CN111362785A - 海松烷型二萜类化合物及制备方法 - Google Patents

海松烷型二萜类化合物及制备方法 Download PDF

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CN111362785A CN202010353022.1A CN202010353022A CN111362785A CN 111362785 A CN111362785 A CN 111362785A CN 202010353022 A CN202010353022 A CN 202010353022A CN 111362785 A CN111362785 A CN 111362785A
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贾景明
高晓旭
王安华
胡高升
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及毛梗豨莶中一类海松烷型二萜类化合物或其盐及其制备方法，其结构通式如下所示，其中，R1、R2、R3如权利要求和说明书所述。本发明所制备的化合物具有抑制LPS诱导的BV2小胶质细胞中炎症介质NO释放的作用，可以用于制备抗炎药物。

Description

海松烷型二萜类化合物及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及毛梗豨莶中提取的海松烷型二萜类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用。
背景技术
毛梗豨莶为菊科豨莶属一年生草本植物，以干燥地上部分入药。该药性辛、苦、寒，入肝、肾经。主要功效为祛风湿、利筋骨，治风湿痹痛、筋骨无力、腰膝酸软等。现代药理研究表明毛梗豨莶的提取物具有消炎镇痛，舒张血管，抗癌，抑制免疫功能等活性。尤其对于风湿类风湿性疾病有很好的治疗作用。其主要有效成分为海松烷型和贝壳杉烷型二萜类化合物。但是，目前有关毛梗豨莶中海松烷型和贝壳杉烷型二萜类化合物报道甚少，抗炎作用机制亦不清晰。因此本发明所涉及的海松烷型二萜类化合物及其活性，迄今为止尚未见有专利或文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种从毛梗豨莶的干燥地上部分中提取分离得到的一类海松烷型三环二萜化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用。
本发明所述化合物的结构通式如下所示：
Figure BDA0002472489460000011
其中，
R1：H、OH、＝O；
R2：CH2OH、COOH、CHO；
R3：OH。
进一步地，本发明优选如下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0002472489460000021
本发明的制备方法的技术方案包括如下步骤：
(1)取毛梗豨莶的干燥地上部分，粉碎后用乙醇加热回流提取，合并提取液，减压浓缩提取液挥散至无醇味。将提取物分散于水中，依次加入与混悬液体积相等的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，将各萃取溶液浓缩，得到浸膏。
(2)将步骤(1)乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱，用体积配比为100:1-0:100的二氯甲烷-甲醇溶液进行梯度洗脱，其中二氯甲烷-甲醇体积比为40:1-20:1的洗脱物经MCI柱色谱，用体积比为10:90-100:0的甲醇-水溶剂梯度洗脱，将其中甲醇-水体积比为68:32-72:28的洗脱部分经半制备ODS高效液相色谱进行分离，得到6个海松烷型三环二萜化合物。
其中，
步骤(1)中的乙醇的浓度为75％-90％；提取3-4次，每次2-3h；
本发明还提供了一种药物组合物，包含如上所述的海松烷型二萜类化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的海松烷型二萜类化合物或其盐或它们的药物组合物具有明显的抗炎作用，可以用于制备抗炎药物。
本发明通过现代色谱、波谱技术，从毛梗豨莶中提取制备了六个海松烷型三环二萜类化合物。所制备的化合物具有抑制LPS诱导的BV2小胶质细胞中炎症介质NO释放的作用，尤其化合物1的IC50值为33.07μM(阳性对照药米诺环素IC50值为32.84μM)。因此，本发明所述的海松烷型二萜可能作为一种潜在的抗炎药物而被广泛开发应用。
附图说明
图1为化合物1的1H NMR谱
图2为化合物1的13C NMR谱
图3为化合物2的1H NMR谱
图4为化合物2的13C NMR谱
图5为化合物3的1H NMR谱
图6为化合物3的13C NMR谱
图7为化合物4的1H NMR谱
图8为化合物4的13C NMR谱
图9为化合物5的1H NMR谱
图10为化合物5的13C NMR谱
图11为化合物6的1H NMR谱
图12为化合物6的13C NMR谱。
具体实施方式
实施例1化合物1-6的制备
本发明制备方法按照如下步骤进行：
(1)取毛梗豨莶的干燥地上部分，粉碎后用75％乙醇加热回流提取三次，每次2h，合并提取液，减压浓缩提取液挥散至无醇味。将提取物分散于水中，依次加入与混悬液体积相等的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，将各萃取溶液浓缩，得到浸膏。
(2)将步骤(1)乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱，用体积配比为100:1-0:100的二氯甲烷-甲醇溶液进行梯度洗脱，其中二氯甲烷-甲醇体积比为30:1的洗脱物经MCI柱色谱，用体积比为10:90-100:0的甲醇-水溶剂梯度洗脱，将其中甲醇-水体积比为70:30的洗脱部分经半制备ODS高效液相色谱进行分离，得到6个海松烷型三环二萜化合物。
一、化合物的结构测定：
化合物1：白色无定型粉末，
Figure BDA0002472489460000041
HRESIMS m/z381.2303[M+HCOO]￣(calcd for C21H33O6,381.2277)。1H-NMR(600MHz,MeOD)：δH 1.65(1H,m,H-1a),1.18(1H,m,H-1b),1.69(2H,m.H-2),3.37(1H,d,J＝6.0Hz,H-3),1.22(1H,m,H-5),1.75(1H,m,H-6a),1.36(1H,m,H-6b),2.37(1H,m,7a),2.06(1H,m,7b),1.75(1H,m,H-9),1.61(1H,m H-11a),1.15(1H,m,H-11b),2.26(1H,m,H-12a),1.05(1H,m,H-12b),5.48(1H,s,H-14),4.40(1H,d,J＝19.2Hz,H-16a),4.33(1H,d,J＝18.6Hz,H-16b),1.08(3H,s,Me-17),1.21(3H,s,Me-18),4.13(1H,d,J＝10.8Hz,H-19a),3.37(1H,d,J＝10.2Hz,H-19b),0.64(3H,s,Me-20)；13C-NMR(151MHz,MeOD)：δC 37.8(C-1),28.6(C-2),81.2(C-3),43.5(C-4),56.2(C-5),23.4(C-6),36.9(C-7),142.5(C-8),52.0(C-9),39.2(C-10),21.5(C-11),33.7(C-12),48.2(C-13),125.4(C-14),215.5(C-15),66.6(C-16),27.7(C-17),23.4(C-18),65.1(C-19),15.9(C-20)。
化合物2：白色无定型粉末，[α]2 D 0-0.95(c 0.1,MeOH)。HRESIMS m/z379.2147[M+HCOO]￣(calcd for C21H31O6,379.2121)。1H-NMR(600MHz,MeOD)：δH 1.98(1H,m,H-1a),1.51(1H,m,H-1b),2.74(1H,m.H-2a),2.22(1H,m,H-2b),1.62(1H,m,H-5),1.70(1H,m,H-6a),1.62(1H,m,H-6b),2.42(1H,m,7a),2.11(1H,m,7b),1.86(1H,dd,J＝7.2,10.2Hz,H-9),1.65(1H,m H-11a),1.26(1H,m,H-11b),2.29(1H,m,H-12a),1.08(1H,m,H-12b),5.54(1H,s,H-14),4.44(1H,d,J＝18.6Hz,H-16a),4.37(1H,d,J＝18.6Hz,H-16b),1.10(3H,s,Me-17),1.12(3H,s,Me-18),4.02(1H,d,J＝12.6Hz,H-19a),3.47(1H,d,J＝11.4Hz,H-19b),0.95(3H,s,Me-20)；13C-NMR(151MHz,MeOD)：δC 39.0(C-1),36.7(C-2),217.2(C-3),55.7(C-4),58.2(C-5),24.1(C-6),36.7(C-7),142.0(C-8),51.5(C-9),39.2(C-10),21.6(C-11),33.6(C-12),48.3(C-13),126.1(C-14),215.3(C-15),66.6(C-16),27.6(C-17),20.8(C-18),66.1(C-19),15.5(C-20)。
化合物3：白色无定型粉末，
Figure BDA0002472489460000042
HRESIMS m/z367.2478[M+HCOO]￣(calcd for C21H35O5,367.2484)。1H-NMR(600MHz,MeOD)：δH 1.72(1H,m,H-1a),1.09(1H,m,H-1b),1.53(2H,m.H-2),1.88(1H,m,H-3a),0.92(1H,m,H-3b),1.23(1H,dd,J＝1.8,12.6Hz,H-5),1.69(1H,m,H-6a),1.32(1H,m,H-6b),2.25(1H,m,7a),2.02(1H,m,7b),1.73(1H,m,H-9),1.50(1H,m H-11a),1.43(1H,m,H-11b),1.97(1H,m,H-12a),0.89(1H,m,H-12b),5.13(1H,s,H-14),3.55(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz,H-15),3.67(1H,dd,J＝2.4,11.4Hz,H-16a),3.44(1H,dd,J＝9.6,11.4Hz,H-16b),0.82(3H,s,Me-17),0.95(3H,s,Me-18),3.78(1H,d,J＝10.8Hz,H-19a),3.31(1H,m,H-19b),0.77(3H,s,Me-20)；13C-NMR(151MHz,MeOD)：δC 40.4(C-1),19.5(C-2),36.5(C-3),39.7(C-4),57.3(C-5),23.6(C-6),37.6(C-7),140.0(C-8),52.5(C-9),39.2(C-10),19.7(C-11),33.3(C-12),38.5(C-13),129.6(C-14),77.6(C-15),64.3(C-16),23.0(C-17),27.8(C-18),64.9(C-19),16.4(C-20)。
化合物4：白色无定型粉末，
Figure BDA0002472489460000051
HRESIMS m/z335.2245[M-H]￣(calcd for C20H31O4,335.2222)。1H-NMR(600MHz,MeOD)：δH 1.78(1H,m,H-1a),1.12(1H,m,H-1b),1.57(2H,m.H-2),2.14(1H,d,J＝12.6Hz,H-3a),1.08(1H,m,H-3b),1.31(1H,d,J＝1.8Hz,H-5),1.90(1H,m,H-6a),1.78(1H,m,H-6b),2.27(1H,m,7a),1.99(1H,m,7b),1.75(1H,m,H-9),1.87(1H,m H-11a),1.46(1H,m,H-11b),1.96(1H,m,H-12a),0.93(1H,m,H-12b),5.17(1H,s,H-14),3.55(1H,dd,J＝1.8,9.0Hz,H-15),3.69(1H,d,J＝1.8,11.4Hz,H-16a),3.45(1H,d,J＝9.6,11.4Hz,H-16b),0.83(3H,s,Me-17),1.20(3H,s,Me-18),0.73(3H,s,Me-20)；13C-NMR(151MHz,MeOD)：δC 40.5(C-1),19.5(C-2),39.3(C-3),45.0(C-4),57.3(C-5),25.7(C-6),37.9(C-7),139.9(C-8),51.3(C-9),40.2(C-10),20.8(C-11),33.3(C-12),38.4(C-13),129.3(C-14),77.6(C-15),64.3(C-16),23.0(C-17),29.6(C-18),181.4(C-19),14.3(C-20)。
化合物5：白色无定型粉末，
Figure BDA0002472489460000052
HRESIMS m/z381.2303[M+HCOO]￣(calcd for C21H33O6,381.2277)。1H-NMR(600MHz,MeOD)：δH 1.63(1H,m,H-1a),1.49(1H,m,H-1b),1.82(1H,m.H-2a),1.66(1H,m.H-2b),4.05(1H,d,J＝3.0Hz,H-3),1.89(1H,m,H-5),1.89(1H,m,H-6a),1.73(1H,m,H-6b),2.39(1H,m,7a),2.13(1H,m,7b),1.89(1H,m,H-9),1.62(2H,m H-11),2.02(1H,m,H-12a),0.98(1H,m,H-12b),5.25(1H,s,H-14),3.58(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz,H-15),3.72(1H,dd,J＝2.4,10.8Hz,H-16a),3.50(1H,d,J＝9.0,10.8Hz,H-16b),0.89(3H,s,Me-17),1.13(3H,s,Me-18),0.72(3H,s,Me-20)；13C-NMR(151MHz,MeOD)：δC 32.5(C-1),27.2(C-2),69.8(C-3),53.4(C-4),50.4(C-5),22.8(C-6),37.5(C-7),139.3(C-8),50.5(C-9),39.5(C-10),19.6(C-11),33.2(C-12),38.5(C-13),130.0(C-14),77.5(C-15),64.3(C-16),23.0(C-17),20.4(C-18),206.9(C-19),14.8(C-20)。
化合物6：白色无定型粉末，
Figure BDA0002472489460000062
HRESIMS m/z381.2283[M+HCOO]￣(calcd for C21H33O6,381.2277)。1H-NMR(600MHz,MeOD)：δH 2.07(1H,m,H-1a),1.52(1H,m,H-1b),2.78(1H,m.H-2a),2.42(1H,m,H-2b),1.58(1H,m,H-5),1.66(2H,m,H-6),2.31(1H,m,7a),2.05(1H,m,7b),1.80(1H,t,J＝8.4Hz,H-9),1.59(2H,m H-11),2.00(1H,m,H-12a),0.93(1H,m,H-12b),5.22(1H,s,H-14),3.57(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz,H-15),3.68(1H,dd,J＝2.4,11.4Hz,H-16a),3.45(1H,m,H-16b),0.84(3H,s,Me-17),1.11(3H,s,Me-18),4.04(1H,d,J＝10.8Hz,H-19a),3.47(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz,H-19b),1.07(3H,s,Me-20)；13C-NMR(151MHz,MeOD)：δC 39.4(C-1),36.8(C-2),217.5(C-3),55.7(C-4),58.2(C-5),24.3(C-6),37.1(C-7),138.9(C-8),51.5(C-9),39.0(C-10),19.7(C-11),33.1(C-12),38.6(C-13),130.5(C-14),77.5(C-15),64.3(C-16),23.0(C-17),20.8(C-18),66.1(C-19),15.9(C-20)。
本发明所提取分离得到的6个化合物结构如下：
Figure BDA0002472489460000061
二、本发明化合物的药理活性
1、MTT法检测化合物对BV2细胞成活率的影响
取对数生长期培养的BV2细胞，用含10％胎牛血清的新鲜DMEM培养基将细胞密度调至5×104个/mL接种于96孔板中，待其过夜生长后加不同浓度待测药物(化合物1-6和米诺环素，DMSO<0.5％)，药物预处理1h后加LPS(100ng/mL)继续培养24h，最后检测细胞活性。每孔加入20μL的MTT(5mg/m L)后于培养箱中继续培养4h。小心吸弃上层培养基，每孔加入100μL的DM SO。放置10min，震荡40s左右，使甲瓒晶体完全溶解。将96孔板置于酶标仪中，检测490nm(570nm)处的OD值。利用酶标仪及相应软件进行数据处理，利用平均值按如下公式计算细胞成活率：细胞成活率％＝样品组OD平均值/空白对照组OD平均值×100％
2、Griess法检测化合物对LPS刺激BV2细胞的NO抑制作用
取对数生长期培养的BV2细胞，用含10％胎牛血清的新鲜DMEM培养基将细胞密度调至8×104个/mL接种于96孔板中，待其过夜生长后加不同浓度待测药物(化合物1-6和米诺环素，DMSO<0.5％)，药物预处理1h后加LPS(100ng/mL)继续培养24h，然后吸取上清培养液50μL，加入50μL的Griess试剂Ⅰ和Griess试剂Ⅱ，室温下反应15min，在540nm处测定其OD值。根据标准曲线计算上清培养液的NO浓度。
3、化合物抗炎活性结果
LPS(100ng/mL)可明显诱导BV2细胞产生NO，达到比较理想的细胞炎症状态。本发明的化合物1-6均显示了抑制LPS诱导的BV2小胶质细胞中炎症介质NO释放的作用，特别是化合物1显示了较强的抑制作用，如表1所示。
表1：化合物1-6和阳性药米诺环素对LPS诱导的BV2细胞产生NO的抑制作用
Figure BDA0002472489460000071

Claims (9)

1.海松烷型二萜类化合物或其盐，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0002472489450000011
其中，
R1：H、OH、＝O；
R2：CH2OH、COOH、CHO；
R3：OH。
2.权利要求1所述的海松烷型二萜类化合物或其盐，选自：
Figure FDA0002472489450000012
3.一种如权利1要求所述海松烷型二萜类化合物的制备方法，其特征在于：
(1)取毛梗豨莶的干燥地上部分，粉碎后用乙醇加热回流提取，合并提取液，减压浓缩提取液挥散至无醇味；将提取物分散于水中，依次加入与混悬液体积相等的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，将各萃取溶液浓缩，得到浸膏；
(2)将步骤(1)乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱，用体积配比为100:1-0:100的二氯甲烷-甲醇溶液进行梯度洗脱，其中二氯甲烷-甲醇体积比为40:1-20:1的洗脱物经MCI柱色谱，用体积比为10:90-100:0的甲醇-水溶剂梯度洗脱，将其中甲醇-水体积比为68:32-72:28的洗脱部分经半制备ODS高效液相色谱进行分离，得到海松烷型三环二萜化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的乙醇的浓度为75％-90％；提取3-4次，每次2-3h。
5.药物组合物，包含权利要求1或2所述的海松烷型二萜类化合物或其盐中的一种或几种。
6.权利要求1或2所述的海松烷型二萜类化合物在制备抑制LPS诱导的BV2小胶质细胞中炎症介质NO释放药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备抑制LPS诱导的BV2小胶质细胞中炎症介质NO释放药物中的应用。
8.权利要求1或2所述的海松烷型二萜类化合物的制备抗炎药物中的应用。
9.权利要求5所述的药物组合物在制备抗炎药物中的应用。
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