SE460194B - Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE460194B
SE460194B SE8404458A SE8404458A SE460194B SE 460194 B SE460194 B SE 460194B SE 8404458 A SE8404458 A SE 8404458A SE 8404458 A SE8404458 A SE 8404458A SE 460194 B SE460194 B SE 460194B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
lower alkyl
dihydro
solution
ethyl
Prior art date
Application number
SE8404458A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8404458L (sv
SE8404458D0 (sv
Inventor
G S Poindexter
Jr D L Temple
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8404458D0 publication Critical patent/SE8404458D0/sv
Publication of SE8404458L publication Critical patent/SE8404458L/sv
Publication of SE460194B publication Critical patent/SE460194B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

'-460194 10 15 20 25 30 35 Föreningarna med formeln I ovan har på basis av far- makologiska provningar in vitro visat sig vara kalcium- jonkanalblockerare. Nyligen har vissa kalciumkanalblock- erande medel studerats ingående på patienter med sjuk- domar i hjärtats kranskärl till följd av de gynnsamma kardiovaskulära effekter som framkallas av dessa medel.
De kalciumblockerande verkningarna synes förmedla en kärl- utvidgning, vilket gör föreningarna med formeln I använd- bara vid behandling av angina och hypertension.
Föreningarna med formeln I kan framställas genom att man utnyttjar ett speciellt förfarande enligt följande reak- tionsschema. 5 ßs licium- BS _ B 0-[cn]m diisopropyl" O-[CH]m °'[cHln \ am1d \ 1) gzcy [gg 1 C53 \ [Cxzln *__-ä Lim; \ [m2]n----> \ 2 f* R; :;7< 1 2) NH¿C1 R 1 R R 3 nzu az (IV) (II) Ra0 C Rs 0 2 x3-cao + cx3ccazcozx ___-s H3 (III) ¿____. 460 194 I reaktionsschemat ovan har R,R1,R2,R3,R4,R5,m och n de i samband med formeln I angivna betydelserna. Den föredragna metoden för framställning av föreningar med formeln I innebär att man återloppskokar mellanprodukterna II och III i etanol- lösning under 18-24 timmar. Avlägsnande av lösningsmedlet ger ett material, som, om det är fast, renas genom omkristallisation och, om det är en olja, omvandlas till ett syraadditionssalt och därefter renas. Denna reaktion, som sker lätt, kan utföras i sedvanlig laboratorieutrustning eller i industriskala under lämpliga driftbetingelser. Framställning av föreningarna med formeln I innebär i allmänhet att man upphettar föreningarna II och III som sådana eller i närvaro av något av en mångfald reaktionsinerta organiska lösningsmedel. Lämpliga lösnings- medel innefattar men är icke begränsade till bensen, toluen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, hexanol, metanol, di- metoxietan, etylenglykol, etc. Lämpliga reaktionstemperatu- rer är 60-150°C. Någon katalysator eller något kondensations- medel krävs ej.
Uppfinningen avser nu mellanprodukter, som omfattas av for- meln II 35 Wícïfllm :vagn l \ R BZR R2 vari (II) R och R1 oberoende av varandra är lägre alkylgrupper med 1-4 kolatomer eller (lägre alkoxi) (lägre alkyl)-grupper; R2 är lägre alkyl, fenyl eller tienyl; R5 är lägre alkyl eller fenyl; m är 0 eller 1; och n är 0, l eller 2. Uppfinningen innefattar även föreningarna enligt exemplen 1 och 15 nedan.
Uppfinningen avser vidare ett förfarande för framställning av mellanprodukterna med formeln II, vilket förfarande utmärkas '- 460 194 av, att man omsätterïen substituerad, metalleraå metyl- heterocykel med formeln IV RS :från \ ucuz-á, Icazln I _ R nl a' (IV) vari R, R1, Rs, m och n har ovan angivna betydelser och M är en alkalimetall, med en förening med formeln RZCEN, vari R2 har ovan angivna betydelse, och därefter avbry- ter reaktionen med ammoniumkloridlösning för erhållande av föreningar med formeln II.
Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande ut- föringsexempel, där temperaturangivelserna avser Celsius- grader och smältpunktsangivelserna är okorrigerade. Pro- tonkärnmagnetresonansspektraldata (NMR) avser de kemiska förskjutningarna (Ä ) uttryckta som delar per miljon (ppm) i förhållande till tetrametylsilan (TMS) som inre stan- dard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjut- ningarna motsvarar antalet väteatomer i en speciell funk- tionell typ av molekylen. Förskjutningarnas beskaffenhet vad gäller multiplicitet anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dublett (d). Använda förkortningar är DMSO-ds (deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt konventionella bety- delser. Infrarödspektraldata (IRL innefattar endast ab- sorptionsvågtal (cm_1) med identifieringsvärde för funk- tionella grupper. IR-bestämningarna utfördes under an- vändning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedell Ele- mentaranalysdata avser viktprocent. 46ü'194 Exemgel 1 2-amino-1-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-1-buten En lösning av 8,5 g (0,10 mol) 2-metyl-2-oxazolin i 100 ml torr tetrahydrofuran (THF).sattes medelst injektionsspruta till en omrörd suspension av nyframställd litiumdiisopropylamid i 50 ml THF. Suspensionen omrördes under kväveatmosfär vid -780 under ytterligare 1 timme efter fullbordad tillsats. I detta skede sattes 10 ml (0,1Å'mol) propionitril till den omrörda suspen- sionen, som därefter fick anta rumstemperatur under kontinuer- lig omröring. Reaktionen avbröts därefter med 25 ml mättad ammo- niumkloridlösning. Det organiska skiktet separerades och tvätta- des med vatten. Vattentvättvätskan återextraherades med eter och de organiska faserna kombinerades och tvättades med salt- lösning. Den organiska lösningen torkades över kaliumkarbonat, filtrerades och koncentrerades till 13 g av en gul vätska. Des- tination (90 - 95° vid 1 mm Hg) gav 6,5 g av en klar vätska som produkt (70 % utbyte).
Exemgel 2 2-amino-1-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-1-propen En lösning av 25 g (0,22 mol) 4,5-dihydro-2,4,4-trimetyl-2-oxa- zolin och 25,5 g (0,22 mol) tetrametyletylendiamin sattes till en omrörd blandning av litiumdiisopropylamid (nyframställd ut- gående från 0,23 mol diisopropylamin och 0,23 mol n-butyllitium i 100 ml torr THF), som hölls under kväveatmosfär vid -780. Den erhållna vitaktiga suspensionen omrördes vid -780 ytterligare 2,5 timmar. En lösning av 15 g (0,35 mol) acetonitril i 50 ml THF sattes till den omrörda reaktionsblandningen, som därefter fick anta rumstemperatur. Reaktionen avbröts därefter med mät- tad ammoniumkloridlösning och vatten tillsattes i en tillräck- lig mängd för att upplösa allt fast material i blandningen. En portion av 100 ml eter tillsattes och de erhållna skikten sepa- rerades. Det organiska skiktet tvättades med saltlösning och .f-.Åzxeo 194 torkades över kaliumkarbonat, filtrerades och koncentrerades i vakuum för erhållande av-24,9 g av en gul vätska. Destilla- tion gav ett 10%-igt utbyte av enaminooxazolinprodukt med kok- punkten 102 - 1os° vid 4 mm Hg.
Exemgel 3 _ 2-amino-1-(5,6-dihydro-4,4,6-trimetyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-1-buten Till en lösning av 11,0 mmol litiumdiisopropylamid (11,1 g diiso- propylamin; 50 ml 2,4M n-butyllitium i n-hexan) i 100 ml THF, som hölls vid -780 under kväveatmosfär, sattes en lösning av 14,1 g (O,10 mol) 5,6-dihydro-4,4,6-trimetyl-4H-1,3-oxazin i 100 ml THF. Reaktionsblandningen omrördes därefter ytterligare 2 timmar vid -78°, varefter en lösning av 8,3 g (0,15 mol) pro- pionitril i 50 ml THF tillsattes. Reaktionsblandningen fick an- ta rumstemperatur och reaktionen avbröts med 75 ml mättad nat- riumkloridlösning. 100 ml eter tillsattes, det organiska skik- tet separerades, tvättades med saltlösning och torkades över kaliumkarbonat¿ Efter avlägsnande av kaliumkarbonatet genom filtrering koncentrerades filtratet i vakuum för erhållande av 21,2 g av en gul vätska, som destillerades för erhållande av 15,5 g (79 % utbyte) produkt som en blekgul olja med kokpunk- ten 1400 vid 4 mm Hg.
Exemgel L 2-amino-1-(4,5-dihydro-4-metoximetyl-4-metyl-2-oxazolyl1-1-buten En lösning av 10,0 g (0,78 mol) 4,S-dihydro-2,4-dimetyl-4-hydr- okimetyloxazol (för syntes av denna hydroxioxazolin se H. Witte och W. Seeliger, Angew.Chem., Int. Ed. ll (1972) 287; J. Nys och J- Libeer, Bull.Soc.Chim.Belges. ââ (1956) 377) i 100 ml THF sattes droppvis till en omrörd suspension av 3,6 g av en 57%-ig suspension av natriumhydrid i mineralolja i 40 ml torr THF vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Den erhållna sus- pensionen omrördes 3 timmar under kväveatmosfär och därefter tillsattes en lösning av 12,1 g (0,08 mol) metyljodid i 25 ml THF och blandningen omrördes kontinuerligt över natten. 100 ml eter tillsattes, varefter skikten separerades och det organiska H a .f'\ 460 1941 skiktet tvättades två gånger med vatten och därefter med salt- lösning. Det organiska skiktet torkades över kaliumkarbonat, filtrerades och koncentrerades i vakuum till 8,4 g av en gul vätska, som vid destillation gav 4,4 g (39 % utbyte) av en klar flytande próaukt med kokpunkten 9o° vid 10 mm ng. ' Till en omrörd kyld (-780) blandning av 27 mmol litiumdiisopro- pylamid (framställd utgående från 2,7 g av aminen och 11,3 ml 2,4M n-butyllitium i n-hexan) i 10 ml THF sattes en lösning av 3,6 g (25 mol) av ovan framställda oxazolinmellanprodukt. Den erhållna gula blandningen omrördes vid -780 under 1,5 timmar, varefter 2,8 g (0,05 mol) propionitril i 10 ml THF tillsattes.
Denna blandning fick anta rumstemperatur och reaktionen avbröts därefter med en mättad ammoniumkloridlösning. Reaktionsbland- ningen upparbetades enligt ovan och destillation gav 1,2 g (25 % utbyte) av enaminooxazolinprodukten med kokpunkten 1200 vid 1 mm Hg. U Ytterligare exempel på mellanprodukter med formel II, som kan framställas under användning av de i föregående exempel angiv- na förfarandena,återges i tabell 1 nedan. f-.fwso 194 Täbêu 1 Ytterlgare melïanprodukter med formel II 7 5 R R5 O-Icnlm /zczè 0 “C112 ICHZIn + 112m -_> ICHZJn ~\ 1741 R nl Iz R R H 2 _ (IV) (II) s .
He He Et 0 - 'l 70-72 - 6 Me H 0 _ 1 _ 7 H H Et Q - 2 8 H H Et 1 Et 1 9 MeOCHZ Me Me 0 _ 2 _ 10 H Mg ph 0 _ I 11 ne ' ME CHMEZ 0 . 1 80 58-61 12 He M CM . 13 Me E 93 0 _ 1 . » - 132-133 Me Ph _ _ 14 Me ° 1 - 74-75 Me Z-tienyl 0 _ 1 1 07 se-70 15 H H . ' Et I p" 1 175(Wd2,sm) _ sYNTEs Av HUvUDPRoDUxTER ExemEel15 Etyl;5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro- -2-metyl-4-(3~nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat _ En reaktionsblandning bestående av 13,2 g (50,0 mmol) etyl-alfa- -acetyl-3-nitrocinnamat, 8,4 g (50,0 mmol) 2-amino -1-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-1-buten (exempel 5) och 75 ml etanol áterloppskokades 19 timmar. Blandningen koncentrera- des i vakuum för erhållande av 21,0 g av ett gult fast material, som omkristalliserades ur en vattenlösning av etanol för erhållan- 460 194 ae av 11,4 g (84 % utbyte) gula kristaller med smaltpunkten 162-163°. ~ Analys Ber. för C22H27N3O5: C 63,91 H 6,59 N 10,17 Funnet: _ C 63,90 H 6,58 N 10,13.
Denna och andra dihydrooxalyldihydropyridinbaser kan lätt omvandlas till sina hydrokloridsalter genom behandling av en isopropylalkohollösning av basen med en vattenlösning av klorvätesyra, följt av konventionell upparbet- ning och rening. Omvandling av ovan angivna'bas till sitt mono- hydrokloridsalt gav ett gult fast material med smältpunkten 234- -23s°.
Analys Ber. för C22H27N3O5'HC1.: C 58,73 H 5,27 N 9,34 Funnet: C 58,76 H 6,43 N 9,36.
NMR (DMS0-d6): 1,21 (6,t (7,0 Hz); 1,24 (3,s); 1,51 (3,s); 2,39 (3,s); 2,86 (2,m); 4,08 (2,q (7,0 Hz)); 4,58 (2,s); 5,32 (1,s); 7,59 (1,t (8,1 Hz)); 7,97 (2,m); 8,28 (1,m)7 10,64 (1, bs); 12,60 (1,bs).
IR (KBr): 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605y 1700 och 2980 cm_l.
ExemEel17, Etyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4- (3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat En blandning av 5,0 g (35,7 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-2-oxa- zolyl)-1-buten (exempel 1) och 9,4 g (35,7 mmol) etyl-alfa-acet- yl-3-nitrocinnamat àterloppskokades 23 timmar. Kon- centrering av reaktionsblandningen i vakuum gav 16,6 g av ett gult fast material. Omkristallisation ur etanol gav 11,3 g (82 % utbyte) av ett gult fast material med smältpunkten 149-150°C. 460 1914., 10 Analxs _ Ber. för C20H23N305: C 62,33 H 6,02 N 10,91 Funnet: ' C 62,23 H 5,96 N 10,75; Omvandling av ovan angivna bas till hydrokloridsaltet utfördes genom behandling av en isopropanollösning av basen mea en 10%- -ig vattenlösning av klorvätesyra. Reaktionslösningen filtrera- des, koncentrerades i vakuum till ett gult fast material och omkristallíserades ur metanol för erhållande av ett gult fast material med smältpunkten 206 - 207°.
NMR (CF3COOH): 1,42 (6,t (7,4 Hz)); 2,49 (3,s); 3,01 (2,q (7,4 Hz)); 4,11 (2,t (9,0 HZ))3 4,39 (2,q (7,4 HZ))7 5,17 (2,t (9,0 Hz)); 5,20 (1,s); 7,75 (2,m); 8,12 (1,bs); 8,21 (1,m)ï 8,36 (1, m); 8,71 (1,bs)..
IR (KBr): 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700 och 2980 cm'1.
Exemgel 18 ' _ Etyl-5-(4,5-dihydro-4-(metoximetyl)-4-metyl-2-oxazolyl)-6-etyl- -1.4-dihydro~2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-mono- hxdroklorid En blandning av 0,9 g (4,6 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-4-metoxi- metyl-4fmetyl-2-oxazolyl)-1-buten (exempel 4) och 1,2 g (4,0 mmol) etyl~alfa-acetyl-3-nitrocinnamat i 10 ml etan- ol âterloppskokades 23 timmar. Reaktionsblandningen koncentre- rades i vakuum till en gul olja, som representerade råprodukten.
Denna orena bas omvandlades till hydrokloridsaltet (isopropylal- kohol och en 10%-íg vattenlösning av klorvätesyra), som vid om- kristallisation ur etanol gav 0,25 g (11,3 % utbyte) gult fast material med smältpunkten 257-2580 (sönderdelning).
Analxs Ber. för C23H29N3O6-HCl: C 57,56 H 5,31 N 8,76 Funnet: C 57,34 H 6,25 N 8,46.
NMR (nmso-a6)= 1,22 (6,m); 1,44 (3,s); 2,37 (3,s); 2,78 (2,m); 2,92 (3,s); 3,27 (2,m); 4,10 (2,q (7,4 Hz)): 4,48 (1,d (8,2 Hz)); 4,70 (1,a (8,2 H21), 5,31 (1,5), 7,75 (2,m); 8,10 (1,m); 8,28 (1,m); , 450 1942 11 10,52 (1,bs).
IR (KBr): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 och 2980 cm_1.
ExemEel'19 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2,6- -dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-monohydroklorid En blandning av 2,9 g (1s,a mmol) 2-am1no-1-(4,s-aihydr0-4,4-a1- metyl-2-oxazolyl)-1-propen (exempel 2)och 4,9 g (18,8 mmol) etyl- ~alfa-acetyl-3-nitrocinnamat i 20 ml êtäH0l åter- loppskokades 18 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum till en orangefärgad olja, som representerade râprodukten.
Denna orena bas omvandlades till hydrokloridsaltet (isopropanol och en 10%-ig vattenlösning av klorvätesyra) för erhållande av 4,25 g (52 % utbyte) av en gul kristallin produktfmed smältpunk- ten 2360 (sönderdelning) efter omkristallisation ur en vatten- lösning av etanol.
Analys Ber. för C21H25N3O5~HCl: C 57,87 H 6,02 N 9,65 Funnet: C 57,71 H 6,23 N 9,62.
NMR (nnso-d6)= 1.19 (3,t (6,6 Hz)): 1,24 (3,5), 1,47 (3,5), 2,36 (3,s); 2,44 (3,sy;4,09 (2,q (6,6 Hz)): 4,53 (2,s); 5,20 (1,s): 7,76 (2,m): 8,09 (1,m): 8,25 (1,m); 10.50 (1,bs).
IR (KBr): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1sos, 17oo och 2980 cm"1.
Exemgel 20 Etyl-5-(5,6-dihydro-4,4,6-trímetyl-4(H)-1,3-oxazin-2-yl)-6-etyl- -1,4-dl§ydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-mono- hydroklorid En blandning av 4,90 g (25,0 mmol) 2-amino-1-(5,6-dihydro-4,4,6- -trimetyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-1-buten (exempel 3) och 6,58 g i v 'Ös4s0 194 , . 12 (2S,0 mmol) etyl-alfa-acetyl-3-nitrocinnamat ml etanol återloppskokades 20 timmar. Koncentrering 1 vakuum gav ett gult fast material, som omkristalliserades ur etanol för er- hållande av 8,9 g (81 % utbyte) av ett gult fast material med ¿ smältpunxten 159 - 1s3°. x Den enligt ovan framställda gula fasta basprodukten omvandlades till hydrokloridsaltet på samma sätt som i föregående exempel för erhållande av ett gult fast monohydrokloridsalt med smält- punkten 2S9-26D° (sönderdelning).
Analys Ber. för C24H31N3O5-HCl: C 60,31 H 6,75 N 8,80 Funnet: C 60,49 H 6,78 N 8,59.
NMR (nnso-d6)= 1,19 (9,m); 1,40 (6,s): 1,90 (2,m); 2,36 (3,s); 2,60 (2,m); 4,06 (2,q (7,0 Hz)); 4,83 (1,m); 4,92 (1,5), 7,68 (2.m>, 0,09 (2,m1; 9,80 (1,bs1. ' IR (KBr)= 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485, 1530, 1605, 1620, 1695 och 2975 cm'1.

Claims (2)

10 15 20 25 30 35 460 194 I/š . 5 - EATENTERAV
1. Föreningar med formeln II 35 0'{qH1n I 21,, \ ;f<\h Zl _? R XHZN (II) Vâfl R och R1 oberoende av varandra är lägre alkylgrupper med 1-4 kolatomer eller (lägre alkoxi) (lägre alkyl)-grupper; R2 är lägre alkyl, fenyl eller tíenyl; R5 är lägre alkyl eller fenyl; m är 0 eller 1; och n är 0, 1 eller 2; samt föreningen 2-amíno-1-(4,5-dihydro~2-oxazolyl)-1-buten och den förening med formeln II vari R och R1 båda är väte, R2 är etyl, R5 är fenyl, m är 1 och n år 1.
2. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln II (II) vari R och R1 oberoende av varandra är lägre alkylgrupper med 1-4 kolatomer eller (lägre alkoxí) (lägre alkyl)-grupper; R2 är lägre alkyl, fenyl, eller tienyl; R5 är lägre alkyl eller 460 194 w fenyl; m är 0 eller 1; och n är 0, 1 eller 2, k å n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en sub- stituerad, metallerad metylheterocykel med formeln IV f, d » f' O-[Cflë MCH2~ R RI 10 (IV) vari R, Rl, RS, m och n har ovan angivna betydelser och M är en alkalimetall, med en förening med formeln RzCfN, vari RZ har ovan angivna betydelse, och därefter avbryter reaktionen 15 med ammoniumklorídlösning för erhållande av föreningar med formeln II. »IW *'11-
SE8404458A 1982-03-22 1984-09-05 Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav SE460194B (sv)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/360,758 US4414213A (en) 1982-03-22 1982-03-22 Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
LU84797A LU84797A1 (fr) 1982-03-22 1983-05-10 Dihydropyridylimidates cycliques
BE0/210755A BE896727A (fr) 1982-03-22 1983-05-11 Dihydropyridylimidates cycliques.
AU81943/87A AU606630B2 (en) 1982-03-22 1987-11-30 Acetylcinnamate compounds
AU81942/87A AU608260B2 (en) 1982-03-22 1987-11-30 Cyclic imidate ester enamine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8404458D0 SE8404458D0 (sv) 1984-09-05
SE8404458L SE8404458L (sv) 1984-10-26
SE460194B true SE460194B (sv) 1989-09-18

Family

ID=40347973

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302332A SE457725B (sv) 1982-03-22 1983-04-25 Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
SE8404458A SE460194B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav
SE8404459A SE457953B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302332A SE457725B (sv) 1982-03-22 1983-04-25 Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8404459A SE457953B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4414213A (sv)
JP (1) JPS59204189A (sv)
AT (1) AT377259B (sv)
AU (3) AU566346B2 (sv)
BE (1) BE896727A (sv)
CA (1) CA1238046A (sv)
CH (1) CH654837A5 (sv)
DE (1) DE3317691A1 (sv)
FR (1) FR2545826B1 (sv)
GB (1) GB2139212B (sv)
LU (1) LU84797A1 (sv)
NL (1) NL8301672A (sv)
SE (3) SE457725B (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2185978B (en) * 1983-05-11 1987-12-09 Bristol Myers Co Amino-oxazolylalkenes
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3443179A1 (de) * 1984-11-27 1986-05-28 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3508533A1 (de) * 1985-03-09 1986-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzylidenverbindungen
MY104933A (en) * 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
US5070205A (en) * 1987-09-30 1991-12-03 Pfizer Inc. Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
US5149814A (en) * 1987-09-30 1992-09-22 Pfizer Inc Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
AU3128693A (en) * 1991-11-18 1993-06-15 G.D. Searle & Co. 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use
EP1406582B1 (en) * 2001-07-16 2006-10-25 MERCK PATENT GmbH Photostable organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom
US20070204624A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Smith Kenneth O Fuel injector for a turbine engine

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511847A (en) * 1967-02-07 1970-05-12 Smithkline Corp 2,6-di-lower alkyl - 1,4-dihydro - 4-(2-trifluoromethylphenyl) - 3,5 - pyridinedicarboxylic acid esters
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE1670824C3 (de) * 1967-03-20 1978-08-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester
DE2228377A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
FR2320750A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Hexachimie Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
DE3018259A1 (de) * 1980-05-13 1981-11-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CH655658B (sv) * 1980-09-18 1986-05-15
FI813460L (fi) * 1980-11-10 1982-05-11 Sandoz Ag Nya 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinderivat deras framstaellningsfoerfarande och dessa innehaollande farmaceutiska kompositioner
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3134945A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
SE457953B (sv) 1989-02-13
BE896727A (fr) 1983-11-14
SE457725B (sv) 1989-01-23
FR2545826A1 (fr) 1984-11-16
SE8404458L (sv) 1984-10-26
LU84797A1 (fr) 1984-03-07
SE8302332D0 (sv) 1983-04-25
JPS59204189A (ja) 1984-11-19
AU1426083A (en) 1984-11-08
AU608260B2 (en) 1991-03-28
SE8404458D0 (sv) 1984-09-05
AU606630B2 (en) 1991-02-14
CA1238046A (en) 1988-06-14
DE3317691A1 (de) 1984-11-22
AU8194387A (en) 1988-04-14
SE8302332L (sv) 1984-10-26
SE8404459D0 (sv) 1984-09-05
JPH0545595B2 (sv) 1993-07-09
SE8404459L (sv) 1984-10-26
AU566346B2 (en) 1987-10-15
CH654837A5 (de) 1986-03-14
GB2139212B (en) 1987-12-09
AT377259B (de) 1985-02-25
NL8301672A (nl) 1984-12-03
ATA181483A (de) 1984-07-15
GB8311433D0 (en) 1983-06-02
US4414213A (en) 1983-11-08
AU8194287A (en) 1988-04-14
FR2545826B1 (fr) 1985-08-23
GB2139212A (en) 1984-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU704133B2 (en) Pharmaceutically active quinazoline compounds
SE460194B (sv) Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav
BRPI0721218A2 (pt) processo para a oxidação de determinadas sulfiliminas substituìdas para sulfoximinas inseticidas
SE457083B (sv) 1-substituerad teobromin, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition
KR101196111B1 (ko) 화학 제조 방법
JP2003515539A (ja) 化学的方法および中間体
SE446266B (sv) 3,4-dihydro-4(eller 3)-alkoxi-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karbonsyradioxider till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av 3,4-dihydro-4(eller 3)-oxo-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karboxamid
HU176897B (en) Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives
KR920003927B1 (ko) 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질
SU521839A3 (ru) Способ получени производных бензофенона или их солей
KR20230043107A (ko) 아미노푸란을 제조하는 방법
SE446003B (sv) Mellanprodukter for framstellning av hydroxiaminoeburnanderivat
KR900004923B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
JPS6114146B2 (sv)
SE407686B (sv) Analogiforfarande for framstellning av kondenserade pyrimidinderivat
SU623521A3 (ru) Способ получени производных триазолобензотиазола
SE439013B (sv) Kondenserade as-triazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition innehallande desamma
FI85491B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
JPS6183163A (ja) 抗腫瘍剤
JPH062747B2 (ja) ２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法
LV10263B (en) 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments
JPS5935400B2 (ja) ５−ニトロイミダゾ−ル誘導体の製造法
KR920008615B1 (ko) 티아졸린 유도체 및 그의 제조방법
CA1102332A (en) Intermediate product for the production of 6,7- dimethoxy-4-amino-2-¬4-(2-furoyl)-1- piperazinyl|quinazoline having an antihypertensive effect
Li et al. A new convenient way to synthesize 1, 3, 4‐thiadiazol‐2‐yl urea derivatives under microwave irradiation

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8404458-5

Effective date: 19931110

Format of ref document f/p: F