NO175365B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-(aminoalkyltio)metyl-1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-(aminoalkyltio)metyl-1,4-dihydropyridinderivater

Info

Publication number
NO175365B
NO175365B NO880865A NO880865A NO175365B NO 175365 B NO175365 B NO 175365B NO 880865 A NO880865 A NO 880865A NO 880865 A NO880865 A NO 880865A NO 175365 B NO175365 B NO 175365B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
group
ethoxycarbonyl
dihydropyridine
Prior art date
Application number
NO880865A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880865L (no
NO880865D0 (no
NO175365C (no
Inventor
Carmelo A Gandolfi
Marco Frigerio
Silvano Spinelli
Odoardo Tofanetti
Sergio Tognella
Original Assignee
Boehringer Mannheim Italia
Boehringer Biochemia Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT20965/86A external-priority patent/IT1204421B/it
Application filed by Boehringer Mannheim Italia, Boehringer Biochemia Srl filed Critical Boehringer Mannheim Italia
Publication of NO880865D0 publication Critical patent/NO880865D0/no
Publication of NO880865L publication Critical patent/NO880865L/no
Publication of NO175365B publication Critical patent/NO175365B/no
Publication of NO175365C publication Critical patent/NO175365C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-(formylaminoalkyltio)-metyl-1,4-dihydropyridiner.
Forbindelsene i fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse har følgende generelle formel I
hvori
R, representerer en gruppe med formel C02R5; Rg er en C,-C6-alkylkjede usubstituert eller substituert med benzylalkylamino;
R2 er en fenylring usubstituert eller substituert med en eller flere trifluormetyl, halogen, nitro, cyano eller C^-C^alkoxy;
R3 er en gruppe med formel C02R5;
P er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(CH2)<p>-<W>
og rettkjedet eller forgrenet C.,-C8 alkyl,
N-P,, er resten av en primær eller sekundær amingruppe,
hvori P, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere rettkjedet eller forgrenet 0,-C^-alkyl og
-(CH2)p-W, eller
P danner sammen med P1 og nitrogenatomet til hvilket P1
er forbundet en pyrrolidinring,
W er CN eller en fenylring eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller C.,-C3 alkoksy-grupper,
m er et helt tall fra 1 til 3,
n er 0 eller et helt tall fra 1 til 2,
p er 0 eller et helt tall fra 1 til 3,
deres salter, enantiomere, diastereoisomere eller blandinger derav.
Også de farmasøytisk akseptable salter samt de optiske antipoder, dvs. de enantiomere, de mulige geometriske isomere, diastereoisomere og blandinger derav omfattes av omfanget til foreliggende oppfinnelse.
Alkyl, alkenyl, alkoksy og alkanoyloksygruppene er rett-kjedede eller forgrenede i grupper.
En halogen-C^-C^-alkylgruppe er fortrinnsvis trihalogen-C.,-C6-alkyl, særlig trifluormetyl.
En halogen-C^-C^-alkoksygruppe er fortrinnsvis -OCHF2.
En -C,,-C6-alkylgruppe er fortrinnsvis metyl, etyl, isopropyl eller t-butyl.
En arylgruppe er fortrinnsvis fenyl.
En C3-C5-alkenylgruppe er fortrinnsvis allyl.
En C3-C5-alkynylgruppe er fortrinnsvis propargyl.
En C3-C7-cykloalifatisk gruppe er fortrinnsvis cyklo-pentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
En monoalkylaminogruppe er fortrinnsvis en metyl-, etyl-, isopropyl- eller benzylamino-gruppe.
En C,-C3-alkoksygruppe er fortrinnsvis metoksy eller isopropoksy.
En C^-C^-alkyltiogruppe er fortrinnsvis metyltio eller isopropyltio.
En C,-C4 alkoksykarbonyl er fortrinnsvis en metoksy-, etoksy-, eller ter-butoksy-karbonylgruppe.
Når R2 er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, er den fortrinnsvis pyridyl, furanyl eller tienyl.
De ikke-toksiske salter som er farmasøytisk akseptable, omfatter hydrokloridene, hydrobromidene, hydrojodidene, lavere alkylsulfater, (lavere) alkyl og arylsulfonater, fosfater, sulfater, maleater, fumarater, succinater, tartrater, citrater og andre vanlig brukte salter i faget.
Saltene som erholdes ved variasjon av syren som anvendes, har i noen tilfeller spesielle fordeler grunnet øket stabilitet, øket solubilitet, nedsatt solubilitet, forbe-dret krystallisasjon, manglende ubehagelig smak osv., men alle disse er av underordnet betydning i forhold til den grunnleggende fysiologiske virkning av den frie base-, som er uavhengig av hvilken syre som anvendes ved fremstilling av saltet.
Spesielle eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: 4-(3-nitrofenyl), (3-klorfenyl), (3-cyanofenyl), (3-met-oksyfenyl), (4-fluorfenyl)-2-(2-formylaminoetyltio))metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin; en diastereoisomer av 2-(2-formylamino-2-fenyletyltio)-metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4- (m-nitro-fenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin; en diastereoisomer av 2-(N-formyl-pyrrolidin-2-yll-metyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin; 2-[2-N-(2-cyanoetyl)-N-formylaminoetyltio]metyl-3-etoksy-karbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin; og 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-(2-N-metyl-N-benzylamino)etoksykarbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-mety1-1,4-dihydropyridin. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen erholdes ved en fremgangsmåte bestående av a) å danne en tioeterbinding ved omsetning av en forbindelse med generell formel II med en forbindelse med formel III
hvori
R,, R2, R3, m, P, N-P1 er som definert ovenfor, og
enten Y eller Y1 representerer en tiol- eller maskert tiolgruppe såsom tio C2-C12-alkanoylester eller et tiouronium-salt -S-(C=NR6)NR7<R>8<e>Y2<6> og den andre er en kjent avgangsgruppe, såsom klor, brom, jod, trifluormetansulfonat, et alkyl- eller en arylsulfonat,
R6, R7, R8, som er like eller forskjellige, er hydrogen
eller en C^-C^-alkylgruppe, og Y2e er et farmasøytisk akseptabelt anion,
b) å cyklisere en forbindelse med formel IV
med en alkylidenforbindelse med formel V
hvori
R,, R2, R3, P, NP1 og m er som definert °venfor,
c) å formylere en forbindelse med formel VIII
hvori
R.,, Rj, R3, P, P1 og n er som definert ovenfor, og produk-tene erholdt ved nevnte reaksjoner a) til c) eventuelt utsettes for oksydasjon, forestring og/eller separasjon av isomerer.
Reaksjonene a) til c) som oppført ovenfor gir forbindelser med formel I som eventuelt kan utsettes for ytterligere reaksjonstrinn, såsom oksydering, saltdannelse, separasjon av isomere osv.
Tioforetringsreaksjonen mellom en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III kan utføres i henhold til det som er kjent i faget under anvendelse av nesten ekvimolare mengder av reagenser i et inert løsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra -20 °C til +60 °C, i nærvær av en base.
Egnede løsningsmidler kan velges fra gruppen bestående av alkoholer, amider, lineære eller cykliske etere, ketoner, estere, halogenerte hydrokarboner, mens basen kan være et alkali eller jordalkali metallhydroksyd, karbonater, bikarbonater, alkoholater, hydrider, amider eller organiske baser, såsom trietylamin, pyridin osv.
Den selektive oksydasjon av tioeterbindigen i forbindelse med formel I hvor n=0 for å danne forbindelser med formel I, hvori n=l eller 2, utføres i et inert løsningsmiddel, såsom etylacetonat, etylformiat, diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform eller blandinger derav. Ved omsetning med en eller flere molare ekvivalenter av en persyre såsom perbenzosyre, m-klor-perbenzosyre, perjodsyre, monoper-ftalsyre, pereddiksyre, permaursyre eller peroksytri-fluoreddiksyre, ved å arbeide i et temperaturområde som varierer fra -30 °C til romtemperatur. Fortrinnsvis utfø-res reaksjonen ved mere enn 0 °C. Forbindelser med formel I hvori n=l erholdes under anvendelse av en molekvivalent med persyrer, mens anvendelsen av 2 eller 3 molekvivalen-ter av persyrer gir forbindelser med n=2.
Cyklisering av enaminoderivater med formel IV og VI med et etylenderivat med formel V og VII er den velkjente Hantzsch-reaksjonen, beskrevet i [F. Brody og P.R. Ruby i "Pyridines and its derivatives", del I, s. 355-533, A. Wiessberger - Interscience, New York 1960].
Formuleringsreaksjonen av en forbindelse med generell formel VIII utføres også under anvendelse av velkjente teknikker, f.eks. ved behandling i et inert løsningsmid-del såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid, med et 5-10 molart overskudd av maursyre og under oppvarming av blandingen i 18 timer ved en temperatur som varierer fra 70 til 120 °C.
Alternativt omsettes en aminoforbindelse med formel VIII i et tørt inert løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, benzen, etylacetat, dimetylformamid eller deres blandinger med minst et 0,1 molart overskudd av N-formyl-imid-azol, foretrukne reaksjonsbetingelser er fra romtemperatur til 5 °C i et tidsrom på fra 10 minutter til 1-2 timer.
Alternativt omsettes et salt av en forbindelse med formel VIII (hydrobromid, nitrat, sulfat eller hemisulfat) med et overskudd av formamid ved en temperatur som varierer fra 60-90°C i et tidsrom på noen minutter til 3 timer.
De optiske oppløsningsprosesser utføres fortrinnsvis på forbindelser med formel I, hvori n=0 eller 2, mens chi-rale forbindelser hvori n=l erholdes fortrinnsvis ved oksydasjon av antipodene hvori n er 0.
Optiske oppløsningsprosesser utføres på diastereoisomere derivater av forbindelser med formel I. For eksempel kan diastere isomere salter av forbindelser I med optisk rene syrer eller baser fremstilles ved hjelp av kjente salt-dannelsesmetoder og utsettes eventuelt for optisk oppløs-ning.
Når Ra inneholder en aminogruppe, anvendes det optisk rene syrer, men når Ra er hydrogen, anvendes det optisk aktive baser for etter oppløsningsprosessen å danne optisk rene syrer med formel I, som eventuelt kan forestres på kjent måte. På den andre side kan racemiske syrer med formel I forestres med optisk rene alkoholer, og de erholdte diastereoisomere alkoholer kan eventuelt utsettes for oppløsning ved krystallisering eller kromatografiske fremgangsmåter. De erholdte optisk rene estere kan omdan-nes ved hjelp av kjente metoder til syrer eller estere med formel I.
Forbindelsene med formel II, hvori Y er halogen, er beskrevet i søknad nr. 21875 A/85 av 6. august 1985 og forbindelsene med generell formel IV, hvori Y er en tiol eller en maskert tiolfunksjon, er beskrevet i PCT/EP86/ 00445.
Forbindelsene med formel III kan, hvis de ikke allerede er kjent, men letthet fremstilles fra kommersielt tilgjengelige forbindelser under anvendelse av velkjente, sikre og billige fremgangsmåter.
En generell kilde for forbindelsene med formel III er aminoalkoholer IX
hvori m, P, Pl er som tidligere definert; nevnte alkoholer er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende aminokarboksyestere eller lactamer.
Forbindelser med generell formel IX kan med letthet om-dannes til forbindelser med formel III ved hjelp av kjente omsetninger, såsom formulering eller omdannelse av den alkoholiske gruppe til en tiol.
Forbindelser med generell formel V fremstilles fra forbindelser med generell formel X
(P, P,,, X, m og Ra er som definert ovenfor) ved Knoevenagel kondensasjon med et aldehyd med formel XI
(R2 er som definert ovenfor)
mens forbindelser med formel VII fremstilles fra forbindelser med formel X ved omsetning med ammoniakk eller et ammoniumsalt.
Forbindelser med formel X fremstilles f.eks. via tio-foretringsreaksjon av forbindelser med formel III med 4-klor-3-okso-butansyre.
Forbindelser med generell formel IV og XI er kjente eller lett tilgjengelige.
Noen formylaminoalkyltiometylderivater i henhold til oppfinnelsen, såsom 2-formylamino-etyltio-4-(m-nitro-fenyl) -3-karboetoksy-5-karbometoksy-6-metyl-l,4-dihydropyridin, viser spesielle egenskaper, som lav akutt toksisitet og høy tolererbarhet i noen mottakelige forsøksdyr, f.eks. hunder, kombinert med en utpreget og langvarig anti-hypertensiv aktivitet ved meget lave doser (f.eks. 0,2 mg/kg/os) når testet oralt i bevisste SH-rotter en gang daglig.
Den antihypertensive effekt er doserelatert i det under-søkte doseområde, f.eks. fra 0,05 - 0,8 mg/kg. Den mak-simale hypertensive effekt, proporsjonal til den adminis-trerte dose, finner sted 5-7 timer etter administrering og blodtrykket holdes på et senket nivå i ytterligere 4-5 timer i det minste.
Den gradvise start av den hypertensive effekt synes ikke å være koblet med reflex-tachicardia, hvilket ofte observeres etter behandling med andre antihypertensive midler, som f.eks. hydralasin og mange dihydropyridiner i de samme eksperimentelle modeller.
I motsetning til dette observeres etter én dag oral administrering av de samme forbindelser til normotensive bevisste rotter i samme dosenivå ingen vesentlige modifi-kasjoner av gjennomsnittlig blodtrykk og hjertehastighet.
Etter en to ukers behandling bestående av en daglig oral administrering under anvendelse av et doseområde fra 0.1 til 0,8 mg/kg, observeres en gradvis senkning av gjennomsnittlig blodtrykk som også er doserelatert i de behand-lede bevisste SH-rotter.
Doser på 0,2 - 0,4 mg/kg er tilstrekkelige for gradvis å stabilisere det gjenomsnittlige blodtrykk til et lavere nivå i en 24-timers periode. Utfallet ved den farmakolo-giske behandling kombineres ikke med en akutt hypertensiv effekt, men i de følgende 2-3 dager vil det gjennomsnittlige blodtrykk gradvis øke til de opprinnelige verdier.
En lignende farmakologisk profil deles av mange 2-amino-alkyltio-metyl-1,4-dihydropyridiner med formel III. Generelt vil de vise seg å være effektive antihypertensive midler når de testes oralt i bevisste SH-rotter og vel-tolererte i subkroniske toksikologiske studier utført på hann- og hunn-normotensive rotter, uavhengig av det fak-tum at mange av disse substanser viser lave LD50 verdier i mus når de administreres oralt eller intraperinonealt.
Representative resultater av akutte toksisitetesstudier
er oppført i tabell 1. De samme substanser testet oralt i bevisste SH-rotter (200-250 g/kroppsvekt) viser en maksi-mal senkning av det gjennomsnittlige blodtrykk på ca. 30-80 mm Hg ved 1,6 mg/kg, bortsett fra forbindelsene 1, 4, 21, 20, 31 (blodtrykket varierer fra 10 til 25 mm Hg); 2, 5, 6, 7, 10, 11, 12 (blodtrykket høyere enn 85 mm Hg), mens forbindelsen 16 d er praktisk talt inaktiv ved 3,2 mg/kg.
Imidlertid døde hunn- og hann-beaglehunder som ble testet oralt med 1,5 mg/kg/dag (bolus administrering) av forbin-deisene 11 og 15 etter tre dagers behandling. Acylering av aminogruppen i en forbindelse med formel VIII, (f.eks. 2-acetylamino eller 2-benzoylamino-deriva-tene til forbindelsene 11 og 15) reduserer den akutte toksisitet i mus, men generelt går den langvarige antihypertensive virkning tapt i SH-rotter og forbindelsene krever nesten to administreringer daglig for å stabilisere de gjennomsnittlige blodtrykksverdier til lavere nivå-er i 24 timers perioder. Overraskende viser 2-formylamino-alkyl-tio-metyl-1,4-dihydropyridin-derivatene i henhold til foreliggende oppfinnelse ikke bare langvarig hypertensiv effekt og lavere akutt toksisitet (f.eks. 2-formyl-amino-etyltio-metyl-4- (m-nitrofenyl) -3-karbo-etoksy-5-karboetoksy-4-m-niitrofenyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin viser LD50 i mus på henholdsvis 200 og 150 mg/kg oralt og i.p.), men er veltolerert i hunder. Hann- og hunn-beaglehunder ble behandlet oralt med sistnevnte substans i henhold til oppfinnelsen i doser i en høyde på 5-12,5 mg/kg/dag (bolus administrering) og døde ikke etter to ukers behandling.
Etter N-formulering av aminofunksjnen i sidekjeden på forbindelsen med formel VIII i tabell 1, observeres en 5 til 12 ganger lavere akutt toksisitet i mus. For eksempel øker N-formulering av forbindelse 8 LD50 i mus (oralt) fra 8 mg/kg - 90 mg/kg.
Videre var evnen til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen å hemme in vitro kontraktilitetsaktiviteten indu-sert ved å øke konsentrasjonen av kalsiumioner i IC^-depol-ariserte rotteaortastrimler undersøkt i henhold til tek-nikkene fra [T. Godfraind et al. (Arch. Int. Pharmacodyn, 172. 235, 1968)]. Representative resultater av disse studier med forbindelse 11 og dens N-acetyl og N-formyl-derivater er oppført i tabell II.
De oppførte resultater bekrefter videre at det kan observeres bedre hemmende aktiviteter (ID50 varierer fra IO"<7 >til IO'10) etter lengere inkubasjonstidsrom med de under-søkte vevpreparasjoner enn etter kortere tidsrom (ID50 varierer fra IO'<5> til IO"9) , mens aktiviteten til stan-dardforbindelsen nifedipin ikke er avhengig av inkuba-
sjonstiden.
Den kortere varende antihypertensive effekt til N-acetyl-forbindelsen og den lengre varende effekt til forbindelsen 11 og til dens N-formylderivat synes ikke å stå i samsvar med in vitro eksperimentelle resultater vedrøren-de den antatte Ca-antagonistaktivitet og evne til å re-laksere glatte muskler, fenomener som ikke lett kan for-klares på basis av foreliggende kunnskaper.
Uavhengig av dette aspekt gir den spesielle antihypertensive effekt, dens gradvise start, den langvarige virkning kombinert med lavere alkyltoksisitet og med øket tolererbarhet i hunder bevis for at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er nyttige i human- og veterinærmedisinsk terapi til behandling av hypertensive situasjoner av ulik opprinnelse og for behandling og forebyggelse av kardio-vaskulære og koronærsykdommer.
For å oppnå de ønskede virkninger i human- og veterinærmedisinsk terapi kan forbindelsene i henhold til opppfin-nelsen administreres parenteralt, f.eks. ved intravenøs, hypodermisk, intramuskulær injeksjon, ved infusjon, rek-talt eller oralt. Forbindelsene kan også administreres i ren form eller i form av en farmasøytisk blanding.
Formulering av egnede farmasøytiske blandinger kan fremstilles i henhold til teknikker som er velkjente i faget, så som beskrevet i ["Remington<1>s Pharmaceutical Science Handbook", Hack Publishing Co., U.S.A.].
Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes som antihypertensive medikamenter, vil doseringen variere i forhold til styrken av hypertensjonen og av administre-rings-måten.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler, hvori forkortelsene EtOH, DME, MeOH, THF, Et20, AcOEt, AcOH betyr etanol, dimetoksyetan, metanol, tetrahydrofuran, etyleter, etylacetat og eddiksyre.
Fremstilling 1
En rørt oppløsning av cysteaminhydroklorid (20 g) i formamid (20 ml) oppvarmes til 75-80°C i 2 timer. Etter av-kjøling til romtemperatur filtreres NH4Cl-utfellingen og vaskes med litt formamid. Oppløsningen av N-formylcyste-amin (ca 18 g) i formamid fortynnes deretter med EtOH (160 ml), avkjøles til o°C og behandles i en nitrogen-atmosfære ved omrøring med 20% vandig NaOH (170 ml) og med en oppløsning av etyl-4-klor-3-okso-butanoat (28,4 g) 1 EtOH (20 ml). Etter 30 minutter helles blandingen på vann (2000 ml) og ekstraheres med AcOEt (3x200 ml). De samlede ekstrakter vaskes med en mettet oppløsning av Na<H>2P04 (3x50 ml) H20 (3x100 ml) , tørkes med Na2S04 og fordampes til tørrhet i vakuum for å gi 40,5 g etyl-4-(2-formylaminoetyoltio)-3-okso-butanoat som en olje.
1H-NMR (CDC13) , 6(TMS) : 1,10-1,30 (3H, t) ; 2,20-2,60 (4H, m) ; 3,40-4,10 (6H, m) ; 6,60 (iH, ut); 8,10 (1H, S) .
Under anvendelse av den samme fremgangsmåte og metyl-4-klor-3-oksobutanoat og metoksyetyl-4-klor-3-oksobutanoat ble det fremstilt metyl-4-(2-formylaminoetyltio)-3-okso-butanoat og metoksyetyl-4-(2-formylaminoetyltio)-3-okso-butanoat .
Fremstilling 2
Eddiksyre tilsettes til en oppløsning av etyl-4-(2-formylamino-etyltio)-3-okso-butanoat (12,5 g) i MeOH (120 ml), forut mettet med ammoniakk ved 0°C og avkjølt til o°C, opp til pH 4-4,5. Blandingen kokes ved tilbakeløp i 2 timer og overskuddet av oppløsingsmidlet fordampes i vakuum for å gi en sirup fra hvilken et fast materale adskilles ved behandling med AcOEt. Etter filtrering vaskes den organiske fase med vann (8x10 ml) og med en mettet vandig oppløsning av NaHC03 (3x10 ml), tørkes (Na2S04) og fordampes i vakuum for å gi 11,5 g av etyl-3-amino-4-(2-formylammino-etyltio) krotonat som en gul olje.
1H-NMR: (CDC13) , 6(TMS): 1,10-1,20(3H,t);
2,20-2,60 (4H, m) ; 3,80-4,10 (4H, m) ; 5,20-5,40 (2H, m) ;
5,70 (1H, m); 6,60 (1H, m); 8,10 (1H, s); Metyl-3-amino-4-(2-formylaminoetyltio)-krotonat og metoksyetyl-3-amino-4-(2-formylaminoetyltio)-krotonat fremstilles på lignende måte.
Fremstilling 3
En oppløsning av 3-klorbenzaldehyd (10 g), etyl-4-(2-formylaminoetyltio)-3-okso-butanoat (16,7 g), AcOH ( ml) og piperidin (0,6 ml) i benzen (120 ml) kokes ved til-bakeløp i et Dean-Stark-apparat i 6 timer. Etter avkjø-ling ved romtemperatur vaskes blandingen med vann (3x20 ml) , med en mettet oppløsning av NaHC03 (3x10 ml) , med en oppløsning av H2S04 (2N, 3x10 ml) og igjen med vann (3x30 ml). Den organiske fase tørkes (Na2S04) og konsentreres i vakuum for å gi 16 g etyl 2-Z, E-(3-klorfenylmetylen)-4-(2-formylamino-etyltio)-3-okso-butanoat, som en olje.
1H-NMR(CDC13) , 5 (TMS), 1,1-1,2. (3H, t) ; 2,2-2,4 (2H,t); 2,7-3,0 (2H, m); 8,9-4,2 (4H, m); 6,8-7,9 (7H, m).
Eksempel 1
En oppløsning av etyl-3-amino-4-(2-formylamino-etyltio) krotonat (5,3 g) og 3-Z, E-(m-nitrofenylmetylen-2,4-pentandio (4,9 g; fra Knoevenagel kondensasjon av 3-nitrobenzaldehyd med 2,4-pentandion) i EtOH (100 ml) kokes under tilbakeløp i 4 timer, avkjøles ved 0°C og gjøres surt (pH 1:2) med noen få dråper EtOH mettet med HC1 i gassform. Etter 15 minutter fordampes oppløsningen ved redusert trykk, resten oppløses i AcOEt (80 ml), vaskes med en mettet oppløsning av NaHC03 (3x15 ml), med vann (3x30 ml), tørkes (Na2S04) og konsentreres. Resten renses ved kromatografi på Si02 (300 g, eluent AcOEt/MeOH 80/20) for å gi 4,9 g av 2-(2-formylaminoetyltio)-metyl-1,4-dihydropyridin, smp. 140-142°C (EtOH).
Eksempel 2
En oppløsning av etyl 3-amino-4-(2-formylaminoetyltio)-krotonat (lg) og metyl-2-Z, E-(2-nitro-S-metyltiofenyl-metylen) -3-oksobutanoat (0,95 g, smp. 69-7, erholdt ved Knoevenagel condensasjon av metylacetoacetat og 2-nitro-5-metyltiobenzaldehyd), i EtOH (10 ml) kokes ved tilbake-løp i 24 timer og fordampes til tørrhet. Resten oppløses i Et20 (30 ml), vaskes med HC1 (2N, 3x5 ml), vann (3x10 ml), tørkes og konsentreres i vakuum. Etter kolonnekromatografi på Si02 (30 g) , eluent Et20/AcOEt (60/40) , erholdes 1,1 g av 2-(2-formylamino-etyltio)metyl-3-etoksykar-bonyl-5-metoksy-karbonyl-4-(2-nitro-5-metyltiofenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin, smp. 148-150°C (Et20) .
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1 eller 2 fremstilles følgende forbindelse: 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, smp. 122-124°C,
Eksempel 3
En oppløsning av etyl-3-amino-4-(2-formylamino-etyltio)-krotonat (7 g) og metyl-2-E,Z-(3-nitro-fenylmetylen)-3-oksobutanoat (6 g) i ETOH (70 ml) kokes under tilbakeløp i 18 timer, of konsentreres i vakuum. Resten oppløses i AcOEt (100 ml), vaskes med HCL (2N, 3x30 ml), H20 (3x50 ml), tørkes på Na2S04, konsentreres i vakuum og renses ved kolonnekromatografi over Si02 (3 00 g, eluent AcOEt-heksan 90/10). Det erholdes 8 g av 2-(2-formylaminoetyltio)-metyl-3-etoksykarbonyl-5-metooksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl) -6-metyl-l, 4-dihydropyridin, smp. 109-111°C.
Eksempel 4
En oppløsning av etyl-2-Z,E-(3-klorfenylmetylen)-4-(2-formyllaminoetyltio)-3-okso-butanoat (4 g) og metyl 3-amino-krotonat (1,2 g) i EtOH (40ml) kokes under tilbake-løp i 3 timer, blandingen avkjøles ved romtemperatur, surgjøres til pH 1:2 med noen få dråper EtOH mettet med gassformig HC1, og etter 20 minutter fordampes den til tørrhet. En oppløsning av resten i AcOEt (60 ml) vaskes med en mettet NaHC03 oppløsning (3x10 ml) , med H20 (3x20 ml), tørkes (Na2S04) og konsentreres i vakuum. Etter kromatografi over silikagel (150 g, eluent AcOEt) erholdes 4,3 g 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-4-(3-klorfenyl)5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin som et skum.
1H-NMR (CDC13) : 6 (TMS) = 1,10-1,25 (3H, t) ;
2,20-2,80 (5H, m); 3,20-3,70 (5H, m);
3,80-4,20 (4H, m); 5,00 (1H, s); 6,50 (1H, m); 7,00-7,20 (5H, m); 8,10 (1H, s).
Ved å bruke den ovenfor beskrevne fremgangsmåte fremstilles følgende forbindelse: 2-(2-formyamnoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, smp. 109-111°C.
Eksempel 5
En rørt blanding av 2-merkaptometyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (5 g), K2C03 (2 g) og (S)-2-formylamino-2-fenyl-etanolmetan-sulfonat (3 g fra S (+)-N-formylfenylglycin)
i DMAF (50 ml) oppvarmes ved 50°C i 12 timer. Den avkjøl-te blanding helles i isvann (500 ml) og ekstraheres med AcOEt (30 ml x 3). Etter vanlig fremgangsmåte blir de organiske ekstrakter fordampet til tørrhet, og det erholdes en diastereoisomer blanding av 4 (S)2'(S) og 4(R)2-<1>(S)-2-(2<1->formylamino-2<1->fenyletyltio)metyl-3-etoksykar-bonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, som separeres ved HPL-kromatografi over Si02 (eluent AcOEt/heksan). De mer polære diastereoisomere (1,7 g) er skumformede, de mindre polære erholdes som en krystallinsk forbindelse (2,2 g, smp. 66-70°C, C7<H>29<N>3<0>7<S>.-2/3Et20) .
Ved å anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåte fremstilles de følgende forbindelse: 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-4-(m-nitrofenyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin,
smp. 109-lll<o>C.
Eksempel 6
En oppløsning av 2-klormetyl-3-etoksykarbonyl-4-(o-met-yltiofenyl)-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (2,1 g) i EtOH (10 ml) tilsettetes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av N-n-butyl-N-(2-acetyltioetyl)formamid (1,2 g) og NaOH (20% vannoppløsning, 1,2 g). Etter 3 timer ved 0°C oppvarmes reaksjonsblandingen ved romtemperatur og røres i 30 minutter og konsentreres i vakuum. Etter tidligere nevnte fremgangsmåte og kolonnekromatografi over Si02 (80 g, eluent AcOEt/Et20 70/90) erholdes 1,8 g av 2/2-(N-formyl-N-butylamino)etyltio/metyl-3-et-oksykarbonyl-4-(o-metyltiofenyl)-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin som et skum.
<1>H-NMR (CDC13) : (TMS) 0,1-1,3 (6H, m) ; 1,5-2,0 (4H, m) ;
2,1-3,0 (10H, m); 3,20-4,20 (8H, m) ; 5,10 (1H, s); 6,8 (1H, m);; 6,9-7,4 (6H, m) ; 8,1 (1H, s).
Ved å anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåte fremstilles de følgende forbindelser: 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, smp. 109-111°C
2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-4-[benzo-(2,3-b)-1,4-dioksan-a-yl]-5-metoksykarbonyll-6-metyl-l,4-dihydropyridin,
2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-(2-N-metyl-N-benzylamino)etoksykarbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin.
Eksempel 7
En oppløsning av 2-(2-aminoetyltio)metyl-3-etoksykarbon-yl-5-metoksykarbonyl-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (4,4 g) i THF (44 ml) tilsettes til en rørt opp-løsning av N-formylimidazol, fremstilt in situ fra maursyre (0,6 ml) og N,N-karbonyldiimidazol (2,5 g) i THF (25 ml) ved 0°C.
Etter 30 minutter helles reaksjonsblandingen i isvann (2/1, 500 ml), ekstraheres med AcOEt (3x50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med en mettet oppløsning av NaH2P04 (3x10 ml), en mettet oppløsning av NaHC03 (3xl0ml) og så med H20 (3x50 ml) , tørkes (Na2S04) og konsentreres i vakuum.
3,7 g av 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin erholdes fra Et20.
Eksempel 8
En oppløsning av 2-/2-[N-(2-cyanoetyl)aminoetyl]-tio/- metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl) -6-metyl-l, 4-dihydropyridin (5,8 g) i N,N-dinetyl-formamid (100 ml) og maursyre (100 ml) varmes ved 100 °C i 6 timer, helles så i isvann (500 ml), ekstraheres med Et20 (3x50 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskes med en mettet oppløsning av NaHC03 (3x 3 0 ml) , H20 (3 x 20 ml), tørkes (Na2S04) og fordampes til tørrhet. Resten krystalliseres fra EtOH for å gi 4,15 g av 2-[2-N-(2-cyanoetyl)-N-formylaminoetyltio]metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, smp. 110-112"C.
Eksempel 9
En oppløsning av m-klorperbenzosyre (1.3 g, 1 ekviv. mol) i 1,2-dikloretan (15 ml) tilsettes ved -10°C til en opp-løsning av 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykar-bonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (3,5 g) i 1,2-dikloretan (30 ml).
Etter 30 minutter filtreres oppløsningen, vaskes med Na2S203 (5% vannløsning), 3x5 ml), NaHC03 (mettet vannløs-ning, 3x10 ml) , H20 (3x10 ml) , tørkes (Na2S04) og fordampes i vakuum for å gi 3,4 g av 2-(2-formylaminoetylsul-finyl)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nit-rofenyl) -6-metyl-l, 4-dihhydropyridin som skum.
1H-NMR (CDC13 6 (TMS) : 1.00-1,2 (3H, t) ;
2,1 (3H, t); 2,80-3,70 (4H, m); 3,90-4,30 (4H, m); 5,10 (1H, m); 6,50 (1H, m); 7,10-8,20 (6H, m).
Eksempel 10
En oppløsning av m-klorperbenzosyre (3,8 g, ekviv. mol) i MeOH (30 ml) tilsettes ved 10°C til en oppløsning av 2-(2-aminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykar-bonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (5 g) i MeOH (100 ml). Blandingen varmes ved 15-20°C og røres i 10 minutter. Oppløsningen fordampes så ved redusert trykk, og resten fordeles mellom CH2C12 (80 ml) og H20 (30 ml) , den organiske fase vaskes med natriumtiosulfat (5% vannløsning) og behandles så videre som beskrevet i eksempel 8 for å gi 4,8 g av 2-(2-aminoetyl-sulfonyl)-metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl) -6-metyl-l, 4-dihydropyridin som et amorft fast-stoff.
1H-NMR (CDC13) 8 (TMS) 1,0-1,2 (3H, t) ;
2,1 (3H, t); 3,0-3,7 (4H, m), 4,10-4,30 (4H, m) ;
5,1 (1H, m); 6,8 (1H, m) 7,10-8,20 (6H, m) .
Eksempel 11
Fraksjonert krystallisering av (+)2-(2-ammonium-metyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl) -6-metyl-l, 4-dihydropyridin salt med (+) og (-)kam-fer-10-sulfonsyrer fra EtOH gir to optiske isomerer: (+)fri base [a]D = +1,8 (MeOH c = 10%) som (+) emif imarat-salt, smp. 105-107°C, [cc]D = 3,6 (MeOOH c = 9,7%) og (-) fri base, [cc]D = -1,7 (MeOH c = 19,8%), som emifumarat-salt, smp. 106-108-C, [a]D = 3,4 (MeOH c = 9,4%).
Ved å starte med de rene enantiomereer som frie baser, og ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 7 og 8, erholdes de enantiomere 2-(2-formylaminometyltio)-metyl-3-etoksykarbony1-5-metoksykarbony1-4-(m-nitro-fenyl) -6-metyl-l, 4-dihydropyridiner som amorfe faststof-fer.
(+)N-formylamino-isomer: C21<H>35<N>307S. 1/2 H20
[a]D = +13,6, [a]546 = +22,2 (MeOH, c = 2,14)
(-)N-formylamino-isomer: C21<H>35<N>307S. 1/2 H20
[a]D = -13,7, [a]546 = -22 , 3 (MeOH, c = 2,07).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori R, representerer en gruppe med formel C02R5; R5 er en C.,- C6-alkylkjede usubstituert eller substituert med benzylalkylamino; R2 er en fenylring usubstituert eller substituert med en eller flere trifluormetyl, halogen, nitro, cyano eller C^-C^alkoxy; R3 er en gruppe med formel C02R5; P er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(CH2)<p>-<W > og rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkyl, N-P1 er resten av en primær eller sekundær amingruppe, hvori P, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere rettkjedet eller forgrenet C,-C6-alkyl og -(CH2)p-W, eller P danner sammen med P1 og nitrogenatomet til hvilket P1 er forbundet en pyrrolidinring, W er CN eller en fenylring eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller C,-C3 alkoksy-grupper, m er et helt tall fra 1 til 3, n er 0 eller et helt tall fra 1 til 2, p er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, deres salter, enantiomere, diastereoisomere eller blandinger derav, karakterisert ved et av de følgende trinn: a) å danne en tioeterbinding ved omsetning av en forbindelse med generell formel II med en forbindelse med formel III hvori R,, R2, R3, m, P, N-P1 er som definert ovenfor, og enten Y eller Y1 representerer en tiol- eller maskert tiolgruppe såsom tio C2-C12-alkanoylester eller et tio-uroniumsalt -S-(C=NR6)NR7Rg<®>Y2<e> og den andre er en kjent avgangsgruppe, såsom klor, brom, jod, trifluormetansulfonat, et alkyl- eller en arylsulfonat, R6, R7, R8, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller en C,,-C4-alkylgruppe, og Y2e er et farmasøytisk akseptabelt anion, b) å cyklisere en forbindelse med formel IV med en alkylidenforbindelse med formel V hvori R,, R2, R3, P, NP1 og m er som definert °venfor, c) å formylere en forbindelse med formel VIII hvori R.,, R2, R3, P, P, og n er som definert ovenfor, og produk-tene erholdt ved nevnte reaksjoner a) til d) eventuelt utsettes for oksydasjon, forestring og/eller separasjon av isomerer.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av forbindelser valgt fra gruppen bestående av 4-(3-nit-rofenyl), (3-klorfenyl), (3-cyanofenyl), (3-metoksyfen-yl) , (4-fluorfenyl)-2-(2-formylaminoetyltio))metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin; en diastereoisomer av 2-(2-formylamino-2-fenyletyltio)-metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl) -6-metyl-l,4-dihydropyridin; en diastereoisomer av 2-(N-formyl-pyrrolidin-2-yll-metyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitro-fenyl) -6-metyl-l,4-dihydropyridin; 2-[2-N-(2-cyanoety1)-N-formylaminoetyltio]mety1-3-etoksy-karbonyl-5-metoksykarbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin; og 2-(2-formylaminoetyltio)metyl-3-etoksykarbonyl-5-(2-N-metyl-N-benzylamino)etoksykarbonyl-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO880865A 1986-06-27 1988-02-26 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-(aminoalkyltio)metyl-1,4-dihydropyridinderivater NO175365C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20965/86A IT1204421B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
PCT/EP1987/000335 WO1988000187A1 (en) 1986-06-27 1987-06-25 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880865D0 NO880865D0 (no) 1988-02-26
NO880865L NO880865L (no) 1988-04-22
NO175365B true NO175365B (no) 1994-06-27
NO175365C NO175365C (no) 1994-10-05

Family

ID=26069506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880865A NO175365C (no) 1986-06-27 1988-02-26 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-(aminoalkyltio)metyl-1,4-dihydropyridinderivater

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE3781411T2 (no)
NO (1) NO175365C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO880865L (no) 1988-04-22
DE3781411D1 (de) 1992-10-01
DE3781411T2 (de) 1993-02-11
NO880865D0 (no) 1988-02-26
NO175365C (no) 1994-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
DK170891B1 (da) 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem
AU593278B2 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
FI79700B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat.
JPH05271078A (ja) ジヒドロピリジン類
JPS6131100B2 (no)
US4423052A (en) 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
SU1395143A3 (ru) Способ получени производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей
NO175365B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-(aminoalkyltio)metyl-1,4-dihydropyridinderivater
SU1731049A3 (ru) Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей
JPH0413679A (ja) 新規ジヒドロピリジン誘導体
US5047414A (en) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA1267416A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders
AU2001247320B2 (en) Thiepino (3,2-b) dihydropyridines and related compositions and methods
HU201942B (en) Process for producing thiqcycloalkeno(3,2-b)pyridine derivative intermediates
US4782160A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4988713A (en) 2-selenomethyl-1,4-dihydropyridines having calcium-antagonistic properties and pharmaceutical compositions containing them
HU224442B1 (hu) Fenil-szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH0253774A (ja) １，４―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体
IE77041B1 (en) Dihydropyridine derivatives their preparation and their use
CA2398615A1 (en) Benzoxathiepino[3,4-b]pyridine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
CS213378B2 (cs) Způsob výroby derivátů B-acylaminotetrabydro-l,3,3-triazin-2,4-dionu
CS271498B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2001