SE457725B - Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner - Google Patents

Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner

Info

Publication number
SE457725B
SE457725B SE8302332A SE8302332A SE457725B SE 457725 B SE457725 B SE 457725B SE 8302332 A SE8302332 A SE 8302332A SE 8302332 A SE8302332 A SE 8302332A SE 457725 B SE457725 B SE 457725B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dihydro
ethyl
methyl
oxazolyl
pyridinecarboxylate
Prior art date
Application number
SE8302332A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302332L (sv
SE8302332D0 (sv
Inventor
G S Poindexter
Jr D L Temple
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8302332D0 publication Critical patent/SE8302332D0/sv
Publication of SE8302332L publication Critical patent/SE8302332L/sv
Publication of SE457725B publication Critical patent/SE457725B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

457 725 2 Ra z Rao c cozx z 15/ u RI I n (2) De amerikanska patentskrifterna 3,488,359 och 3,574,843 av- slöjar föreningar, där R2 och R4 innefattar alkoxialkylgrupper.
DE-OS 2 407 115 avslöjar föreningar, vari R2 är en disubstitue- rad aminoalkylgrupp.
Den amerikanska patentskriften 4 220 649 avslöjar föreningar, där R2 är en pyrrolidinring.
Den amerikanska patentskriften 3 511 847 avslöjar föreningar, där R3 kan variera inom vida gränser. Däri avslöjas även att de karboxylgrupper som är bundna till R2 och R4 kan ersättas med karbonylgrupper, men framställningen av sådana föreningar exemplifieras icke.
Den amerikanska patentskriften 4 096270 avslöjar dihydropyridi- ner, där R är en substituerad pyridingrupp.
Sammanfattningsvis kan beträffande de kända dihydropyridinför- eningarna med formel 2 sägas att R1, R2, R4 och RS i allmänhet är alkylgrupper eller alkylgrupper uppbärande olika substituen- ter, exempelvis amino-, eter- och merkaptogrupper etc. R3 kan variera inom vida gränser men de användbara hjärt-kärl de egenskaperna synes bli maximala när denna grupp är tronattraherande arylgrupp eller heterocyklisk grupp. -påverkan- en elek- Meyers och Gabel rapporterar i Heterocycles ll (1978) 133-138 en ny syntes av 1,4-dihydropyridiner. Denna syntes utnyttjar 1 oxazoliner som aktiverande grupper för att underlätta metallor- ganisk addition till pyridinringen i syfte att ge 1,4 -dihydro- pyrídiner (formel 3). 457 -'g725 eller de Q o nu (3) Någon användbarhet har inte angivits för dessa föreningar och de har vanligtvis omvandlats till pyridiner under milda oxida- tiva betingelser.
Föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln I nå: /o C R3 R use ä: / \ (sann 2v<1 H R R R (I) och syraadditionssalter av dessa föreningar. I formeln ovan har de olika symbolerna följande betydelser. R och R1 år oberoende av varandra lägre alkyl- eller alkoxialkylgrupper, varvid med "lägre alkyl" avses sådana grupper med l - 4 kolatomer och var- vid med "alkoxialkyl" avses sådana med en alkylenkedja med l - 4 kolatomer och en alkylgrupp med l - 4 kolatomer, sammanbundna medelst en syreatom; R2 är lägre alkyl, fenyl eller tienyl; R3 är cykloalkyl med 5 - 7 kolatomer, bicykloalkenyl med 7 - 9 kol- atomer, hetaryl som utgörs av furanyl, indolyl, pyridyl, tienyl. aryl som utgörs av fenyl, naftyl eller substituerad fenyl, varvid substituenterna utgörs av acetamino, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, nítro, trifluormetyl, trifluormetyl- sulfonyl eller metylsulfonyl; RÅ-år lägre alkyl eller alkoxialkyl enligt ovan angivna definition, aminoalkyl, haloalkyl eller dialkyl- aminoalkyl med en C1-C4-alkylenkedja och Cl-C4-alkylgrupper bundna via en kvâveatom; R5 är lägre alkyl eller fenyl; m âr 0 eller 1; och n är 0, 1 eller 2.
Uppfinningen avser även föreningarna etyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)- 457 725 -6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat, metyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4- -(3-nitro-fenyl)-3-pyridinkarboxylat, l-metyletyl-5-(4,5-dihydro- -2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyri- dinkarboxylat, 2-metoxietyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl- -1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat och etyl-S-(4,5-dihydro-5-fenyl-2-oxazolyl)-6-etyl-l,4-dihydro-2-metyl- -4-(3-nitrofenyl)-3-pyridin-karboxylat.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan föreligga som optiska isomerer och både racematen av dessa isomerer och de individuella racemiska modifikationerna själva faller inom ra- men för föreliggande uppfinning. Racematen kan separeras i sina individuella isomerer medelst välkänd teknik såsom separation av diastereomera salter bildade med optiskt aktiva syror, följt av återomvandling till de optiskt aktiva baserna.
För potentiellt medicinskt bruk föredras d e farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalterna.
De farmaceutiskt godtagbara syra- nisk bas med formeln I med en syra, i lösning, eller genom någon av de s beskrivna i litteraturenioch som är företrädesvis genom kontakt tandardmetoder som finns välkända för fackmannen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har på basis av far- makologiska provningar in vitro visat sig vara kalciumjonkanal- blockerare. Nyligen har vissa kalciumkanalblockerande medel stu- derats ingående på patienter med sjukdomar i hjärtats kranskärl till följd av de gynnsamma kardiovaskulära effekter som fram- kallas av dessa medel.
Biologisk provning av föreliggande föreningar med formel I in vitro under användning av glattmuskelvävnadspreparat visar att dessa föreningar uppvisar specifik blockerande verkan på kalci- umjonkanaler.
Denna kalciumjonkanalblockeringsprovning in vitro utförs genom att man suspenderar remsor av glatt muskulatur från * 457 725 Uli. ilium hos marsvin i bad innehållande Tyrodes lösning, som hålls vid 37°c och iuftas mea 95 æ oz - s z coz. vävnaderna jämviktas 60 minuter innan försöken påbörjas. Ett enda svar på karbachol uppmäts och används i samtliga försök som maximalt kontrollvär- de. Mellan på varandra följande doser återjämviktas vävnaderna och tvättas med Tyrodes lösning var femtonde minut. För att stu- dera verkningarna av föreningarna exponeras vävnaderna för an- tagonisten 10 minuter före tillsatsen av karbachol. Vid samtliga försök provas endast en antagonist i en viss koncentration på varje vävnad. Resultaten uttrycks som de molära koncentrationer av antagonisten som inhiberar muskelsvaret med 50 %.
Eftersom kalciumantagonism i allmänhet inhiberar excitations- kontraktionskopphng i vaskulär glatt muskulatur framkallar me- del av denna typ vasodilation. Provning av utvalda föreningar, exempelvis etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl- -1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyrimidinkarboxylat och etyl-S- (4 , S-dihydro-Z-oxazolyl )-6-etyl-1 A-dilïydro-Z-Iretyl-ßl- (B-nitro- fiawlfl-31yrmfidnflafimmyLm:enligt föreliggandeuppfinning enligt testet med ganglionblockerad angiotensin-II-understödd råtta (Deitchman, et al., J. Pharmacol. Methods Q (1980) 311-321) på- visar vasodilation med åtföljande sänkning av blodtrycket.
Dessutom har dessa utvalda föreningar enligt föreliggande upp- finning undersökts in vitro och in vivo vid laboratorieförsök, som har utvecklats för att förutsäga ett läkemedels potential när det gäller att skydda hjärtvävnad från skador till följd av ischemi. Dessa provningar utnyttjar det kända förhållandet mel- lan progressiv utarmning av högenergifosfat och inträdandet av letal cellskada i ischemiskt myokardium. Resultatet av dessa massprovningsundersökningar visar att dessa utvalda föreningar uppvisar anti-ischemisk verkan.
Farmaceutiska kompositioner enligt föreliggande uppfinning, i_ doseringsenhetsform, innehåller en effektiv men ogiftig mängd av en förening med formeln I och en lämplig farmaceutisk bä- rare. Mängden av föreningen med formeln I i kompositionen ligger 1457 725 inom intervallet 5 - 500 mg. Fackmannen inser att för faststäl- lande av mängden av den aktiva beståndsdelen i sådana doser- ingsenhetskompositioner den kemiska beståndsdelens aktivitet liksom värddjurets storlek måste beaktas.
De aktiva beståndsdelarna i doseringsenhetsformen kombineras i allmänhet med en farmaceutisk bärare. Denna_farmaceutiska bära- re kan antingen vara ett fast material eller en vätska.
Exempel på fasta bärare är laktos, magnesiumstearat, sackaros, talk, ste- arinsyra, gelatin, agar, pektin och akaciagummi. Exempel på flytande bärare är jordnötsolja, olivolja och sesamolja. Lika- ledes kan bäraren eller utspädningsmedlet innefatta ett tids- fördröjningsmaterial såsom glycerylmonostearat eller glyceryl- distearat separat eller tillsammans med ett vax._ En mångfald farmaceutiska former kan utnyttjas. Vid användning av en fast bärare kan preparatet tabletteras, införas i hårda -gelatinkapslar eller föreligga i form av en pastill. Mängden fast bärare varierar inom vida gränser men är vanligtvis från 25 mg till 1 g. När en flytande bärare används kan preparatet föreligga i form av en mjuk gelatinkapsel, en vätskesuspension eller en steril suspension eller lösning för parenteralt bruk.
Behandling via vasodilation av hjärt-kärl-sjukdomar såsom angi- na eller hypertension enligt föreliggande uppfinning innebär att man till däggdjur administrerar invärtes en effektiv men ogiftig mängd av en förening med formeln I. Den aktiva bestånds- delen administreras företrädesvis i en doseringsenhetsform såsom beskrivits ovan. Administreringssättet är oralt och/eller paren- teralt.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställs genom tillämpning av kända förfaranden på de lämpliga utgångsmateria- len ifråga. Föreliggande uppfinning utnyttjar speciellt ett för- farande för framställning av föreningar med formeln I enligt följande reaktionsschema. 457 725 7 a ßs litáunr ßs 3 0-[CH]m diisopropyl" O-[CH]m °'[c3lP \ am1d \ 1) 325” Icy 1 CH: \ [mzïn ___* ucuz '\ [Wzïa-ê . '2 “ 7< z 7 “nl 1 ) mp :gl R R R nzu a: (IV) (n) xåo c RS o z x3-cao + cnsccazcozxl' ___., I use (III) 3 RS Û R o-ICH] - Róo c . få, 1 2 \k 2 n 6 I i i n: E11 / nsc .' Rz n (I) I reaktionsschemat ovan nar R, R1, R2, R3, R4, Rs, m och n de i samband med formeln I angivna betydelserna. Den föredragna metoden för framställning av föreningar med formeln I innebär att man âterloppskokar mellanprodukterna II och III i etanol- lösning under 18 - 24 timmar. Avlägsnande av lösningsmedlet ger ett material, som,om det är fast, renas genom omkristallisation och, om det är en olja, omvandlas till ett syraadditionssalt och därefter renas. Denna reaktion, som sker lätt, kan utföras i sedvanlig laboratorieutrustning eller i industriskala under lämpliga driftsbetingelser. Framställning av föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning innebär i allmänhet att man upphettar föreningarna II och III som sådana eller i närvaro av något av en mångfald reaktionsinerta organiska lös- 457 725 ningsmedel. Lämpliga lösningsmedel innefattar men är icke be- gränsade till bensen, toluen, tetrahydrofuran, dibutyleter, but- anol, hexanol, metanol, dimetoxietan, etylenglykol liga reaktionstemperaturer är 60 - 150 ler något kondensationsmedel krävs ej. , etc. Lämp- °C. Någon katalysator el- De mellanliggande cykliska imidatesterenaminerna II framställs lämpligen genom att man omsätter en på lämpligt sätt substitue- rad metalerad metylheterocykel IV med en lämplig nitril, följt av avbrytande av reaktionen med ammoniumkloridlösning.
De mellanliggande acetylcinnamatföreningarna med formeln III framställs under användning av betingelserna för den kända Knoevenagel-kondensationsreaktionen. I allmänhet kondenseras på lämpligt sätt substituerade aldehyder och acetoacetater för erhållande av föreningarna med formeln III.
Uppfinningen âskâdliggörs närmare medelst följande utföringsex- empel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader och smält- punktsangivelserna är okorrigerade. Protonkärnmagnetresonans- spektraldata (NMR) avser de kemiska förskjutningarna (Å ) ut- tryckta som delar per miljon (ppm) i förhållande till tetramet- ylsilan (TMS) som inre standard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna motsvarar antalet väteatomer i en speciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas beskaf- fenhet vad gäller multiplicitet anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dubblett (d). Använda för- kortningar är DMSO-dö (deuterodimetylsulfoxid), CDCI3 (deutero- kloroform) och har i övrigt konventionella betydelser. Infra- rödspektraldata (IR) innefattar endast absorptionsvågtal (cm_1) med identifieringsvärde för funktionella grupper. IR-bestämning- arna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspäd- ningsmedel. Elementaranalysdata avser viktprocent. 457 725 En lösning av 8,5 g (0,10 mol) 2-metyl-2-oxazolin i 100 ml torr tetrahydrofuran (THF) sattes medelst injektionsspruta till en omrörd suspension av nyframställd litiumdiisopropylamid i 50 ml TH. Suspensionen omrördes under kväveatmosfär vid -78° under ytterligare 1 timme efter fullbordad tillsats. I detta skede sattes 10 ml (0,14 mol) propionitril till den omrörda suspen- sionen, som därefter fick anta rumstemperatur under kontinuer- lig omröring. Reaktionen avbröts därefter med 25 ml mättad ammo- niumkloridlösning. Det organiska skiktet separerades och tvätta- des med vatten. Vattentvättvätskan âterextraherades med eter och de organiska faserna kombinerades-och tvättades med salt- lösning. Den organiska lösningen torkadesföver kaliumkarbonat, filtrerades och koncentrerades till 13 g av en gul vätska. Des- tillation (90 - 950 vid 1 mm Hg) gav 6,5 g av en klar vätska som produkt (70 % utbyte).
Exemgel 2 2-amino-1-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2~oxazoly1)-1-propen En lösning av 25 g (0,22~mol) 4,5-dihydro-2,4,4-trimetyl-2-oxa- zolin och 25,5 g (0,22 mol) tetrametyletylendiamin sattes till en omrörd blandning av litiumdiisopropylamid (nyframställd ut- gående från 0,23 mol diisopropylamin och 0,23 mol n-butyllitium i 100 ml torr THF), som hölls under kväveatmosfär vid -78°. Den erhållna vitaktiga suspensionen omrördes vid -78° ytterligare 2,5 timmar. En lösning av 15 g (0,35 mol) acetonitril i 50 ml THF sattes till den omrörda reaktionsblandningen, som därefter fick anta rumstemperatur. Reaktionen avbröts därefter med mät- tad ammoniumkloridlösning och vatten tillsattes i en tillräck- lig mängd för att upplösa allt fast material i blandningen. En portion av 100 ml eter tillsattes och de erhållna skikten sepa- rerades. Det organiska skiktet tvättades med saltlösning och 457 725 10 torkades över kaliumkarbonat, filtrerades och koncentrerades i vakuum för erhållande av 24,9 g av en gul vätska. Destilla- tion gav ett 10%-igt utbyte av enaminooxazolinprodukt med kok- punkten 102 - 1os° vid 4 mm Hg.
Exemgel 3 2-amino-1-(5,6-dihydro-4,4,6-trimetyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-1-buten Till en lösning av 11,0 mmol litiumdiisopropylamid (11,1 g diiso- propylamin; 50 ml 2,4M n-butyllitium i n-hexan) i 100 ml THF, som hölls vid -780 under kväveatmosfär, sattes en lösning av 14,1 9 (0,10 mol) 5,6-dihydro-4,4,6-trimetyl-4H-1 100 ml THF. Reaktionsblandningen omrördes där 2 timmar via -7s° ,3-oxazin i efter ytterligare , varefter en lösning av 8,3 g (0,15 mol) pro- pionitril i 50 ml THF tillsattes. Reaktionsblandningen fick an- ta rumstemperatur och reaktionen.avbröts med 75 ml mättad nat- riumkloridlösning. 100 ml eter tillsattes, det organiska skik- tet separerades, tvättades med saltlösning och torkades över kaliumkarbonat. Efter avlägsnande av kaliumkarbonatet genom filtrering koncentrerades filtratet i vakuum för erhållande av 21,2 g av en gul vätska, som destillerades för erhållande av 15,5 g (79 % utbyte) produkt som en blekgul olja med kokpunk- ten 14o° via 4 mm ng.
Exemgel 4 2-amino-1-(4,5-dihydro-4-metoximetyl-4-metyl-2-oxazolyl)-1-buten En lösning av 10,0 g (0,78 mol) 4,5-dihydro-2,4-dimetyl-4-hydr- oximetyloxazol (för syntes av denna hydroxioxazolin se H. Witte och W. Seeliger, Angew.Chem., Int. Ed. ll (1972) 287; J. Nys och J. Líbeer, Bull.Soc.Chim.Belges. §§ (1956) 377) i 100 ml THF sattes droppvis till en omrörd suspension av 3,6 g av en 57%-ig suspension av natriumhydrid i mineralolja i 40 ml torr THF vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Den erhållna sus- pensionen omrördes 3 timmar under kväveatmosfär och därefter tillsattes en lösning av 12,1 g (0,08 mol) metyljodid i 25 ml THF och blandningen omrördes kontinuerligt över natten. 100 ml eter tillsattes, varefter skikten separerades och det organiska ¿4s7 125 11 skiktet tvättades tvâ gånger med vatten och därefter med salt- lösning. Det organiska skiktet torkades över kaliumkarbonat, filtrerades och koncentrerades i vakuum till 8,4 g av en gul vätska, som vid destillation gav 4,4 g (39 % utbyte) av en klar flytande produkt med kokpunkten 900 vid 10 mm Hg.
Till en omrörd kyld (-78°) blandning av 27 mmol litiumdiisopro- pylamid (framställd utgående från 2,7 g av aminen och 11,3 ml 2,4M n-butyllitium i n-hexan) i 10 ml THF sattes en lösning av 3,6 g (25 mmol) av ovan framställda oxazolinmellanprodukt. Den erhållna gula blandningen omrördes vid -78° under 1,5 timmar, varefter 2,8 g (0,05 mol) propionitril i 10 ml THF tillsattes.
Denna blandning fick anta rumstemperatur och reaktionen avbröts därefter med en mättad ammoniumkloridlösning. Reaktionsbland- ningen upparbetades enligt ovan och destillation gav 1,2 g (25 % utbyte) av enaminooxazolinprodukten med kokpunkten 120° vid l mm Hg.
Ytterligare exempel på mellanprodukter med formel II, som kan framställas under användning av de i föregående exempel angiv- na förfarandena,återges i tabell 1 nedan. 457 725 LiCH2 lomwaxwlçl 10 11 12 13 14 15 Rs o-fån: \ m ICHZJ, a al (IV) _R_ _).
Me He Me H H H H H Me0CH2 Me H Me Me He Me Me Me Me Me Me H H 12 Tabeïï 1 Ytterïigare meïïanprodukter med formeï II .Joooooo-IOOOIB Ph _n_ *P f9c/o.1m1 smæc 1 70-72 1- _ 2 _ 1 _ 2 _ 1 f 1 ao 1 Å 11 - 1 107 1 www gsm) se-51 132-133 74-rs s9¿7ø if ' 457 725 “ 13 B. Mellanprodukter med formel III Exemgel 16 Etyl-alfa-acetyl-3-nitrocinnamat En reaktionsblandning innehållande 151 g (1,0 mel) m-nitrobens- aldehyd, 130 g (1,0 mol) etylacetoacetat, 4 ml piperidin och 12 ml isättika i 200 ml bensen återloppskokades 2,5 timmar under avlägsnande av 19 ml vatten medelst en Dean-Stark-fälla. Den mörkbruna reaktionslösningen fick anta rumstemperatur och tvät- tades därefter med vatten flera gånger och koncentrerades i va- kuum för erhållande avettnörkgult fast material. Det fasta ma- terialet omkristalliserades ur etanol för erhållande av 182 g (69 % utbyte) av ett gult fast material med smältpunkten 103 - - 106°. Smältpunkt enligt litteraturen: S. Ruhemann, J.Chem.Soc. å; (1903) 717; smp. 11o°_ i I Ytterligare exempel pâ mellanprodukter med formeln III,som kan framställas under användning av det i exempel 16 angivna för- farandet, återges i tabell 2 nedan.
Tabell 2 Ytterligare mellanprodukter med formel III R3 o a°o2c a3-cuo + cH3'c'çH2co2R“ __» \\ H3C 0 ¿><_. R3 R4 (Wïi/qålim) smp- (°C) 17 m-nitrofenyl i-propyl - - 18 m-nitrofenyl butyl - - 19 m-nitrofenyl metoxietyl - - 20 m-nitrofenyl dimetylaminoetyl - - 21 p-nitrofenyl etyl - 59,5-61,5 22 cyklohexyl etyl 160-170 - 23 1-naftyl etyl _ 120-130 24 3-indolyl etyl - 121-122,5 457 725 ' 14 §¿¿ R3 R4 (°C$g;1mm) smp. (°C) 25 2-furanyl etyl 118-120 - 26 2-tienyl etyï 110-120 - 27 3-pyridy1 etyl 145-165 - 28 2-bicykïoheptenyl etyl 134-140 - 29 fenyl etyl 97 - 30 m-cyanofenyï etyï 130-160 - 31 o-klorfenyï etyï - - 32 m-hydroxi-p-nitrofenyl etyï - - 33 o-fluorfenyl etyl 130 - 34 m-klorfenyl 2 etyl 120-123 - 35 m-trífïuormetyïfenyl etyï 100-110 - 36 p-hydroxi-m-nitrofenyï etyï - - 37 o-metoxifenyl etyl - - 38 m-metylfenyl 1 etyl 140 - 39 p-hydroxí-m-metoxí- etyï -- 110-112 40 p-acetamidofenyï etyl - - 41 m-mety1su1fony1- etyl - - 42 m-trif1uormety1- suïfonyïfenyï etyl - - 43 o-klor-m-nítrofenyl etyï - - 44 o-nitrofenyï metyl - - 45 m-nitrofenyl _ metyï 145-146 46 m-nitrofenyï - n-propyl - - 47 m-nítrofenyl 2-kïoretyl 68-76 SYNTES AV HUVUDPRODUKTER Exemgel 48 §tyl-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro- -2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat En reaktionsblandning bestående av 13,2 g (50,0 mmo 1) etyl-a1fa- -acetyl-3-nitrocinnamat (exempel 15), 8,4 g (50,0 mmol) 2-amino- -1-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-1-buten (exempel S) och 75 ml etanol återloppskokades 19 timmar. Blandningen koncentrera- des i vakuum för erhållande av 21,0 g av ett gult fast material, som omkristalliserades ur en vattenlösning av etanol för erhållan- 457 725 15 de av 17,4 g (84 % utbyte) gula kristaller med smältpunkten 162-103°. W Analys Ber. för C22H27N3O5: C 63,91 H 6,59 N 10,17 Funnet: C 63,90 H 6,58 N 10,13.
Denna och andra dihydrooxalyldihydropyridinbaser enligt förelig- gande uppfinning kan lätt omvandlas till sina hydrokloridsalter genom behandling av en isopropylalkohollösning av basen med en vattenlösning av klorvätesyra, följt av konventionell upparbet- ning och rening. Omvandling av ovan angivna bas till sitt mono- hydrokloridsalt gav ett gult fast material med smältpunkten 234- -235°.
Analxs Ber. för C22H27N3O5-HCl: C 58,73 H 6,27 N 9,34 Funnet: C 58,76 H 6,43 N 9,36. nun (onso-a61= 1,21 10,8 17,0 Hz), 1,24 (3,5), 1,51 13,51; 2,39 13,31; 2,80 12,m1; 4,08 (2,q (7,0 nz)); 4,58 12,51; 5,32 11,51; 7,59 11,: 18,1 H21), 7,97 12,m1; 8,28 (1,m1; 10,64 11, ba), 12,80 11,bs).
IR (xBr)= 1065; 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1805, 1700 och 2980 cm'1.
Exempel 49 g Ety1-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4- (3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat En blandning av 5.0 g (35,7 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-2-oxa- zolyl)-1-buten (exempel 1) och 9,4 g (35,7 mmol) etyl-alfa-acet- yl-3-nitrocinnamat (exempel 15) återloppskokades 23 timmar. Kon- centrering av reaktionsblandningen i vakuum gav 16,6 g av ett gult fast material. Omkristallisation ur etanol gav 11,3 g (82 % utbyte) av ett gult fast material med smältpunkten 149-150°C. 457 725 16 Analxs Ber. för C20H23N305: C 62,33 H 6,02 N 10,91 Funnet: C 62,23 H 5,96 N 10,75.
Omvandling av ovan angivna bas till hydrokloridsaltet utfördes genom behandling av en isopropanollösning av basen med en 10%- -ig vattenlösning av klorvätesyra.
Reaktionslösningen filtrera- des, koncentrerades i vakuum till ett gult fast material och omkristalliserades ur metanol för erhållande av ett gult fast material med smältpunkten 206 7 207°. man (cr3cooa)= 1,42 (6,0 (7,4 112)), 2,49 (3,5), 3,01 (2,q (7,4 142)), 4,11 (2,1. (9,0 Hzn; 4,39 (2,q (7,4 nzn; 5,17 (2,t (9,0 142)), 5,20 (1,s), 7,75 (2,m), 8,12 (nns), 8,21 (1,m), 3,36 (1, m); 8,71 (1,bs). ' IR (xsr), 1070, 1130, 1230, 1250, 1205, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700 och 2980 cmq Exemgel 50 ' Etyl-5-(4,5-dihydro-4-(metoximetyl)-4-metyl-2-oxazolyl)-6-etyl- -1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-mono- hxdroklorid En blandning av 0,9 g (4,6 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-4-metoxi- metyl-4-metyl-2-oxazolyl)-1-buten (exempel 4) och 1,2 g (4,0 mmol) etyl-alfa-acetyl-3-nitrocinnamat (exempel 15) i 10 ml etan- ol âterloppskokades 23 timmar. Reaktionsblandningen koncentre- rades i vakuum till en gul olja, som representerade râprodukten.
Denna orena bas omvandlades till hydroklorids altet (isopropy1al- kohol och en 10% -ig vattenlösning av klorvätesyra), som vid om- kristallisation ur etanol gav 0,25 g (11,3 % utbyte) gult fast material med smältpunkten 257-258° (sönderdelning).
Analys Ber. för C23H29N3O6-HCl: C 57,56 H 6,31 N 3,76 Funnet: C 57,34 H-6,25 N 8,46.
NMR (DMSO-d6)2 1,22 (6,m); 1,44 (3,S); 2,37 (3,S); 2,78 (2,m); >2r92 (3y5)ï 3:27 (ZIHÛF 4110 (zrq (714 Hz))ï 4:48 (1ld (812 HZ))F 4:70 (116 Hz))7 (105): (zlnuï (1rm)7 (1rm)ï n 4s7§725 17 10,52 (1,bs).
IR (KBr): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 och 2980 Cm-1.
Exemgel 51 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2,6- -dimety1-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-monohydroklorid En blandning av 2,9 g (18,8 mmol) 2-amino-1-(4,5-dihydro-4,4-di- metyl-2-oxazolyl)-1-propen (exempel 2)och 4,9 g (18,8 mmol) etyl- -alfa-acetyl-3-nitrocinnamat (exempel 15) i 20 ml etanol åter- loppskokades 18 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum till en orangefärgad olja, som representerade råprodukten.
Denna orena bas omvandlades till hydrokloridsaltet (isopropanol och en 10%-ig vattenlösning av klorvätesyra) för erhållande av 4,25 g (52 % utbyte) av en gul kristallin produkt med smältpunk- ten 2360 (sönderdelning) efter omkristallisation ur en vatten- lösning av etanol.
Analys Ber. för C21H25N3O5-HCl: C 57,87 H 6,02 N 9,65 Funnet: C 57,71 H 6,23 N 9,62.
NMR (nmso-06): 1.19 (3,t (6,6 Hz)): 1,24 (3,s); 1,47 (3,s); 2,36 (3,s); 2,44 (3,s);4,09 (2,q (6,6 Hz)): 4,53 (2,s); 5,20 (1,s); 7,76 (2,m); 8,09 (1,m); 8,25 (1,m1, 10,50 (1,bs1.
IR (KBr1= 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1605, 1700 och 2980 =m'1.
Exemgel S2 Etyl-5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimetyl-4(H)-1,3-oxazin-2-yl)-6-etyl- -1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat-mono- hydrokloríd En blandning av 4,90 g (25,0 mmol) 2-amino-1-(5,6-dihydro-4,4,6- -trimetyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-1-buten (exempel 3) och 6,58 g 457 725 ' 1a W (25,0 mmol) etyl-alfa-acetyl-3-nitrocinnamat (exempel 15) i 75 ml etanol återloppskokades 20 timmar.
Koncentrering i vakuum gav ett gult fast material, som omkristalliserades ur etanol för er- hållande av 8,9 g (81 % utbyte) av ett gult fast material med smältpunkten 159 - 163°.
Den enligt ovan framställda gula fasta basprodukten omvandlades till hydrokloridsaltet på samma sätt som i föregående exempel för erhållande av ett gult fast monohydrokloridsalt med smält- punkten 259-2eo° (sönaeraelning).
Analys Ber. för C24H31N3O5-HCl: C 60,31 H 6,75 N 8,80 Funnet: C 60,49 H 6,78 N 8,59.
NMR (DMSO-d6): 1,19 (9,m); 1,40 (6,s); 1,90 (2,m); 2,36 (3,s): 2,60 (2,m); 4,06 (2,q (7,0 Hz)); 4,83 (1,m): 4,92 (1,s): 7,68 (2,m); 8,09 (2,m); 9,80 (1,bs).
IR (KBr): 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485 , 1530, 1605, 1620, 1695 och 2975 cm'1 Ytterligare exempel på produkter enligt föreli ggande uppfinning återges i tabell 3 nedan.
Dessa ytterligare produkter har synte- tiserats under användning av de i exemplen 48 - 52 an givna exemp- len. gTabe11 3 Ytter1ígare produkter med forme1n I Rs ' 1 of) \?_ [Cnzln ___:,5 I + x Rl | R n s 112 457 725 19 Ex; fä. ßÃ_ R2 R3 Iïf !L_ EÉÉ 11. 53 H H Et 3-N02Ph * Me D - 1 54 Me Me Et 2-furanyl Et O - 1 55 Me Me Et 4-N02Ph Et 0 - 1 56 Me Me Et Ph Et 0 - 1 57 Me Me Et 2-FPh Et 0 - 1 58 Me Me i-Pr 3-N02Ph Et 0 - 1 59 Me Me t-Bu 3-N02Ph Et 0 - 1 6D Me Me Ph 3-N02Ph Et 0 - 'I 61 Me Me Z-ti enyï 3-ND2Ph Et 0 - 1 62 Me Me Et 2-C1-5-N02Ph Et U - 1 63 Me Me Et 3-(21 Ph Et U - 1 64 Me Me Et 3-CF3Ph Et 0 - 1 65 Me Me Et 2-tíenyï Et 0 - 1 66 Me Me Et 4-OH-3-Me0Ph Et 0 - 1 67 Me Me Et 3-MePh Et 0 - 1 68 Me Me Et 1-naftyï Et 0 - 1 69 Me Me Et 3-pyridy1 Et D - 1 70 Me Me Et 2-C1Ph Et 0 - 1 71 Me Me Et 3-CNPh Et 0 - 1 72 Me Me Et 2-Me0Ph Et 0 - 1 73 Me Me Et 2-bicykloheptenyï Et 0 - 1 74 Me Me Et cyk1ohexy1 Et 0 - 1 75 Me Me Et á4-AcNHPh Et 0 - 1 76 Me Me Et 3-GH-4-N02Ph Et 0 - 1 77 Me H Me 4-isobuty1feny1 Et 1 Ph 1 78 H CH20Me Et 4-propox1feny1 Et O - 1 79 Me Me Et 3-etyïfenyï Me0CH2CH2 0 - 1 80 Me Me Et 3-CH3S02Ph Me¿NCH2CH2 0 - 1 81 MeCH20MeEt 3-CF3S02Ph Et 0 - 1 82 MeCH20MeEt 4-CF3S02Ph Me0CH2CH2 0 - 1 83 Me Me Et 3-indo1y1 Et D - 1 84 Me Me Et 4-OH-3-N02Ph Et 0 - 1 85 H H Et ,3-N02Ph 1-Pr 0 - 1 86 H H Et ,3-N02Ph Me0CH2CH2 0 - 1 87 H H Et 3-N02Ph Cl CHZCHZ 0 - 1 88 H H Et 3-Nflzph Et 1 Ph 1 89 H H Et 3-NO 0 - 1 zvh Hzucuacnz *Ph = feny1 457 725 * 25 De fysikaliska egenskaperna, när sådana föreligger, för produk- terna enligt de i tabell 3 angivna exemplen återges i tabell 4 nedan.
Tabell 4 Fysíkaliska egenskaper för produkterna med formel I 0 Analys gå. Benämning smp ( C) ggg. Funnet 53 Metyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6- 201-202 C 55,96 55,99 -etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3- H 5,44 5,60 -nitrofenyl)-3-pyrídinkarboxylat- N 10,31 10,03 monohydroklorid 54 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dímetyl- 138,5-140 C 67,02 66,88 2-oxazolyl)-6-etyl-4-(2-furanyl)- H 7,31 7,36 -1,4-dihydro-2-metyl-3-pyridin- N 7.82 7,97 karboxylat 55 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dímetyl- 246-248 C 58,73 58,36 2-oxazolyl)-6-etyl-l,4-dihydro-2- H 6,28 6,63 metyl-4-(4-nitrofenyl)-3-pyrid1n- N 9,34 9,40 karboxylatmonohydroklorid 56 Etyl-5-(4,5-díhydro-4,4-dimetyl- 147-149 C 71,71 71,69 2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-díhydro-2- H 7,66 7,66 metyl-4-fenyl-3-pyridínkarboxylat N 7,60 7,48 57 Etyl-5-(4,5=dihydr0-4,4-dímetyl- 175-177 C 62,48 62,41 2-oxazolyl)-6-etyl-4-(2-fluor- H 6,68 6,70 fenyl)-l,4-dihydro-2-metyl-3- N 6,63 6,51 pyridinkarboxylatmonohydroklorid 58 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl 216-217 C 59,55 59,45 2-oxazolyl)-1,4-d1hydro-2-metyl- H 6,52 6,72 6-(1-metyletyl)-4-(3-nitrpfenyl)- N 9,06 9,41 3-pyridinkarboxylatmonohydroklorid 59 Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 155-157 C 65,29 64,90 2-oxazolyl)-6-(1,1-dímetyletyl)- H 7,08 7,17 1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitro- N 9,52 9,17 fenyl)-3-pyridínkarboxylat 60 Etyl-5-(4,5-díhydr0-4,4-dímetyl- 112-113 C 67,67 67,73 2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-metyl- H 5,90 5,86 4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-3- N 9,11 9,04 pyridinkarboxylat 61 Etyl-5-(4,5-díhydrø-4,4-dimetyl- _ 143-145 C 57,20 57,17 2-oxaznlyl)-1,4-dihydr0-2-metyl- H 5,21 5,31 4-(3-nitrofenyl)-6-(2-tienyl)-3- 7 N 8,34 8,06 pyridinkarboxylatmonohydrokloríd 62 Etyl-4-(2-klor-5-nítrofenyl)- 220-224 C 54,56 54,59 5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2- H 5,62 5,70 oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydr0-2- N 8,68 8,58 metyl-3-pyrídinkarboxylatmono- hydrokloríd 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 21 Etyl-4-(3-klorfenyl)-5-(4,5-di- hydro-4,4-dimetyï-2-oxazo1y1)- 6-etyï-1,4-dihydro-2-mety1-3- pyridinkarboxylat Ety1-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyï- 2-oxazoïyï)-6-etyï-1,4-dihydro-2- metyl-4-(3-(trif1uormety1)feny1)- 3-pyridinkarboxy1at Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyï- 2-oxazoïyï)-6 etyI-1,4-dihydro-2- metyï-4-(2-tienyï)-3-pyridin- karboxyïat Etyï-5-(4,5-dihydr0-4,4-dimety1- 2-oxazølyl)-6-ety1-1,4-dihydro- 4-(4-hydroxi-3-metoxifenyï)-2- mety1-3-pyridínkarboxy1at Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimety1- 2-oxazoïyï)-6-ety1-1,4-dihydro-2- metyï-4-(3-metylfenyï)-3-pyridin- karboxy1at Etyï-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 2-oxazoïyï)-6-etyï-1,4-dihydro-2- metyï-4-(1-naftalenyï)-3-pyridín- karboxyïatmonøhydrokïorid Etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 2-oxazolyl)-6-etyï-1,4-dihydro-2- metyï-4-(3-pyrídinyl)-3-pyridín- karboxyïat Etyï-4-(2-kïorfenyï)-5-(4,5- dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazo1y1)- 6-etyï-1,4-dihydro-2-mety1-3- pyridínkarboxyïatmonohydrokïorid Ety1-4-(3-cyanofenyï)-5-(4,5-di- hydro-4,4-dimetyï-2-oxazoïyl)- 6-etyï-1,4-dihydro-2-mety1-3- pyridinkarboxyïat ' Etyï-5-(4,5-dihydro-4,4-dimety1- 2-oxazolyï)-6-ety1-1,4-dihydro-4- (2-metoxifenyï)-2-mety1-3-pyridin- karboxyïatmonohydrokloríd Etyï-4-(bicyc1o(2.2.1)hept-S-en- 2-y1)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyï- 2-oxazoïyl)-6-ety1-1,4-dihydro-2- metyï-3-pyridinkarboxyïat Ety1-4-cykïohexyï-5-(4,5-dihydro- 4,4-dimety1-2-oxazo1y1)-6-ety1- 1,4-dihydro-2-metyï-3-pyridin- karboxy1atmonohydrok1orid 457725 170-172,5 78-81 155-158 182-185 ZIKÜ \| Ü O) 3 162-163 ZICÜ \| il \D _- 236-238 ZIECÖ Ö! v æ \| 161,5-163,5 I\J ZZECÜ -JZZECÜ CZICW U 179-182 Û 179-181 230 2157 165-166,5 \l va 232V) Qæ-fl Ü Û IVf-»æ KOKO-å 205-208 01 u ZZEF? O'l@-l> Ü Ü æl-TIU) IVlD@ 65,62 6,73 6,84 8,83 62,95 6,29 6,12 63,92 7,06 7,17 66,28 7,32 6,54 72,01 7,97 7,25 68,79 6,65 5,87 67,70 7,48 11,22 i 59.78 6,18 6,40 16,13 70,15 6,92 10,54 63,22 7,20 6,24 72,22 8,34 7,33 64,14 8,56 6,42 4:57 725 22 75 Ety1-4-(4-(acety1amino)feny1)- 240,5-241 C 60,62 60,51 5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyï-2- H 7,10 7,17 oxazo1y1)-6-ety1-1,4-dihydro-2- N 8,84 8,51 metyl-3-pyridínkarboxylatmøno- H20 2,84 2,70 hydroklori d 76 Ety1-5-(4,5-dihydro-4,4-dímety1- 145,5-146 C 61,53 61,69 2-oxazoïyï)-6-ety1-1,4-dihydr0-4- H 6,34 6,35 (3-hydroxi-4-nitrofenyl)-2-mety1- N 9,79 9,78 3-pyridinkarboxylat 83 Ety1-5-(4,5-dihydro-4,4-dímety1- 124,5-125 2-oxazo1y1)-6-ety1-1,4-dihydro- 4-(lfl-indo1-3-y1)-2-mety1-3- C 68,32 68,67 H 7,57 7,45 N 0 9,56 9,62 pyridinkarboxy1atetano1athemi- H2 2,05 1,97 hydrat - 84 Ety1-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 134,5-135 C 56,72 56,62 2-oxazoïyï)-6-ety1-1,4-dihydro- H 6,06 6,08 4-(4-hydroxi-3-nitrofeny1)-2- N 9,02 8,82 mety1-3-pyridinkarboxyïatmono- hydrokïorid _ 85 1-metyïety1-5-(4,5-dihydr0-2- 160-161 C 63,17 63,15 ' oxazo1y1)-6-ety1-1,4-dihydro- H 6,31 6,38 2-mety1-4-(3-nítrofeny1)-3-pyrídín- N 10,52 10,27 karboxy1at 86 2-metoxietyï-5-(4,5-dihydro-2- 190-191 C 55,82 55,65 oxazo1y1)-6-ety1-1,4-dihydro-2- H 5,80 5,77 mety1-4-(3-nitrofeny1)-3-pyridin- N 9,30 9,30 karboxyïatmønohydrokïorid 88 Etyï-5-(4,5-díhydro-5-feny1-2- 193-195 C 62,72 62,59 oxazo1y1)-6-ety1-1,4-dihydro-2- H 5,67 5,65 metyï-4-(3-nitrofeny1)-3-pyridin- N 8,44 8,33 karboxyïatmonohydrok1orid

Claims (5)

Ü 457 725. Eàlfiflïšåàï
1. Föreningar med formeln Å *V R: Rs -rêflx \\m “BC // [cH2]n L' \2 N 1 a n R (I) och syraadditíonssalter därav, i vilken formel 1 R och R oberoende av varandra är lägre alkylgrupper med 1 - 4 kolatomer eller (lägre alkoxi)(lägre alkyl)-grup- Per; 2 R är lägre alkyl, fenyl eller tienyl; R3 år cykloalkyl med 5 - 7 kolatomer, bicykloalkenyl med 7 - 9 kolatomer, hetaryl som utgörs av furanyl, indolyl, pyrídyl, tienyl, aryl som utgörs av fenyl, naftyl eller substítuerad fenyl, varvid substítuenterna utgörs av acetamino, C -C -alkyl, C -C -alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl el- ler metylsulfonyl; 4 . R är lägre alkyl, (lägre alkoxi)(lägre alkyl), amino(läg- re alkyl), halo(lägre alkyl) eller di(lägre alkyl)amino- (lägre alkyl); 5 R är lägre alkyl eller fenyl; 457 725 29 m är 0 eller 1; och n är 0, 1 eller 2, och föreningarna etyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazalyl)-6-etyl-1,4-díhydro-2-met- yl-4-(3-nítrofenyl)-3-pyridinkarboxylat, metyl-5-(4,5-di- hydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitro- fenyl)-3-pyrídínkarboxylat, 1-metyletyl-5-(4,5-díhydro-2- -oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3- -pyrídinkarboxylat,'2-metoxietyl-5-(4,5-díhydro-2-oxazol- yl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-mety1-4-(3-nitrofenyl)-3-pyrid- inkarboxylat och etyl-5-(4,5-dihydro-5-fenyl-2 -6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3 karboxylat. -oxazolyl)- -nitrofenyl)-3-pyridín-
2. Föreningaš enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav att R är lägre alkyl, R3 är 3-nitrofenyl, m är 0 och n är 1.
3. Föreningarna etyl-š-(4.S-dihydro-4,4-dimetyl-2 -oxazolyl)- 6-etyl-1,4-dihydro-2-mety1-4-(3-nitroíenyl)-3 -pyridinkarboxy- lat, etyl-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-4- (2-furany;)-1,4-dihydro-2-metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-S- (4 , s-aihyam-4 , 4-aime1-.y1-2-oxazo1y1) -6-ety_l-1 v *l-dihydmfi-r mety1-4-(4-nitrofenyl)-3-pyridrnkarboxylar, etyl-S-(4,S- dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-gtyl-1,4-dihydro-2-metyl- 4-fenyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-5-(4,S-dihydro-4,4-dimetyl- 2-0xazo1yl)-6-etyl-4-(2-fluorfenyl)-1,4-dihydro-2-metyl-3- pyridinkarboxylat, etyl-S-(4,S-dihydro-4,§-dimety1-2-oxazcly1)- 1,4-dihydro-2-mety1-6-(1-metyletyl)-4-(3-nitrofenyl)-3*pyridin- karboxylaf, etyl-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6- (1,1-dimetyletyl)-1,4-dihydro-2wmetyl)-4-(3-nitrofenyl)-3- pyridinkarboxylat, etyl-5-(4.S-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazo- . 457 725 if lyl)-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fényl-3-pyridin- karb°xy1a:} ecy1-s-(4,s-ainyaro-4,4-aimetyl-2-oxazolyl)-1,4- dihydro-2-mety1-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-tieny1)-3-pyridinkar- boxylat, ecyl-s-(4,s-a1nyar°-s-fenyl-2-oxazolyl)-s-etyl-1{l- dihydrc-2-metyl-4-(3-nitrofenylY-3-pyridinkarboxylat) ety1-4- (É-klør-5-nitrofeny1)-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)- 6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-3-pyridinkarboxglat, ety1-4-(3- k1orfenyl)-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolylï-6-etyl-1,4¿ dihydro-2-metyl-3-pyridinkarboxylaÉ, ety1-5-(4,5-dihydro-4,4- dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-mety1-4-(3-(tri- fluormetyl)fenyl)-3-pyridinkarboxylat, etyl-5-(4,5-dihydro- 4,4-dimety}-2-oxazølyl)-6-etyl-1,4-dihydro~2-metyl-4-(2-tie- nyl)-3-pyridinkarboxylat, etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-4-(4-hydroxi-3-metoxifenyl)- 2-metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 2-oxazolyl)-6-euyl-1,4-ainyaro-2-mecy1-4-(3-me:y1fèny1)-3- pyridinkarboxylat, etyl-51(4,5-dihydro-4,§-dimety1-2-oxazoly1)- 6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(1-naftalenyi)-3-pyridinkarboxy- lat, etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4- dihydro-2-mety1-4-(3-pyridinyl)-3-pyridinkarboxylat, etyl-4- (2-k1orfenyl)-S-(4,5-dihydrofá,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-ety1- 1,4-dihydro-2-metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-4-(3-cyanofenyl)- S-(4,S-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazølyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2- metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimety1- 2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-4-(2-metoxifenyl)-2-metyl-3- pyridinkarboxylat, etyl-4-(bicyk1o(2.2.1)hept-5- en-2-yl)-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1.4- dihydro-2-metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-4-(Cykl0hexyl-5- (4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2- 457 725 metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-4-(4- (acetylamino)fenyl)-5- (4,5-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihyåro-2- metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-S-(4.S-dihydro-4,4-dimetyl-2- oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-4-(3-hydroxi-4-nítrofenyl)-2- metyl-3-pyridinkarboxylat, etyl-S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl- 2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-4-(1§-indol-3-yl)-2-metyl-3- pyridinkarboxylat, etyl-5-(4,5-dihydro-Ä,4-dimetyl-2-oxazolyl)- 6-etyl-1,4-dihydro-4-(4-hydroxi-3-nitrofenyl)-2-metyl-3- pyridinkarboxylat, metyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1.4- dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat, ety1-5- (4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitro- fenyl)-3-pyridinkarboxylat, etyl-S-(4,5-dihydro-4-(metoxi- metyl)-4-metyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3- nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat,'etyl-S-(4,5-dihydro-4,4 metyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-3- pyridinkarboxylat, etyl-S-(S,6-dihydro-4,4,6-trimetyl-4§-1,3- 0Xä2íH°2-Yl)-6-etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3- pyridinkarboxylat, 1-metylety1-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6- etyl-1,4-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat, 2-metoximetyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro- 2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylafi enligt krav 1. -di-
4. Farmaceutisk komposition för behandling av hjärt-kär1- sjukdomar såsom angina eller hypertension, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den som aktiv komponent inne- håller 5 - 500 mg av en förening med formeln I 457 725 o 6 ”EJ Rs Rs -rèm HC 3 z . < ~ ß H a: I 1 (I) i vilken formel 1 R och R oberoende av varandra är lägre alkylgrupper med 1 - 4 kolatomer eller (lägre alkoxi)(lägre alkyl)- grupper; 2 R är lägre alkyl, fenyl eller tienyl; R3 är cykloalkyl med 5 - 7 kolatømer, bícykloalkenyl med 7 - 9 kolatomer, hetaryl som utgörs av furanyl, índolyl, pyrídyl, tíenyl, aryl sem utgörs av fenyl, naftyl eller substítuerad fenyl, varvid substítuenterna utgörs av acetamino, C -C -alkyl, C -C -alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, trífluormetyl, trífluormetylsulfonyl eller metylsulfonyl; 4 R är lägre alkyl, (lägre alkoxi)(lägre alkyl), amino- (lägre alkyl), halo(lägre alkyl) eller di(lägre alkyl)- amine(lägre alkyl); S R är lägre alkyl eller fenyl; m är 0 eller 1; och 457 725 n är 0, 1 eller 2, eller av föreningarna etyl-5-(4,S-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-dihydro-2- -metyl-4-(3-nítrofenyl)-3-pyridínkarboxylat, metyl-5- -(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-díhydro-2-mety1- -4-(3-nítrofenyl)-3-pyrídínkarboxylat, 1-metyletyl-S- -(4,5-díhydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-díhydro-2-metyl- -4-(3-nítrofenyl)-3-pyrídínkarboxylat, 2-metoríetyl-5- -(4,5-díhydro-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-díhydro-2-metyl- -4-(3-nitrofenyl)-3-pyridínkarboxylat eller etyl-5-(4,5- -dihydro-5-fenyl-2-oxazolyl)-6-etyl-1,4-díhydro-2-met- yl-4-(3-nítrofenyl)-3-pyridínkarboxylat eller ett far-- maceutískt godtagbart ogíftígt salt därav, i kombina- tion med en farmaceutiskt godtagbar, ogiftig ínert bä- rare. '
5. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1 med formeln I (I) och syraadditíonssalter därav, i vilken formel 1 R och R oberoende av varandra är lägre elkylgrupper med 1 - 4 kolatomer eller (lägre alkoxi)(lägre alkyl)- grupper; o 457 725 J. "l 2 R är lägre alkyl, fenyl eller tienyl; R3 är cykloalkyl med 5 - 7 kolatomer, bícykloalkenyl med 7 - 9 kolatømer, hetaryl som utgörs av íuranyl, índolyl, pyrídyl, tíenyl, aryl som utgörs av fenyl, naftyl eller substituerad fenyl, varvid substítuenterna utgörs av acetamíno, C -C -alkyl, C -C -alkoxí, cyanø, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, trífluormetylsulfonyl eller metylsulfonyl; 4 R är lägre alkyl, (lägre alkoxí)(lâgre alkyl), amíno(läg- re alkyl), halo(lägre alkyl) eller di(lägre alkyl)amíno- (lägre alkyl); 5 R är lägre alkyl eller fenyl; m är 0 eller 1; och n är 0, 1 eller 2, k 8 n n e t e c k n a t därav, att man upphettar före- ningar med formeln II as o-[calm \ (saga R 1 nzn 1:2 (II) l 2 5 vari R, R , R , R , m och n har ovan angivna betydelser, med föreningar med formeln III h' 457 725 ÅÜ vari R och Ré har ovan angivna betydelser, i frånvaro eller närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, för erhållande av föreningar med formeln I och att man even- tuellt omvandlar erhållna föreningar med formeln I till deras syraadditíonssalter på i och för sig känt sätt.
SE8302332A 1982-03-22 1983-04-25 Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner SE457725B (sv)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/360,758 US4414213A (en) 1982-03-22 1982-03-22 Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
LU84797A LU84797A1 (fr) 1982-03-22 1983-05-10 Dihydropyridylimidates cycliques
BE0/210755A BE896727A (fr) 1982-03-22 1983-05-11 Dihydropyridylimidates cycliques.
AU81942/87A AU608260B2 (en) 1982-03-22 1987-11-30 Cyclic imidate ester enamine compounds
AU81943/87A AU606630B2 (en) 1982-03-22 1987-11-30 Acetylcinnamate compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302332D0 SE8302332D0 (sv) 1983-04-25
SE8302332L SE8302332L (sv) 1984-10-26
SE457725B true SE457725B (sv) 1989-01-23

Family

ID=40347973

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302332A SE457725B (sv) 1982-03-22 1983-04-25 Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
SE8404458A SE460194B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav
SE8404459A SE457953B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8404458A SE460194B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Nya mellanprodukter foer framstaellning av cykliska dihydropyridyl-imidatestrar och foerfarande foer framstaellning daerav
SE8404459A SE457953B (sv) 1982-03-22 1984-09-05 Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4414213A (sv)
JP (1) JPS59204189A (sv)
AT (1) AT377259B (sv)
AU (3) AU566346B2 (sv)
BE (1) BE896727A (sv)
CA (1) CA1238046A (sv)
CH (1) CH654837A5 (sv)
DE (1) DE3317691A1 (sv)
FR (1) FR2545826B1 (sv)
GB (1) GB2139212B (sv)
LU (1) LU84797A1 (sv)
NL (1) NL8301672A (sv)
SE (3) SE457725B (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2185978B (en) * 1983-05-11 1987-12-09 Bristol Myers Co Amino-oxazolylalkenes
JPS6191185A (ja) 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3443179A1 (de) * 1984-11-27 1986-05-28 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3508533A1 (de) * 1985-03-09 1986-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzylidenverbindungen
US5070205A (en) * 1987-09-30 1991-12-03 Pfizer Inc. Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
US5149814A (en) * 1987-09-30 1992-09-22 Pfizer Inc Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
MY104933A (en) * 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993009774A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-27 G.D. Searle & Co. 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use
DE60237244D1 (de) * 2001-07-16 2010-09-16 Merck Patent Gmbh Photostabile organische Sonnenschutzmittel mit antioxidativen Eigenschaften
US20070204624A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Smith Kenneth O Fuel injector for a turbine engine

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511847A (en) * 1967-02-07 1970-05-12 Smithkline Corp 2,6-di-lower alkyl - 1,4-dihydro - 4-(2-trifluoromethylphenyl) - 3,5 - pyridinedicarboxylic acid esters
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE1670824C3 (de) * 1967-03-20 1978-08-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester
DE2228377A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
FR2320750A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Hexachimie Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
DE3018259A1 (de) * 1980-05-13 1981-11-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CH655658B (sv) * 1980-09-18 1986-05-15
FI813460L (fi) * 1980-11-10 1982-05-11 Sandoz Ag Nya 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinderivat deras framstaellningsfoerfarande och dessa innehaollande farmaceutiska kompositioner
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3134945A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2545826B1 (fr) 1985-08-23
JPH0545595B2 (sv) 1993-07-09
ATA181483A (de) 1984-07-15
FR2545826A1 (fr) 1984-11-16
SE8302332L (sv) 1984-10-26
SE8302332D0 (sv) 1983-04-25
SE8404458D0 (sv) 1984-09-05
NL8301672A (nl) 1984-12-03
AU8194287A (en) 1988-04-14
DE3317691A1 (de) 1984-11-22
AT377259B (de) 1985-02-25
CH654837A5 (de) 1986-03-14
GB2139212A (en) 1984-11-07
GB8311433D0 (en) 1983-06-02
SE8404459L (sv) 1984-10-26
SE8404458L (sv) 1984-10-26
SE460194B (sv) 1989-09-18
AU608260B2 (en) 1991-03-28
SE457953B (sv) 1989-02-13
LU84797A1 (fr) 1984-03-07
AU8194387A (en) 1988-04-14
AU1426083A (en) 1984-11-08
GB2139212B (en) 1987-12-09
US4414213A (en) 1983-11-08
AU566346B2 (en) 1987-10-15
BE896727A (fr) 1983-11-14
SE8404459D0 (sv) 1984-09-05
JPS59204189A (ja) 1984-11-19
AU606630B2 (en) 1991-02-14
CA1238046A (en) 1988-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5877190A (en) Substituted biphenyl compounds
JP4351298B2 (ja) 新規へテロシクリルメチル置換ピラゾール誘導体
US4466972A (en) Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU779870B2 (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6004963A (en) Substituted 2, 4-imidazolidinedione compounds as pharmaceutical active ingredients
JP2001509166A (ja) 糖尿病および肥満の治療のためのβ▲下３▼作動薬としてのチアゾールベンゼンスルホンアミド
RU2010126105A (ru) Производные пиридина, замещенные гетероциклическим кольцом и фосфоноксиметильной группой, и содержащие их противогрибковые средства
SE457725B (sv) Cykliska dihydropyridyl-imidatestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
US4968689A (en) Certain 2,6-diisopropyl-4-(4-fluoro-phenyl)-3,5-bis-dimethyl-3&#39;,5&#39;-dihydroxy-hept-6-enoate-pyridine derivatives useful for treating lipoproteinaemia and arteriosclerosis
US4895846A (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
GB2058064A (en) Cns stimulants
US5446042A (en) Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component
JP2524513B2 (ja) 複素環−２−プロピン−１−アミン類
FI78086B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar med dihydropyridylsubstituerade cykliska imidatestrar.
KR880001999B1 (ko) 디히드로피리딜 씨클릭 이미데이트 에스테르 화합물 및 그의 제조방법
IE55337B1 (en) Dihydropyridyl cyclic imidate esters
NL8004002A (nl) Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
US4743617A (en) Heterocyclyl-2-propyn-1-amines
US5663181A (en) Naphthyridine derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as antiproliferative drugs
CN110016019B (zh) 一种基于呋喃酚的噁二唑类衍生物及其制备方法与应用
NZ204026A (en) Dihydropyridyl cyclic imidate esters and pharmaceutical compositions
DK164668B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302332-5

Effective date: 19931110

Format of ref document f/p: F