CS213378B2

CS213378B2 - Způsob výroby derivátů B-acylaminotetrabydro-l,3,3-triazin-2,4-dionu

Info

Publication number: CS213378B2
Application number: CS804527A
Authority: CS
Inventors: Edward D Brown
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1978-05-26
Filing date: 1980-06-25
Publication date: 1982-04-09

Description

V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby 6-acylaminotetrahydr0'-l,3,5-triazin-2,4-dionů obecného vzorce I,

ve kterém

R¹ znamená fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, haloigenfenylovou skupinu, alkoxykarbonylcvé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenyloxyskupíny se 3 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminloskupiny s 2 až 8 atomy uhlíku a aíkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená fenylovou skupinu substituovanou třemi, čtyřmi nebo pěti atomy fluoru, nebo naftylovou skupinu, heteroarylovoiu nebo beteroarylalkylovou skupinu ,s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová část je vybrána ze, skupiny zahrnující furylclvý, thienylová, pyridylový, chinolinylový a benzothienylový zbytek,

R² představuje alkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo l,3-dloxolanyl'0vou, tetrahydrofurylóvou nebo tetr-ahydropyranylovou skupinou, nebů představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo· fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupi-ny s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R³ znamená methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s bázemi nebo v případě, že R¹ znamená zbytek nesoucí dialkylaminoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních -solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

ve kterém

R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, podrobí přesmyku záhřevem. na- teplotu 15 až 200 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I, popřípadě převede reakcí s vhodnou bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt na farmaceuticky upotřebiteln-ou adiční sůl s bází, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I,. ve kterém R¹ nese jako substituent dialkylaminoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou -adiční sůl s kyselinou.

Příprava shora zmíněných solí se provádí o sobě známým způsobem.

je třeba mít na zřeteli, -že ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ nebo· R² obsahuje asymetrický atom uhlíku, například ty sloučeniny, v nichž R¹ znamená l-(fenyl)ethylovou skupinu, nebo v nichž R² znamená l-( f enyl) ethylovou nebo sek.butylcvou skupinu, mohou existovat a být izolovány v rac-emické formě nebo ve dvou opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje jak racemickou formu těch sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí definovaných výše, obsahujících -asymetricky substituovaný atom uhlíku, tak i všechny optické isomery, které vykazují shora zmíněné užitečné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lze racemické formy štěpit nebo- připravit optický isomer přímou syntézou z opticky aktivního výchozího materiálu a jak lze stanovit biologické vlastnosti optických isomerů standardními biologickými testy zmíněnými níže.

Určité deriváty obecného vzorce I mohou existovat ve dvou nebo- několika odlišných krystalických formách, to znamená, že se u nich projevuje dobře známý efekt polymorfie, jako je tomu například u derivátů popsaných v příkladech 77 a 78. Jak je známo, fyzikální vlastnosti příslušné sloučeniny jsou zvlášť důležité při manipulaci s materiálem ve velkém množství, například během jeho výroby, čištění -a dalšího -zpracování. Je třeba zdůraznit, že vynález se týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich shora definovaných farmaceuticky upotřebitelných solí v kterékoli pevné formě nebo směsi těchto forem, přičemž je dobře známo, jak je možn-o stanovit fyzikální vlastnosti, jako teplotu tání a velikost částic těchto forem.

Vhodnou fenylalkylovou· -skupinou s 1 až 4 -atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R¹, je například benzy-lová, l-(fenyljethylová, nebo· 2-(fenyl)ethylová skupina. Vhodnou fenylovou skupinou substituovanou třemi, čtyřmi nebo· pěti atomy fluoru, ve významu symbolu R¹, je například 2,4,6-trifluor-, 2,4,5,6-tetrafluor- nebo 2,3,4,5,6-pentafluorfenylová skupina.

Vhodným- heteroarylovým zbytkem ve významu symbolu R¹ je například 2-furylová, 3-furylová, 2-thien.ylová, 3-thienylová, 3-pyrldylová, 6-chinolinylová, 2-benzthlenylová nebo 3-benzthieny-lová skupina -a vhodným het-eroaryl-alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ve významu tohoto symbolu je například 2-furyl-, 3-furyl-, 2-thienyl-, 3-thi-enyl-, 3-py,ridyl-, 6-chinolinyl-, 2-benzthienyl- nebo 3-benzthienylmethylová, -1-ethylová nebo -2-ethylová skupina.

Vhodnou alkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu R² je například n-p-ropylová, isopropylová, isobutylová, n-butylová, sek.butylová, n-pentylpvá, 2-penty-lová, 3-pentylová nebo neopentylová skupina.

Vhodnou cykloalkylovou .skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu R² je například cyklop-ropylová nebo cyklohexylová skupina a vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ve významu tohoto symbolu je například cyklohexylmethylová skupina.

Vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R² je například allylová nebo· 2-methylal-lylová skupina.

Přesmyk obecně vyžaduje použití zvýšené teploty, například 30· až 200 °C, v některých případech však probíhá při teplotě místnosti, například při teplotě 15 až 28^(3. Reakci je možno popřípadě uskutečnit v přítoimnos213378

S ti výševroucího inertního· ředidla nebo. rozpouštědla, například xylenu nebo toluenu.

Potřebné výchozí látky obecného vzorce II je možno získat reakcí sloučeniny obecného. vzorce III,

H %-N

R—N NHR y-N ° (lil) . ve kterém

R¹ a R² mají shora uvedený význam, s ketenam, s výhodou při teplotě místností nebo v okolí této teploty, v ředidle nebo rozpouštědle, například v methylenchloridu.

V četných případech je výhodné připravovat sloučeniny obecného vzorce II in sítu a používat je bez čištění nebo izolace k reakci podle vynálezu.

Vhodnou fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R², je například benzylová, 1-íenylethylová nebo 2-fenylethylová skupina.

Vhodnými substituenty, které mohou být přítomny na shora definovaných zbytcích R¹ nebo R², jsou:

.jako atomy halogenů fluor, chlor nebo brom, jako alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylová nebo ethylová skupina, jako alkoxyskupmy s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupina nebo- ethoxyskuplna, jako halogenfenylové skupiny chl-orfenylová skupina, například 4-ohlorfenylová skupina, ' jako alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části meth-oxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, jako alkenyloxy skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku allyloxyskupina, jako dialkylaminoskupiny se 2 až 8 atomy uhlíku dimethylaminoskupina· nebol diethylaminoskupina, jako alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina, jako l,3-dioxolanylové, tetrahydrofurylové nebo tetrahydropyranylové skupiny 1,3-dioxolan-2-yl'0vá, 2-tetrahydrofurylová, 2-tetrahydropyranylová nebo 3-tetraíiydropyranylová skupina.

Konkrétními, zvláště zajímavými zbytky ve významu symbolu R¹ jsou například:

fenylevá, 2-chlorfenylová, 4-chlorfenylová,

4-fluorfenyl-ová, 2,4-difluorfenylová, 2,3,4,5,6-pentaíluorfenylová, 3-trifluormethylfenylová, 2-methylfenylová, 3-methylfenylová, 4-methylfenylová, 4-ethylfenylová, 2,6-dimethylfenylová, 2-methoxyfenylová, 3-methoxyfenylová, 4-methoxyfenylová, 4-ethoxyfenylová, 3,4-methylendioxyfenylová, 4-acetoxyfenylová, 4-nitrofenylová, 4-kyanf.enylová, 4- (4-cWlorfenyl) fenylevá, 4-karboxyif enylová,

4- (ethoxykar.bon.yl ) f enylová, 4-allyloxyf enylevá, 4-dimethylamínofenylová, 4-methyltbiofenylová, benzylová, l-(fenyl)ethylová,

4-mietb.oxybenzylová, 2-naftylová, 2-furylová, 2-thlenylová, 3-thienyIová, 2-chlorpyrid-3-ylová, 6-chinolylová, -(2-thienyl) methylová, (2-furylJmethylová a 2-benzothienylová skupina.

Zvlášť vhodnou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R² je například substituovaná methylová, ethylová .nebo propylová skupina.

Výhodnými zbytky ve významu symbolu R¹ jsou například fenylová skupina, popřípadě substituovaná halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkaxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a 2-thienylová skupina.

Výhodné skupiny sloučenin obecného, vzorce I tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž

R² znamená isopropylovou, isobutylovou, sek. butylovou nebo 3-pentylovcu skupinu,

R¹ má libovolný, z výše uvedených obecných nebo vhodných významů a.

R³ znamená methylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné ediční soli těchto sloučenin s bázemi.

Vhodnými farmaceutickými upotřebitelnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo- hořečnaté, soli hlinité, například disůl s hydroxidem hlinitým, soli s mědí nebo jejími komplexy, a soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný katicnt, například s triethanolaminem nebo benzylaminem.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou například soli s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, hromovodíkovou nebo sírovou, nebo soli s organickými kyselinami poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný aniont, například soli s kyselinou octovou nebo citrónovou.

Individuální sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto, produktů jsou zvlášť zajímavé následující látky:

3- (2-thie.nyl )-6- [ (N-acetyl) pent-3-ylaminojťet.rahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion,

3- (2-thienyl )-6-(( N-acety.1) isobutylamino ] ťetrahy dro-1,3,5 -trlazin- 2,4-dion,

3- (4-methylf enyl )-6-(( N-acetyl) isobutylamino jtet.rahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion a

3- (4-methoxyf enyl )-6-(( N-acetyl)isobutylamino]tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soili s bázemi.

Výchozí 6-aminoderiváty obecnéhoi vzorce III je možno účelně připravit postupem ilustrovaným v příkladech provedení reakcí aminu obecného vzorce R². NHa s deriváty 6-alkylthio-l,3,5-triazinu obecného vzorce IV,

o. H )jW >-SR*

X^N ⁰ (IV) ve kterém

R¹ má shora uvedený význam ai

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou.

Amin obecného vzorce R²—-NH2 se účelně používá ve formě své soli s alkanovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například ve formě acetátu, a reakce se s výhodou provádí při teplotě v .rozmezí od 100 do. 250 °C.

Výchozí 6-alkylthiode.riváty obecného vzorce IV je možno· připravit standardními¹ postupy známými pro syntézu analogických l,3,5-trlazin-2,4-dionů, například z příslušných isokyanátů ve smyslu následujícího reakčního schématu:

SR⁴

R¹. NCO + HzN—C = N . CO2CH3

1,2-dimethoxyethan; 20 — 25 °C

SR⁴

R⁴. NH . CO . NH . C = N . CO2CH3 (a j OCH3©, 20 — 25 °C (b) H®, 20 — 25 °C

R-N

.. z? SR

IIVI

Analgetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat standardním testem, při němž se měří inhibice bolestivých křečí vyvolaných u myší intraperitoneální injekcí acetylcholinu, za použití postupu, který popsali Hackett a Buckett (European J. Pharmacology, 1975, 30, 280). Při tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I obecně výraznou účinnost při orálním podání v dávce 50 mg/kg nebo v dávce nižší, aniž jsou pří podání účinné dávky pozorovány nějaké zřetelné známky toxicity, výhodné sloučeniny obecného vzoirce I pak vykazují výraznou účinnost při orálním podání v dávce 5 mg/kg nebo 1 v dávce ještě mnohem nižší.

Alternativně je možno analgetické vlastnosti sloučenin, obecného' vzorce I prokázat standardním testem, při němž se měří inhibice bolestivosti vyvolané tlakem na tlapku krysy, do níž byly předem inijekěnš aplikovány kvasnice, za použití postupu, který popsali Randall a Selitto (Arch. int. phairmacodyn. 1957, 111, 409). Při tomto testu sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazují výraznou účinnost při orálním podání v dávce 200 mg/kg nebo· v mnohem nižší dávce, aniž jsou po podání účinné dávky pozorovány nějaké zřetelné známky toxicity.

Kromě amalgetických vlastností vykazují určité sloučeniny obecného vzorce I rovněž proltizánětlivé vlastnosti, které je možno prokázat za použití jednoho nebo obou z následujících standardních testů:

•a) test na arthritidě vyvolané u krys pomocnou látkou, za použití analogického postupu, jaký popsal Β. B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127);

bj test na karageninem vyvolaném edému u krys, za použiti analogického postupu, jaký popsali C. A. Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 544],

Obecně sloučeniny obecného vzorce I, mající proťizánětlivé vlastností, vykaizují účinnost v jednom nebo v obou z těchto tesťů při orálním podání v dávce 50 m|g/kg nebo v dávce nižší, podávané jako. denní dávka poi dobu 14 dnů v testu aj nebo jako· jednorázová dávka v testu bj, aniž v účinné dávce vyvolávají zřetelné známky toxicity. Jako ilustrativní příklad sloučeniny vykazující dohrou protizánětlivou účinnost je· možno uvést sloučeninu popsanou níže v příkladu 4.

Určité ze sloučenin obecného vzorce I rovněž inhibují enzym prostaglandin-synteťázu. Tuto vlastnost je možno prokázat standardním testem in vitro, při němž se používá ppostaglandin-syntetáza izolovaná ze semenných váčků berana. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují prpstaglandin-synťetázu, obecně vykazují tuto účinnost in vitro v koncentraci ΙΟ^-4 M nebb v koncentraci ještě mnohem nižší, například 10^_sM. Je známo, že inhibitory prostaglandin-©yntetázy, například indomethacin nebo flufenamová kyselina, jsou klinicky účinné při léčbě nepříznivých stavů spojených s abnormálně vysokými hladinami prosťaglandínů v tkáni, jako jsou například dysmenorrhoea nebo· menorrhagie.

Při použití k vyvolání shora uvedených farmakologických účinků u teplokirevných živočichů je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat následovně:

a) k vyvolání analgefiekých účinků v denní orálně podávané dávce pohybující se například od 0,1 do 25 mg sloučeniny obecného vzorce I/kg (u lidí je možno použít například denní dávku ve výši 5 až 1500 mg);

bj k vyvolání protizánětlivých účinků v denní orálně podávané dávce pohybující sé například cd 1 do 50 mg sloučeniny obecného vzorce I vykazující protizánětUvé vlastnosti/kg (u lidí je možno použít například denní dávku ve výši 50 až 3000 mg);

c) k inhibici prostaglandin-syntetázy in vivo v denní dávce pohybující se například Od 1 do 50 mg sloučeniny obecného vzorce I inhibující prcistaglandin-syntetázu/kg (u lidí je možno použít například denní dávku ve výši 50 až 3000' mg).

Shora zmíněné celkové denní dávky je možno účelně podávat v několika dílčích dávkách, které nemusejí být nezbytně stejně vysoké.

Sloučeniny obecného vzorce I se účelně podávají ve formě farmaceutických prostředků.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:

1} všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak,, se provádějí ve vakuu na rotační odparce;

ii) všechna NMR-spektra (pokud jsou uváděna} se měří při 60 MHz v perdeuteročtimethylsulfoixidu jako .rozpouštědle, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního' standardu;

příklad R¹ čísloi iiij pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny postupy při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;

ivj výtěžky (pokud jsou uváděny) jsou čistě ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální výtěžky, kterých je •možno dosáhnout daným postupem. Příklady 1 — 12

Do suspenze 2,0 g 3-(4-methylfenyl)-6-isobutylaminotetrahydro-l,3,5-triazi.n.-2,4-dionu ve 100 ml methylenchloridu s’e za míchání po dobu 50 minut uvádí plynný keton (vyrobený pyrolýzou acetonu při teplotě 600 až 700 °C za použití aparatury, kterou popsali Williams and Hurd, J. Org. Chem., 1946, S, 122 — 125}, čímž se in sítu připraví 1-acety 1-3- (4-methylf enyl} -6-isobuty lamino }tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se nadbytek ketenu odstraní jednotoodinovým uváděním .argonu do reakční směsi. Výsledná směs se odpaří a odparek se .překrystaluje z 1,2-dimethoxyethanu. Získá se 0,87 g 3-(4-methylfen,yl)-6- [ (N-a.cetyl) isohutylaminojtetr ahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu (příklad 1) ve formě pevné látky o teplotě tání 159 až 160 °C.

Analogickým postupem se za použití vždy příslušného¹ 6-amUiotetrahydro-l,3,5-triazol-2,4-dionu obecného vzorce III připraví následující sloučeniny obecného vzorce I. Tyto látky rezultují ve výtěžcích 10 až 45 % s intermediární tvorbou příslušných 1-aeetylderivátů odpovídajících obecnému vzorci II.

R² teplota tání rej

2	3-trif luormethylfenyl	isobutyl	119 — 121
3	4-methoxyfenyl	isobutyl	149 —	151
4	4-methoxyfenyl	n-butyl	163 —	165
5	3-trif luormethylfenyl	.n-butyl	146 —	148
6	4-methylf©nyl	n-butyl	135 —	136
7	2-chlorfenyl	•isobutyl	135 —	137
8	2-chlorfenyl	n-butyl	160 —	161
9	4-chlo.rfenyl	isobutyl	143 —	144
10	4-chlorfenyl	isopropyl	115 —	118
11	4-chlorfenyl	benzyl	220 —	222
12	2-thienyl	isobutyl	138 —	139

Příprava, potřebných výchozích látek obecného vzorce III je ilustrována· následující přípravou 3- (3-trif luormethylfenyl) -6-n-butylaminoitetrahydro-l,3,5-triazln-2,4-dloinu.

14,8 g methyl-N-[l-(amino]-l-(niethylthio JmethylenJkarbamátu se rozpustí ve 150 mililitrech methylenchloridu, k roztoku se během 5 minut přidá 18,7 g 3-trifluormethylf enylisokyanátu, směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní během 5 minut přidá čerstvě připravený roztok 2,3 g sodíku ve 20 ml methanolu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří a zbytek se rozpustí ve 400 ml vody. Vodný roztok se k odstranění neutrálních vedlejších produktů extrahuje dvakrát vždy 400 ml ethylacetátu, pačež se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se·, třikrát vždy 500 ml vody a vysuší se kysličníkem fosforečným. Získá se 25,9 e (86 %j 3-(3-trif luormethylfenyl) -6-metKylthtotetrahyd•ro-l,3,5-triazin-2,4-dionu ve formě bílé pevné látky, tající při 225 až 228 °C.

K 2,4 ml kyseliny octové se za míchání během 15 minut přidá 3,92 ml n-butylaminu. Po tricetiminutové reakci při teplotě místnosti se k roztoku v kyselině octové přidá 6,1 g 3-(3-trifluormethylfěnyl-6-methylthiotetrahydro-l,3,5-triazl.n-2,4-di'OLnu. Výsíed213378 ná směs se 4 hodiny zahřívá na 145 °C, přičemž uvolňující se methylmerkaptan se zachytává v jímce obsahující nadbytek vodného· roztoku hydroxidu sodného* a chlornanu sodného·. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní 75 ml vody, směs se 15 .minut míchá, pak se vyloučený bílý pevný produkt odfiltruje a pO trojnásobném promytí vždy 150 ml vody se. vysuší nad kysličníkem, fosforečným. Získá se 6,0 g (95 %) 3-(3-trifluormethylfeny.l)-6-n-butylamlnotetrahydro-l,3,5-tríazin-2,4-dionu o teplotě tání 245 až 247 %!.

Analogickým postupem se reakcí odpovídajícího aminu obecného vzorce R². NHz s příslušnou sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená methylovou skupinu, získají následující výchozí látky, odpovídající obecnému vzorci III.

číslo

R¹

R² teplota tání (°Cj výtěžek (%)

1	3-tri.fluormethylfenyl	isobutyl	272 — 274	95
2	4-methoxyfenyl	isobutyl	284 — 285	95
3	4-methoxyfenyl	n-butyl	254 — 255	94
4	4-methylfenyl	isobutyl	297 — 301	89
5	4-methylfenyl	n-butyl	276 — 278	97
6	2-chlorfe,nyl	isobutyl	pozn. A	91
7	2-chlorfe,nyl	n-butyl	243 — 247	91
8	4-chlorfenyl	isobutyl	297 — 299	94
9	4-chlorfenyl	isopropyl	310 — 312 (rozklad j	44
10	4-chlorfenyl	benzyl	pozn. B	95
•11	2-thienyl	isobutyl	265 — 268	52

Legenda:

pozn. A: teplota tání > 300 °C NMR (áj: 0,90 [6 protonů, dublet, —CH(CH3)z], 1,85 [1 proton, multiplet, —CH(CH3)2], 3,15 (2 protony, triplet,

N—CHz—CH), 7,3 — 7,6 (4 aromatické protony, multiplet);

pozn. B: teplota tání >300 °C NMR (<S): 4,5 (2 protony, dublet,

CH.2C6H5), 7,28 (singlet), 7,32 (singlet), 7,47 (dublet) (aromatické protony, celkem 9 protonů), 7,5 — 7,6 (široký signál, 1 proton, NH).

Obdobně se postupem· popsaným výše pro přípravu 3- (3-t.rifluormethylfenyl) -6-methyltbiotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dlO'nu připraví reakcí vždy příslušného isokyanátu s rnethyl-N- [ 1-amino-l- (methylthio)methylen] karbamátem potřebné výchozí látky obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená methylovou skupinu, mající následující vlastnosti:

číslo	Ri	teplota tání (°C)	výtěžek (%)
1	4-methoxyfenyl	236 — 237	84
2	4-methylfenyl	260 — 265	81
3	2-chlorfenyl	225 — 227	64
4	4-chlorfenyl	286 — 287	74
5	2-thienyl	220 — 222	53
Příklady 13 — 15		ky získají následující jící obecnému vzorci	sloučeniny odpovídaI. Tyto látky rezultují
Analogickým postupem jako v příkladu 1	ve výtěžcích 10 — 30' %, s intermediární
se za použití vždy příslušné 6-aminiO‘Slouče-	tvorbou příslušných	1-acetylderivátu obec-
niny obecného vzorce	III jako· výchozí lát-	něho vzorce II.
příklad číslo	Ri	R²	teplota tání (°C)
13	2-thienyl	n-butyl	176 — 178
14	2-furyl	isobutyl	120 — 122
15	2-furyl	n-butyl	148 — 150

Potřebné výchozí látky obecného vzorce III se připraví vždy z příslušného aminu a odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV (R⁴ = methyl) analogickým postupem jako v příkladu 1. Tyto výchozí látky mají následující vlastnosti:

číslo	R¹	R²	teplota tání (°C)	výtěžek (%)
1	2-thienyl	n-butyl	213 — 215	64
2	2-furyl	isobutyl	253 — 255	67
3	2-f uryl ·	n-butyl	207 — 210	51

Potřebná výchozí látka obecného vzorce	Příklady 16 — 22
IV, jíž je 3-(2-furyl )-6-methylthiotetrahyd-
ro-l,3,5-triazin-2,4-dio;n, se získá ve výtěžku	Analogickým postupem jako v příkladu 13
45 % ve formě pevného· materiálu o· teplotě	je možno připravit následující sloučeniny 0-
tání 188 až 190 “G analogickým· postupem	becného vzorce I.
jako v příkladu 1, ale za použití 2-furyliso-	Tyto látky rezultují	ve výtěžcích 10 — 40
kyanátu jako výchozího materiálu.	proč. s intermediární	tvorbou 1-acetylderi-
	vátů odpovídajících obecnému vzorci II.
příklad R¹	R²	teplota tání
číslo		(°C)
16 2-thienyl	cyklopropyl	208 — 210
17 2-thienyl	3-pentyl	152 - 154
18 3-thlenyl	isobutyl	180 — 181
19 3-thlenyl	sek.butyl	115 — 117
20 2-furyl	cyklopropyl	211 — 213
21 2-furyl	isopropyl	x) (a)
22 2-chlor-3-pyridyl	sek.butyl	x) (b)

Legenda:

x) izolováno jako sklovitá hmota s uspokojivou mikroanalýzou a následujícím NMR-spektrem:

(a) : á = 1,2 — 1,4 [6 protonů, d, —CH(CH3)2), 2,2 (3 protony, 5, COCH3),

4,3 — 4,67 [1 proton, septuplet, CH(CH5)2), 6,38 — 6,63 (2 .aromatické protony), 7,6 —· 7,7 (1 aromatický proton );

(b) : (100 MHz) S = 0,78 — 1,0 [3 protony, triplet, —CH(CH2CH3)], 1,25 — 1,4 [3 ' protony, dublet, CHfCHj)], 1,5 — 2,03 [2 protony, multiplet, CH(CH.2CH3) ], 2,28 (3 protony, singlet, COCH3), 4,17 — 4,57 [1 proton, multiplet, CHCGHzCHj)], 7,53 až 7,7 (1 aromatický proton, dvojitý dublet), 8,0 — 8,16 (1 aromatický proton, dvojitý dublet), 8,43 — 8,53 (1 aromatický proton, dvojitý dublet).

Analogickým postupem jako, v příkladu 1 se reakcí vždy příslušného aminu ooecného vzorce R². NHz s odpovídající sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená methylovou skupinu, získají ve výtěžku 65 až 80 % potřebné výchozí 6-aminoderiváty obecného vzorce III, shrnuté do následujícího přehledu:

číslo R⁴ R² teplota tání (°C)

1	2-thienyl	cyklopropyl	293 —	295
2	2-thienyl	3-pentyl	240 —	242
3	3-thlenyl	isobutyl	283 —	284
4	3-thlenyl	sek.butyl	149 —	151
5	2-furyl	cyklopropyl	265 —	267
6	2-furyl	isopropyl	264 —	266
7	2-chlor-3-pyridyl	•sek.butyl	282 —	283

Další potřebné výchozí látky odpovídající obecnému vzorci IV (R⁴ = methyl), kde R¹znamená 3-thienylovou skupinu, a 2-ohtar-3-pyridylovou skupinu, se připraví obdobným postupem, jaký je popsán pro přípravu analogické sloučeniny v příkladu 1. Tyto látky se získají ve výtěžcích 60 až 70 % a tají při 159 až 160 °C, resp. 257 až 258 °C.

příklad R¹ číslo

23	fenyl
24	fenyl
25	fenyl
26	4-methylfenyl
27	4-methylfenyl
28	4-methylfenyl
29	4-nitrofenyl
30	3-triřluor methylfenyl
31	4-methoxyfenyl
32	4-methoxyfenyl
33	4-.miethoxyfenyl
34	3,4-methylendioxyfenyl
35	3,4-methyle;ndioixyfe.nyl
36	4-(4-chlorfenyl)fenyl
37	2,6-dimethylfenyl
Legenda:

xj produkt izolován ve formě sklovité hmoty s uspokojivou .mikroanalýzou a následujícím NMR spektrem:

(a) (100 MHz, CDCb, hodnoty í): 0,82 až 1,04 [3 protony, triplet, CHJCHzCHs)], 1,52 až 1,66 [3 protony, dublet, CH(CH3)], 1,78 až 2,38 [2 protony, multiplet, CH(CHzCH3)], 2,41 (3 protony, singlet, COCH3), 4,12 až 4,52 (1 proton, multiplet, CH(CH2CH3)], 7,4 až 7,72 (4 aromatické protony;

(bj (hodnoty 5): 00,72 až 1,03 [ protony, triplet, CH(CHzCHs)], 1,2 až 1,43 [3 protony, dublet, CH(CH3)], 1,5 až 2,02 [2 protony, multiplet, CH(CH2CH3)], 2,26 (3 protony, singlet, COCH3), 3,85 (3 proto18

Příklady 23 — 37

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno ve výtěžku 10 — 45 o/_o připravit následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I.

R² teplota tání (°C)

isobutyl	159 — 161
n-butyl	195-	-197
3-pentyl	116 — 117
cyklopropyl	228 — 230
sek.butyl	120-	- 122
3-pen.tyl	139-	- 140
isobutyl	164-	-166
sek.butyl	x) (a)
sek.butyl	x) (b)
3-pentyl	x) (e)
fenyl	234-	- 237
isobutyl	174 — 176
sek.butyl	178 — 180
isobutyl	201 — 203
isobutyl	209 — 211

ny, singlet, CH3O), 4,07 až 4,60 [1 proton, multiplet, CH(CH2'CH3)], 6,93 až 7,47 (4 aromatické protony);

(c) (100 MHz, hodnoty 5): 0,78 až 1,00 [6 protonů, singlet, CH(CH2CH3j], 1,47 až 2,04 (4 protony, multiplet, CH(CH.2CH3)], 2,30 (3 protony, singlet, COCH3), 4,02 až 4,40 [1 proton, multiplet, CHjCHaCHs) ], 3,80 (3 protony, singlet, CHsO), 6,92 až 7,34 (4 aromatické protony).

Výchozí 6-aminoderiváty obecného vzorce

III se získají ve výtěžcích 50' až 75 % analogickým postupem jako v příkladu 1 a mají následující vlastnosti:

číslo' R¹ R² teplota tání (°C)

1	fenyl	isobutyl	273 —	277
2	fenyl	n-butyl	238 —	244
3	fenyl	3-pentyl	269 —	271
4	4-me thylf enyl	cyklopropyl	310 —	312
5	4-methylfenyl	sek.butyl	145 —	147
6	4-methylfenyl	3-pentyl	283 —	285
7	4-nitrofenyl	isobutyl	272 —	274
8	3-trifluormethylfenyl	sek.butyl	231 —	234
9	4-methoxyfenyl	sek.butyl	272 —	274
10	4-methoxyfenyl	3-pentyl	246 —	251
11	4-methoxyfenyl	fenyl	288 —	291
12	3,4-methy.l'endi,oxyfenyl	isobutyl	282 —	284
13	3,4-methylendioxyfenyl	sek.butyl	259 —	2'61
14	4-(4-chlorfenyl)fenyl	isobutyl	320 —	322
15	2,5-diraethylfenyl	isobutyl	280 —	290

R¹ teplota tání (°C)

18

Další výchozí materiály obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená methylovou skupinu, se získají ve výtěžcích 40 až 45 % obdobným. postupem, jaký je popsán pro přičíslo právu analogické sloučeniny v příkladu 1. Tyto materiály mají následující charakteristické vlastnosti:

fenyl	260	— 265
4-nitrofenyl	291	— 293
3,4-methylendioxyfenyl	281	— 283
4- (4-chlorf enyl) fenyl	301	— 303
2,6-dimethylfenyl	265	— 267

Příklady 38 — 39 Analogickými postupem, jaký je popsán v příklad číslo

1-fe.nylethyl, ( + )-forma

1-fenylethyl, ( — )-forma

Obě shora uvedené sloučeniny mají následující NMR spektrum (CDCls, hodnota á):

0,94 [6 protonů, dublet, CHsCHÍCHsjz], 1,85 (3 protony, dublet, CeHsCHCHí),

2,0 až 2,3 [1 proton, multipleť,

CHzCH(CH3)z],

2,39 (3 protony, singlet, COCH3), číslo R¹

1-fe.nylethyl, ( + )-forma

1-fenylethyl, ( — )-forma a získají se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená methylovou skupinu, analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu analočíslo R¹

1-fenylethyl, (+)-forma

1-fenylethyl, ( — )-forma a získají se z (+)-, resp. (-)-l-fenylethylisokyanátu a methyl-N-[l-amino-l-(methylthiojmethylenjkarbamátu za použití postupu popsaného v příkladu 1.

Příklady 40 až 86 Analogickým postupem jako: v příkladu 1 příkladu 1, je možno ve výtěžku 25 — 30 % získat následující sloučeniny obecného! vzorce I:

Ri

R² fyzikální vlastnosti sek.butyl pryskyřičnatý produkt, [<x]_D ²⁸ = + 110° sek.butyl pryskyřičnatý produkt, kb²⁸ = -114°

3,83 [2 protony, dublet, NCHzCH(CH3)z], 6,07 (1 proton, kvadruplet, CsHaCHCHs),

7,2 až 7,5 (5 aromatických protonů),

12,3 (1 amidický proton).

Potřebné výchozí 6-am.inoderiváty obec něho vzorce III mají následující vlastnosti:

R² teplota tání (°C) sek.butyl 160 až 162 sek.butyl 161 až 163 gických meziproduktů. Meziprodukty obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená methylovou skupinu, mají následující vlastnosti:

[a]_D ²³ teplota tání (°C) + 173 176 až 178 —174 175 až 179 je možno ve výtěžku 10· až 40 '% připravit následující sloučeniny obecného vzorce I. Při přípravě těchto látek intermediárně vznikají příslušné l-acetylderiváty odpovídající obecnému vzorci II.

příklad číslo	Ri	R²	teplota tání (°C)	krystalizační rozpouštědlo
40	4-ethylfenyl	isobutyl	142—143	methaniol
41	4-ethoxyfenyl	isobutyl	164—165	methaniol
42	4-acetylfenyl	isobutyl	114—115	methaniol
43	4-methylfenyl	neopentyl	175—177	voda/methanol
44	3-methylfenyl	isobutyl	107—109	ethanol
45	4-allyloxyfeny.l	isobutyl	112—114	ethanol
46	2-benzoithienyl	isobutyl	152—153	ethanol
47	4-methoxylenyl	cyklohexyl	155—157	ethanol
48	4-methylfenyl	cyklobexylmethyl	161—162	ethanol
49	2-methylfenyl	isobutyl	150—152	dlchlor roethan/petrolether (40—60 °C)
50	4-kyanfen.yl	isobutyl	176—178	diehlcrmethan/petrolether (40—60 °C)
51	4-methylfenyl	2-methylallyl	180—182	ethanol
52	4-miethylfen^lyl	2-methoxyethyl	162—164	ethanoll
53	4-methylfenyl	2-methoxy propyl	252—254	etharadl
54	4-methylfenyl	2-fenylethyl	256—257 (rozklad)	methanol
55	2,4-dlfluoríenyl	isobutyl	137—138	methanol
56	4-fluorfenyl	isobutyl	182—184	methanol
57	4-fluorfenyl	neopentyl	157—158	voda/methanol
58	4-fluorfenyl	2,2-dimethoxyethyl	186—187	ethanol/acetonitril
59	4-fluorfe.nyl	cyklohexylmethyl	221—223	acetanítríl
60	pentafluorfenyl	isobutyl	122—124	ether/petrolether (40 až 60 °C)
61	4-methylfenyl	2,2-dimethoxyethyl	176—179	—
62	4-methylfenyl	(2-methyl-l,3-dioxollan-2-yl) methyl	116—118	voda/methanol
63	4-methylfenyl	(2-tetr ahydrof uryl )methyl	161—162	1,2-dimethoxyethan
64	4-methylfenyl	(2-tetrahydropyranyl Jmethyl	183—184	1,2-dimetho.xyethan
65	4-methylfenyl	(3-tetrahydropyranyl) methyl	165—167	1,2- dimethoxy ethan
66	4-methoxyfenyl	neopentyl	,161—162	voda/methaniol
67	4-methoxyfe.n.yl	2,2-dimethoxyethyl	172—174	.methanol
68	4-metboxyfe.nyl	cyklohexylmethyl	,170—171	1,2-di.metho.xyethan
69	4-methoxyfenyl	benzyl	235—236	methanol/acetonitril
70	4-methoxyfenyl	3-trifluormethylbsnzyl .	92— 95	. ethanol .
71	3-methoxyfenyl	isobutyl	147—148	. 1,2-di.msfhoxyethan
.72	3-methoxyfenyl	cyklohexylmethyl .	179—18Q	1,2-di.me.th.oxyethan
73	2-methoxyfenyl	isobutyl '	,192—194	; 1,2-dimethpxyěťhan •voda/methanol
74	2-methoxyfenyl	neopentyl ' ‘	139—141'
75	4-methoxyfenyl	isobutyl	152—154	1,2 -d im et-hcxyethan
76 '	1-naftyl	isobutyl	171—172	......methanol......- -
77	l-naítyl	neopentyl	.108—122 ' (a) :	isopropylalkohol
78	6-chinolyl	isobutyl	135—150 ..... (&)·	methanol
79	6-chinolyl	n-butyl -	180—181	·''· methanol - :
.....-80	benzyl	isobutyl	93—94	- ether/methanol
81	benzyl	cyklohexylmethyl	125—126	methanol
82	4-metboxybenzyl	isobutyl	63— 66 (hemihydrát)	ether/petrolether (40 až 60 °C)
83	(2-thienyl) methyl	isobutyl	100—102	... ether
84	(2-f uryl) methyl	isobutyl	103—104	ether/methanol
85	(2-f uryl) methyl	cyklohexylmethyl	161—162	acetonu trii
86	4-ethoxykarbonyl- fenyl	Isobutyl	191—193	dlchlormethan/pe trollether (40—60 °C)

Legenda:

(a) směs polymorfů, mikroanalýza: vypočteno¹:

65,6 % C, 6,0 % H, 15,3 '% N, nalezen»:

65,4 % C, 6,1 O/o H, 15,1'% N; (bj směs polymorfů, mikroanalýza:

vypočteno':

61,2 % C, 5,4 % H, 19,8 ^!% N, nalezeno:

61,1 0/o C, 5,3 O/o H, 19,8 -O/o N.

Potřebné výchozí 6-aminoderiváty obecného vzorce III se získají ve výtěžcích, v rozmezí 50 až 95 % za použití obdobného postupu, jaký je popsán pro· přípravu analogických výchozích látek v příkladu 1. Tyto výchozí látky mají následující charakteristiky:

číslo	R¹	R²	teplota tání PC)
1	4-ethylf enyl	isobutyl	274 až 275
2	4-ethoxyfenyl	isobutyl	284 až 286
3	4-acetylře.nyl	isobutyl	256 až 258
4	4-methylfenyl	neopentyl	296 .až 298
5	3-methylfenyl	isobutyl	277 až 280'
6	4-allyloxyfenyl	isobutyl	261 až 264
7	2-benzothienyl	isobutyl	272 až 274
8	4-methoxyfenyl	cyklohexyl	302 až 304
9	4-methylfenyl	cyklohexylmethyl	297 až 299
10	2-methylfenyl	isobutyl	266 až 267
11	4-kyanfenyl	isobutyl	277 až 279
12	4-methylfenyl	2-methylallyl	267 až 269
13	4-methylfenyl	2-methoxyethyl	242 až 244
14	4-methylfenyl	2-methoxypropyl	252 až 254
15	4-methylfenyl	2-fe.nylethyl	290 až 291 (rozklad)
16	2,4-difluorfenyl	Isobutyl	285 až 287
17	4-fl'Uorfenyl	isobutyl	293 až 294
18	4-fluorifenyl	neopentyl	308 až 310
19	4-fluorfenyl	2,2- dimethoxy ethyl	280 až 281
20	4-fl'uorfenyl	c yklohexy lme thyl	302 až 303
21	pentafluorfenyl	isobutyl	254 až 257
22	4-methylfe.nyl	2,2-dimethoxyethyl	188 až 189
23	4-methylfenyl	(2-roethyl-l,3~dioxolan-2-yl) methyl	236 až 238
24	4-methylfenyl	(2-tetrahydrof uranyl) methyl	268 až 269
25	4-methylfe.nyl	(2-tetrahy dropyranyl) methyl	283 až 284
26	4-methylfenyl	(3-tetrahyd,ropy,raný 1 jmethyl	243 až 246
27	4-methoxyfenyl	neopentyl	299 až 300
28	4-methoxyfenyl	2,2-dimethoxyethyl	183 až 184
29	4-methoxyfenyl	cyklohexylmethyl	280 až 281
30	4-methoxyfenyl	benzyl	258 až 259
31	4-methoxyfenyl	3-trifluormethylbenzyl	257 až 258
32	3-methoxyfenyt	isobutyl	216 až 219
33	3-methoxyfenyl	cyklohexylmethyl	263 až 265
34	2-methoxyfen.yl	isobutyl	241 až 243
35	2-methoxyfenyl	neopentyl	273 až 275
36	4-methoxyfenyl	isobutyl	273 až 274
37	1-naftyl	isobutyl	277 až 279
38	1-naftyl	neopentyl	309 až 312
39	6-chinolyl	isobutyl	278 až 279
40	6-chinolyl	n-butyl	266 až 269
41	benzyl	isobutyl	265 až 266
42	benzyl	cyklohexylmethyl	300 až 302
43	4-,methoixybenzyl	isobutyl	265 až 266
44	(2-thienyl jmethyl	isobutyl	274 až 276
45	(2-f uryl) methyl	isobutyl	264 až 266
46	( 2-f uryj j methyl	cyklohexylmethyl	283 až 286

Potřebné výchozí látky obecného¹ vzorce IV, ve kterém R⁴ znamená methylovou skupinu, se získají reakcí příslušného isokyanátu obecného vzorce RkNCO s methyl-[1-amino-1- (methylthio)methylen] karba,matem za použití postupu popsaného v příkladu 1. Pokud potřebné isokyanáty nejsou komerčně .dostupné, připraví se buď reakcí odpovídajícího aminu obecného vzorce R⁴NH2 s fosgenem (postup A), nebo. tepelným rozkladem příslušného azidu kyseliny obecného. vzorce RkCO.Ns (postup Β). V každém z těchto případů se vzniklé Isokyanáty používají in sítu bez izolace.

Postup A ilustruje následující příklad:

K roztoku fosgenu [12,5% (hmotnost/ /hmotnost)] ve 230 ml toluenu se .při teplotě .místnosti během 45 minut za míchání přidá roztok 22,0 g furfury laminu ve 40 ml suchého, toluenu. Směs se během 90 minut postupně zahřeje k varu pod zpětným chladičem a stejnou dobu se vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se, černý zbytek na filtru se odloží a filtrát, obsahující furfurylisokyanát, se během, 45 minut za míchání přidá k roztoku 33,6 g .methyl-N-[l-amino-l-(methylthio)methy.len]karbamátu v 750· ml suchého methylenchloridu. Směs se 1,75 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá čerstvě připravený roztok 6,0 g sodíku v 60 ml methanolu a. výsledná zásaditá směs se 60 hodin míchá. Vyloučený bílý pevný produkt se odfiltruje a rozpustí se v 700 ml vody. Roztok se extrahuje .dvakrát vždy 300 ml ethylacetétu a extrakty se odloží. Vodná fáze se koncentruje kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1, čímž se získá 20,8 g 3-furfuryil-6-.methylthiotetrahydro-l,3,5-triazi.n-2,4-dlonu ve formě bílé pevné látky, tající při 209 až 211 °C.

číslo R¹

Postup B ilustruje následující příklad:

K roztok 23,3 g á-methylthiobenzoiylchloridu (připraven jako pevný produkt tající při 48 až 50 “C reakcí 4-methylthiobenzoové kyseliny s nadbytkem thionylchloridu, katalyzovanou dimethylformamidem, a následujícím odpařením, zbylého, thioinylchlcridu.) ve 100 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu se za míchání přidá 9,0 g natriumazldu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučený pevný podíl (chlorid sodný) odfiltruje a promyje se 15 ml 1,2-dimethoxyethanu. Kapaliny z promývání se spojí s filtrátem (obsahujícím 4-methy.lthloibenzoylazidj, směs se 4 hodiny zahřívá za .míchání na 80 °C, po kteréžto době ustane vývoj plynu a konverze na 4-methylthiofenylisokyanát je ukončena. K roztoku se přidá 16,3 g .methyl-N-[l-amíno.-l-(methylthiojmethylenjkarbamátu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá čerstvý roztok 2,9 g sodíku ve 45 ml methanolu a směs se míchá ještě dalších 18 hodin. Výsledná směs se odpaří a zbytek se rozmíchá s 250 ml vody .a 100 ml ethy.1acetátu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml ethylacetétu. Po .oddělení se vodná fáze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, čímž se získá 26,7 g 3-(4-methylthlofenyl)-6-metliylthiotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu ve formě bílé pevné látky, tající při 243 až 246 °C.

Výchozí látky obecného vzorce IV, v němž R⁴ znamená methylovou skupinu, shrnuté do následujícího přehledu, se připraví v podstatě analogickými postupy, s tím, že v některých případech se používají komerční vzoirky isokyanátů (označeno v následující tabulce jako postup C).

teplota tání (°C) postup

1	4-ethylfenyl
2	4-ethoxyfeny,l
3	3-acetylfenyl
4	3-methylfe.nyl
5	4-allyloxyfenyl
6	2-benzothienyl
7	2-methylfe.nyl
8	4-kyanfe.nyl
9	2,4-difluorfenyl
10	4-fludrfenyl
11	pentařluorfenyl
12	3-methoxy fenyl
13	2-methoxyfe.nyl
14	1-naftyl
15	6-chinolyl
16	benzyl
17	4-me.thoxybenzyl
18	(2-thienyl)methyl

254 až 256 B

278 až 279 (rozklad) B

296 až 298 (rozklad) A

209 až 214 C

238 až 240 A

222 až 226 B

199 až 201 C

214 až 216 B

221 až 222 A

275 až 276 C

268 až 270 C

237 až 239 C

127 až 130' iC

195 až 197 C

270 až 273 A*)

220 až 222 A

221 až 224 A

226 až 227 A

Legenda:

*) jako rozpouštědlo se namísto methylen- US chloridu používá tetrahydrofuran. _

Výchozí 6-aminoderivát pro. práci postu-J pem podle příkladu 86, odpovídající obec-⁹³němu vzorci III, se připraví následujícím způsobem:

Směs 15,0 g 3-(4-kyanfenyl j-6-isobutyl aminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dloiniu a 800 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem se 24 hodin, zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, k zbytku se přidá 200 ml vody a pak se přidává nasy-d cený vodný roztok octanu sodného až do pH 4. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 14,2 g 3-[ (4-ethoxykarbonyl)fenyl]-6-iso-, butylamLnotetraihydr'O'-l,3,5-trlazin-2,4-dlanu o teplotě tání 260 až 262 °C.

Příklady 87 až 90

K roztoku 0,79 g (2,5 mmiolu) 3-(4-methylf enyl )-6-(( N-acetyl) isohutylamino ]tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dÍonu v 15 ml acetonu¹ se za míchání přidá 2,4 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného^ (2,4 mmolu). Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Zbytek poskytne poi trituraci s 5 až 10 ml tetrahydrofuranu a po následujícím vysušení produktu nad kysličníkem fosforečným 0,46 g sodné soli 3-(4-methylfenyl ]

-6- [ (N-acetyl jisobutylamino jtetrahydroi-l,3,5-triazin-2,4-di'Onu (příklad 87) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 192 až 195 °C.

Analogickým postupem se ve výtěžku 55 procent získá sodná sůl 3-(4-methoxytenyl)-6-[ (N-acetyl)isobutylamino]teťrahydrO'-l,3,5-tir'iazin-2,4-dionu (příklad 88) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 185 až 188 °C.

Za použití analogického postupu se náhradou roztoku hydroxidu sodného 1 M roztokem kyselého uhličitanu draselného získají:

a) ve výtěžku 22 % draselná sůl 3-(4-methylfeny 1 )-6-(( N-acetyl) isohutylamino¹] tetrahy.dro-l,3,5-triazin-2,4-dionu (příklad

89) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 257 až 259 °C a

b] ve výtěžku 86 % draselná sůl 3-(4-methoxyfenyl)-6-[ (N-acetyl)isohutylamino;]tetrahy dro-1,3,5-triazin-2,4-dionu (příklad

90) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 268 až 269 °C.

P Γ i k i a σ y 91 až 95

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z příslušných 6-aminoderivátů obecného vzorce III s intermediární izolací odpovídajících 1-aceťylderivátů obecného vzorce II získají ve výtěžku 20 až 35 o/_o následující sloučeniny obecného vzorce I:

příklad číslo

R¹

R² teplota tání (°C) krystalizační rozpouštědlo

91	4-methylfenyl	2-methylbutyl	120—121
92	benszyl	isopropyl	124—126
93	3-methoxyfenyl	isppropyl	;160—163
94	5-methyl-2-th'ienyl	isobutyl	115—118
95	4- (dimethylamino) -	isobutyl	sklovitá
	fenyl		látka*)

vodný methanol

1.2- dime t boxyethan

1.2- dimethoxyethan 1,2-dimethoxyethan

Legenda:

*) mikroanalýza: pro C17H23N5O3 vypočteno:

59,1 % C, 6,7 % H, 20,3 '% N, nalezeno:

58,9 θ/o C, 6,7 % H, 20,1'% N.

Potřebné výchozí 6-aminosloučeniny obecného vzorce III se získají analogickým postupem jako· v příkladu 1 a mají následující charakteristiky:

číslo R¹ R² teplota tání

1	4-methylfenyl	2-methylbutyl	272 až 274
2	ibenzyl	isopropyl	238 až 239
3	3-methoxyfenyl	isopropyl	264 až 265
4	5-miethylfenyl	isobutyl	261 až 263
5	4- (dimethy lamino) fenyl	isobutyl	284 až 286

Výchozí látky obecného vzorce IV, kde R⁴znamená methylovou skupinu, potřebné pro přípravu sloučenin č. 4 a 5 se připraví 5-methyl-2-thienylisokyanátu, resp. 4-(dimethy lamino) feny lisokyanátu s methyl- [1-aminio-1- (methylthio.) methylen] karbamátem a ihají následující charakteristiky:

3- (5-methy,lthien-2-yl )-6-methylthiotetra.hyd,ro-l,3,5-triazin-2,4-dion: teplota tání 225 až 228 ^GC,

3-(4-dlmethy laminát enyl) -6-methylthtotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion se izoluje jako pevná látka s vyhovujícím NMR spektrem.

Claims

PŘEDMĚT

VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů 6-acylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu obecného vzorce I, /CO.R ^R^z ({) ve kterém

R¹ znamená fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vyhrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methyleindioxyskupinu, nitroskupinu, acetylovou skupinu, kyamoískupinu, fenylovou skupinu, halogeinfenylovou skupinu, alkoxykarbonylotvé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxytavé části, alkenyloxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, dialkylamlnoskupiny s 2 až 8 atomy uhlíku a alkylthioskuplny s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená fenylovou skupinu substituovanou třemi, čtyřmi nebo. pěti atomy fluoru, nebo naftylovou skupinu, heteroarylovou nebo; heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkytóvé části, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová část je vybrána ze skupiny zahrnující furylový, thienylový, pyridylový, chinolinylový a benzothienyíoivý zbytek,

R² představuje alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou jednou nebo dvěma alkoxy&kuplnaml β 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1,3-dioxolanylovou, tetrabydrofurylovou nebo tetrahydropyranytovou skupinou, nebo představuje cyklclalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloíalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkytavé části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, popřípadě nesoiucí substltuent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R³ znamená methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, nebo v případě, že R¹znamená zbytek nesoucí dialkylaminoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

C> ' _οι ^VnhR²·

R-N. //-NHR y-N íin ve kterém

R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, podrobí přesmyku záhřevem na teplotu 15 až 200 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s vhodnou bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kaťiont na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ nese jako substituent dialkylaminoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného, obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu a hatogenfeňylové skupiny, dále znamená naftylovou skupinu, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heteroarylo213378 vá část je vybrána ze skupiny zahrnující furylový, thienylový, pyrldylový, chlnolinytový a henzothienylo.vý zbytek,

R² představuje alkylovou· skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vyhraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R³ znamená methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného· obecného vzorce II, ve kterém R¹ a R² mají v tomto! bodě uvedený význam a R³ představuje methylovou skupinu, podrobí přesmyku záhřevem na teplotu 60 až 200 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede působením vhodné báze poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
3. Způsob podle bodu 1 nebo· 2, vyznačující se tím, že se přesmyk provádí v přítomnosti výševroucího inertního ředidla nebo rozpouštědla, jako· xylenu nebo. toluenu.
4. Způsob podle libovolného z hodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém

R¹ znamená 4-methylfenylovou, 4-methoxy,fenylovou, 3-methoxyfenylovou nebo 2-thienylcivou skupinu,

R² představuje isobutylovou, 2-t'etrahydrofurylmethylovou, cyklohexylmethyloVou nebo 2-methOixyethylovou skupinu, a

R³ znamená methylovou skupinu.