 7,66 7,66 dihydro-2-metyyli-4-fenyyli-3- N, 7,60 7,48 pyridiinikarboksylaatti (jatkuu..)

Taulukko 4 (jatkoa) 22 7 8 0 8 6 __Anal.

Esim._Nimi_ , Sp. ( 0 Lask. _Saatu 57 Etyyli-5- (4 ,5-dihydro-4 ,4-dime- 175-1 77 C, 62,48 62,41 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 6,68 6,70 4-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- N, 6,63 6 51 2-metyyli-3-pyridiinikarboksy-laatti-monohydrokloridi 58 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 216-217 C, 59,55 59,45 tyyli-2-oksatsolyyli)-1,4-dihyd- H, 6,52 6,72 ro-2-metyyli-6-(1-metyylietyyli)- N, g 06 9,41 4-(3-nitrofenyyli)-3-pyridiinikarb-oksylaatti-monohydrokloridi ^ Etyyli-5-(4 , 5-dihydro-4,4-dime- 1 55-1 57 C, 65,29 64,90 tyyli-2-oksatsolyyli)—6 —(1,1-di- H, 7,03 7,17 metyylietyyli)-1,4-dihydro-2-me- N, 9,52 9,17 tyyli-4-(3-nitrofenyylipyridiini-karboksylaatti 60 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 112-113 C, 67,67 67,73 tyyli-2-oksatsolyyli)-1,4-dihyd- H, 5,90 586 ro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- M, 9 Π 9 04 6-fenyyli-3-pyridiinikarboksy- ' 1 laatti 61 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 143-145 C, 57,20 57,17 tyyli-2-oksatsolyyli)-1 ,4-di- H, 5,21 5,31 hydro-2-metyyli-4-(3-nitrofe- N, 8,34 8,06 nyyli)-6-(2-tienyyli)-3-pyridii-nikarboksylaattimonohydrokloridi 62- Etyyli- (2-kloori-5-nitrofenyyli)-220-224 C, 54,56 5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2- H, 5,62 5,70 oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4-di- N, 8,68 8,58 hydro-2-metyyli-3-pyridiinikarb-oksylaatti-monohydrokloridi 63 Etyyli-4-(3-kloorifenyyli)-5- 170-172,5 C, 65,58 65,62 (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2- H, 6,75 6,73 oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4-di- N, 6,95 6,84 hydro-2-metyyli-3-pyridiinikarb- Cl, 8,80 8,83 oksylaatti 64 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 78-81 C, 63,30 62^95 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 6,24 6/29 1 ,4-dihydro-2-metyyli-4-/3-(tri- N, 6,42 6,12 fluorimetyyli)fenyyli7-3-pyridii- nikarboksylaatti 65 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 155-158 C, 64,14 ^3,92 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 7,00 7,06 1,4-dihydro-2-metyyli-4-(2-tienyy- N, 7,48 7,17 li)-3-pyridiinikarboksylaatti (jatkuu..) 23 7 8 0 8 6

Taulukko 4 (jatkoa) 0 . .. _ Äpal.__

Esim. Nimi Sp. ( C) Lask. Saatu 66 Etyyli-5- (4,5-dihydro-4,4-dime- 182-185 C, 66,65 66,28 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 7,30 7,32 1.4- dihydro-4-(4-hydroksi-3-met- N, 6,76 6,54 oksifenyyli)-2-metyyli-3-pyridiini- ' karboksylaatti 67 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 162-163 C, 72,23 72.01 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 7,91 7,97 1.4- dihydro-2-metyyli-4-(3-metyy- N, 7,33 7,25 lifenyyli)-3-pyridiinikarboksy- laatti 68 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 236-238 C, 68,63 68,79 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 6,87 6,65 1.4- dihydro-2-metyyll-4-(1-nafta- N, 6,16 5,87 lenyyli)-3-pyridiinikarboksylaat-ti-monohydrokloridi 69 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 161,5-163,5 C, 67,94 67,70 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 7,39 7,43 1.4- dihydro-2-metyyli-4-(3-pyri- N, 11,32 11,22 dinyyli)-3-pyridiinikarboksylaatti ^0, 0,49 0,5 70 Etyyli-4-(2-kloorifenyyli)-5- 179-182 C, 60,15 59,78 (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-ok- H, 6,43 6,18 satsolyyli)-6-etyyli-1,4-dihydro- N, 6,38 6,40 2-metyyli-3-pyridiinikarboksylaat- Cl )g 14 16 13 ti-monohydrokloridi * ' ' 71 Etyyli-4-(3-syaanifenyyli) -5- 179-181 C, 70,21 70,15 (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2- H, 6,92 6,92 oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4-di- N, 10,68 10,54 hydro-2-metyy1i-3-pyrid i in ikarb- oksylaatti 72 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 230 C, 63,52 63,22 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 7,19 7,20 1.4- dihydro-4-(2-metoksifenyyli)- N, 6,45 6,24 2-metyyli-3-pyridiinikarboksylaat-ti-monohydrokloridi 73 Etyyli-4-(bisyklo/"2.2.1_7hept-5- 165-166,5 C, 71,84 72,22 en-2-yyli)-5-(4,5-dihydro-4,4-di- H, 8,39 8,34 metyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- N, 7,29 7,33 1.4- dihydro-2-metyyli-3-pyridiini-karboksylaatti 74 Etyyli-4-sykloheksyyli-5-(4,5- 205-208 C, 64,29 64,14 dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatso- H, 8,59 8,56 lyyli-1,4-dihydro-2-metyyli-3- N, 6,82 6,42 pyridiinikarboksylaatti-mono- hydrokloridi (jatkuu..)

Taulukko 4 (jatkoa) 78086 24

Anal._ , γι ·. ,· απ (°Γ) T.ask. Saatu

Esim._Nimi_öEj—\ /—-- 75 Etyyli-4-/"4-(asetyyliamino) fenyy-240, 5-241 C, 60,62 60,51 1Ϊ/-5-(4,5—dihydro-4,4-dimetyyli- H, 7,10 7,17 2-oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4-dihyd- N, 8 84 8 51 ro-2-metyyli-3-pyridiinikarboksy- H 0, 2*84 2*70 laatti-monohydrokloridi 2 ' ' 76 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 145,5-146 C, 61,53 61,69 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 6,34 6,35 1 ,4—dihydro-4-(3-hydroksi-4-nitro- N, 9 79 9 78 fenyyli)-2-metyyli-3-pyridiinikarb- ’ ’ 1 oksylaatti 83 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 124,5-125 C, 68,32 68,67 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 7,57 7,45 1.4- dihydro-4-(1H-indol-3-yyli)-2- N, 9,56 9,62 metyyli-3-pyridiinikarboksylaatti- H 0, 2,05 1,97 etanolaatti-hemihydraatti ^ 84 Etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dime- 134,5-135 C, 56,72 56,62 tyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli- H, 6,06 6,08 1.4- dihydro-4-(4-hydroksi-3-nit- N, 9,02 8,82 rofenyyli)-2-metyyli-3-pyridiini- karboksylaatti-monohydrokloridi 85 1 -metyylietyyli-5- (4,5-dihydro- 160-161 C, 63,17 63,15 2- oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4-di- H, 6,31 6,38 hydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- N 10 52 10 27 3- pyridiinikarboksylaatti ’ ’ 1 86 2-metoksietyyli-5-(4,5-dihydro- 190-191 C, 55r82 55,55 2- oksatsolyyli) -6-etyyli-1 ,4-di- H» ^,80 o Jn

hydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- N, 9,30 9,3U

3- pyridiinikarboksylaatti-monohydrokloridi 88 Etyyli-5-(4,5-dihydro-5-fenyyli- 193-195 C, 52,72 62, 2-oksatsolyyli)-6-etyyli-1,4-di- H, 5,6/ 5, hydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy- N, 8,44 li)-3-pyridiinikarboksylaatti-monohydrokloridi .

Claims (7)

25 7 8 0 8 6

1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 R4°,C r3 ? /0-(c\H)» <D νΛ/\/;’η . \R2 J/''*1

10. R jossa R ja R1 ovat toisistaan riippumatta alempi - alkyyli- tai alempialkoksi-alempialkyyliryhmiä; R2 on . O alempialkyyli, fenyyli tai tienyyli; RJ on 5-7 hiili-15 atomia sisältävä sykloalkyyli, 7-9 hiiliatomia sisältävä bisykloalkenyyli, heteroaryyli, nimittäin furanyy-li, indolyyli, pyridyyli tai tienyyli, aryyli, nimittäin fenyyli, naftyyli tai substituoitu fenyyli, jonka subs-tituentteina voi olla asetamino, C-^-C^-alkyyli, C^-C^-20 alkoksi, syaani, halogeeni, hydroksyyli, nitro, trifluo-rimetyyli, trifluorimetyylisulfonyyli tai metyylisulfo-nyyli; on alempialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli tai di-alempialkyyliamino-alempialkyyli; on alempialkyyli 25 tai aryyli; m on 0 tai 1 ja n on 0, 1 tai 2, ja sen hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kuumennetaan yhdistettä, jolla on kaava (II) R5 30 I <?Η2>π (II) (V,, H2N r2 12 5 jossa R, R , R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 35 78086 R3

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellaisia kaa- , , o van I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempialkyyli,

15 R^ on 3-nitrofenyyli, m on 0 ja n on 1.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-6-etyyli-l,4-di-hydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-pyridiinikarboksy- 20 laatti.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-6-etyyli-l,4-dihydro-2-metyyli- 4- ( 3-nitrofenyyli)-3-pyridiinikarboksylaatti .

4 I R °2C (III)

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-/31 5-dihydro-4-(metoksimetyyli)-4-metyyli-2-oksatsolyy-li/-6-etyyli-l,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 3-pyridiinikarboksylaatti-monohydrokloridi.

5 H3C 3 4 ]ossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa tai ilman liuotinta, ja saatu 10 kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happo-additiosuolaksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-pyridiinikarboksylaatti-monohydrokloridi.

7. patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-(5,6- 27 7 8086 dihydro-4,4,6-trimetyyli)-4(H)-1,3-oksatsin-2-yyli)-6-etyyli-1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-py-ridiinikarboksylaatti-monohydrokloridi. 78086