CN115477575B - 一种二芳基酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种二芳基酮的合成方法，包括如下步骤：采用苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂反应，原位得到乙酸二芳基甲酯；真空条件下去除溶剂，并向步骤S1的产物中加入四氯乙烷、二氯二氰苯醌和蒸馏水，在温度为80‑130℃条件下反应5‑12h；旋蒸除去溶剂，通过柱层析法分离得到二芳基酮产物。本发明提供的二芳基酮的合成方法，采用一锅两步法合成二芳基酮，反应原料简单易得，反应过程无需使用过渡金属催化剂，且反应条件温和，底物适用性好。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种二芳基酮的合成方法。
背景技术
众所周知，二芳基酮是一类重要的有机分子，是功能分子、天然产物和先进材料中重要的结构骨架，同时也是合成许多药物分子的关键中间体。二芳基酮传统的合成方法主要有以下几种：一是采用芳香族化合物之间的Friedel-Crafts酰基化反应，此方法通常需要使用过量的Lewis酸，不符合原子经济性理念，且该方法底物适用性较差；二是由过渡金属催化芳基卤代物、芳基硼酸和一氧化碳三组分偶联反应，该方法虽然能够一步反应形成两个碳碳键，但贵金属催化剂的使用无疑增加了生产成本，同时部分反应还需要在较高的一氧化碳压力下才能进行；三是利用氧化剂氧化二芳基甲烷类化合物制备二芳基酮，但这种方法需要耗时耗力地去合成起始底物；四是从芳醛类化合物直接转化为二芳基酮，但此方法大都也需要过渡金属催化剂及过量氧化剂或添加剂的参与。
因此探索一种简单、高效且无过渡金属催化的合成二芳基酮类化合物的方法极其必要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种二芳基酮的合成方法，采用一锅两步法合成二芳基酮，反应原料简单易得，反应过程无需使用过渡金属催化剂，且反应条件温和，底物适用性好。
为了解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种二芳基酮的合成方法，包括如下步骤：
步骤S1，采用苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂反应，原位得到乙酸二芳基甲酯；
步骤S2，真空条件下去除溶剂，并向步骤S1的产物中加入四氯乙烷、二氯二氰苯醌和蒸馏水，在温度为80-130℃条件下反应5-12h，旋蒸除去溶剂，通过柱层析法分离得到二芳基酮产物。
进一步地，所述苄基偕二乙酸酯的通式为：
其中，R为CN、F、CO2Me、Br或Me基团中的一种。
进一步地，苄基偕二乙酸酯的制备方法包括如下步骤：
以芳香醛和乙酸酐为原料，对甲苯磺酸为催化剂，在冰浴条件下反应；
反应完成后，调节反应液pH至中性；
采用乙酸乙酯萃取，合并有机相后使用无水硫酸钠干燥并且旋蒸除去溶剂得到苄基偕二乙酸酯。
进一步地，所述芳基锌试剂的结构式为Ⅰ-Ⅶ中的一种：
进一步地，所述芳基锌试剂的制备方法包括如下步骤：
制备格氏试剂；
在氮气保护下将格氏试剂与氯化锌四氢呋喃溶液混合，即制备得到芳基锌试剂。
进一步地，步骤S1中，苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂的摩尔比为1:1，反应条件为：在20-70℃条件下反应3-12h，反应温度可以为20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃或70℃，也可以为该范围内的其他温度值；反应时间可以为3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，也可以该范围内的其他值。
进一步地，步骤S2的反应在氧气气氛条件下进行。
进一步地，步骤S2中，反应温度为120℃，反应时间为7h。
进一步地，步骤S2中，二氯二氰苯醌与乙酸二芳基甲酯的摩尔比为1-2:1。
与现有技术相比，本发明提供的一种二芳基酮的合成方法，有益效果在于：
本发明的二芳基酮的合成方法，采用一锅两步法，首先由苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂反应，原位得到乙酸二芳基甲酯，然后在DDQ和H2O作用下即可得到目标产物。此方法反应原料简单易得，避免了过渡金属催化剂的使用，操作简便，条件相对温和，后处理简单，底物适用性好，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明实施例中的技术方案，并使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式作进一步的说明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应该被视为在本文中具体公开。
实施例1
原料制备：
本发明的二芳基酮合成方法，所用原料包含苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂。其中苄基偕二乙酸酯的通式如下：
R为CN、F、CO2Me、Br或Me基团中的一种。
苄基偕二乙酸酯的制备方法包括如下步骤：
以芳香醛和乙酸酐为原料，对甲苯磺酸为催化剂，在冰浴条件下反应；
反应完成后，调节反应液pH至中性，如：向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠溶液直至无气泡产生；
采用乙酸乙酯萃取，合并有机相后使用无水硫酸钠干燥并且旋蒸除去溶剂得到苄基偕二乙酸酯。
具体方法如下：
取一干净的25mL圆底烧瓶，向其中加入20mmol芳香醛，40mmol乙酸酐，随后在冰浴条件下加入2mmol对甲苯磺酸(p-TsOH)。待反应完成后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液直至无气泡产生，然后用10mL乙酸乙酯(EtOAc)萃取3次，合并有机相后用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，随后旋干溶剂即可得到相应的苄基偕二乙酸酯。
所用芳基锌试剂结构式为Ⅰ-Ⅶ中的一种：
芳基锌试剂的制备方法包括如下步骤：
制备格氏试剂；
在氮气保护下将格氏试剂与氯化锌四氢呋喃溶液混合，即制备得到芳基锌试剂。
具体方法如下：
取一干燥洁净的反应管(史莱克管)，向其中加入1.5mmol镁片(Mg)，1.2mmol无水氯化锂(LiCl)，投入磁子后塞上橡胶塞。然后与双排管连接后，开启真空泵，在真空状态下，用热抢在200℃下加热2-3min后，随后在500℃下加热至双排管中真空度不变。待反应管冷却至室温后，将反应管中的气体换为氮气，然后加入3mL超干四氢呋喃，1-2滴1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷，用热枪将上述混合物加热至微微沸腾，冷却后加入1mmol溴代芳香烃，反应完成后即制得1mmol的格氏试剂。在氮气保护下将上述格氏试剂与1.2ml的氯化锌四氢呋喃溶液混合即得到芳基锌试剂。
实施例2-14
本发明的二芳基酮合成方法，采用一锅两步法，合成线路如下：
其合成方法包括如下步骤：
步骤S1，采用苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂反应，原位得到乙酸二芳基甲酯；
具体的，苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂的摩尔比为1:1，反应条件为：在室温或60℃条件下反应3-12h。
步骤S2，真空条件下去除溶剂，并向步骤S1的产物中加入四氯乙烷、二氯二氰苯醌和蒸馏水，在温度为80-130℃条件下反应5-12h；旋蒸除去溶剂，通过柱层析法分离得到二芳基酮产物。
并以对甲基苄基偕二乙酸酯与苯基锌试剂反应合成(4-甲基苯基)(苯基)乙酸甲酯，随后以其为模型底物，对影响反应的因素(气体氛围、温度、反应时间、DDQ用量)进行了系统的筛选，得到实施例2-14。
实施例2-14的反应条件及收率如表1：
注：NR＝No reaction
由表1可以看出，氮气、氧气和空气三种不同反应气氛对收率有一定的影响，结果发现在四氯乙烷(TeCA)氧气氛中反应最佳(实施例3)，在氮气和空气条件下则收率较低，因此选择氧气作为反应气体。
反应温度对二芳基酮收率的影响：随着反应温度升高，收率呈现增长趋势，在120℃时收率最佳(实施例3)，温度达130℃时，收率无明显提升，因此120℃为最佳反应温度。
反应时间对二芳基酮收率的影响：从结果可以看出，反应时间的延长有利于收率提高，但继续延长反应时间至9h时收率无明显增加，因此最佳反应时间为7h。
DDQ用量对反应收率的影响：当使用1.0eq DDQ时，收率仅达55％(实施例11)，随着DDQ用量的增加，收率也逐渐提高，当用量为2.0eq时，收率达到66％，因此DDQ用量定为2.0eq。
不同反应溶剂对收率的影响：从结果可以看出，采用乙腈和甲苯作为溶剂，不反应；以四氢呋喃为溶剂，收率仅35％；以TeCA作为溶剂收率较高，可达66％。
因此，最佳反应条件为氧气条件下，TeCA作溶剂，120℃反应7h，DDQ用量2.0eq，随后以此条件合成了下列化合物(实施例15-25)。
以下通过具体的实施方式对本发明提供的二芳基酮合成方法进行详细阐述。
实施例15
4-甲基二苯甲酮的合成
按上述方法制备1.0mmol苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对甲基苄基偕二乙酸酯，在60℃下反应3h(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应7h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达66％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝5.2,3.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.50–7.44(m,1H),7.41–7.32(m,2H),7.21–7.14(m,2H),2.34(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.5,142.2,136.9,133.9,131.1,129.3,128.9,127.9,127.2,20.6.
本实施例的产物结构式如下：
实施例16
4-氟二苯甲酮的合成
按上述方法制备1.0mmol苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对氟苄基偕二乙酸酯，在60℃下反应3h(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应8h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达62％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.69(m,2H),7.65(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.50–7.43(m,1H),7.36(dd,J＝10.5,4.7Hz,2H),7.08–6.99(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.2,165.6,163.1,136.5,132.8,131.8–131.3,128.8,127.3,114.5,114.3.
本实施例的产物结构式如下：
实施例17
4-氟-4'-甲基二苯甲酮的合成
按上述方法制备1.0mmol 4-甲基苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对氟苄基偕二乙酸酯，在60℃下反应3h(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应8h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达59％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(t,J＝6.1Hz,2H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H),2.35(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.0,166.5,164.0,143.3,134.8,134.2,132.5,130.1,129.1,115.5,115.3,21.6.
本实施例的产物结构式如下：
实施例18
4-溴-4'-甲氧基二苯甲酮的合成
按上述方法制备1.0mmol 4-甲氧基苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对溴苄基偕二乙酸酯，室温下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应8h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产品，收率达58％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.65(m,2H),7.58–7.45(m,4H),6.92–6.82(m,2H),3.79(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.3,163.4,137.0,132.5,131.5,131.3,130.4,129.8,126.8,114.1,113.7,55.5.
本实施例的产物结构式如下：
实施例19
4-氰基-4'-甲氧基二苯甲酮的合成
按上述方法制备1.0mmol 4-甲氧基苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对氰基苄基偕二乙酸酯，室温下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应10h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达50％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.63(m,6H),6.95–6.82(m,2H),3.80(d,J＝1.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.7,163.9,142.1,132.6,132.1,129.9,128.9,118.1,115.11,113.9,55.6.
本实施例的产物结构式如下：
实施例20
1,3-苯并二氧戊环-5-基(4-溴苯基)甲酮的合成
按上述方法用5-溴-1,3-苯并二氧戊环制备1.0mmol芳基锌试剂，随后加入1.0mmol对溴苄基偕二乙酸酯，在室温下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应8h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达55％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,4H),7.27(dd,J＝6.2,1.7Hz,2H),6.83–6.75(m,1H),6.00(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.4,152.2,148.6,137.3,132.0,131.7,127.3,110.2,108.2,102.4.
本实施例的产物结构式如下：
实施例21
1,3-苯并二氧戊环-5-基(4-氰基苯基)甲酮的合成
按上述方法用5-溴-1,3-苯并二氧戊环制备1.0mmol芳基锌试剂，随后加入1.0mmol对氰基苄基偕二乙酸酯，在室温下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应10h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达62％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(q,J＝8.4Hz,4H),7.27–7.16(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.3,151.3,147.3,140.9,131.1,129.7,128.8,117.0,114.2,108.5,106.9,101.1.
本实施例的产物结构式如下：
实施例22
1,3-苯并二氧戊环-5-基(4-氟苯基)甲酮的合成
按上述方法用5-溴-1,3-苯并二氧戊环制备1.0mmol芳基锌试剂，随后加入1.0mmol对氟苄基偕二乙酸酯，在室温下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应8h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达59％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,2H),7.27–7.22(m,2H),7.10–7.01(m,2H),6.81–6.74(m,1H),5.98(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.6,165.3,162.8,150.6,147.0,133.3,131.2,130.8,125.6,114.4,114.2,108.8,106.7,100.9.
本实施例的产物结构式如下：
实施例23
4-氟-4'-氟二苯甲酮的合成
按上述方法制备1.0mmol 4-氟苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对氟苄基偕二乙酸酯，在室温下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应10h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达65％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.66(m,4H),7.10–7.00(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,166.6,164.0,133.6,132.4,115.5,115.3,115.1.
本实施例的产物结构式如下：
实施例24
4-溴-2'-甲氧基二苯甲酮的合成
按上述方法制备1.0mmol 2-甲氧基苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对溴苄基偕二乙酸酯，在60℃下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应8h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达50％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.55(m,2H),7.50–7.46(m,2H),7.40(ddd,J＝8.4,7.5,1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.99–6.88(m,2H),3.63(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.4,157.3,136.7,132.3,131.5,131.2,129.7,128.3,128.0,120.7,111.5,55.6.
本实施例的产物结构式如下：
实施例25
4-[4-(甲硫基)苯甲酰基]苯甲酸甲酯的合成
按上述方法制备1.0mmol 4-甲硫基苯基锌试剂，随后加入1.0mmol对酯基偕二乙酸酯，在60℃下过夜反应(TLC监测反应进程)得到乙酸二芳基甲酯；随后用真空泵除去溶剂，通入O2，加入5mL TeCA，2.0mmol DDQ，10.0mmol H2O，在120℃下反应12h(TLC监测反应进程)。反应结束后，待其降至室温，旋蒸除去TeCA，用柱层析法分离提纯得到目标产物，收率达53％。
将产物进行核磁测试，核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.55(m,2H),7.50–7.46(m,2H),7.40(ddd,J＝8.4,7.5,1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.99–6.88(m,2H),3.63(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.9,165.2,145.1,140.6,131.9,129.6,128.5,123.9,51.4,13.7.
本实施例的产物结构式如下：
与现有技术相比，本发明提供的一种二芳基酮的合成方法，有益效果在于：
本发明的二芳基酮的合成方法，采用一锅两步法，首先由苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂反应，原位得到乙酸二芳基甲酯，然后在DDQ和H2O作用下即可得到目标产物。此方法反应原料简单易得，避免了过渡金属催化剂的使用，操作简便，条件相对温和，后处理简单，底物适用性好，具有良好的应用前景。
以上对本发明的实施方式作出详细说明，但本发明不局限于所描述的实施方式。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下对这些实施例进行的多种变化、修改、替换和变型均仍落入在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种二芳基酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，采用苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂反应，原位得到乙酸二芳基甲酯；
所述苄基偕二乙酸酯的通式为：
其中，R为CN、F、CO2Me、Br或Me基团中的一种；
所述芳基锌试剂的结构式为Ⅰ-Ⅶ中的一种：
步骤S2，真空条件下去除溶剂，并向步骤S1的产物中加入四氯乙烷、二氯二氰苯醌和蒸馏水，在温度为80-130℃条件下反应5-12h，旋蒸除去溶剂，通过柱层析法分离得到二芳基酮产物。
2.根据权利要求1所述的二芳基酮的合成方法，其特征在于，苄基偕二乙酸酯的制备方法包括如下步骤：
以芳香醛和乙酸酐为原料，对甲苯磺酸为催化剂，在冰浴条件下反应；
反应完成后，调节反应液pH至中性；
采用乙酸乙酯萃取，合并有机相后使用无水硫酸钠干燥并且旋蒸除去溶剂得到苄基偕二乙酸酯。
3.根据权利要求1所述的二芳基酮的合成方法，其特征在于，所述芳基锌试剂的制备方法包括如下步骤：
制备格氏试剂；
在氮气保护下将格氏试剂与氯化锌四氢呋喃溶液混合，即制备得到芳基锌试剂。
4.根据权利要求1所述的二芳基酮的合成方法，其特征在于，步骤S1中，苄基偕二乙酸酯与芳基锌试剂的摩尔比为1:1，反应条件为：在20-70℃条件下反应3-12h。
5.根据权利要求1所述的二芳基酮的合成方法，其特征在于，步骤S2的反应在氧气气氛条件下进行。
6.根据权利要求1所述的二芳基酮的合成方法，其特征在于，步骤S2中，反应温度为120℃，反应时间为7h。
7.根据权利要求1所述的二芳基酮的合成方法，其特征在于，步骤S2中，二氯二氰苯醌与乙酸二芳基甲酯的摩尔比为1-2:1。
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