CN1900046A - 贝壳杉烷型二萜化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

贝壳杉烷型二萜化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了贝壳杉烷型二萜化合物及其制备方法与应用。本发明所提供的贝壳杉烷型二萜化合物，具有如通式I所示结构，其中，R1为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、醇代烷基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基；R2为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、烷氧基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基；R3为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、烷氧基、烷巯基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基。本发明发明人从天葵子植物中提取、分离出一种新的贝壳杉烷型二萜化合物(天葵子素A，结构如式II)，并以此为基础制备出多种贝壳杉烷型二萜化合物；该类化合物具有良好的抗癌活性，可以应用于癌症的治 疗。

Description

贝壳杉烷型二萜化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法与应用，特别是涉及一类贝壳杉烷型二萜化合物及其制备方法，以及这类化合物在医药领域中的应用。
背景技术
很多植物中均含有具有抗癌活性的化合物，如从太平洋紫杉(短叶红豆杉，Taxus.brevifolia)树皮中提取出来的紫杉醇即是一种应用广泛的抗癌药物，从植物提取物中寻找抗癌药物是目前癌症治疗的研究热点。
天葵子为常用中药，始载于《本草纲目拾遗》，称为千年老鼠屎，另称紫背天葵根，《中华人民共和国药典》收载的基源植物为毛茛科植物天葵(Semiaquilegiaadoxoides(DC.)Makino)的干燥块根。本品味甘、苦，寒，归肝、胃经，具有清热解毒，消肿散结等功效，用于痈肿疔疮，乳痈，瘰疬，毒蛇咬伤等的治疗(国家药典委员会编，中华人民共和国药典一部，2000)。据报道，天葵子中主要含生物碱、内酯、香豆素、黄酮苷、酚性成分及氨基酸等成分(江苏新医学院编.中药大辞典.上海：上海人民出版社，1997：313；刘延泽等.中草药，1999，30(1)：5；Han，Q.et al.Fitoterapia 2001，72：86)。
发明内容
本发明的目的是提供一类贝壳杉烷型二萜化合物及其制备方法。
本发明所提供的贝壳杉烷型二萜化合物，具有如通式I所示结构，
Figure A20051008507000041
(式I)
其中，R1为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基(包括羟基在内的多种基团，如伯醇、仲醇、叔醇基团等，以下同)、巯基、羧基、醇代烷基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基；R2为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、烷氧基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基；R3为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、烷氧基、烷巯基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基。
其中优选的是，R1、R2为甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基，R3为醇基、巯基、羧基、烷氧基或烷巯基。更优选的，R1、R2为肉桂酰酯基，R3为醇基或巯基；具体的，R1、R2为咖啡酰酯基、3，4，5-三羟基肉桂酰酯基或阿魏酰酯基。
本发明贝壳杉烷型二萜化合物还可以为式II化合物(天葵子素A)。
Figure A20051008507000051
(式II)
上述贝壳杉烷型二萜化合物的制备方法，是将结构如式III的天葵子素进行卤代、烷基化、羧化或酯化反应，得到所述贝壳杉烷型二萜化合物。
(式III)
其中，天葵子素是采用如下两种方法得到的：
方法一：
冬凌草甲素与SOCl2在CH2Cl2中反应，除去溶剂，干燥后得到卤代混合物；然后卤代混合物与LiAlH4在四氢呋喃中反应，纯化得到式IV的中间体I；将中间体I在酸性条件下加热反应打开氧桥，纯化后得到式V的中间体II；然后，将所述中间体II与苄基三乙基氯化铵在氧化条件下反应，经碱处理后得到所述天葵子素。
  (式IV)     (式V)
方法二：将式II化合物在碱性条件下水解也可以得到所述天葵子素。
其中，式II化合物按如下过程提取得到：将天葵子根茎用乙醇回流提取，然后依次用石油醚、乙酸乙酯、和正丁醇萃取；将乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析，洗脱产物再经羟丙基葡聚糖凝胶纯化，得到式II化合物。
本发明的另一个目的是提供本发明贝壳杉烷型二萜化合物的用途。
本发明发明人通过实验证实，本发明贝壳杉烷型二萜化合物具有对癌细胞的细胞毒活性，可以作为抗癌药物的活性成分。
本发明贝壳杉烷型二萜化合物可以和药学上所能接受的任何敷料混合制成口服、外用、注射剂等剂型，其中口服制剂包括如片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂酒剂、滴丸剂等；外用包括栓剂、搽剂、洗剂、膏剂、透皮贴剂；注射剂包括注射液、混悬液、冻干粉末等。均可以按照制药领域的常规方法制备。
本发明发明人从天葵子植物中提取、分离出一种新的贝壳杉烷型二萜化合物(天葵子素A，结构如式II)，并以此为基础制备出多种贝壳杉烷型二萜化合物；该类化合物具有良好的抗癌活性，可以应用于癌症的治疗。
具体实施方式
实施例1、天葵子素A的提取
将天葵子根茎(28Kg)粗粉后用95％EtOH 150L回流提取3h，共提取3次。减压回收溶剂，得到固体浸膏4.52Kg；将此固体浸膏4kg悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、和正丁醇萃取。
将乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析，使用CHCl3-MeOH(体积比为100∶1到1∶1)作为洗脱液梯度淋洗，收集氯仿-甲醇体积比为100∶10时的洗脱组分，该组分以CHCl3-MeOH(体积7∶1)中展开进行薄层层析，其Rf位于0.5左右，且斑点在UV下呈现暗斑，硫酸显色为黄→红→紫颜色变化。将此组分浓缩，然后经羟丙基葡聚糖凝胶(sephadex LH-20)纯化，以甲醇作为洗脱液，得到天葵子素A(SemiadoxoinA)38mg.。
该天葵子素A(Semiadoxoin A)，为白色无定形粉末，其熔点163～165℃，结构式如式II；
HRFABMS m/z[M-H]+645.3059(calcd for C38H46O9，645.3068)；
UV(CH3OH)λmax 235，301，329；IR(KBr)νmax 3372(OH)，1685(共轭-C＝O)，1603，1519，1448(芳环)cm-1；
1HNMR(丙酮，500MHz)δ7.58(1H，d，J＝16，H-7′)，7.54(1H，d，J＝16，H-7″)，7.15(1H，d，J＝8，H-5′)，.13(1H，d，J＝8，H-5″)，7.03(1H，dd，J＝2，J＝8，H-6′)，7.01(1H，dd，J＝2，J＝8，H-6″)，6.86(1H，d，J＝3，H-2′)，6.84(1H，d，J＝3，H-2″)，6.33(1H，d，J＝16，H-8′)，6.28(1H，d，J＝16，H-8″)，4.77(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.51(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.32(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.24(1H，m，H-1a)，2.12(1H，m，H-13)，1.97(1H，m，H-11a)，1.83(1H，m，H-7a)，1.74(1H，m，H-12a)，1.72(1H，m，H-15a)，1.69(1H，m，H-14a)，1.64(1H，m，H-7b)，1.62(1H，m，H-2a)，1.62(1H，m，H-11b)，1.62(1H，m，H-14b)，1.60(1H，m，H-6a)，1.57(1H，m，H-15b)，1.54(1H，m，H-12b)，1.46(1H，m，H-6b)，1.46(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.26(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.21(1H，m，H-3b)，1.06(1H，d，J＝11，H-5)，0.92(3H，s，H-19)，0.91(3H，s，H-18)，0.74(1H，td，H-1b)；
13CNMR(丙酮，125MHz)，δ167.7(C-9′)，167.7(C-9″)，148.8(C-4′)，148.7(C-4″)，146.2(C-3′)，146.2(C-3″)，145.7(C-7′)，145.6(C-7″)，127.6(C-1′)，127.5(C-1″)，122.6(C-6′)，122.5(C-6″)，116.4(C-2′)，116.3(C-2″)，115.7(C-8′)，115.7(C-8″)，115.7(C-5′)，115.1(C-5″)，80(C-16)，68.9(C-17)，63.9(C-20)，57.6(C-5)，56.9(C-9)，54.6(C-15)，46.9(C-13)，45.3(C-8)，42.9(C-14)，42.4(C-3)，42.4(C-4)，42.4(C-10)，38.9(C-7)，36.1(C-1)，34.5(C-18)，26.2(C-12)，22.6(C-19)，21.1(C-6)，19.3(C-11)，19.1(C-2)。
表明所得化合物结构正确。
实施例2、天葵子素的制备
天葵子素可以由冬凌草甲素进行制备合成，反应方程式如下：
将1.2克冬凌草甲素与350毫克SOCl2在CH2Cl2中反应，除去溶剂，干燥后得到卤代混合物；然后将卤代混合物与900毫克LiAlH4在四氢呋喃中回流反应1小时，纯化得到中间体I(式IV)；中间体I在酸性条件下加热反应2小时打开氧桥，纯化后得到300毫克中间体II(式V)。
将384mg KMnO4与260mg苄基三乙基氯化铵(Ben-zyltriethylammoniumchloride)悬浮于CH2Cl2中，在0℃下通入氩气，然后在40min内滴加完溶有该中间体的CH2Cl2溶液10ml(30mg/ml)，在室温下搅拌反应21h，然后加入3％NaOH水溶液15mL，再在室温下搅拌6h，反应液用硅藻土过滤，再用乙醚洗涤，减压回收滤除，所得残留物在水与乙醚中分配，分取乙醚层，然后用无水Na2SO4干燥，减压下浓缩，得无色固体物经硅胶柱层析分离得到天葵子素(吴继洲，阮汉利，姚念环.中草药.2000，31(1)：8～10)。
天葵子素(Semiadoxoin)为白色针状结晶(丙酮)，mp 185℃，结构如式III；
HRFABMS m/z[M-H]+321.5047(calcd for C20H34O3，321.5058)；
IR(KBr)νmax 3000～2830cm-1；
1H NMR(丙酮，500MHz)δ4.56(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.32(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.15(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.18(1H，m，H-1a)，2.10(1H，m，H-13)，1.86(1H，m，H-11a)，1.82(1H，m，H-7a)，1.71(1H，m，H-12a)，1.71(1H，m，H-15a)，1.65(1H，m，H-14a)，1.63(1H，m，H-7b)，1.62(1H，m，H-2a)，1.62(1H，m，H-11b)，1.62(1H，m，H-14b)，1.58(1H，m，H-6a)，1.55(1H，m，H-15b)，1.50(1H，m，H-12b)，1.46(1H，m，H-6b)，1.44(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.23(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.22(1H，m，H-3b)，1.04(1H，d，J＝11，H-5)，0.88(3H，s，H-19)，0.83(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)；
13CNMR(丙酮，125MHz)，81.5(C-16)，66.3(C-17)，63.4(C-20)，6.6(C-5)，57.1(C-9)，54.2(C-15)，46.3(C-13)，45.0(C-8)，41.9(C-14)，42.5(C-3)，41.4(C-4)，41.0(C-10)，38.2(C-7)，38.1(C-1)，33.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.0(C-6)，19.1(C-11)，18.7(C-2)。
表明所得化合物结构正确。
天葵子素A水解也能得到天葵子素，方程式如下：
Figure A20051008507000081
取天葵子素A 20mg，加入到0.5mol/L NaOH溶液中，加热到60℃进行10min水解反应，也可以得到天葵子素(Semiadoxoin)8.3mg。
实施例3、其他衍生物的制备
以天葵子素为反应物，进行各种衍生化反应，可以得到本发明的贝壳杉烷型二萜化合物：
Figure A20051008507000082
1、天葵子素氯代物的制备
天葵子素与HCl在卢卡斯试剂(浓盐酸和无水氯化锌配成的试剂)，20℃下反应3min，得到其氯代物，反应式如下：
该氯代物为淡黄色粉末，其熔点为189℃～191℃；
1H NMR(丙酮，500MHz)δ1.36(2H，m，H-1)，1.44(2H，m，H-2)，1.38(2H，m，H-13)，1.39(1H，d，H-5)，1.40(2H，m，H-6)，34(2H，m，H-7)，1.30(1H，m，H-9)，1.71(2H，m，H-11)，1.61(2H，m，H-12)，1.80(1H，m，H-13)，1.63(2H，m，H-14)，1.62(2H，m，H-15)，3.58(2H，d，H-17)，1.11(3H，s，H-18)，1.12(3H，s，H-19)，3.30(2H，d，H-20)；
13CNMR(丙酮，125MHz)，29.1(C-1)，17.5(C-2)，38.3(C-3)，20.6(C-4)，50.1(C-5)，17.2(C-6)，31.3(C-7)，31.0(C-8)，45.5(C-9)，33.1(C-10)，19.4(C-11)，22.2.(C-12)，41.5(C-13)，32.6(C-14)，32.5(C-15)，60.2(C-16)，54.0(C-17)，25.1(C-18)，25.1(C-19)，49.7(C-20)。
表明所得化合物结构正确。
2、天葵子素羧化物的制备
天葵子素与重铬酸钠和硫酸水溶液一起加热进行反应，得到其羧化物，反应方程如下：
Figure A20051008507000091
该羧化物为无色结晶，其熔点为213℃；
1H NMR(甲醇，500MHz)δ2.16(2H，m，H-1)，1.44(2H，m，H-2)，1.34(2H，m，H-3)，1.23(1H，d，H-5)，1.36(2H，m，H-6)，1.44(2H，m，H-7)，1.32(1H，m，H-9)，1.43(2H，m，H-11)，1.461(2H，m，H-12)，1.71(1H，m，H-13)，1.53(2H，m，H-14)，1.64(2H，m，H-15)，2.48(2H，d，H-17)，1.16(3H，s，H-18)，1.14(3H，s，H-19)，2.15(2H，d，H-20)；
13CNMR(甲醇，125MHz)，31.4(C-1)，18.1(C-2)，38.5(C-3)，26.6(C-4)，52.6(C-5)，17.7(C-6)，32.0(C-7)，34.3(C-8)，34.1(C-9)，25.1(C-10)，20.4(C-11)，24.9.(C-12)，35.8(C-13)，34.7(C-14)，35.9(C-15)，43.0(C-16)，36.8(C-17)，25.3(C-18)，25.2(C-19)，47.9(C-20)，177.0(C-1′)，177.3(C-1″)。
表明所得化合物结构正确。
3、酯化物的制备
将天葵子素与桂皮酸、醋酸、阿魏酸等分别一起加热进行酯化反应，可以得到其相应的酯化物：天葵素桂皮酸酯、天葵子素醋酸酯、天葵素阿魏酸酯，反应如下
天葵素桂皮酸酯为无色结晶；
1H NMR(丙酮，500MHz)δ7.64(1H，d，H-7′)，7.66(1H，H-7″)，7.30(1H，H-6′)，7.30(1H，H-6″)，7.31(1H，H-2′)，7.30(1H，H-2″)，7.21(1H，H-3′)，7.21(1H，H-3″)，7.21(1H，H-5′)，7.21(1H，H-5″)，6.39(1H，，H-8′)，6.39(1H，H-8″)，4.76(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.53(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.32(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.21(1H，m，H-1a)，2.09(1H，m，H-13)，1.83(1H，m，H-11a)，1.81(1H，m，H-7a)，1.75(1H，m，H-12a)，1.74(1H，m，H-15a)，1.63(1H，m，H-14a)，1.61(1H，m，H-7b)，1.61(1H，m，H-2a)，1.61(1H，m，H-11b)，1.61(1H，m，H-14b)，1.57(1H，m，H-6a)，1.55(1H，m，H-15b)，1.53(1H，m，H-12b)，1.42(1H，m，H-6b)，1.42(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.22(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.19(1H，m，H-3b)，1.02(1H，d，J＝11，H-5)，0.88(3H，s，H-19)，0.89(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)；
13CNMR(丙酮，125MHz)，δ165.0(C-9′)，165.1(C-9″)，127.1(C-4′)，127.2(C-4″)，128.4(C-3′)，128.2(C-3″)，142.8(C-7′)，142.8(C-7″)，134.9(C-1′)，134.2(C-1″)，126.2(C-6′)，126.4(C-6″)，126.9(C-2′)，126.3(C-2″)，117.9(C-8′)，117.8(C-8″)，128.4(C-5′)，128.5(C-5″)，81(C-16)，68.2(C-17)，63.2(C-20)，56.6(C-5)，56.2(C-9)，55.6(C-15)，45.9(C-13)，45.7(C-8)，42.3(C-14)，42.9(C-3)，42.1(C-4)，41.4(C-10)，38.3(C-7)，36.8(C-1)，32.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.9(C-6)，19.7(C-11)，19.5(C-2)。
表明所得化合物结构正确。
天葵子素醋酸酯为无色针状结晶(甲醇)；
1H NMR(甲醇，500MHz)δ4.00(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.02(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.19(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.02(1H，m，H-1a)，2.03(1H，m，H-13)，1.77(1H，m，H-11a)，1.76(1H，m，H-7a)，1.68(1H，m，H-12a)，1.51(1H，m，H-15a)，1.55(1H，m，H-14a)，1.36(1H，m，H-7b)，1.44(1H，m，H-2a)，1.40(1H，m，H-11b)，1.40(1H，m，H-14b)，1.36(2H，m，H-6)，1.54(1H，m，H-15b)，1.40(1H，m，H-12b)，1.44(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.39(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.36(1H，m，H-3b)，1.36(1H，d，J＝11，H-5)，1.08(3H，s，H-19)，1.03(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)，2.01(1H.s，H-1′)，2.03(2H.s，H-1″)；
13CNMR(丙酮，125MHz)171.0(C-1′)，171.1(C-1″)，，81.5(C-16)，66.3(C-17)，63.4(C-20)，6.6(C-5)，57.1(C-9)，54.2(C-15)，46.3(C-13)，45.0(C-8)，41.9(C-14)，42.5(C-3)，41.4(C-4)，41.0(C-10)，38.2(C-7)，38.1(C-1)，33.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.0(C-6)，19.1(C-11)，18.7(C-2)，17.2(C-2′)，17.4(C-2″)。
表明所得化合物结构正确。
天葵素阿魏酸酯为无色结晶；
1H NMR(丙酮，500MHz)δ7.64(1H，d，J＝16，H-7′)，7.66(1H，d，J＝16，H-7″)，6.64(1H，d，J＝3，H-6′)，6.63(1H，d，J＝3，H-6″)，，6.69(1H，d，J＝8，H-2′)，6.67(1H，d，J＝8，H-2″)，6.57(1H，d，J＝8，H-3′)，6.59(1H，d，J＝8，H-3″)6.39(1H，d，J＝16，H-8′)，6.39(1H，d，J＝16，H-8″)，4.76(1H，d，J＝12.5，H-20a)，4.53(1H，d，J＝12.5，H-20b)，4.32(2H，d，J＝12.5，H-17)，2.21(1H，m，H-1a)，2.09(1H，m，H-13)，1.83(1H，m，H-11a)，1.81(1H，m，H-7a)，1.75(1H，m，H-12a)，1.74(1H，m，H-15a)，1.63(1H，m，H-14a)，1.61(1H，m，H-7b)，1.61(1H，m，H-2a)，1.61(1H，m，H-11b)，1.61(1H，m，H-14b)，1.57(1H，m，H-6a)，1.55(1H，m，H-15b)，1.53(1H，m，H-12b)，1.42(1H，m，H-6b)，1.42(1H，m，H-3a)，1.40(1H，m，H-2b)，1.22(1H，d，J＝8.5，H-9)，1.19(1H，m，H-3b)，1.02(1H，d，J＝11，H-5)，0.88(3H，s，H-19)，0.89(3H，s，H-18)，0.72(1H，td，H-1b)；
13CNMR(丙酮，125MHz)，δ166.7(C-9′)，170.0(C-9″)，142.5(C-4′)，148.2(C-4″)，116.2(C-3′)，116.2(C-3″)，142.4(C-7′)，143.3(C-7″)，128.3(C-1′)，127.4(C-1″)，113.7(C-6′)，112.4(C-6″)，119.9(C-2′)，119.3(C-2″)，117.1(C-8′)，117.3(C-8″)，149.6(C-5′)，148.3(C-5″)，81(C-16)，68.2(C-17)，63.2(C-20)，56.6(C-5)，56.2(C-9)，55.6(C-15)，45.9(C-13)，45.7(C-8)，42.3(C-14)，42.9(C-3)，42.1(C-4)，41.4(C-10)，38.3(C-7)，36.8(C-1)，32.5(C-18)，26.8(C-12)，22.2(C-19)，21.9(C-6)，19.7(C-11)，19.5(C-2)。
表明所得化合物结构正确。
实施例4、本发明贝壳杉烷型二萜化合物抗癌活性
一、实验细胞
人肝癌细胞株Bel7402，人胃癌细胞株BGC823，人宫颈癌细胞株Hela，人急性髓性白血病细胞株HL60，人乳腺癌细胞株MCF7，均购于北京协和药物研究所。
将上述细胞株培养于添加10％灭活新生小牛血清的RPMI1640完全培养液中，培养液中添加100IU/mL青霉素和100μg/mL链霉素及10mM HEPES，并置于37℃，5％CO2培养箱中培养。实验用细胞均处于指数生长期。
二、实验药物
本发明7种贝壳杉烷型二萜化合物：天葵子素A、天葵子素、天葵子素氯代物、天葵子素羧化物、天葵子素桂皮酸酯、天葵子素乙酸酯、天葵子素阿魏酸酯；并以紫杉醇作为阳性对照药物。以培养基配制浓度为10nM-100μM的药物溶液。
三、细胞抗癌细胞活性测定
采用MTT法进行测定：
(1)贴壁细胞按20000cells/mL，悬浮细胞按40000cells/mL密度接种于96孔板，180μL/孔，预培养24小时；
(2)每孔加药物溶液20μL，每个药物浓度3次重复，继续在培养箱中分别培养24小时、48小时及72小时；
(3)细胞培养结束后，取出培养板，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，继续在37℃，5％ CO2的培养箱中培养4小时，弃去培养孔中液体，空气自然干燥；
(4)每孔加入200μL酸性异戊醇(200μL异戊醇加入0.05M HCl)，于平板震荡器上震荡30分钟。570nm酶联免疫检测仪测定吸光值。
四、实验结果
实验测得各种药物对5种癌细胞的IC50值如表1所示。
表1各种药物对5种癌细胞的IC50值(单位：mol/L)
  人肝癌细胞株Bel7402   人胃癌细胞株BGC823   人宫颈癌细胞株Hela   人急性髓性白血病细胞株HL60   人乳腺癌细胞株MCF7
  紫杉醇   0.26   20.5   29.7   5.2×10-4   14.8
  天葵子素A   5.61   10.88   4.36   4.65   6.38
  天葵子素   12.9   15.5   11.3   17.7   23.1
  天葵子素氯代物   3.01   2.16   5.76   7.98   6.66
  天葵子素羧化物   50.22   49.48   100.4   89.43   74.67
  天葵子素桂皮酸酯   4.66   12.45   8.13   13.56   13.23
  天葵子素乙酸酯   69.36   37.5   12.56   56.90   10.53
  天葵子素阿魏酸酯   7.18   12.47   29.12   11.79   6.28
表1数据表明，本发明7种贝壳杉烷型二萜化合物均具有不同程度的抗癌细胞的细胞毒活性，且对于一些癌细胞的细胞毒活性强于紫杉醇，可以用于癌症的治疗。

Claims (10)

1、贝壳杉烷型二萜化合物，具有如通式I所示结构，
Figure A2005100850700002C1
(式I)
其中，R1为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、醇代烷基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基；R2为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、烷氧基、羧代烷基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基；R3为氢原子、卤原子、甲基、乙基、醇基、巯基、羧基、烷氧基、烷巯基、甲酯基、乙酯基、或肉桂酰酯基。
2、根据权利要求1所述的贝壳杉烷型二萜化合物，其特征在于：所述R1、R2为甲酯基、乙酯基或肉桂酰酯基，R3为醇基、巯基、羧基、烷氧基或烷巯基。
3、根据权利要求2所述的贝壳杉烷型二萜化合物，其特征在于：所述R1、R2为肉桂酰酯基，R3为醇基或巯基。
4、根据权利要求3所述的贝壳杉烷型二萜化合物，其特征在于：所述R1、R2为咖啡酰酯基、3，4，5-三羟基肉桂酰酯基或阿魏酰酯基。
5、根据权利要求1所述的贝壳杉烷型二萜化合物，其特征在于：所述贝壳杉烷型二萜化合物为式II化合物：
Figure A2005100850700002C2
(式II)。
6、权利要求1所述贝壳杉烷型二萜化合物的制备方法，是将结构如式III的天葵子素进行卤代、烷基化、羧化或酯化反应，得到所述贝壳杉烷型二萜化合物：
(式III)。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述天葵子素是采用如下方法得到的：冬凌草甲素与SOCl2在CH2Cl2中反应，除去溶剂，干燥后得到卤代混合物；然后卤代混合物与LiAlH4在四氢呋喃中反应，纯化得到式IV的中间体I；将中间体I在酸性条件下加热反应打开氧桥，纯化后得到式V的中间体II；然后，将所述中间体II与苄基三乙基氯化铵在氧化条件下反应，经碱处理后得到所述天葵子素：
(式IV)
Figure A2005100850700003C2
(式V)。
8、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述天葵子素是采用如下方法得到：将式II化合物在碱性条件下水解后得到所述天葵子素。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述式II化合物按如下过程提取得到：将天葵子根茎用乙醇回流提取，然后依次用石油醚、乙酸乙酯、和正丁醇萃取；将乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析，洗脱产物再经羟丙基葡聚糖凝胶纯化，得到式II化合物。
10、以权利要求1所述贝壳杉烷型二萜化合物为活性成分的抗癌药物。
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