DK164666B - Cykliske imidatestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstillling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere - Google Patents

Description

i

DK 164666 B

Den foreliggende opfindelse angår cykliske imidatestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cykl i sk imidat)estere.

En betydelig mængde kendt teknik er fremkommet over det sidste tiår 5 med hensyn til forbindelser af 4-aryl-1,4-dihydropyridin-serien, som har calcium-antagonist-egenskaber og er nyttige til behandling af cardio-vaskulære sygdomme. Disse calciumblokerende virkninger synes at mediere vasodilation, som gør disse forbindelser nyttige ved behandlingen af angina og hypertension. Disse strukturer typificeres af nifedipin 10 (formel 1): /x.

Coi „ S^no2 h3co2c_>\Co2ch3

Id f

H

(1) der kemisk betegnes 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 1,4-dihydropyridin. Nifedipin og nogle beslægtede 4-aryl-l,4-20 dihydropyridiner er omhandlet i USA patentskrift nr. 3.485.847, udstedt 23. december 1969. Talrige efterfølgende patenter er blevet udstedt vedrørende 1,4-dihydropyridiner, hvori andre substituentgrupper er blevet anvendt i de forskellige ringstillinger for dihydropyridin-delen. Strukturen af disse senere patenterede forbindelser, som er af interesse 25 for den foreliggende opfindelse, kan vises ved formel 2.

R3 30 ^R1 (

H

(2)

Bossert, et al., USA patentskrift nr. 3.488.359, udstedt 6. januar 1970, og nr. 3.574.843, udstedt 13. april 1971, beskriver forbindelser, 2 4 35 hvori ændringen indebærer, at R og R er al koxyal kyl grupper.

Murakami, et al., DE-OS nr. 2.407.115 beskriver forbindelser, o hvori R er en disubstitueret aminoalkylgruppe.

Kojima, et al., USA patentskrift nr. 4.220.649, udstedt 2.

2

DK 164666 B

2 september 1980, beskriver forbindelser, hvori R er en pyrrol i di nring.

Loev, et al., USA patentskrift nr. 3.511.847, udstedt 12. maj 1970, 3 opremser forbindelser med store variationer i arten af R . Endvidere er 2 δ carboxyl grupperne, som er bundet til R og R , erstattet af carbonyl -5 grupper i beskrivelsen, men der er ikke patentkrav på disse forbindelser, og der er heller ikke beskrevet en fremgangsmåde til syntese deraf.

Teulon, et al., USA patentskrift nr. 4.096.270, udstedt 20. juni 1978, beskriver dihydropyridiner, hvori R er en,substitueret pyridin-del.

10 Sammenfattende kan disse og andre tidligere patenterede di- hydropyridinforbindelser, som er af interesse for den foreliggende opfindelse, vises ved formel 2. I almindelighed er R*, R^, R^ og R^ alkylgrupper eller alkylgrupper, som bærer forskellige substituenter, f.eks. amino-, ether-, mercaptogrupper, etc. Arten af R varierer 15 betydeligt, men nyttige cardiovaskulære egenskaber synes at blive maksimerede, når denne gruppe er en elektrontiltrækkende aryldel eller heterocyklisk del.

Meyers og Gabriel rapporterede i Heterocycles, vol. 11, pp. 133-138 (1978) en ny syntese af 1,4-dihydropyridiner. Denne syntese anvender 20 oxazoliner som aktiverende grupper for at lette organo-metallisk addition til pyridinringen til dannelse af 1,4-di hydropyridiner (formel 3).

, :r ·' L U o—

H

(3)

Ingen anvendelighed blev anført for disse forbindelser, og de blev 30 normalt omdannet til pyridiner under milde oxidative betingelser.

Den foreliggende opfindelse angår cykliske imidatestere med den almene formel (II) ς r h2it r2 (II)

DK 164666 B

3 hvori R og R1 uafhængigt er valgt blandt hydrogen, Cj^-alkyl og Cj ^-alkoxy--Cj_4-alkyl-grupper, 5 R2 er Cj^-alkyl, phenyl eller thienyl, R5 er Cj 4-alkyl eller phenyl, m er 0 eller 1, og n er 0 eller 1, til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af forbindelser med 10 formel (I) r4o o \ S , _5

C R3 R

H/°"[Ch\" 15 H3C \ /λ V~\ , !

H R2 ' R R

(I) 20 og syreadditionssalte af disse forbindelser. I ovenstående formel har R, 1 2 3 4 5 1 R,R,R,R,R,mogn følgende betydninger. R og R er uafhængigt udvalgt blandt hydrogen, Cj^-alkyl- og Cj^-alkoxy-Cj^-alkylgrupper, hvor alkoxyalkyl refererer til en Cj til C4 alkylenkæde og en Cj til 25 alkylgruppe forbundet med et oxygenatom; er Cj_^-alkyl, phenyl eller thienyl; R^ er cykloalkyl med 5 til 7 carbonatomer, bicykloalkenyl med 7 til 9 carbonatomer, furanyl, indolyl, pyridyl, thienyl, phenyl, naphthyl eller substitueret phenyl med substituenterne omfattende acet- amino, C^^-alkyl, Cj ^-alkoxy, cyano, halogen, hydroxyl, nitro og tri- 30 fluormethyl; R4 er Cj^-alkyl eller Cj^-alkoxy-Cj ^-alkyl som defineret ovenfor; R5 er Cj 4~alkyl eller phenyl; m er 0 eller 1; og n er 0 eller 1.

Til potentiel medicinsk anvendelse foretrækkes de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel I. De far-35 maceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne salte, hvori anionen ikke væsentligt bidrager til toxiciteten eller den farmakologiske aktivitet af saltet, og som sådanne er de farmakologiske ækvivalenter til baserne med ovenstående formel. Syreadditionssaltene opnås enten ved

DK 164666 B

4 omsætning af en organisk base med formel (I) med en syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, eller ved hjælp af enhver af de standardmetoder, som detaljeret er beskrevet i litteraturen, og som er tilgængelige for enhver fagmand, 5 Forbindelser med formel I blev påvist at være calci umi on-kanal- blokerende på basis af in vitro farmakologisk testning. For tiden undersøges nogle calcium-kanal-blokerende midler indgående i patienter med koronare hjertesygdomme som følge af de gunstige cardiovaskulære virkninger, som medieres af disse midler.

10 Biologisk testning af forbindelser med formel (I) under anvendelse af et in vitro giatmuskel-vævspræparat viser, at disse forbindelser besidder specifik blokerende virkning på calciumionkanaler. Denne in vitro test for calciumionkanal-blokering består i at suspendere longitudi nåle giatmuskel-strimler af marsvineileum i bade indeholdende Tyrode's opløs-15 ning, som holdes ved 37°C og udluftes med 95% Og-5% COg. Vævene ækvili-breres i 60 min, før starten af alle forsøg. En enkelt reaktion på car-bachol opnås og anvendes i alle forsøg som et kontrolmaksimum. Imellem successive doser re-ækvilibreres vævene og vaskes med Tyrode's opløsning hvert 15.min. For at studere virkningen af forbindelserne udsættes væve-20 ne for antagonisten i 10 min. før tilsætningen af carbachol. Til alle forsøg testes kun én antagonist for enhver koncentration og i ethvert væv. Resultaterne udtrykkes som molære koncentrationer af antagonister, der inhiberer muskel reaktionen med 50%.

Da calcium-antagonisme i almindelighed inhiberer excitation-kon-25 traktion-kobling i vaskulær glat muskulatur, fremkalder midler af denne type sædvanligvis vasodilation. Testning af udvalgte forbindelser med formel I, f.eks. ethyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat i den ganglion-blokerede, angiotensin (II)-understøttede rottemodel (Deitchman, et al., J.

30 Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980)) viste vasodilation med dens ledsagende sænkning af blodtryk.

Endvidere er forbindelser med formel I blevet undersøgt in vitro og in vivo i laboratorieforsøg udviklet til at forudsige et lægemiddels potential til at beskytte hjertevæv mod beskadigelse som følge af ischemi.

35 Disse forsøg udnytter den kendte relation mellem progressiv udtømning af højenergi-phosphat og påbegyndelsen af lethal cellebeskadigelse i ischemi sk myocardium. Resultater fra disse screening-forsøg viser, at disse udvalgte forbindelser (I) besidder anti-ischemi virkning.

DK 164666 B

5

Farmaceutiske præparater på enhedsdosisform indeholder en effektiv, men non-toxisk mængde af en forbindelse med formel (I) og en passende farmaceutisk bærer. Mængden af forbindelsen roed forroel (I) i præparatet vil variere fra ca. 5 mg til ca. 500 mg. Fagmanden vil forstå, at man 5 ved bestemmelse af mængderne af den aktive bestanddel i sådanne enhedsdosi spræparater må tage såvel aktiviteten af den kemiske bestanddel som værtsdyrets størrelse i betragtning.

I almindelighed vil de aktive bestanddele på enhedsdosisform blive kombineret med en farmaceutisk bærer. Denne farmaceutiske bærer kan være 10 enten et fast stof eller en væske. Eksempler på faste bærere kan være lactose, magnesiumstearat, saccharose, talkum, stearinsyre, gelatine, agar, pectin eller akacia. Eksempler på flydende bærere kan være jord-nøddeolie, olivenolie eller sesamolie.Til svarende kan bæreren eller diluenten indeholde et tidsforsinkelsesmateriale, såsom glycerylmono-15 stearat eller glyceryldistearat alene eller med en voks.

En lang række forskellige farmaceutiske former kan anvendes. Som eksempler på anvendelse af en fast bærer kan præparatet tabletteres, anbringes i hårde gelatinekapsler eller i form af en pastil. Mængden af fast bærer vil variere betydeligt, men vil i almindelighed være ca. 25 20 mg til ca. 1 g. Når en flydende bærer anvendes, kan præparatet være i form af en blød gelatinekapsel, en flydende suspension eller en steril suspension eller opløsning til parenteral brug.

Til behandling via vasodilatation af cardiovaskulære uregelmæssigheder, såsom angina eller hypertension, administreres internt til men-25 nesker eller pattedyr en effektiv non-toxisk mængde af en forbindelse med formel (I). Den aktive bestanddel administreres fortrinsvis på enhedsdosisform, som beskrevet ovenfor. Administreringsvejen kan være oral og/eller parenteral.

Forbindelser med formel I fremstilles ved anvendelse af kendte 30 fremgangsmåder på de passende udgangsmaterialer. Specifikt anvendes forbindelser med formel II ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelserne med formel (I) i henhold til følgende reaktionsskema.

35

DK 164666 B

6 d5 n5 r5 R lithium- R \ O [CH]m diisopropyl- 0-[CH]m Κ,η-!Ξ1ί-_ uch2-< IW.

\.-7^r1 V<. 2) NH^Cl PRT\X

0 R h2n rz OV) (II) 4 f 10 0 R °2=Ι r3-cho + CH3CCH2C02R4-» I^CrN) (III) 15 R5 3 » 4 I Λ[% R ICyn <— 20 H^S^.,2 r_>1

j I K

H

(I)

25 I ovenstående skema har R, R*, R*% R3, R^, R®, m og n samme betydT

ninger som i formel (I). Den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I) består i at tilbagesvale addukt-mel!emprodukterne (II) og (III) i ethanolisk opløsning i 18 til 24 timer.

Fjernelse af opløsningsmidlet giver et materiale, der, såfremt det er et 30 fast stof, renses ved omkrystallisation og, såfremt det er en olie, omdannes til et syreadditionssalt og dernæst renses. Denne lette reaktion finder sted i sædvanligt laboratorie- eller anlægsudstyr under hensigtsmæssige driftsbetingelser. Fremstilling af forbindelser med formel (I) i henhold til fremgangsmåden omfatter i almindelighed opvarmning af (II) 35 og (III) rent eller i nærværelse af en række forskellige for reaktionen inerte organiske opløsningsmidler. Egnede opløsningsmidler omfatter, men er ikke begrænsede til, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dibutylether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethan, ethylenglycol, etc. Egnede

DK 164666B

7 reaktionstemperaturer er fra ca. 60° til 150°C. Ingen katalysator eller kondensationsmiddel kræves.

De cykliske imidatester-enamin-mellemprodukter (II) fremstilles hensigtsmæssigt ved omsætning af en passende substitueret, methaleret 5 methyl-heterocyklisk forbindelse (IV) med en passende nitril, efterfulgt af afkøling af reaktionsblandingen med ammoniumchloridopiøsning.

Acetylcinnamat-mellemprodukterne med formel (III) fremstilles ved anvendelse af kendte Knoevenagel kondensationsreaktionsbetingelser. I almindelighed kondenseredes passende substituerede aldehyder og 10 acetoacetater til dannelse af forbindelse (III).

Fremgangsmåderne belyses nærmere i de følgende eksempler.

Temperaturerne er udtrykt i °C, og smeltepunkterne er ukorrigerede.

Værdierne for de kernemagnetiske resonansspektre (NMR) refererer til kemiske skifteværdier ($) udtrykt som dele pr. million (dpm) i forhold 15 til tetramethylsilan (TMS) som intern referencestandard. Det relative areal, som er rapporteret for de forskellige skifteværdier i de NMR-spektrale data, svarer til antallet af hydrogenatomer for en bestemt funktionel type i molekylet. Arten af skiftende med hensyn til multipi i -citet er angivet som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m) eller 20 dublet (d). Anvendte forkortelser er DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxid), CDC1- (deuterochloroform), og er i øvrigt konventionelle. De infrarøde ύ -1 spektralbeskri vel ser (IR) omfatter kun bølgeabsorptionstal (cm ) med identifikationsværdi for en funktionel gruppe. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Elementær-25 analyserne er angivet som vægt%'er.

SYNTESE AF MELLEMPRODUKTER

A. Mellemprodukter med formel (II) 30

Eksempel 1 2-amino-l-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l-buten

En opløsning af 2-methyl-2-oxazolin (8,5 g, 0,10 mol) i 100 ml tør tetrahydrofuran (THF) sattes via sprøjte til en omrørt suspen-35 sion af frisk fremstillet 1 ithiumdi isopropyl amid i 50 ml THF. Suspensionen holdtes omrørt under en nitrogenatmosfære ved -78°C i yderligere en time, efter at tilsætningen var tilendebragt. På dette tidspunkt sattes propionitril (10 ml, 0,14 mol) til den omrørte suspen-

DK 164666 B

8 sion, som dernæst henstod til opvarmning til stuetemperatur under fortsat omrøring. Reaktionsblandingen afkøledes dernæst med 25 ml mættet NH^Cl opløsning. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes med vand. Den vandige vaskevæske modekstraheredes med ether, 5 og de organiske dele forenedes og vaskedes med saltvand. Den organiske opløsning tørredes over I^COj, filtreredes og koncentreredes til 13 g gul væske. Destillation (90-95°C ved 1 mm Hg) gav 6,5 g klar væske som produkt (70% udbytte).

10 Eksempel 2 2-amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l-propen

En opløsning af 4,5-dihydro-2,4,4-trimethyl-2-oxazolin (25 g, 0,22 mol) og tetramethylethylendiamin (25,5 g, 0,22 mol) sattes til en omrørt blanding af li thiumdiisopropyl amid (frisk fremstillet ud fra 15 0,23 mol diisopropylamin og 0,23 mol n-butyllithium i 100 ml tør THF), som holdtes under en nitrogenatmosfære ved -78°C. Den resulterende hvidlige suspension omrørtes ved -78°C i yderligere 2,5 time. En opløsning af acetonitril (15 g, 0,35 mol) i 50 ml THF sattes til den omrørte reaktionsblanding, som dernæst henstod til 20 opvarmning til stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes med mættet ammoniumchloridopiøsning, og vand tilsattes i en tilstrækkelig mængde til at opløse alle faste stoffer i blandingen. En 100 ml portion ether tilsattes, og de resulterende lag adskiltes. Det organiske lag vaskedes med saltvand og tørredes (KgCOj), filtreredes 25 og koncentreredes i vakuum til dannelse af 24,9 g gul væske.

Destillation gav et 10% produktudbytte af enamino-oxazolin, kp.

102-105°C ved 4 mm Hg.

Eksempel 3 30 2-amino-l-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethy1-4H-l,3-oxazin-2-.yl)-l-buten Til en opløsning af 11,0 mmol li thiumdiisopropyl amid (11,1 g diisopropylamin, 50 ml 2,4 M n-butyllithium i n-hexan) i 100 ml THF, som holdtes ved -78°C under en nitrogenatmosfære, sattes en opløsning af 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3-oxazin (14,1 g, 35 0,10 mol) i 100 ml THF. Reaktionsblandingen omrørtes dernæst ved -78° i yderligere 2 timer, på hvilket tidspunkt en opløsning af propionitril (8,3 g, 0,15 mol) i 50 ml THF tilsattes. Reaktionsblandingen henstod til opvarmning til stuetemperatur og afkøledes med

DK 164666 B

9 75 ml mættet NH^Cl-opløsning. En 100 ml portion ether tilsattes, det organiske lag fraskiltes, vaskedes med saltvand og tørredes (KgCOj).

Efter fjernelse af KgCOj ved filtrering koncentreredes filtratet i vakuum til dannelse af 21,2 g af en gul væske, der destilleredes til •5 et produktudbytte på 15,5 g (79% udbytte) som en bleggul olie, kp.

140°C ved 4 mm Hg.

Eksempel 4 2-amino~l-(4,5-dihydro-4-methoxymeth.yl-4-methyl-2-oxazolyl)-l-buten 10 En opløsning af 4,5-dihydro-2,4-dimethyl-4-hydroxymethyl--oxazol [10,0 g, 0,78 mol. For syntese af denne hydroxyoxazolin, jvfr. H. Witte og W. Seeliger, Angew. Chem. Int. Ed., vol. 11, 287 (1972); J. Nys og J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belges., vol. 65, 377 (1956)] i 100 ml THF sattes dråbevis til en omrørt suspension af 15 natriumhydrid (3,6 g af en 57% suspension i mineralolie) i 40 ml tør THF under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Den resulterende suspension omrørtes i 3 timer under ni trogenatmosfære, og dernæst tilsattes en opløsning af methyliodid (12,1 g, 0,08 mol) i 25 ml THF, og blandingen henstod under omrøring natten over. En 100 20 ml portion ether tilsattes, hvorefter lagene adskiltes, og det organiske lag vaskedes to gange med vand og dernæst med saltvand.

Det organiske lag tørredes (I^CO-j), filtreredes og koncentreredes i vakuum til 8,4 g gul residual væske, der ved destillation gav 4,4 g (39% udbytte) klart flydende produkt, kp. 90C ved 10 mm Hg.

25 Til en omrørt, afkølet (-78°C) blanding af 1 i thiumdi isopropyl -amid (27 mmol), fremstillet ud fra 2,7 g af aminen, 11,3 ml 2,4 M n-butyllithium i n-hexan) i 10 ml THF sattes en opløsning af det ovenfor fremstillede oxazolin-mellemprodukt (3,6 g, 25 mm). Den resulterende gule blanding omrørtes ved -78° i 1,5 time, på hvilket 30 tidspunkt propionitril (2,8 g, 0,05 mol) i 10 ml THF tilsattes.

Denne blanding henstod til opvarmning til stuetemperatur og afkøl edes dernæst med en mættet NH^Cl-opløsning. Reaktionsblandingen oparbejdedes dernæst som i de foregående eksempler, og destillation gav 1,2 g (25% udbytte) af produktet enamino-oxazolin, 35 kp. 120° ved 1 mm Hg.

Nogle yderligere eksempler på mellemprodukter med formel (II), som kan fremstilles ved anvendelse af den i de foregående eksempler angivne fremgangsmåde, er givet i tabel I.

DK 164666 B

10

Tabel I

Yderligere mellemprodukter med formel (II) R5 R5 5 O— [«].

LiCH,-/ [CH ] + R2CN -> [ f5H2]n V p'f R R1 Å.2

Η N R

10 (IV) (II)

Eks. R R1 R2 m R5 n kp. (°C/0,1 mm) smp. °C

5 Me Me Et 0 - 1 70-72 15 6 Me H Et 0 - 1 7 Η H Et 0 - 2 8 Η Η Et 1 Et 1 9 MeOCH2 Me Me 0 - 2 10 H Me Ph 0 - 1 20 11 Me Me CHMe2 0 - 1 80 58-61 12 Me Me CMe3 0 - 1 - 132-133 13 Me Me Ph 0 - 1 - 74-75 14 Me Me 2- 0 - 1 107 69-70 thienyl 25 15 Η H Et 1 Ph 1 175 (ved 2,5 mm) - B. Mellemprodukter med formel (III)

Eksempel 16 30 Ethyl-tt-acetyl-3-nitrocinnamat

En reaktionsblanding indeholdende m-nitrobenzaldehyd (151 g, 1,0 mol), ethylacetoacetat (130 g, 1,0 mol), piperidin (4 ml) og iseddikesyre (12 ml) i 200 ml benzen til bagesval edes i 2,5 timer under fjernelse af vand (19 ml) ved hjælp af en Dean Stark fælde. Den 35 mørkebrune reaktionsopløsning henstod til afkøling til stuetemperatur og vaskedes dernæst med vand adskillige gange og koncentreredes i vakuum til dannelse af et mørkegult fast stof. Dette faste stof omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af 182 g (69% udbytte)

DK 164666 B

11 gult fast stof, snip. 103-106°C. Litteratur smp.: S. Ruhemann, J.

Chem. Soc., vol. 83, 717 (1903) -- smp. 110°C. ·

Yderligere eksempler på mellemprodukter med formel (III), som fremstilledes under anvendelse af den i eksempel 16 givne frem-5 gangsmåde, er angivet i tabel II.

Tabel II

Yderligere mellemprodukter med formel (III) R3

10 4 J

o *vy

T CHjCCHjCOjR -► I

h3c^o 15 (ΙΠ)

Kp. Smp.

Eks. R3 R4 (°C/0,1 mm) (°C) 20 17 m-nitrophenyl i-propyl 18 m-nitrophenyl butyl 19 m-nitrophenyl methoxyethyl 20 m-nitrophenyl dimethyl amino- ethyl 25 21 p-nitrophenyl ethyl - 59,5-61,5 22 cyklohexyl ethyl 160-170 23 1-naphthyl ethyl 120-130 24 3-indolyl ethyl - 121-122,5 25 2-furanyl ethyl 118-120 30 26 2-thienyl ethyl 110-120 27 3-pyridyl ethyl 145-165 28 2-bicykloheptenyl ethyl 134-140 29 phenyl ethyl 97 30 m-cyanophenyl ethyl 130-160 35 31 o-chlorphenyl ethyl 32 m-hydroxy-p- ethyl nitro-phenyl

Kp. Smp.

Eks. R3 R4 (°C/0,1 mm) (°C)

DK 164666 B

12 33 o-fluorphenyl ethyl 130 34 m-chlorphenyl ethyl 120-123 5 35 m-trifluormethyl- ethyl 100-110 phenyl 36 p-hydroxy-m- ethyl nitro-phenyl 37 o-methoxyphenyl ethyl 10 38 m-methyl phenyl ethyl 140 39 p-hydroxy-m- ethyl - 110-112 methoxyphenyl 40 p-acetamido- ethyl phenyl 15 41 m-methylsulfonyl- ethyl phenyl 42 m-trifluormethyl- ethyl sulfonylphenyl 43 o-chlor-m-nitro- ethyl 20 phenyl 44 o-nitrophenyl methyl 45 m-nitrophenyl methyl - 145-146 46 m-nitrophenyl n-propyl 47 m-nitrophenyl 2-chlorethyl - 68-76 25 SYNTESE AF PRODUKTER Eksempel 48

Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat 30 En reaktionsblanding bestående af ethyl-a-acetyl-3-nitrocinnamat (eksempel 15; 13,2 g, 50,0 mmol), 2-amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l-buten (eksempel 5; 8,4 g, 50,0 mmol) og 75 ml ethanol tilbagesval edes i 19 timer. Blandingen koncentreredes i vakuum til 21,0 g gult fast stof, der omkrystalliseredes fra vandig ethanol til dannelse 35 af 17,4 g (84% udbytte) gule krystaller, smp. 162-163°C.

Analyse beregnet for C22H27N3°5: C’ 63’91; H’ 6»59; 10>17·

Fundet: C, 63,90; H, 6,58; N, 10,13.

Denne og de øvrige omhandlede dihydro-oxalyl-dihydropyridinbaser

DK 164666B

13 kan let omdannes til deres hydrochloridsalte ved behandling af en iso-propylalkoholopløsning af basen med vandig HC1, efterfulgt af konventionel oparbejdning og rensning. Omdannelse af ovenstående base til dens monohydrochloridsalt gav et gult fast stof, smp. 234-235°.

5 Analyse beregnet for ^22^27^5^1: C, 58,73; H, 6,27; N, 9,34. Fundet: C, 58,76; H, 6,43; N, 9,36.

NMR (DMSO-dg): 1,21 (6,t [7,0 Hz]); 1,24 (3,s); 1,51 (3,s); 2,39 (3,s); 2,86 (2,m); 4,08 (2,q [7,0 Hz]); 4,58 (2,s); 5,32 (1,s); 7,59 (l,t [8,1 Hz]); 7,97 (2,m); 8,28 (l,m); 10,64 (l,bs); 10 12,60 (1,bs).

IR (KBr): 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605, 1700 og 2980 cm'1.

Eksempel 49 15 Ethyl-5-(4,5-di hydro-2-oxazol.yl)-6-ethyl-1,4-di hydro-2-methyl-4-(3--nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat

En blanding af 2-amino-l-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l-buten (eksempel 1; 5,0 g, 35,7 mmol) og ethyl-a-acetyl-3-nitrocinnamat (eksempel 15; 9,4 g, 35,7 mmol) i 75 ml ethanol til bagesval edes 23 20 timer. Koncentration af reaktionsblandingen i vakuum gav 16,6 g gult fast stof. Omkrystalli sering fra ethanol gav 11,3 g (82% udbytte) gult fast stof, smp. 149-150°C.

Analyse beregnet for C20H23N3°5: C, 62,33; H, 6,02; N, 10,91. Fundet: C, 62,23; H, 5,96; N, 10,75.

25 Omdannelse af ovennævnte base til hydrochloridsaltet gennemførtes ved at behandle en isopropanolopløsning af basen med 10% vandig HC1. Reaktionsopløsningen filtreredes, koncentreredes i vakuum til et gult fast stof og omkrystalliseredes fra methanol, hvilket gav et gult fast stof, smp. 206-207°C.

30 NMR (CF3COOH); 1,42 (6,t [7,4 Hz]); 2,49 (3,s); 3,01 (2,q [7,4 Hz]); 4,11 (2,t [9,0 Hz]; 4,39 (2,q [7,4 Hz]); 5,17 (s,t [9,0 Hz]); 5,20 (l,s); 7,75 (2,m), 8,12 (l,bs); 8,21 (l,m), 8,36 (l,m); 8,71 (1,bs).

IR (KBr): 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 35 1530, 1590, 1610, 1700 og 2980 cm'1.

DK 164666 B

14

Eksempel 50

Ethyl-5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl)-4-methyl-2-oxazolyn-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitropheny1)-3-pyridincarboxylat,monohydrochlorid En blanding af 2-amino-l-(4,5-dihydro-4-methoxymethyl-4-5 -methyl-2-oxazolyl)-l-buten (eksempel 4; 0,9 g, 4,6 mmol) og ethyl--a-acetyl-3-nitrocinnamat (eksempel 15; 1,2 g, 4,0 mmol) i 10 ml ethanol til bagesval edes i 23 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til en gul olie, der repræsenterede det rå produkt.

Denne rå base omdannedes til hydrochloridsaltet (isopropylal kohol 10 og 10% vandig HC1), der efter omkrystallisation fra ethanol gav 0,25 g (11,3% udbytte) gult fast stof, smp. 257-258°C (dekomp.).

Analyse beregnet for ^^g^Og.HCl: G, 57,56; H, 6,31; N, 8,76. Fundet: C, 57,34; H, 6,25; N, 8,46.

NMR (DMSO-dg): 1,22 (6,m); 1,44 (3,s); 2,37 (3,s); 2,78 15 (2,m); 2,92 (3,s), 3,27 (2,m); 4,10 (2,q [7,4 Hz]); 4,48 (l,d [8,2 Hz]); 4,70 (1,d [8,2 Hz]; 5,31 (l,s), 7,75 (2,m), 8,10 (l,m), 8,28 (l,m); 10,52 (l,bs).

IR (KBr): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 og 2980 cm"1.

20

Eksempel 51

Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat,monohydrochlorid En blanding af 2-amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazo-25 lyl)-l-propen (eksempel 2; 2,9 g, 18,8 mmol) og ethyl-α-acetyl-3--nitrocinnamat (eksempel 15; 4,9 g, 18,8 mmol) i 20 ml ethanol tilbagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til en orangefarvet olie, der repræsenterede det rå produkt.

Denne rå base omdannedes til hydrochloridsaltet (isopropanol og 10% 30 vandig HC1), hvilket gav 4,25 g (52% udbytte) gult krystallinsk produkt, smp. 236°C (dekomp.) efter omkrystallisation fra vandig ethanol.

Analyse beregnet for ^ι^Ν^.ΗΟΙ: C, 57,87; H, 6,02; N, 9,65. Fundet: C, 57,71; H, 6,23; N, 9,62.

NMR (DMS0-d6): 1,19 (3,t [6,6 Hz]); 1,24 (3,s); 1,47 (3,s); 35 2,36 (3,s); 2,44 (3,s); 4,09 (2,q [6,6 Hz]); 4,53 (2,s); 5,20 (1,s); 7,76 (2,m); 8,09 (l,m), 8,25 (l,m); 10,50 (l,bs).

IR (KBr): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1605, 1700 og 2980 cm'1.

DK 164666 B

15

Eksempel 52

Ethyl-5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4(H)-l,3-oxazin-2-yl)-6-ethyl--l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarbox.ylat,mono-hydrochlorid 5 En blanding af 2-amino-l-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3- -oxazin-2-yl)-l-buten (eksempel 3; 4,90 g, 25,0 mmol) og ethyl-a--acetyl-3-nitrocinnamat (eksempel 15; 6,58 g, 25,0 mmol) i 75 ml ethanol til bagesval edes i 20 timer. Koncentration i vakuum gav et gult fast stof, der omkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 8,9 g 10 (81% udbytte) af et gult fast stof, smp. 159-163°C.

Det ovenfor fremstillede gule faste baseprodukt omdannedes til hydrochloridsaltet på samme måde som i de foregående eksempler, hvilket gav et gult fast monohydrochloridsalt, smp. 259-260°C (dekomp.).

15 Analyse beregnet for Cg^jNgOg.HCl; C, 60,31; H, 6,75; N, 8,80. Fundet: C, 60,49; H, 6,78; N, 8,59.

NMR (DMSO-dg): 1,19 (9,m); 1,40 (6,s); 1,90 (2,m); 2,36 (3,s); 2,60 (2,m); 4,06 (2,q [7,0 Hz]); 4,83 (l,m); 4,92 (l,s); 7,68 (2,m); 8,09 (2,m), 9,80 (l,bs).

20 IR (KBr): 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485, 1530, 1605, 1620, 1695 og 2975 cm"1.

Yderligere eksempler på de omhandlede forbindelser er angivet i tabel III. Disse yderligere produkter syntetiseredes under anvendelse af de i eksempel 48-52 beskrevne fremgangsmåder.

25

Tabel III

Yderligere produkter med formel (I) 30 r3 r5 RV\J 0^“!"

-* T

H3cA + Λν7 Rl

35 A 9 R

H2N

Eks. R R1 R2 R3 R4 m R5 n

DK 164666 B

16 53 Η H Et 3-N02Ph Me 0-1 54 Me Me Et 2-furanyl Et 0-1 5 55 Me Me Et 4-N02Ph Et 0-1 56 Me Me Et Ph Et 0 - 1 57 Me Me Et 2-FPh Et 0-1 58 Me Me i-Pr 3-N02Ph Et 0-1 59 Me Me t-Bu 3-N02Ph Et 0-1 10 60 Me Me Ph 3-N02Ph Et 0-1 61 Me Me 2-thienyl 3-N02Ph Et 0-1 62 Me Me Et 2-Cl-5-N02Ph Et 0-1 63 Me Me Et 3-ClPh Et 0-1 64 Me Me Et 3-CF3Ph Et 0-1 15 65 Me Me Et 2-thienyl Et 0-1 66 Me Me Et 4-0H-3-Me0Ph Et 0-1 67 Me Me Et 3-MePh Et 0-1 68 Me Me Et 1-naphthyl Et 0-1 69 Me Me Et 3-pyridyl Et 0-1 20 70 Me Me Et 2-ClPh Et 0-1 71 Me Me Et 3-CNPh Et 0-1 72 Me Me Et 2-MeOPh Et 0-1 73 Me Me Et 2-bicyklohep- Et 0-1 tenyl 25 74 Me Me Et cyklohexyl Et 0-1 75 Me Me Et 4-AcNHPh Et 0-1 76 Me Me Et 3-0H-4-N02Ph Et 0-1 77 Me H Me 4-isobutyl phenyl Et 1 Ph 1 78 H CH20Me Et 4-propoxyphenyl Et 0-1 30 79 Me Me Et 3-ethyl phenyl MeOCH2CH2 0 - 1 80 Me Me Et 3-CH3S02Ph Me2NCH2CH2 0 - 1 81 Me CH20Me Et 3-CF3S02Ph Et 0-1 82 Me CH20Me Et 4-CF3S02Ph MeOCH2CH2 0 - 1 83 Me Me Et 3-indolyl Et 0-1 35 84 Me Me Et 4-0H-3-N02Ph Et 0-1

Eks. R R1 R2 R3 R4 m R5 n

DK 164666 B

17 85 Η H Et 3-N02Ph i-Pr 0-1 86 Η H Et 3-N02Ph MeOCH2CH2 0 - 1 5 87 Η H Et 3-N02Ph Cl CH2CH2 0 - 1 88 Η H Et 3-N02Ph Et 1 Ph 0 89 Η H Et 3-N02Ph H2NCH2CH2 0 - 1

De fysiske egenskaber af produkterne ifølge de i tabel III 10 angivne eksempler er i tilgængeligt omfang anført i tabel IV.

Tabel IV

Fysiske egenskaber - forbindelser med formel (I) 15 Analyse

Eks. Navn Smp. (°C) Beregnet Fundet 53 methyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazo- 201-202 C, 55,96 55,99 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- H, 5,44 5,60 20 thyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyri- N, 10,31 10,03 din-carboxylat,monohydrochlorid 54 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 138,5-140 C, 67,02 66,68 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-4-(2- H, 7,31 7,36 25 -furanyl)-l,4-dihydro-2-methyl- N, 7,82 7,97 -3-pyridin-carboxylat 55 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 246-248 C, 58,73 58,36 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,28 6,63 30 -dihydro-2-methyl-4-(4-nitro- N, 9,34 9,40 phenyl)-3-pyridincarboxylat, monohydrochlorid 56 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 147-149 C, 71,71 71,69 35 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,66 7,66 -dihydro-2-methyl-4-phenyl-3- N, 7,60 7,48 pyridincarboxylat 57 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 175-177 C, 62,48 62,41 40 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-4- H, 6,68 6,70 -(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-2- N, 6,63 6,51 methyl-3-pyridincarboxylat, monohydrochlorid 45 58 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 216-217 C, 59,55 59,45 methyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro- H, 6,52 6,72 2-methyl-6-(1-methyl ethyl)-4- N, 9,06 9,41 -(3-nitrophenyl)-3-pyridincarb-oxylat,monohydrochlorid

DK 164666 B

18

Analyse

Eks. Navn Smp. (°C) Beregnet Fundet 59 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 155-157 C, 65,29 64,90 5 methyl-2-oxazolyl)-6-(l,l-di- H, 7,08 7,17 methyl ethyl )-1,4-dihydro-2- N, 9,52 9,17 methyl-4-(3-nitropyridincarb-oxylat 10 60 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 112-113 C, 67,67 67,73 methyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro- H, 5,90 5,86 -2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6- N, 9,11 9,04 -phenyl -3-pyri d i ncarboxy1 at 15 61 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 143-145 C, 57,20 57,17 methyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro- H, 5,21 5,31 -2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6- N, 8,34 8,06 -(2-thienyl)-3-pyridincarboxylat, monohydrochlorid 20 62 Ethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)- 220-224 C, 54,56 54,59 -5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- H, 5,62 5,70 -oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro- N, 8,68 8,58 -2-methyl-3-pyridincarboxylat, 25 monohydrochlorid 63 Ethyl-4-(3-chlorphenyl)-5-(4,5- 170-172,5 C, 65,58 65,62 -dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazo- H, 6,75 6,73 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- N, 6,95 6,84 30 thyl-3-pyridincarboxylat Cl, 8,80 8,83 64 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 78-81 C, 63,30 62,95 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,24 6,29 dihydro-2-methyl-4-[3-(trifluor- N, 6,42 6,12 35 methyl)phenyl]-3-pyridincarb- oxylat 65 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 155-158 C, 64,14 63,92 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,00 7,06 40 -dihydro-2-methyl-4-(2-thienyl- H, 7,48 7,17 -3-pyri di ncarboxy!at 66 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 182-185 C, 66,65 66,28 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,30 7,32 45 -dihydro-4-(4-hydroxy-3-meth- N, 6,76 6,54 oxyphenyl)-2-methyl-3-pyridin-carboxylat 67 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 162-163 C, 72,23 72,01 50 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,91 7,97 -dihydro-2-methyl-4-(3-methyl- N, 7,33 7,25 phenyl)-3-pyridincarboxylat 55 19

DK 164666 B

Analyse

Eks. Navn Snip. (°C) Beregnet Fundet 68 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 236-238 C, 68,63 68,79 5 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,87 6,65 -dihydro-2-methyl-4-(l-naphtha- N, 6,16 5,87 lenyl)-3-pyridincarboxylat,mono-hydrochlorid 10 69 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 161,5-163,5 C, 67,94 67,70 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,39 7,48 -dihydro-2-methyl-4-(3-pyridi- N, 11,32 11,22 nyl)-3-pyridincarboxylat HgO, 0,49 0,5 15 70 Ethyl-4-(2chlorphenyl)-5-(4,5- 179-182 C, 60,15 59,78 -dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazo- H, 6,43 6,18 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- N, 6,38 6,40 thyl-3-pyridincarboxylat,mono- Cl, 16,14 16,13 hydrochlorid 20 71 Ethyl-4-(3-cyanophenyl)-5-(4,5- 179-181 C, 70,21 70,15 -dihydro-4,4-dimethyl2-oxazo- H, 6,92 6,92 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- N, 10,68 10,54 thyl-3-pyridincarboxylat 25 72 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 230 C, 63,52 63,22 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,19 7,20 -dihydro-4-(2-methoxyphenyl)- N, 6,45 6,24 -2-methyl-3-pyridincarboxylat, 30 monohydrochlorid 73 Ethyl-4-(bicyklo[2,2]hept-5-en- 165-166,5 C, 71,84 72,22 -2-yl)-5-(4,5-dihydro-4,4-di- H, 8,39 8,34 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- N, 7,29 7,33 35 -dihydro-2-methyl-3-pyridincarb oxyl at 74 Ethyl-4-cyklohexyl-5-(4,5-di- 205-208 C, 64,30 64,14 hydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- H, 8,59 8,56 40 -6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl- N, 6,82 6,42 -3-pyridincarboxylat,monohydrochlorid 75 Ethyl-5-[4-(acetylamino)phe- 240,5-241 C, 60,62 60,51 45 nyl]-5-(4,5-di hydro-4,4-di- H, 7,10 7,17 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- N, 8,84 8,51 -dihydro-2-methyl-3-pyridin- Η«0, 2,84 2,70 carboxyl at,monohydrochlorid 50 76 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 145,5-146 C, 61,53 61,69 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,34 6,35 dihydro-4-(3-hydroxy-4-nitro- N, 9,79 9,78 phenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxyl at 55

DK 164666 B

20

Analyse

Eks. Navn Smp. (°C) Beregnet Fundet 5 83 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 124,5-125 C, 68,32 68,67 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,57 7,45 -dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-2- N, 9,56 9,62 -methyl-3-pyridincarboxylat- FLO, 2,05 1,97 ethanol at,hemi hydrat 10 84 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 134,5-135 C, 56,72 56,62 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,06 6,08 -dihydro-4-(4-hydroxy-3-nitro- N, 9,02 8,82 phenyl)-2-methyl-3-pyridincarb- 15 oxylat,monohydrochlorid 85 1-methylethyl-5-(4,5-dihydro- 160-161 C, 63,17 63,15 -2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di- H, 6,31 6,38 hydro-2-methyl-4-(3-nitrophe- N, 10,52 10,27 20 nyl-3-pyridincarboxylat 86 2-methoxyethyl-5-(4,5-di hydro- 190-191 C, 55,82 55,65 -2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di- H, 5,80 5,77 hydro-2-methyl-4-(3-nitrophe- N, 9,30 9,30 25 nyl)-3-pyridincarboxylat,mono- hydrochlorid 88 Ethyl-5-(4,5-dihydro-5-phenyl- 193-195 C, 62,72 62,59 -2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di- H, 5,67 5,65 30 hydro-2-methyl-4-(3-nitrophe- N, 8,44 8,33 ny1)-3-pyrid i ncarboxy1 at,mono-hydrochlorid

Claims (1)

1 Wn rV* 10 h2H/R2 hvori R og R1 15 uafhængigt er udvalgt blandt hydrogen, C14-alkyl og Cj_4-alkoxy-C14-alkyl-grupper, R2 er Cj_4~alkyl, phenyl eller thienyl, R5 er Cj_4-alkyl eller phenyl, m er 0 eller 1, og 20. er 0 eller 1, til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 1,4-dihydropy-rid-5-yl-(cykl i sk imidat)estere med den almene formel (I) 25 " r3 r5 V / o —[CH] / \ / \m (i) -3=-( K •\2 ' · 3° H R2 R R eller syreadditionssalte deraf, hvori R og R1 er uafhængigt udvalgt blandt hydrogen, C14-alkyl eller C14-35 alkoxy-Cj_4-alkyl, R2 er Cj_4-alkyl, phenyl eller thienyl, R^ er cykl oal kyl med 5 til 7 carbonatomer, bicykloalkenyl med 7 til 9 carbonatomer, furanyl, indolyl, pyridyl, thienyl, phenyl, naphthyl DK 164666 B 22 eller substitueret phenyl, hvor substituenterne omfatter acetamino, Cj ^-alkyl, Cj ^-alkoxy, cyano, halogen, hydroxyl, nitro og trifluormethyl, R4 er Cj^-alkyl eller C^-alkoxy-C^-alkyl, 5 er C^ ^-alkyl eller phenyl, m er 0 eller 1, og n er 0 eller 1. 10 15