CN1181030C - 抗肿瘤类新药沙尔威辛的全合成方法 - Google Patents

Abstract

一种抗肿瘤类新药沙尔威辛的全合成方法，经过十步反应，通过关键中间体2-甲基-6-异丙基-7-甲氧基-1-四氢萘酮的合成，制得沙尔威辛，本合成方法取代了现有的从植物中提取单体作为原料进行半合成的制备方法，提供了制备沙尔威辛及其类似物的另一较佳途径。

Description

抗肿瘤类新药沙尔威辛的全合成方法

本发明涉及一种抗肿瘤类新药沙尔威辛的制造方法，特别是涉及此药的一种全合成方法。

抗肿瘤类新药沙尔威辛的制备目前所采用从植物中提取单体作为原料进而半合成的制备方法，对植物材料、操作方法及手段的依赖性较大，植物资源也相对有限。

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤类新药沙尔威辛的全合成方法，并为设计合成其类似物提供了一般性的全合成方法。

本发明是通过下列步骤完成的：

1)甲基琥珀酸的制备：

将柠檬酸快速加热分解，馏出物干燥失水后得到白色或微黄色结晶，为衣康酸 1及其少量酸酐 2的混合物(参考文献：Org.Syn.，Coll.Vol.2，140，368.)将该混合物在10％NaOH水溶液中溶解并加热至90℃，分批加入Ni/Al合金得到还原产物甲基琥珀酸 3(参考文献：Org.Syn.，Coll.Vol.4，136)。

2)将甲基琥珀酸 3与乙酰氯/亚硫酰氯混合作用后蒸馏得到甲基琥珀酸酐 4或蒸去乙酸及其沸点以下的馏分后直接进入下一步反应(参考文献：J.Am.Chem.Soc.，1940，62，2450-2457.)。

3)将甲基琥珀酸酐 4与苯甲醚在0℃/无水AlCl₃条件下发生付-克酰基化反应得到优势产物 5(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

4)化合物 5在锌汞齐/盐酸作用下发生克莱门森反应得到去氧还原产物 6(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

5)在70℃～100℃将化合物 6以多聚磷酸催化失水成环得到化合物 7(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。其中PPA是多聚磷酸。

6)化合物 7在酸催化下与异丙醇反应得到关键中间体2-甲基-6-异丙基-7-甲氧基-1-四氢萘酮8(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

7)以γ-丁内酯或甲基环丙基酮为原料经格氏加成等反应制得相应的卤代异己烯 9或 10(参考文献：Sarmah，B.K.and Barua，N.C.：Tetrahedron，1993，49，2253-2260；Biernacki，W.and Gdula，A.：Synthesis，1979，37-38)。

8)将制得的溴代异己烯 9、碘代异己稀 10与镁粉制成格氏试剂后与 8加成，进一步芳香化后得到中间体 11。(DDQ是2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)

9)中间体 11脱甲基后经呋瑞米氏盐氧化得到红根草邻醌 12(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

10)沙尔威辛 13的合成：

利用双羟基化试剂直接由红根草邻醌生成沙尔威辛的左旋或右旋光学异构体(参考文献：Sharpless，K.B.，Amberg，W.，Bennani，Y.L.，Crispino，G.A.，Hartung，J.，Jeong，K.-S.，Kwong，H.-L.，Morikawa，K.，Wang，Z.-M.，Xu，D.，and Zhang，X.-L.：J.Org.Chem.，1992，57，2768-2771)。其中AD-mix是不对称双羟基化-混合试剂。

本发明用化学合成的方法对抗肿瘤类新药沙尔威辛进行了全合成，具有步骤少、产率相对较高等优点，是得到沙尔威辛的另一较佳途径。

下面用实施例进一步说明本发明的实施：

实施例1：

化合物 1的制备：

在常压蒸馏装置中使柠檬酸快速加热分解。弃去100℃以下的馏份。在100-190℃之间收集到的馏份主要是化合物1。500g柠檬酸分解可得到115.6g白色固体，产率为37％。

IR ν_max ^KBrcm^-1：2980，1708.6，1627.7，1436.7，1309.4，1216.9，1168.7，914.1，727.0，626.8.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.40(br s，1H)，6.11(1H，s)，5.71(1H，s)，3.2(2H，m)

Mp 160.4-161.6℃。

化合物 3的制备：

在一500ml圆底烧瓶中放入7.5g化合物1和280ml 10％的NaOH水溶液。搅拌并加热至90℃，停止加热，边搅拌边分多次加入共计27g铝-镍合金粉末。每次加入后即有大量气体逸出，可适当用塞子阻滞以增加气体在反应瓶内的停留时间，但不能密闭。合金加入完毕继续在90-95℃搅拌1小时，加入适当蒸馏水以维持液体总体积不变。反应后的热溶液抽滤，先后用10％的热NaOH溶液(50ml)、热水(50ml×2)洗涤不溶物(保持固体始终为液体所覆盖)。滤液及洗涤液合并并冷却至室温，逐滴加入到约200ml浓盐酸中并使溶液为弱酸性(pH＝4-5，保持温度不超过85℃；或加入浓盐酸使溶液呈弱酸性)。冷却后滤液及洗涤液合并并冷却至室温，逐滴加入到约200ml浓盐酸中并使溶液为弱酸性(pH＝4-5，保持温度不超过85℃；或加入浓盐酸使溶液呈弱酸性)。冷却后用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸去溶剂得到白色固体7.1g(产率为93.2％)。

IR ν_max ^KBrcm^-1：2600-3100，1693.2，1423.2，1195.7，933.4.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.17(1H，br s)，2.66(1H，m)，2.49(1H，m)，2.30(1H，m)，1.09(3H，d，J＝7.12Hz)

Mp 114.2-115.3℃。

化合物 4的制备：

将摩尔比为1∶1∶的化合物3与乙酰氯、亚硫酰氯混合，加热回流2小时，蒸去150℃以下的馏分，剩余物主要是甲基琥珀酸酐4。

化合物 5的合成：

2g甲基琥珀酸酐、4ml苯甲醚、3ml硝基苯混合并冷却至0℃左右，激烈搅拌，分批加入共5.2g无水AlCl₃，加入过程中保持反应温度不超过5℃。加毕恢复到室温搅拌20小时(有时有固体生成，可不进行搅拌)。加碎冰分解反应混合物使红色消失，加3ml浓盐酸使之分解完全，过滤。水溶液用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干，剩余物与滤出的固体合并，拌样并用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯2∶1)得到2g白色固体(产率为52％)。

IR ν_max ^KBrcm^-1：2960-3100，1704.8，1673.9，1600.7，1257.4，1220.7，1170.6，819.6，561.2.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.93(2H，d，J＝8.71)，6.92(2H，d，J＝8.64)，3.85(3H，s)，3.40(1H，dd，J＝7.79，17.47)，3.13(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝5.26，17.62)，1.29(3H，d，J＝7.19Hz).

Mp 136.2-137.6℃。

化合物 6的合成：

0.54g锌粉，0.05gHgCl₂，0.05ml浓盐酸和10ml水混合搅拌10分钟。倾析法弃去水层，用水洗去可溶物。加入0.2g化合物 5，10ml甲苯，1ml浓盐酸，1ml水。加热搅拌回流24小时。冷却后加入25ml水，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。有机相经无水Na₂SO₄干燥后减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(环己烷/乙酸乙酯2∶1-1∶1)得到无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.10(2H，d，J＝8.46Hz)，6.82(2H，d，J＝8.48Hz)，3.78(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.82Hz)，2.49(1H，m)，2.01(1H，m)，1.71(1H，m)，1.22(3H，d，J＝6.98Hz).

化合物 7的合成：

2g化合物 6与55g PPA混合搅拌并在85℃下反应2小时。加碎冰分解PPA后用乙醚萃取(100ml×3)，有机相用无水Na₂SO₄干燥后减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(环己烷/乙酸乙酯10∶1)得到无色油状物。

IR ν_max ^filmcm^-1：2900，1682，1610，1497，1246，1173，1038，876，731，548。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.49(1H，d，J＝2.49Hz)，7.11(1H，d，J＝8.35Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.36，2.49Hz)，3.80(3H，s)，2.91(2H，m)，2.53(1H，m)，2.15(1H，m)，1.84(1H，m)，1.24(3H，d，J＝6.87Hz)。

EIMS m/z(％)：190(100)，175(36)，161(44)，148(32)，120(82)，91，77。

化合物 8的合成：

0.95g化合物 7加入到8g PPA中，加1ml异丙醇，搅拌15分钟，在85℃加热回流5小时。冷却，加碎冰分解PPA，用乙醚(200ml×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥后蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到0.78g浅黄色油状物(产率为67％)。

IR ν_max ^filmcm^-1：2940.2，1679.7，1608.4，1496.5，1461.8，1413.6，1360，1330.7，1249.7，1199.5，1053.0，1014.4，889.0，7 65.6。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.46(1H，s)，7.02(1H，s)，3.84(3H，s)，3.32(1H，septet，J＝6.9Hz)，2.91(2H，m)，2.53(1H，m)，2.15(1H，m)，1.84(1H，m)，1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(6H，d，J＝6.9Hz)。

EIMS m/z(％)：232(76)，217(100)，203(16)，162(28)。

化合物 10的制备：

14.19g CH₃I(0.1mol)和2.43g镁粉在40ml绝对无水乙醚中制成格氏剂。冷却至0℃后边搅拌边向其中缓慢滴加8.2g甲基环己基酮的乙醚溶液(10ml乙醚)。反应完毕将形成的固体加和物加到0℃搅拌下的硫酸溶液中(15ml浓硫酸溶于30ml水中)并保持溶液温度低于0℃。继续搅拌30分钟。分出有机相，水相用乙醚萃取(15ml×3)。合并有机相，5％连二亚硫酸钠溶液脱色，5％NaHCO₃溶液中和，饱和食盐水洗涤。无水MgSO₄干燥后蒸去溶剂。减压蒸馏得到10.9g无色液体。

化合物 11的合成：

将3.88mmol化合物 10与5.82mmol镁粉反应生成格氏试剂，与0.6g化合物 8在0-40℃反应3小时，加饱和NH₄Cl溶液分解产物，乙醚萃取液经干燥、浓缩后用硅胶柱层析分出未反应的原料，余下的油状物0.46g直接与DDQ以1∶1.5的摩尔比溶于适量苯中，在N₂保护下室温搅拌。TLC检测反应进行完全后蒸干溶剂，以石油醚萃取3次。合并萃取液后蒸去溶剂，硅胶柱层析或制备性薄层层析得到0.33g无色油状物 11(产率为43％)。

¹H NMR：7.55(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，5.33(1H，br t，J＝6.9Hz)，3.95(3H，s)，3.38(1H，septet，J＝6.8Hz)，3.01(2H，dd，J＝8.0，11.0Hz)，2.46(3H，s)，2.30(2H，dd，J＝8.0，11.0Hz)，1.72(3H，s)，1.62(3H，s)，1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，¹³C NMR：156.14，137.04，133.79，132.30，131.95，131.50，127.96，126.77，125.34，125.26，124.27，101.17，55.15，29.19，28.19，27.06，25.77，22.76，20.20，17.62。

化合物 12的合成：

400mg NaH/石蜡固体混悬物用干燥的石油醚洗去石蜡层(约剩余250mgNaH)，加入15ml干燥的DMF并搅拌。向其中滴加330mg乙硫醇，然后滴加化合物 11的DMF溶液(200mg化合物 11溶于10ml DMF中)。加热至150℃并保持3小时。冷却后加入100ml稀硫酸，乙醚萃取(100ml×3)，无水Na₂SO₄干燥后蒸干溶剂，制备性薄层层析分离得到120mg浅黄色油状物(产率为64％)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56(1H，br s)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.23(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，5.30(1H，br t)，3.31(1H，septet，J＝6.7Hz)，2.95(2H，t，J＝8.4Hz)，2.44(3H，s)，2.26(2H，m)，1.72(3H，s)，1.59(3H，s)，1.34(6H，d，J＝6.7Hz)。

将0.35g Fremy’s盐、13ml 0.6M磷酸氢钾溶液混合并溶于18ml水中。将110mg上述浅黄色油状物溶于20ml丙酮中并滴入前面的水溶液中。搅拌过夜。浓缩蒸干溶剂后用乙醚萃取(50ml×3)，有机相依次用水(50ml×2)、饱和食盐水(50ml)洗涤并用无水MgSO₄干燥。硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯10∶1)得60mg橙红色固体(产率为52％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，5.28(1H，br t)，3.02(3H，m)，2.36(3H，s)，2.16(2H，m)，1.68(3H，s)，1.60(3H，s)，1.14(6H，d，J＝6.8Hz)。

化合物 13的合成：

10ml叔丁醇、10ml水和2.8g AD-mix-α(或AD-mix-β)室温搅拌5分钟，加入190mg甲磺酰胺。冷却至0℃，加入0.6g红根草邻醌。避光搅拌24小时。加入3g固体Na₂SO₃并恢复到室温，继续搅拌30-60分钟。用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。无水MgSO₄干燥后蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯2∶1)得到右旋(或左旋)的沙尔威辛。(化合物 12、化合物 13的光谱数据与文献Zhang，J.-S.，Ding，J.，Tang，Q.-M.，Li，M.，Zhao，M.，Lu，L.-J.，and Yuan，S.-T.：Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2731-36一致)。

控制投料比例、实验条件与实施例1相同，改变投料量进行沙尔威辛的制备：

实施例2：

250g柠檬酸分解得到化合物 1 35.6g(23％)；2g化合物 1经Al/Ni合金还原得到1.88g化合物 3(93％)；20g化合物 3经成酐反应进而进行酰基化反应得到18.5g化合物 5(55％)；2g化合物 5缩合成环得到1.24g化合物 7(68％)；0.45g化合物 7在80％H₂SO₄作用下与异丙醇生成0.36g化合物 8(66％)；1g化合物 8与2.5g化合物 10形成的格氏试剂反应，加对甲苯磺酸脱水成烯并用DDQ芳香化得到0.33g化合物 11(26％)。0.33g化合物 11脱甲基后经Fremy’s盐氧化物到0.11g化合物 12(产率为33％)；0.11g化合物 12在AD-mix-β作用下生成左旋沙尔威辛37mg(产率30％)。

实施例3：

100g柠檬酸分解得到化合物 1 10g(16％)；5g化合物 1经Al/Ni合金还原得到4.6g化合物 3(91％)；10g化合物 3经成酐反应进而进行酰基化反应得到8.5g化合物 5(51％)；10g化合物 5还原得到7.4g化合物 6(79％)。5g化合物6缩合成环得到3g化合物7(66％)；0.5g化合物 7在PPA作用下与异丙醇生成0.39g化合物 8(64％)；0.39g化合物 8与格式试剂反应生成199mg化合物 11(产率40％)；199mg化合物 11脱甲基后经Fremy’s盐氧化得到6.0mg化合物 12(产率为30％)；60mg化合物 12在AD-mix-α作用下生成右旋沙尔威辛27mg(产率为40％)。

以上反应中所用的原料试剂的来源如下：

柠檬酸：中国医药(集团)上海化学试剂公司GB9855-88(分析纯)

苯甲醚：中国医药(集团)上海化学试剂公司Q/CYDZ-290-98(化学纯)

甲基环丙基酮：ACROS ORGANICS公司(美国)LOTAO11114801

AD-mix：ALDRICH化学公司               KU00429HU

Claims (1)

1.一种抗肿瘤类新药沙尔威辛的全合成方法，其合成步骤包括：

1)甲基琥珀酸的制备：

将柠檬酸快速加热分解，馏出物干燥失水后得到白色或微黄色结晶，为衣康酸 1及其少量酸酐 2的混合物，将该混合物在10％NaOH水溶液中溶解并加热至90℃，分批加入Ni/Al合金得到还原产物甲基琥珀酸 3；

2)将甲基琥珀酸 3与乙酰氯/亚硫酰氯混合作用后蒸馏得到甲基琥珀酸酐 4或蒸去乙酸及其沸点以下的馏分后直接进入下一步反应；

3)将甲基琥珀酸酐 4与苯甲醚在0℃/无水AlCl₃条件下发生付-克酰基化反应得到优势产物 5；

4)化合物 5在锌汞齐/盐酸作用下发生克莱门森反应得到去氧还原产物 6；

5)在70-100℃将化合物 6以多聚磷酸催化失水成环得到化合物 7；

6)化合物 7在酸催化下与异丙醇反应得到关键中间体2-甲基-6-异丙基-7-甲氧基-1-四氢萘酮 8；

7)以γ-丁内酯或甲基环丙基酮为原料经格氏加成反应制得相应的卤代异己烯 9或 10；

8)将制得的溴代异己烯 9、碘代异己稀 10与镁粉制成格氏试剂后与化合物 8加成，进一步芳香化后得到中间体 11；

9)中间体 11脱甲基后经呋瑞米氏盐氧化得到红根草邻醌 12；

10)沙尔威辛 13的合成：

利用双羟基化试剂直接由红根草邻醌生成沙尔威辛的左旋或右旋光学异构体。