CS213378B2 - Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion - Google Patents
Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion Download PDFInfo
- Publication number
- CS213378B2 CS213378B2 CS804527A CS452780A CS213378B2 CS 213378 B2 CS213378 B2 CS 213378B2 CS 804527 A CS804527 A CS 804527A CS 452780 A CS452780 A CS 452780A CS 213378 B2 CS213378 B2 CS 213378B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- formula
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- -1 methyleindioxy Chemical group 0.000 claims description 210
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NCNC(=O)N1 YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- TYOUGUHTXIYXLR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-5-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)S1 TYOUGUHTXIYXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKQBDZVEKZFBN-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(N=C=O)C=C1 QNKQBDZVEKZFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- UIADMYLYGJYUSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(isocyanatomethyl)furan Chemical compound O=C=NCC1=CC=CO1 UIADMYLYGJYUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 3-(2-furanyl)-2-propenal Chemical group O=C\C=C/C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- VMDQJNSUYIYJRB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-6-(2-methylpropylamino)-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(NCC(C)C)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 VMDQJNSUYIYJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YZEHDFBYSOKBED-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 YZEHDFBYSOKBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVYKYBQDPODGCI-UHFFFAOYSA-N 6-(butylamino)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(NCCCC)NC(=O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CVYKYBQDPODGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSFXJXENQHSRN-UHFFFAOYSA-N [Na].COC1=CC=C(C=C1)N1C(NC(NC1=O)N(C(C)=O)CC(C)C)=O Chemical compound [Na].COC1=CC=C(C=C1)N1C(NC(NC1=O)N(C(C)=O)CC(C)C)=O BVSFXJXENQHSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N methyl n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(N)SC MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- WKTVZAYHDLSABI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-methylphenyl)-4,6-dioxo-1,3,5-triazinan-2-yl]-n-(2-methylpropyl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(CC(C)C)C(C)=O)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 WKTVZAYHDLSABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby 6-acylaminotetrahydr0'-l,3,5-triazin-2,4-dionů obecného vzorce I,Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of 6-acylaminotetrahydrol-1,3,5-triazine-2,4-dione of Formula I,
ve kterémin which
R1 znamená fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, haloigenfenylovou skupinu, alkoxykarbonylcvé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenyloxyskupíny se 3 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminloskupiny s 2 až 8 atomy uhlíku a aíkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená fenylovou skupinu substituovanou třemi, čtyřmi nebo pěti atomy fluoru, nebo naftylovou skupinu, heteroarylovoiu nebo beteroarylalkylovou skupinu ,s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová část je vybrána ze, skupiny zahrnující furylclvý, thienylová, pyridylový, chinolinylový a benzothienylový zbytek,R 1 represents a phenyl or phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety optionally carrying one or two substituents selected from the group consisting of halogen atoms, trifluoromethyl, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms , methylenedioxy, nitro, acetyl, cyano, phenyl, haloigenphenyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 8 dialkylamino and C 1 -C 4 alkylthio groups a phenyl group substituted by three, four or five fluorine atoms, or a naphthyl, heteroaryl or beteroarylalkyl group having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally bearing a substituent selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms and C 1 -C 4 alkoxy groups carbon, wherein the heteroaryl moiety is selected from the group consisting of furyl, thienyl, pyridyl, quinolinyl and benzothienyl moieties,
R2 představuje alkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo l,3-dloxolanyl'0vou, tetrahydrofurylóvou nebo tetr-ahydropyranylovou skupinou, nebů představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo· fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupi-ny s 1 až 4 atomy uhlíku, aR 2 represents a C 3 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 4 alkyl group substituted by one or two C 1 -C 4 alkoxy groups or 1,3-dloxolanyl, tetrahydrofuryl or tetr-ahydropyranyl groups, as it represents a cycloalkyl group (C 3 -C 8) cycloalkylalkyl (C 3 -C 8) cycloalkyl and (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 6) alkenyl or (C 1 -C 4) phenylalkyl; or a phenyl group optionally carrying a substituent selected from the group consisting of halogen atoms, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy, and
R3 znamená methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s bázemi nebo v případě, že R1 znamená zbytek nesoucí dialkylaminoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních -solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,R 3 represents a methyl group, and pharmaceutically acceptable base addition salts thereof, or, when R 1 represents a C 2 -C 8 dialkylamino radical, their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the compound of the formula II,
ve kterémin which
R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, podrobí přesmyku záhřevem. na- teplotu 15 až 200 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I, popřípadě převede reakcí s vhodnou bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt na farmaceuticky upotřebiteln-ou adiční sůl s bází, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I,. ve kterém R1 nese jako substituent dialkylaminoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou -adiční sůl s kyselinou.R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, subjected to rearrangement by heating. to a temperature of 15 to 200 ° C, whereupon the compound of formula I obtained is optionally converted by reaction with a suitable base giving a pharmaceutically acceptable cation to a pharmaceutically acceptable base addition salt, or the compound of formula I obtained. wherein R 1 carries a C 2 -C 8 dialkylamino group, optionally by reaction with an acid providing a pharmaceutically acceptable anion to its pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Příprava shora zmíněných solí se provádí o sobě známým způsobem.The preparation of the above-mentioned salts is carried out in a manner known per se.
je třeba mít na zřeteli, -že ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 nebo· R2 obsahuje asymetrický atom uhlíku, například ty sloučeniny, v nichž R1 znamená l-(fenyl)ethylovou skupinu, nebo v nichž R2 znamená l-( f enyl) ethylovou nebo sek.butylcvou skupinu, mohou existovat a být izolovány v rac-emické formě nebo ve dvou opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje jak racemickou formu těch sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí definovaných výše, obsahujících -asymetricky substituovaný atom uhlíku, tak i všechny optické isomery, které vykazují shora zmíněné užitečné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lze racemické formy štěpit nebo- připravit optický isomer přímou syntézou z opticky aktivního výchozího materiálu a jak lze stanovit biologické vlastnosti optických isomerů standardními biologickými testy zmíněnými níže.it should be understood -that those compounds of formula I wherein R 1 or R 2 · contain asymmetric carbon atoms, for example those compounds in which R 1 is l- (phenyl) ethyl, or wherein R 2 represents The 1- (phenyl) ethyl or sec-butyl group may exist and be isolated in racemic form or in two optically active forms. The invention encompasses both the racemic form of those compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined above, containing an asymmetrically substituted carbon atom, and all optical isomers that exhibit the aforementioned useful properties, and it is well known how racemic forms can be resolved or prepare the optical isomer by direct synthesis from an optically active starting material and how the biological properties of the optical isomers can be determined by standard biological assays mentioned below.
Určité deriváty obecného vzorce I mohou existovat ve dvou nebo- několika odlišných krystalických formách, to znamená, že se u nich projevuje dobře známý efekt polymorfie, jako je tomu například u derivátů popsaných v příkladech 77 a 78. Jak je známo, fyzikální vlastnosti příslušné sloučeniny jsou zvlášť důležité při manipulaci s materiálem ve velkém množství, například během jeho výroby, čištění -a dalšího -zpracování. Je třeba zdůraznit, že vynález se týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich shora definovaných farmaceuticky upotřebitelných solí v kterékoli pevné formě nebo směsi těchto forem, přičemž je dobře známo, jak je možn-o stanovit fyzikální vlastnosti, jako teplotu tání a velikost částic těchto forem.Certain derivatives of formula (I) may exist in two or more distinct crystalline forms, i.e. they exhibit a well known polymorphic effect, such as the derivatives described in Examples 77 and 78. As is known, the physical properties of the compound in question are particularly important when handling material in large quantities, for example during manufacture, cleaning, and further processing. It is to be understood that the invention relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined above in any solid form or mixture thereof, and it is well known how physical properties such as melting point and particle size of these forms can be determined. .
Vhodnou fenylalkylovou· -skupinou s 1 až 4 -atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R1, je například benzy-lová, l-(fenyljethylová, nebo· 2-(fenyl)ethylová skupina. Vhodnou fenylovou skupinou substituovanou třemi, čtyřmi nebo· pěti atomy fluoru, ve významu symbolu R1, je například 2,4,6-trifluor-, 2,4,5,6-tetrafluor- nebo 2,3,4,5,6-pentafluorfenylová skupina.An appropriate phenylalkyl group joining · 1 -C4 -alkyl in the alkyl moiety for R 1 is, for example -reducing a nitro benzyl, l- (fenyljethylová or · 2- (phenyl) ethyl group. A phenyl radical bearing three, four or five fluorine atoms, R 1 , is, for example, 2,4,6-trifluoro-, 2,4,5,6-tetrafluoro- or 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl.
Vhodným- heteroarylovým zbytkem ve významu symbolu R1 je například 2-furylová, 3-furylová, 2-thien.ylová, 3-thienylová, 3-pyrldylová, 6-chinolinylová, 2-benzthlenylová nebo 3-benzthieny-lová skupina -a vhodným het-eroaryl-alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ve významu tohoto symbolu je například 2-furyl-, 3-furyl-, 2-thienyl-, 3-thi-enyl-, 3-py,ridyl-, 6-chinolinyl-, 2-benzthienyl- nebo 3-benzthienylmethylová, -1-ethylová nebo -2-ethylová skupina.A suitable heteroaryl radical R @ 1 is, for example, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyrldyl, 6-quinolinyl, 2-benzthlenyl or 3-benzthienyl and a suitable group het-aeroaryl-C 1 -C 4 -alkyl in the alkyl moiety within the meaning of this symbol is, for example, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-thienyl-, 3-thi-enyl-, 3-pyridyl-, 6-quinolinyl-, 2-benzthienyl- or 3-benzthienylmethyl, -1-ethyl or -2-ethyl.
Vhodnou alkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu R2 je například n-p-ropylová, isopropylová, isobutylová, n-butylová, sek.butylová, n-pentylpvá, 2-penty-lová, 3-pentylová nebo neopentylová skupina.Suitable alkyl groups with 3-8 carbon atoms represented by R 2 as NP-ropylová, isopropyl, isobutyl, n-butyl, sec-butyl, n-pentylpvá, 2-pentyl, 3-pentyl or neopentyl group.
Vhodnou cykloalkylovou .skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu R2 je například cyklop-ropylová nebo cyklohexylová skupina a vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ve významu tohoto symbolu je například cyklohexylmethylová skupina.Suitable cycloalkyl moiety present is from 3 to 8 carbon atoms represented by R 2 is for example cyclopropyl-ropylová or cyclohexyl group and a suitable cycloalkylalkyl group with 3-8 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety in the meaning of this symbol for example a cyclohexylmethyl group.
Vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R2 je například allylová nebo· 2-methylal-lylová skupina.Suitable alkenyl groups having 3 to 6 carbon atoms represented by R 2 is for example allyl or 2-methylal · silyl groups.
Přesmyk obecně vyžaduje použití zvýšené teploty, například 30· až 200 °C, v některých případech však probíhá při teplotě místnosti, například při teplotě 15 až 28^(3. Reakci je možno popřípadě uskutečnit v přítoimnos213378The rearrangement generally requires the use of an elevated temperature, for example 30 ° to 200 ° C, but in some cases takes place at room temperature, for example at 15 to 28 ° C (3).
S ti výševroucího inertního· ředidla nebo. rozpouštědla, například xylenu nebo toluenu.With three boiling inert diluents or. solvents such as xylene or toluene.
Potřebné výchozí látky obecného vzorce II je možno získat reakcí sloučeniny obecného. vzorce III,The desired starting materials of formula (II) may be obtained by reaction of a compound of formula (II). formula III,
H %-NH% -N
R—N NHR y-N ° (lil) . ve kterémR —N NHR γ-N ° (III). in which
R1 a R2 mají shora uvedený význam, s ketenam, s výhodou při teplotě místností nebo v okolí této teploty, v ředidle nebo rozpouštědle, například v methylenchloridu.R 1 and R 2 are as defined above, with ketenam, preferably at or near room temperature, in a diluent or solvent, for example methylene chloride.
V četných případech je výhodné připravovat sloučeniny obecného vzorce II in sítu a používat je bez čištění nebo izolace k reakci podle vynálezu.In many cases, it is preferred to prepare the compounds of formula (II) in situ and use them without purification or isolation for the reaction of the invention.
Vhodnou fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R2, je například benzylová, 1-íenylethylová nebo 2-fenylethylová skupina.A suitable phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety R 2 is, for example, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl.
Vhodnými substituenty, které mohou být přítomny na shora definovaných zbytcích R1 nebo R2, jsou:Suitable substituents which may be present on the above-defined radicals R 1 or R 2 are:
.jako atomy halogenů fluor, chlor nebo brom, jako alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylová nebo ethylová skupina, jako alkoxyskupmy s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupina nebo- ethoxyskuplna, jako halogenfenylové skupiny chl-orfenylová skupina, například 4-ohlorfenylová skupina, ' jako alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části meth-oxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, jako alkenyloxy skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku allyloxyskupina, jako dialkylaminoskupiny se 2 až 8 atomy uhlíku dimethylaminoskupina· nebol diethylaminoskupina, jako alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina, jako l,3-dioxolanylové, tetrahydrofurylové nebo tetrahydropyranylové skupiny 1,3-dioxolan-2-yl'0vá, 2-tetrahydrofurylová, 2-tetrahydropyranylová nebo 3-tetraíiydropyranylová skupina.as halogen atoms fluorine, chlorine or bromine, such as C 1 -C 4 alkyl, methyl or ethyl, such as C 1 -C 4 alkoxy, or ethoxy, such as halophenyl, chloro-phenyl, for example 4-chlorophenyl as C1-C4alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety of a methoxy-ethoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, such as C3-C6 alkenyloxy groups such as C2-C8 dialkylamino groups, or dimethylamino groups such as C1-C6 alkylthio groups 4-methylthio, such as 1,3-dioxolane-2-yl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydrofuryl or tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl or 3-tetrahydropyranyl.
Konkrétními, zvláště zajímavými zbytky ve významu symbolu R1 jsou například:Particular, particularly interesting R 1 radicals are, for example:
fenylevá, 2-chlorfenylová, 4-chlorfenylová,phenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl,
4-fluorfenyl-ová, 2,4-difluorfenylová, 2,3,4,5,6-pentaíluorfenylová, 3-trifluormethylfenylová, 2-methylfenylová, 3-methylfenylová, 4-methylfenylová, 4-ethylfenylová, 2,6-dimethylfenylová, 2-methoxyfenylová, 3-methoxyfenylová, 4-methoxyfenylová, 4-ethoxyfenylová, 3,4-methylendioxyfenylová, 4-acetoxyfenylová, 4-nitrofenylová, 4-kyanf.enylová, 4- (4-cWlorfenyl) fenylevá, 4-karboxyif enylová,4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 4-acetoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 4- (4-chlorophenyl) phenyl, 4-carboxyphenyl,
4- (ethoxykar.bon.yl ) f enylová, 4-allyloxyf enylevá, 4-dimethylamínofenylová, 4-methyltbiofenylová, benzylová, l-(fenyl)ethylová,4- (ethoxycarbonyl) phenyl, 4-allyloxyphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-methylthiophenyl, benzyl, 1- (phenyl) ethyl,
4-mietb.oxybenzylová, 2-naftylová, 2-furylová, 2-thlenylová, 3-thienyIová, 2-chlorpyrid-3-ylová, 6-chinolylová, -(2-thienyl) methylová, (2-furylJmethylová a 2-benzothienylová skupina.4-Methoxybenzyl, 2-naphthyl, 2-furyl, 2-thlenyl, 3-thienyl, 2-chloropyrid-3-yl, 6-quinolyl, - (2-thienyl) methyl, (2-furyl) methyl and 2-benzothienyl group.
Zvlášť vhodnou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R2 je například substituovaná methylová, ethylová .nebo propylová skupina.Particularly suitable substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 2 as a substituted methyl, ethyl propyl .or.
Výhodnými zbytky ve významu symbolu R1 jsou například fenylová skupina, popřípadě substituovaná halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkaxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a 2-thienylová skupina.Preferred radicals R @ 1 are, for example, phenyl optionally substituted by halogen, C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy or trifluoromethyl, and 2-thienyl.
Výhodné skupiny sloučenin obecného, vzorce I tvoří ty látky obecného vzorce I, v němžPreferred groups of compounds of formula I are those compounds of formula I wherein:
R2 znamená isopropylovou, isobutylovou, sek. butylovou nebo 3-pentylovcu skupinu,R 2 is isopropyl, isobutyl, sec. Butyl or 3-pentylovcu group,
R1 má libovolný, z výše uvedených obecných nebo vhodných významů a.R 1 has any of the above general or suitable meanings and;
R3 znamená methylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné ediční soli těchto sloučenin s bázemi.R 3 represents a methyl group as well as pharmaceutically acceptable base addition salts of these compounds.
Vhodnými farmaceutickými upotřebitelnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo- hořečnaté, soli hlinité, například disůl s hydroxidem hlinitým, soli s mědí nebo jejími komplexy, a soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný katicnt, například s triethanolaminem nebo benzylaminem.Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula (I) are, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium or magnesium salts, aluminum salts such as aluminum hydroxide disulfide, copper salts or complexes thereof, and salts with organic bases providing a pharmaceutically acceptable catalyst, for example with triethanolamine or benzylamine.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou například soli s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, hromovodíkovou nebo sírovou, nebo soli s organickými kyselinami poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný aniont, například soli s kyselinou octovou nebo citrónovou.Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) are, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid, or salts with organic acids giving a pharmaceutically acceptable anion, for example acetic or citric acid salts.
Individuální sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto, produktů jsou zvlášť zajímavé následující látky:The individual compounds produced by the process of the invention are described in the Examples below. Of these products, the following substances are of particular interest:
3- (2-thie.nyl )-6- [ (N-acetyl) pent-3-ylaminojťet.rahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion,3- (2-thienyl) -6 - [(N-acetyl) pent-3-ylamino] ethoxyhydro-1,3,5-triazine-2,4-dione,
3- (2-thienyl )-6-(( N-acety.1) isobutylamino ] ťetrahy dro-1,3,5 -trlazin- 2,4-dion,3- (2-thienyl) -6 - ((N-acetyl) isobutylamino] trichloro-1,3,5-trlazine-2,4-dione,
3- (4-methylf enyl )-6-(( N-acetyl) isobutylamino jtet.rahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion a3- (4-Methylphenyl) -6 - ((N-acetyl) isobutylamino) tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione; and
3- (4-methoxyf enyl )-6-(( N-acetyl)isobutylamino]tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soili s bázemi.3- (4-methoxyphenyl) -6 - ((N-acetyl) isobutylamino] tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione, and their pharmaceutically acceptable base addition salts.
Výchozí 6-aminoderiváty obecnéhoi vzorce III je možno účelně připravit postupem ilustrovaným v příkladech provedení reakcí aminu obecného vzorce R2. NHa s deriváty 6-alkylthio-l,3,5-triazinu obecného vzorce IV,The starting 6-amino derivatives obecnéhoi formula III may be conveniently prepared as illustrated in the examples by reaction of an amine of formula R 2nd NHa with 6-alkylthio-1,3,5-triazine derivatives of formula IV,
o. H )jW >-SR*o) H) jW> -SR *
XN 0 (IV) ve kterémX N 0 (IV) wherein
R1 má shora uvedený význam aiR 1 has the abovementioned meaning ai
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou.R 4 is C 1 -C 4 alkyl, for example methyl.
Amin obecného vzorce R2—-NH2 se účelně používá ve formě své soli s alkanovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například ve formě acetátu, a reakce se s výhodou provádí při teplotě v .rozmezí od 100 do. 250 °C.The amine of formula R @ 2 --NH 2 is conveniently used as its salt with an alkanoic acid having 1 to 4 carbon atoms, such as acetate, and the reaction is preferably conducted at a temperature from 100 to .rozmezí. 250 ° C.
Výchozí 6-alkylthiode.riváty obecného vzorce IV je možno· připravit standardními1 postupy známými pro syntézu analogických l,3,5-trlazin-2,4-dionů, například z příslušných isokyanátů ve smyslu následujícího reakčního schématu:The starting 6-alkylthiode.riváty of formula IV may be prepared by standard · 1 by methods known for the synthesis of analogous l, 3,5-triazine-2,4-diones, for example, from the appropriate isocyanates in the following reaction scheme:
SR4 SR 4
R1. NCO + HzN—C = N . CO2CH3R 1 . NCO + H 2 N — C = N. CO2CH3
1,2-dimethoxyethan; 20 — 25 °C1,2-dimethoxyethane; 20-25 ° C
SR4 SR 4
R4. NH . CO . NH . C = N . CO2CH3 (a j OCH3©, 20 — 25 °C (b) H®, 20 — 25 °CR 4 . NH. CO. NH. C = N. CO2CH3 (also OCH3 ©, 20-25 ° C (b) H®, 20-25 ° C)
R-NR-N
.. z? SR.. of? SR
IIVIIIVI
Analgetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat standardním testem, při němž se měří inhibice bolestivých křečí vyvolaných u myší intraperitoneální injekcí acetylcholinu, za použití postupu, který popsali Hackett a Buckett (European J. Pharmacology, 1975, 30, 280). Při tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I obecně výraznou účinnost při orálním podání v dávce 50 mg/kg nebo v dávce nižší, aniž jsou pří podání účinné dávky pozorovány nějaké zřetelné známky toxicity, výhodné sloučeniny obecného vzoirce I pak vykazují výraznou účinnost při orálním podání v dávce 5 mg/kg nebo 1 v dávce ještě mnohem nižší.The analgesic properties of the compounds of formula I can be demonstrated by a standard assay which measures the inhibition of painful convulsions induced in mice by intraperitoneal injection of acetylcholine, using the procedure described by Hackett and Buckett (European J. Pharmacology, 1975, 30, 280). In this test, the compounds of formula I generally show significant efficacy when administered orally at a dose of 50 mg / kg or less, without any obvious signs of toxicity being observed at the effective dose, the preferred compounds of formula I exhibit significant efficacy when administered orally. dose of 5 mg / kg or 1 much less.
Alternativně je možno analgetické vlastnosti sloučenin, obecného' vzorce I prokázat standardním testem, při němž se měří inhibice bolestivosti vyvolané tlakem na tlapku krysy, do níž byly předem inijekěnš aplikovány kvasnice, za použití postupu, který popsali Randall a Selitto (Arch. int. phairmacodyn. 1957, 111, 409). Při tomto testu sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazují výraznou účinnost při orálním podání v dávce 200 mg/kg nebo· v mnohem nižší dávce, aniž jsou po podání účinné dávky pozorovány nějaké zřetelné známky toxicity.Alternatively, the analgesic properties of the compounds of formula (I) may be demonstrated by a standard test which measures the inhibition of pain caused by pressure on the paw of a yeast previously injected using the procedure of Randall and Selitto (Arch. Int. Phairmacodyn). 1957, 111, 409). In this test, compounds of formula I generally exhibit significant efficacy when administered orally at a dose of 200 mg / kg or at a much lower dose, without any obvious signs of toxicity being observed after administration of the effective dose.
Kromě amalgetických vlastností vykazují určité sloučeniny obecného vzorce I rovněž proltizánětlivé vlastnosti, které je možno prokázat za použití jednoho nebo obou z následujících standardních testů:In addition to the amalgesic properties, certain compounds of formula (I) also exhibit pro-inflammatory properties which can be demonstrated using one or both of the following standard tests:
•a) test na arthritidě vyvolané u krys pomocnou látkou, za použití analogického postupu, jaký popsal Β. B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127);• (a) an adjuvant-induced arthritis test in rats using an analogous procedure to that described Β. B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127);
bj test na karageninem vyvolaném edému u krys, za použiti analogického postupu, jaký popsali C. A. Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 544],bj test for carrageenin-induced edema in rats, using an analogous procedure to that described by C. A. Winter et al. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962,111,544],
Obecně sloučeniny obecného vzorce I, mající proťizánětlivé vlastností, vykaizují účinnost v jednom nebo v obou z těchto tesťů při orálním podání v dávce 50 m|g/kg nebo v dávce nižší, podávané jako. denní dávka poi dobu 14 dnů v testu aj nebo jako· jednorázová dávka v testu bj, aniž v účinné dávce vyvolávají zřetelné známky toxicity. Jako ilustrativní příklad sloučeniny vykazující dohrou protizánětlivou účinnost je· možno uvést sloučeninu popsanou níže v příkladu 4.In general, the compounds of formula I having anti-inflammatory properties exhibit efficacy in one or both of these assays when administered orally at a dose of 50 µg / kg or less, administered as. a daily dose of 14 days in the test aj or as a single dose in test bj without producing clear signs of toxicity at the effective dose. An illustrative example of a compound having a post-inflammatory activity is that described in Example 4 below.
Určité ze sloučenin obecného vzorce I rovněž inhibují enzym prostaglandin-synteťázu. Tuto vlastnost je možno prokázat standardním testem in vitro, při němž se používá ppostaglandin-syntetáza izolovaná ze semenných váčků berana. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují prpstaglandin-synťetázu, obecně vykazují tuto účinnost in vitro v koncentraci ΙΟ-4 M nebb v koncentraci ještě mnohem nižší, například 10_s M. Je známo, že inhibitory prostaglandin-©yntetázy, například indomethacin nebo flufenamová kyselina, jsou klinicky účinné při léčbě nepříznivých stavů spojených s abnormálně vysokými hladinami prosťaglandínů v tkáni, jako jsou například dysmenorrhoea nebo· menorrhagie.Certain of the compounds of Formula I also inhibit the prostaglandin synthase enzyme. This is demonstrated by a standard in vitro assay using ppostaglandin synthetase isolated from ram seminal vesicles. Those compounds of formula I that inhibit prpstaglandin synthetase generally exhibit this in vitro potency at ΙΟ -4 M or even much lower, for example 10 µs M. Prostaglandin synthetase inhibitors such as indomethacin or flufenam are known acid, are clinically effective in treating adverse conditions associated with abnormally high levels of prostaglandins in the tissue, such as dysmenorrhoea or menorrhagia.
Při použití k vyvolání shora uvedených farmakologických účinků u teplokirevných živočichů je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat následovně:When used to produce the aforementioned pharmacological effects in warm-blooded animals, the compounds of the invention may be administered as follows:
a) k vyvolání analgefiekých účinků v denní orálně podávané dávce pohybující se například od 0,1 do 25 mg sloučeniny obecného vzorce I/kg (u lidí je možno použít například denní dávku ve výši 5 až 1500 mg);(a) to produce analgesic effects at a daily orally administered dose of, for example, from 0.1 to 25 mg of a compound of Formula I / kg (for example, a daily dose of 5 to 1500 mg may be used in humans);
bj k vyvolání protizánětlivých účinků v denní orálně podávané dávce pohybující sé například cd 1 do 50 mg sloučeniny obecného vzorce I vykazující protizánětUvé vlastnosti/kg (u lidí je možno použít například denní dávku ve výši 50 až 3000 mg);bj to induce anti-inflammatory effects at a daily orally administered dose ranging, for example, from 1 to 50 mg of a compound of formula I exhibiting anti-inflammatory properties / kg (for example, a daily dose of 50 to 3000 mg may be used in humans);
c) k inhibici prostaglandin-syntetázy in vivo v denní dávce pohybující se například Od 1 do 50 mg sloučeniny obecného vzorce I inhibující prcistaglandin-syntetázu/kg (u lidí je možno použít například denní dávku ve výši 50 až 3000' mg).c) for inhibiting prostaglandin synthetase in vivo at a daily dose ranging, for example, from 1 to 50 mg of a compound of formula I inhibiting pristaglandin synthetase / kg (for example, a daily dose of 50 to 3000 mg may be used in humans).
Shora zmíněné celkové denní dávky je možno účelně podávat v několika dílčích dávkách, které nemusejí být nezbytně stejně vysoké.The aforementioned total daily doses may conveniently be administered in several sub-doses which are not necessarily of equal magnitude.
Sloučeniny obecného vzorce I se účelně podávají ve formě farmaceutických prostředků.The compounds of formula I are conveniently administered in the form of pharmaceutical compositions.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:The invention is illustrated by the following non-limiting examples. The following rules apply to these examples:
1} všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak,, se provádějí ve vakuu na rotační odparce;(1) all evaporations, unless otherwise stated, are carried out under vacuum on a rotary evaporator;
ii) všechna NMR-spektra (pokud jsou uváděna} se měří při 60 MHz v perdeuteročtimethylsulfoixidu jako .rozpouštědle, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního' standardu;ii) all NMR spectra (if reported) are measured at 60 MHz in perduteromethylsulfoxide as a solvent using tetramethylsilane as an internal standard;
příklad R1 čísloi iiij pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny postupy při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;Example R 1 IIIj number unless otherwise stated, all procedures at ambient temperature, i.e. at a temperature in the range 18-25 ° C;
ivj výtěžky (pokud jsou uváděny) jsou čistě ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální výtěžky, kterých je •možno dosáhnout daným postupem. Příklady 1 — 12The yields (if given) are purely illustrative and in no way represent the maximum yields that can be achieved by the process. Examples 1 - 12
Do suspenze 2,0 g 3-(4-methylfenyl)-6-isobutylaminotetrahydro-l,3,5-triazi.n.-2,4-dionu ve 100 ml methylenchloridu s’e za míchání po dobu 50 minut uvádí plynný keton (vyrobený pyrolýzou acetonu při teplotě 600 až 700 °C za použití aparatury, kterou popsali Williams and Hurd, J. Org. Chem., 1946, S, 122 — 125}, čímž se in sítu připraví 1-acety 1-3- (4-methylf enyl} -6-isobuty lamino }tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se nadbytek ketenu odstraní jednotoodinovým uváděním .argonu do reakční směsi. Výsledná směs se odpaří a odparek se .překrystaluje z 1,2-dimethoxyethanu. Získá se 0,87 g 3-(4-methylfen,yl)-6- [ (N-a.cetyl) isohutylaminojtetr ahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu (příklad 1) ve formě pevné látky o teplotě tání 159 až 160 °C.To a suspension of 2.0 g of 3- (4-methylphenyl) -6-isobutylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dione in 100 ml of methylene chloride is added a gaseous ketone with stirring for 50 minutes. (produced by pyrolysis of acetone at 600 to 700 ° C using the apparatus described by Williams and Hurd, J. Org. Chem., 1946, S, 122-125) to prepare 1-acetyl 1-3- ( 4-Methylphenyl} -6-isobutylamino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and excess ketene was removed by introducing argon into the reaction mixture for one hour. The resulting mixture was evaporated and the residue was recrystallized from 1,2-dimethoxyethane to give 0.87 g of 3- (4-methylphenyl) -6 - [(Na.ethyl) isohutylamino] ahydro-1,3,5-triazine. -2,4-dione (Example 1) as a solid, m.p. 159-160 ° C.
Analogickým postupem se za použití vždy příslušného1 6-amUiotetrahydro-l,3,5-triazol-2,4-dionu obecného vzorce III připraví následující sloučeniny obecného vzorce I. Tyto látky rezultují ve výtěžcích 10 až 45 % s intermediární tvorbou příslušných 1-aeetylderivátů odpovídajících obecnému vzorci II.By analogous procedure starting from the appropriate 1-6 amUiotetrahydro-l, 3,5-triazole-2,4-dione of formula III, the following compounds of formula I. These compounds are obtained in yields of 10-45% with intermediate formation of the appropriate 1- aeetyl derivatives of the general formula II.
R2 teplota tání rejR 2 melting point rej
Příprava, potřebných výchozích látek obecného vzorce III je ilustrována· následující přípravou 3- (3-trif luormethylfenyl) -6-n-butylaminoitetrahydro-l,3,5-triazln-2,4-dloinu.The preparation of the required starting materials of formula III is illustrated by the following preparation of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-n-butylaminoitetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dloin.
14,8 g methyl-N-[l-(amino]-l-(niethylthio JmethylenJkarbamátu se rozpustí ve 150 mililitrech methylenchloridu, k roztoku se během 5 minut přidá 18,7 g 3-trifluormethylf enylisokyanátu, směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní během 5 minut přidá čerstvě připravený roztok 2,3 g sodíku ve 20 ml methanolu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří a zbytek se rozpustí ve 400 ml vody. Vodný roztok se k odstranění neutrálních vedlejších produktů extrahuje dvakrát vždy 400 ml ethylacetátu, pačež se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se·, třikrát vždy 500 ml vody a vysuší se kysličníkem fosforečným. Získá se 25,9 e (86 %j 3-(3-trif luormethylfenyl) -6-metKylthtotetrahyd•ro-l,3,5-triazin-2,4-dionu ve formě bílé pevné látky, tající při 225 až 228 °C.14.8 g of methyl N- [1- (amino) -1- (methylthio) methylene] carbamate are dissolved in 150 ml of methylene chloride, 18.7 g of 3-trifluoromethylphenyl isocyanate are added over 5 minutes, and the mixture is stirred for 2.5 hours. A freshly prepared solution of 2.3 g of sodium in 20 ml of methanol was added over 5 minutes, the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then evaporated and the residue was dissolved in 400 ml of water. to remove neutral by-products, extract twice with 400 ml of ethyl acetate each time and then acidify with concentrated hydrochloric acid to pH 1. The precipitated solid is filtered off, washed three times with 500 ml of water each time and dried over phosphorus pentoxide to give 25.9 e ( 86% of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-methylthototetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione as a white solid, melting at 225-228 ° C.
K 2,4 ml kyseliny octové se za míchání během 15 minut přidá 3,92 ml n-butylaminu. Po tricetiminutové reakci při teplotě místnosti se k roztoku v kyselině octové přidá 6,1 g 3-(3-trifluormethylfěnyl-6-methylthiotetrahydro-l,3,5-triazl.n-2,4-di'OLnu. Výsíed213378 ná směs se 4 hodiny zahřívá na 145 °C, přičemž uvolňující se methylmerkaptan se zachytává v jímce obsahující nadbytek vodného· roztoku hydroxidu sodného* a chlornanu sodného·. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní 75 ml vody, směs se 15 .minut míchá, pak se vyloučený bílý pevný produkt odfiltruje a pO trojnásobném promytí vždy 150 ml vody se. vysuší nad kysličníkem, fosforečným. Získá se 6,0 g (95 %) 3-(3-trifluormethylfeny.l)-6-n-butylamlnotetrahydro-l,3,5-tríazin-2,4-dionu o teplotě tání 245 až 247 %!.3.92 ml of n-butylamine were added to 2.4 ml of acetic acid with stirring over 15 minutes. After a reaction at room temperature for 30 minutes, 6.1 g of 3- (3-trifluoromethylphenyl-6-methylthiotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-diol) are added to the acetic acid solution. The reaction mixture was cooled to room temperature, 75 ml of water were added thereto, and the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was stirred, then the precipitated white solid was filtered and washed three times with 150 ml of water each time, dried over phosphorus pentoxide to give 6.0 g (95%) of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-n-butylaminotetrahydro 1,3,5-triazine-2,4-dione, m.p. 245-247%.
Analogickým postupem se reakcí odpovídajícího aminu obecného vzorce R2. NHz s příslušnou sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená methylovou skupinu, získají následující výchozí látky, odpovídající obecnému vzorci III.In an analogous manner, the corresponding amine R 2 is reacted. NH 2 with the corresponding compound of formula IV, wherein R 4 is methyl, gives the following starting materials corresponding to formula III.
číslonumber
R1 R 1
R2 teplota tání (°Cj výtěžek (%)R 2 melting point (° Cj yield (%))
Legenda:Legend:
pozn. A: teplota tání > 300 °C NMR (áj: 0,90 [6 protonů, dublet, —CH(CH3)z], 1,85 [1 proton, multiplet, —CH(CH3)2], 3,15 (2 protony, triplet,Note: A: mp> 300 ° C NMR (δ: 0.90 [6 protons, doublet, —CH (CH3) 2], 1.85 [1 proton, multiplet, —CH (CH3) 2], 3.15 ( 2 protons, triplet,
N—CHz—CH), 7,3 — 7,6 (4 aromatické protony, multiplet);N - CH2 --CH), 7.3 - 7.6 (4 aromatic protons, multiplet);
pozn. B: teplota tání >300 °C NMR (<S): 4,5 (2 protony, dublet,Note: B: melting point> 300 ° C NMR (<S): 4.5 (2 protons, doublet,
CH.2C6H5), 7,28 (singlet), 7,32 (singlet), 7,47 (dublet) (aromatické protony, celkem 9 protonů), 7,5 — 7,6 (široký signál, 1 proton, NH).CH 2 C 6 H 5), 7.28 (singlet), 7.32 (singlet), 7.47 (doublet) (aromatic protons, total 9 protons), 7.5-7.6 (broad signal, 1 proton, NH) .
Obdobně se postupem· popsaným výše pro přípravu 3- (3-t.rifluormethylfenyl) -6-methyltbiotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dlO'nu připraví reakcí vždy příslušného isokyanátu s rnethyl-N- [ 1-amino-l- (methylthio)methylen] karbamátem potřebné výchozí látky obecného vzorce IV, v němž R4 znamená methylovou skupinu, mající následující vlastnosti:Similarly, following the procedure described above for the preparation of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-methylthiotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dl, it is prepared by reacting the appropriate isocyanate with methyl-N- [1-] amino-1- (methylthio) methylene] carbamate starting material of the general formula IV in which R 4 represents a methyl group having the following properties:
Potřebné výchozí látky obecného vzorce III se připraví vždy z příslušného aminu a odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV (R4 = methyl) analogickým postupem jako v příkladu 1. Tyto výchozí látky mají následující vlastnosti:The required starting materials of the formula III are prepared in each case from the corresponding amine and the corresponding compounds of the formula IV (R @ 4 = methyl) in a manner analogous to Example 1. These starting materials have the following properties:
Legenda:Legend:
x) izolováno jako sklovitá hmota s uspokojivou mikroanalýzou a následujícím NMR-spektrem:(x) isolated as a glassy mass with satisfactory microanalysis and the following NMR spectrum:
(a) : á = 1,2 — 1,4 [6 protonů, d, —CH(CH3)2), 2,2 (3 protony, 5, COCH3),(a): λ = 1.2 - 1.4 [6 protons, d, —CH (CH 3) 2), 2.2 (3 protons, 5, COCH 3),
4,3 — 4,67 [1 proton, septuplet, CH(CH5)2), 6,38 — 6,63 (2 .aromatické protony), 7,6 —· 7,7 (1 aromatický proton );4.3 - 4.67 [1 proton, septuplet, CH (CH5) 2), 6.38 - 6.63 (2 aromatic protons), 7.6 - 7.7 (1 aromatic proton);
(b) : (100 MHz) S = 0,78 — 1,0 [3 protony, triplet, —CH(CH2CH3)], 1,25 — 1,4 [3 ' protony, dublet, CHfCHj)], 1,5 — 2,03 [2 protony, multiplet, CH(CH.2CH3) ], 2,28 (3 protony, singlet, COCH3), 4,17 — 4,57 [1 proton, multiplet, CHCGHzCHj)], 7,53 až 7,7 (1 aromatický proton, dvojitý dublet), 8,0 — 8,16 (1 aromatický proton, dvojitý dublet), 8,43 — 8,53 (1 aromatický proton, dvojitý dublet).(b): (100 MHz) δ = 0.78 - 1.0 [3 protons, triplet, —CH (CH 2 CH 3)], 1.25-1.4 [3 'protons, doublet, CH 2 CH 3]], 1, 5 - 2.03 [2 protons, multiplet, CH (CH 2 CH 3)], 2.28 (3 protons, singlet, COCH 3), 4.17 - 4.57 [1 proton, multiplet, CHCl 2 CH 3]], 7, 53 to 7.7 (1 aromatic proton, double doublet), 8.0 - 8.16 (1 aromatic proton, double doublet), 8.43 - 8.53 (1 aromatic proton, double doublet).
Analogickým postupem jako, v příkladu 1 se reakcí vždy příslušného aminu ooecného vzorce R2. NHz s odpovídající sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 znamená methylovou skupinu, získají ve výtěžku 65 až 80 % potřebné výchozí 6-aminoderiváty obecného vzorce III, shrnuté do následujícího přehledu:In an analogous manner to that of Example 1, the corresponding amine R 2 is reacted in each case. NHz with the corresponding compound of the formula IV in which R @ 4 represents a methyl group, in a yield of 65 to 80%, gives the necessary starting 6-amino derivatives of the formula III, summarized as follows:
číslo R4 R2 teplota tání (°C)R 4 R 2 Melting point (° C)
Další potřebné výchozí látky odpovídající obecnému vzorci IV (R4 = methyl), kde R1 znamená 3-thienylovou skupinu, a 2-ohtar-3-pyridylovou skupinu, se připraví obdobným postupem, jaký je popsán pro přípravu analogické sloučeniny v příkladu 1. Tyto látky se získají ve výtěžcích 60 až 70 % a tají při 159 až 160 °C, resp. 257 až 258 °C.Other necessary starting materials corresponding to the general formula IV (R 4 = methyl), wherein R 1 represents a 3-thienyl group, and a 2-ohtar-3-pyridyl group, were prepared in a similar manner as described for the preparation of the analogous compound in Example 1. These compounds are obtained in yields of 60 to 70% and melt at 159 to 160 ° C, respectively. 257-258 ° C.
příklad R1 čísloExample R 1 Number
xj produkt izolován ve formě sklovité hmoty s uspokojivou .mikroanalýzou a následujícím NMR spektrem:xj product isolated in the form of a glassy mass with a satisfactory microanalysis and the following NMR spectrum:
(a) (100 MHz, CDCb, hodnoty í): 0,82 až 1,04 [3 protony, triplet, CHJCHzCHs)], 1,52 až 1,66 [3 protony, dublet, CH(CH3)], 1,78 až 2,38 [2 protony, multiplet, CH(CHzCH3)], 2,41 (3 protony, singlet, COCH3), 4,12 až 4,52 (1 proton, multiplet, CH(CH2CH3)], 7,4 až 7,72 (4 aromatické protony;(a) (100 MHz, CDCl 3, δ values): 0.82 to 1.04 [3 protons, triplet, CH 2 CH 2 CH 3]], 1.52 to 1.66 [3 protons, doublet, CH (CH 3)], 1 , 78 to 2.38 [2 protons, multiplet, CH (CH 2 CH 3)], 2.41 (3 protons, singlet, COCH 3), 4.12 to 4.52 (1 proton, multiplet, CH (CH 2 CH 3)), 7 4 to 7.72 (4 aromatic protons;
(bj (hodnoty 5): 00,72 až 1,03 [ protony, triplet, CH(CHzCHs)], 1,2 až 1,43 [3 protony, dublet, CH(CH3)], 1,5 až 2,02 [2 protony, multiplet, CH(CH2CH3)], 2,26 (3 protony, singlet, COCH3), 3,85 (3 proto18(bj (δ values): 00.72 to 1.03 [protons, triplet, CH (CH 2 CH 3)], 1.2 to 1.43 [3 protons, doublet, CH (CH 3)], 1.5 to 2, 02 [2 protons, multiplet, CH (CH 2 CH 3)], 2.26 (3 protons, singlet, COCH 3), 3.85 (3 proto18
Příklady 23 — 37Examples 23-37
Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno ve výtěžku 10 — 45 o/o připravit následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I.Analogously to Example 1 may be in a yield of 10 to 45 v / following compounds corresponding to formula I.
R2 teplota tání (°C)R 2 melting point (° C)
ny, singlet, CH3O), 4,07 až 4,60 [1 proton, multiplet, CH(CH2'CH3)], 6,93 až 7,47 (4 aromatické protony);ny, singlet, CH 3 O), 4.07 to 4.60 [1 proton, multiplet, CH (CH 2 'CH 3)], 6.93 to 7.47 (4 aromatic protons);
(c) (100 MHz, hodnoty 5): 0,78 až 1,00 [6 protonů, singlet, CH(CH2CH3j], 1,47 až 2,04 (4 protony, multiplet, CH(CH.2CH3)], 2,30 (3 protony, singlet, COCH3), 4,02 až 4,40 [1 proton, multiplet, CHjCHaCHs) ], 3,80 (3 protony, singlet, CHsO), 6,92 až 7,34 (4 aromatické protony).(c) (100 MHz, δ values): 0.78 to 1.00 [6 protons, singlet, CH (CH 2 CH 3)], 1.47 to 2.04 (4 protons, multiplet, CH (CH 2 CH 3)), 2.30 (3 protons, singlet, COCH 3), 4.02 to 4.40 [1 proton, multiplet, CH 3 CH 3 CH 3]], 3.80 (3 protons, singlet, CH 3 O), 6.92 to 7.34 (4 aromatic protons).
Výchozí 6-aminoderiváty obecného vzorceThe starting 6-amino derivatives of the general formula
III se získají ve výtěžcích 50' až 75 % analogickým postupem jako v příkladu 1 a mají následující vlastnosti:III are obtained in yields of 50 'to 75% in analogy to Example 1 and have the following characteristics:
číslo' R1 R2 teplota tání (°C)number 'R 1 R 2 melting point (° C)
R1 teplota tání (°C)R 1 melting point (° C)
1818
Další výchozí materiály obecného vzorce IV, v němž R4 znamená methylovou skupinu, se získají ve výtěžcích 40 až 45 % obdobným. postupem, jaký je popsán pro přičíslo právu analogické sloučeniny v příkladu 1. Tyto materiály mají následující charakteristické vlastnosti:Other starting materials of formula IV wherein R 4 is methyl are obtained in yields of 40-45% similar. by the procedure as described for the right number of the analogous compound in Example 1. These materials have the following characteristics:
Příklady 38 — 39 Analogickými postupem, jaký je popsán v příklad čísloExamples 38-39 In an analogous manner to that described in Example Number
1-fe.nylethyl, ( + )-forma1-Phenylethyl, (+) - form
1-fenylethyl, ( — )-forma1-phenylethyl, (-) - form
Obě shora uvedené sloučeniny mají následující NMR spektrum (CDCls, hodnota á):Both of the above compounds have the following NMR spectrum (CDCl3, λ value):
0,94 [6 protonů, dublet, CHsCHÍCHsjz], 1,85 (3 protony, dublet, CeHsCHCHí),0.94 [6 protons, doublet, CH2CH3CH3], 1.85 (3 protons, doublet, C6CH3CH3),
2,0 až 2,3 [1 proton, multipleť,2.0 to 2.3 [1 proton, multiple,
CHzCH(CH3)z],CH 2 CH (CH 3) 2],
2,39 (3 protony, singlet, COCH3), číslo R1 2.39 (3 protons, singlet, COCH 3), R 1
1-fe.nylethyl, ( + )-forma1-Phenylethyl, (+) - form
1-fenylethyl, ( — )-forma a získají se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, v němž R4 znamená methylovou skupinu, analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu analočíslo R1 1-phenylethyl, (-) - form and are obtained from the corresponding compounds of the general formula IV in which R 4 represents a methyl group in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of the analogue number R 1
1-fenylethyl, (+)-forma1-phenylethyl, (+) - form
1-fenylethyl, ( — )-forma a získají se z (+)-, resp. (-)-l-fenylethylisokyanátu a methyl-N-[l-amino-l-(methylthiojmethylenjkarbamátu za použití postupu popsaného v příkladu 1.1-phenylethyl, (-) - form, and are obtained from (+) - respectively. (-) - 1-phenylethyl isocyanate and methyl N- [1-amino-1- (methylthiomethylene) carbamate using the procedure described in Example 1.
Příklady 40 až 86 Analogickým postupem jako: v příkladu 1 příkladu 1, je možno ve výtěžku 25 — 30 % získat následující sloučeniny obecného! vzorce I:Examples 40 to 86 In an analogous manner to that of Example 1 of Example 1, the following compounds of general formula I are obtained in a yield of 25-30%. formula I:
RiRi
R2 fyzikální vlastnosti sek.butyl pryskyřičnatý produkt, [<x]D 28 = + 110° sek.butyl pryskyřičnatý produkt, kb28 = -114°R 2 physical properties sec.butyl resin product, [<x] D 28 = + 110 ° sec.butyl resin product, kb 28 = -114 °
3,83 [2 protony, dublet, NCHzCH(CH3)z], 6,07 (1 proton, kvadruplet, CsHaCHCHs),3.83 [2 protons, doublet, NCH 2 CH (CH 3) 2], 6.07 (1 proton, quadruplet, CsHaCHCH 3),
7,2 až 7,5 (5 aromatických protonů),7.2 to 7.5 (5 aromatic protons),
12,3 (1 amidický proton).12.3 (1 amide proton).
Potřebné výchozí 6-am.inoderiváty obec něho vzorce III mají následující vlastnosti:The necessary starting 6-amine derivatives of formula III have the following properties:
R2 teplota tání (°C) sek.butyl 160 až 162 sek.butyl 161 až 163 gických meziproduktů. Meziprodukty obecného vzorce IV, v němž R4 znamená methylovou skupinu, mají následující vlastnosti:R 2 mp (° C) sec-butyl 160-162 161-163 morphologic intermediates. The intermediates of formula (IV) wherein R 4 is methyl have the following properties:
[a]D 23 teplota tání (°C) + 173 176 až 178 —174 175 až 179 je možno ve výtěžku 10· až 40 '% připravit následující sloučeniny obecného vzorce I. Při přípravě těchto látek intermediárně vznikají příslušné l-acetylderiváty odpovídající obecnému vzorci II.[α] D 23 Melting point (° C) + 173 176-178-174 175-179 The following compounds of formula I can be prepared in a yield of 10-40% in the preparation of these compounds. Intermediately, the corresponding 1-acetylderivatives corresponding to the general formula I are formed. Formula II.
Legenda:Legend:
(a) směs polymorfů, mikroanalýza: vypočteno1:(a) polymorph mixture, microanalysis: calculated 1 :
65,6 % C, 6,0 % H, 15,3 '% N, nalezen»:65.6% C, 6.0% H, 15.3 '% N, found »:
65,4 % C, 6,1 O/o H, 15,1'% N; (bj směs polymorfů, mikroanalýza:65.4% C, 6.1 O / o H, 15.1% N; (bj polymorph mixture, microanalysis:
vypočteno':calculated:
61,2 % C, 5,4 % H, 19,8 !% N, nalezeno:61.2% C, 5.4% H, 19.8 ! % N, found:
61,1 0/o C, 5,3 O/o H, 19,8 -O/o N.61.1 ° C, 5.3% H, 19.8 ° C.
Potřebné výchozí 6-aminoderiváty obecného vzorce III se získají ve výtěžcích, v rozmezí 50 až 95 % za použití obdobného postupu, jaký je popsán pro· přípravu analogických výchozích látek v příkladu 1. Tyto výchozí látky mají následující charakteristiky:The required starting 6-amino derivatives of the formula III are obtained in yields ranging from 50 to 95% using a procedure analogous to that described for the preparation of analogous starting materials in Example 1. These starting materials have the following characteristics:
Potřebné výchozí látky obecného1 vzorce IV, ve kterém R4 znamená methylovou skupinu, se získají reakcí příslušného isokyanátu obecného vzorce RkNCO s methyl-[1-amino-1- (methylthio)methylen] karba,matem za použití postupu popsaného v příkladu 1. Pokud potřebné isokyanáty nejsou komerčně .dostupné, připraví se buď reakcí odpovídajícího aminu obecného vzorce R4NH2 s fosgenem (postup A), nebo. tepelným rozkladem příslušného azidu kyseliny obecného. vzorce RkCO.Ns (postup Β). V každém z těchto případů se vzniklé Isokyanáty používají in sítu bez izolace.The necessary starting materials of formula IV 1 wherein R 4 is methyl are obtained by reacting the appropriate isocyanate of formula RkNCO with methyl [1-amino-1- (methylthio) methylene] carbamoyl, mathematical using the procedure described in the Example 1. If the necessary isocyanates are not commercially available, they are prepared either by reacting the corresponding amine R 4 NH 2 with phosgene (Method A), or. thermal decomposition of the corresponding azide of the acid. of formula RkCO.Ns (procedure Β). In each of these cases, the isocyanates formed are used in situ without isolation.
Postup A ilustruje následující příklad:Procedure A is illustrated by the following example:
K roztoku fosgenu [12,5% (hmotnost/ /hmotnost)] ve 230 ml toluenu se .při teplotě .místnosti během 45 minut za míchání přidá roztok 22,0 g furfury laminu ve 40 ml suchého, toluenu. Směs se během 90 minut postupně zahřeje k varu pod zpětným chladičem a stejnou dobu se vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se, černý zbytek na filtru se odloží a filtrát, obsahující furfurylisokyanát, se během, 45 minut za míchání přidá k roztoku 33,6 g .methyl-N-[l-amino-l-(methylthio)methy.len]karbamátu v 750· ml suchého methylenchloridu. Směs se 1,75 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá čerstvě připravený roztok 6,0 g sodíku v 60 ml methanolu a. výsledná zásaditá směs se 60 hodin míchá. Vyloučený bílý pevný produkt se odfiltruje a rozpustí se v 700 ml vody. Roztok se extrahuje .dvakrát vždy 300 ml ethylacetétu a extrakty se odloží. Vodná fáze se koncentruje kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1, čímž se získá 20,8 g 3-furfuryil-6-.methylthiotetrahydro-l,3,5-triazi.n-2,4-dlonu ve formě bílé pevné látky, tající při 209 až 211 °C.To a solution of phosgene [12.5% (w / w)] in 230 ml of toluene was added a solution of 22.0 g of furfury laminate in 40 ml of dry toluene at room temperature with stirring for 45 minutes. The mixture was gradually heated to reflux over 90 minutes and refluxed at the same time. The reaction mixture was cooled, filtered, the black residue on the filter was discarded and the filtrate containing furfuryl isocyanate was added to a solution of 33.6 g of methyl N- [1-amino-1- (methylthio) methyl] over 45 minutes with stirring. .len] carbamate in 750 ml of dry methylene chloride. The mixture was stirred at room temperature for 1.75 hours, then a freshly prepared solution of 6.0 g of sodium in 60 ml of methanol was added and the resulting basic mixture was stirred for 60 hours. The precipitated white solid is filtered off and dissolved in 700 ml of water. The solution is extracted twice with 300 ml of ethyl acetate each time and the extracts are discarded. The aqueous phase was concentrated to pH 1 with hydrochloric acid to give 20.8 g of 3-furfuryil-6-methylthiotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dlone as a white solid, m.p. Mp 209-211 ° C.
číslo R1 number R 1
Postup B ilustruje následující příklad:Procedure B is illustrated by the following example:
K roztok 23,3 g á-methylthiobenzoiylchloridu (připraven jako pevný produkt tající při 48 až 50 “C reakcí 4-methylthiobenzoové kyseliny s nadbytkem thionylchloridu, katalyzovanou dimethylformamidem, a následujícím odpařením, zbylého, thioinylchlcridu.) ve 100 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu se za míchání přidá 9,0 g natriumazldu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučený pevný podíl (chlorid sodný) odfiltruje a promyje se 15 ml 1,2-dimethoxyethanu. Kapaliny z promývání se spojí s filtrátem (obsahujícím 4-methy.lthloibenzoylazidj, směs se 4 hodiny zahřívá za .míchání na 80 °C, po kteréžto době ustane vývoj plynu a konverze na 4-methylthiofenylisokyanát je ukončena. K roztoku se přidá 16,3 g .methyl-N-[l-amíno.-l-(methylthiojmethylenjkarbamátu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá čerstvý roztok 2,9 g sodíku ve 45 ml methanolu a směs se míchá ještě dalších 18 hodin. Výsledná směs se odpaří a zbytek se rozmíchá s 250 ml vody .a 100 ml ethy.1acetátu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml ethylacetétu. Po .oddělení se vodná fáze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, čímž se získá 26,7 g 3-(4-methylthlofenyl)-6-metliylthiotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu ve formě bílé pevné látky, tající při 243 až 246 °C.To a solution of 23.3 g of .alpha.-methylthiobenzoyl chloride (prepared as a solid melting at 48 DEG-50 DEG C. by reaction of 4-methylthiobenzoic acid with an excess of thionyl chloride catalyzed by dimethylformamide followed by evaporation of the remaining thioinyl chloride) in 100 ml of dry 1,2- of dimethoxyethane was added with stirring 9.0 g of sodium azide. The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then the precipitated solid (sodium chloride) is filtered off and washed with 15 ml of 1,2-dimethoxyethane. The wash liquids were combined with the filtrate (containing 4-methylthiibenzoylazide), heated at 80 ° C for 4 hours, after which time gas evolution ceased and conversion to 4-methylthiophenyl isocyanate was complete. 16.3 was added to the solution. g. of methyl N- [1-amino-1- (methylthiomethylene) carbamate, the mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then a fresh solution of 2.9 g of sodium in 45 ml of methanol is added, and the mixture is stirred for a further 18 hours. The mixture was evaporated and the residue was stirred with 250 ml of water and 100 ml of ethyl acetate, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with 100 ml of ethyl acetate, after which the aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1-2. 26.7 g of 3- (4-methylthlophenyl) -6-methylthiotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione are obtained in the form of a white solid, melting at 243-246 ° C.
Výchozí látky obecného vzorce IV, v němž R4 znamená methylovou skupinu, shrnuté do následujícího přehledu, se připraví v podstatě analogickými postupy, s tím, že v některých případech se používají komerční vzoirky isokyanátů (označeno v následující tabulce jako postup C).The starting materials of formula IV in which R 4 is a methyl group, summarized in the following, are prepared by essentially analogous procedures except that in some cases commercial isocyanate samples (designated as process C in the table below) are used.
teplota tání (°C) postupmelting point (° C) procedure
254 až 256 B254 to 256 B
278 až 279 (rozklad) B278-279 (decomposition) B
296 až 298 (rozklad) A296 to 298 (decomposition)
209 až 214 C209-214 ° C
238 až 240 A238 to 240 A
222 až 226 B222 to 226 B
199 až 201 C199 to 201 C
214 až 216 B214 to 216 B
221 až 222 A221 to 222 A
275 až 276 C275-276 C
268 až 270 C268-270 ° C
237 až 239 C237-239 ° C
127 až 130' iC127-130 ° C
195 až 197 C195-197 C
270 až 273 A*)270 to 273 A *)
220 až 222 A220 to 222 A
221 až 224 A221 to 224 A
226 až 227 A226 to 227 A
Legenda:Legend:
*) jako rozpouštědlo se namísto methylen- US chloridu používá tetrahydrofuran. _*) Tetrahydrofuran is used as solvent instead of methylene US chloride. _
Výchozí 6-aminoderivát pro. práci postu-J pem podle příkladu 86, odpovídající obec-93 němu vzorci III, se připraví následujícím způsobem:The starting 6-amino derivative for. Work PEM post-J of Example 86, 93 corresponding thereto obec- formula III are prepared as follows:
Směs 15,0 g 3-(4-kyanfenyl j-6-isobutyl aminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dloiniu a 800 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem se 24 hodin, zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, k zbytku se přidá 200 ml vody a pak se přidává nasy-d cený vodný roztok octanu sodného až do pH 4. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 14,2 g 3-[ (4-ethoxykarbonyl)fenyl]-6-iso-, butylamLnotetraihydr'O'-l,3,5-trlazin-2,4-dlanu o teplotě tání 260 až 262 °C.A mixture of 15.0 g of 3- (4-cyanophenyl) -6-isobutyl aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dloinium and 800 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride was heated at reflux for 24 hours. The mixture was evaporated, 200 ml of water was added to the residue, and then saturated aqueous sodium acetate solution was added until pH 4. The precipitated solid was filtered and washed with water to give 14.2 g of 3 - [( (ethoxycarbonyl) phenyl] -6-iso-, butylaminotetrahydrohydro-1,3,5-trlazine-2,4-dlanine, m.p. 260-262 ° C.
Příklady 87 až 90Examples 87 to 90
K roztoku 0,79 g (2,5 mmiolu) 3-(4-methylf enyl )-6-(( N-acetyl) isohutylamino ]tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dÍonu v 15 ml acetonu1 se za míchání přidá 2,4 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného^ (2,4 mmolu). Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Zbytek poskytne poi trituraci s 5 až 10 ml tetrahydrofuranu a po následujícím vysušení produktu nad kysličníkem fosforečným 0,46 g sodné soli 3-(4-methylfenyl ]To a solution of 0.79 g (2.5 mmol) of 3- (4-methylphenyl) -6 - ((N-acetyl) isohutylamino] tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione in 15 ml of acetone 1 are added with stirring 2.4 ml of 1 M sodium hydroxide ^ (2.4 mmol). the mixture was stirred for 15 minutes at room temperature, then evaporated. the residue POI triturated with 5 to 10 ml of tetrahydrofuran, and following drying of the product over phosphorus pentoxide 0.46 g of 3- (4-methylphenyl) sodium
-6- [ (N-acetyl jisobutylamino jtetrahydroi-l,3,5-triazin-2,4-di'Onu (příklad 87) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 192 až 195 °C.6 - [(N-acetylisobutylamino) tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-di'one (Example 87) as a white solid, m.p. 192-195 ° C.
Analogickým postupem se ve výtěžku 55 procent získá sodná sůl 3-(4-methoxytenyl)-6-[ (N-acetyl)isobutylamino]teťrahydrO'-l,3,5-tir'iazin-2,4-dionu (příklad 88) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 185 až 188 °C.In an analogous manner, 3- (4-methoxy-phenyl) -6 - [(N-acetyl) isobutylamino] -tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione sodium salt is obtained in 55% yield (Example 88). as a white solid, m.p. 185-188 ° C.
Za použití analogického postupu se náhradou roztoku hydroxidu sodného 1 M roztokem kyselého uhličitanu draselného získají:Using an analogous procedure, replacing the sodium hydroxide solution with 1 M potassium bicarbonate solution gives:
a) ve výtěžku 22 % draselná sůl 3-(4-methylfeny 1 )-6-(( N-acetyl) isohutylamino1] tetrahy.dro-l,3,5-triazin-2,4-dionu (příklada) in a yield of 22% of the potassium salt of 3- (4-methylphenyl) -6 - ((N-acetyl) isohutylamino- 1 ] tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione (Example
89) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 257 až 259 °C a89) as a white solid, m.p. 257-259 ° C; and
b] ve výtěžku 86 % draselná sůl 3-(4-methoxyfenyl)-6-[ (N-acetyl)isohutylamino;]tetrahy dro-1,3,5-triazin-2,4-dionu (příkladb] in 86% yield potassium salt of 3- (4-methoxyphenyl) -6 - [(N-acetyl) isohutylamino;] tetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione (Example
90) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 268 až 269 °C.90) as a white solid, m.p. 268-269 ° C.
P Γ i k i a σ y 91 až 95P Γ i k i and σ y 91 to 95
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z příslušných 6-aminoderivátů obecného vzorce III s intermediární izolací odpovídajících 1-aceťylderivátů obecného vzorce II získají ve výtěžku 20 až 35 o/o následující sloučeniny obecného vzorce I:In analogy to Example 1, the following compounds of formula I are obtained from the corresponding 6-amino derivatives of formula III with intermediate isolation of the corresponding 1-acetyl derivatives of formula II:
příklad čísloexample number
R1 R 1
R2 teplota tání (°C) krystalizační rozpouštědloR 2 mp (° C) crystallization solvent
vodný methanolaqueous methanol
1.2- dime t boxyethan1.2- dime t boxyethane
1.2- dimethoxyethan 1,2-dimethoxyethan1,2-dimethoxyethane 1,2-dimethoxyethane
Legenda:Legend:
*) mikroanalýza: pro C17H23N5O3 vypočteno:*) microanalysis: calculated for C17H23N5O3:
59,1 % C, 6,7 % H, 20,3 '% N, nalezeno:% C, 59.1;% H, 6.7;% N, 20.3%.
58,9 θ/o C, 6,7 % H, 20,1'% N.58.9% C, 6.7% H, 20.1% N.
Potřebné výchozí 6-aminosloučeniny obecného vzorce III se získají analogickým postupem jako· v příkladu 1 a mají následující charakteristiky:The necessary starting 6-amino compounds of formula III are obtained in a manner analogous to Example 1 and have the following characteristics:
číslo R1 R2 teplota táníNo. R 1 R 2 Melting point
Výchozí látky obecného vzorce IV, kde R4 znamená methylovou skupinu, potřebné pro přípravu sloučenin č. 4 a 5 se připraví 5-methyl-2-thienylisokyanátu, resp. 4-(dimethy lamino) feny lisokyanátu s methyl- [1-aminio-1- (methylthio.) methylen] karbamátem a ihají následující charakteristiky:5-Methyl-2-thienylisocyanate and 5-methyl-2-thienylisocyanate are prepared starting from compounds of formula IV, wherein R @ 4 is methyl. 4- (Dimethylamino) phenyl isocyanate with methyl [1-aminio-1- (methylthio) methylene] carbamate and exhibits the following characteristics:
3- (5-methy,lthien-2-yl )-6-methylthiotetra.hyd,ro-l,3,5-triazin-2,4-dion: teplota tání 225 až 228 GC,3- (5-methyl, lthien-2-yl) -6-methylthiotetra.hyd, ro-l, 3,5-triazine-2,4-dione: mp 225-228 C G,
3-(4-dlmethy laminát enyl) -6-methylthtotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion se izoluje jako pevná látka s vyhovujícím NMR spektrem.3- (4-Dimethylaminate-6-methylthtotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione) is isolated as a solid with a suitable NMR spectrum.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS804527A CS213378B2 (en) | 1978-05-26 | 1980-06-25 | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2293878 | 1978-05-26 | ||
| CS793623A CS213377B2 (en) | 1978-05-26 | 1979-05-25 | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion |
| CS804527A CS213378B2 (en) | 1978-05-26 | 1980-06-25 | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS213378B2 true CS213378B2 (en) | 1982-04-09 |
Family
ID=25745850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804527A CS213378B2 (en) | 1978-05-26 | 1980-06-25 | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS213378B2 (en) |
-
1980
- 1980-06-25 CS CS804527A patent/CS213378B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77455C (en) | Process for the preparation of antihypertensive 2,4-diaminoquinazoline compounds. | |
| RU2100357C1 (en) | Heteroarylamines or their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical composition based on thereof | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| CS213377B2 (en) | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion | |
| DD218887A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINES | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU199425B (en) | Process for producing alpha-alkyl-/4-amino-3-quinolinyl/-methanols and 1-square brackets open 4-/aralkylamino/-3-quinolinyl square brackets closed -alkanones, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU198479B (en) | Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FI95259B (en) | Process for the preparation of pharmaceutically active 7-substituted-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo / 3,2-d / pyrimidin-4-ones | |
| HU191301B (en) | Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives | |
| Charette et al. | A new method for the conversion of secondary and tertiary amides to bridged orthoesters | |
| WO2014020101A1 (en) | Griseofulvin derivatives | |
| DE3109794A1 (en) | "HIGH PRESSURE REDUCING AMINES" | |
| KR920003927B1 (en) | Heterocyclic Guanidine 5HT_3 Antagonist | |
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| Andreani et al. | Imidazo [2, 1‐b] thiazole carbamates and acylureas as potential insect control agents | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| CS213378B2 (en) | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion | |
| ES2259704T3 (en) | BENZOIL COMPOUNDS. | |
| AU602140B2 (en) | Anthelmintic acylhydrazones, method of use and compositions | |
| JP2641915B2 (en) | N- [substituted alkylidene] -1,2,3,4-tetrahydro-9-acridineamine | |
| EP0128120A2 (en) | Trisubstituted oxazolidinones | |
| FR2711992A1 (en) | New heterocyclic derivatives, process of preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| NZ227163A (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Howe et al. | Synthesis and cyclizations of semicarbazidonethylenemalonates and related compounds |