CN1100729A

CN1100729A - 三氟甲基甾体化合物及其制备方法

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Publication number: CN1100729A
Application number: CN 93112563
Authority: CN
Inventors: 王钟麒; 阮奔放
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 1993-09-20
Filing date: 1993-09-20
Publication date: 1995-03-29
Anticipated expiration: 2013-09-20
Also published as: CN1055929C

Abstract

本发明是提供一类在C17位或其延伸侧链上同一碳原子上有三氟甲基和羟基的甾体化合物及其制备方法。该类化合物可以用在C17位及其延伸链上具有羰基的甾体为原料，与Me₄NF和CF₃SiMe₃进行加成反应，然后用10—50％的HF水溶液和与水互溶的极性溶剂进行水解而得。产物可用柱层析进一步提纯。本发明还为甾体化合物引入三氟甲基提供了简便的、高产率的方法。

Description

本发明涉及一类三氟甲基甾体化合物及其制备方法，进一步的说是一类在C17位及其侧链上具有三氟甲基的甾体化合物，可以通过加成和水解二步反应方便的获得。

含氟有机化合物在医药、农业和工业材料等方面起着极重要的作用，日益引起人们的关注。尤其是将一些天然分子或具有生理活性物质进行结构改进以获生理活性更大的类似物。如就维生素D3而言，引入氟原子的1α，25-双羟基-26，26，26，27，27，27-六氟维生素D₃，其活性比母体高40倍。从立体因素来考虑，氟原子是一个空间要求并不大的基团，其范德华半径为1.35A，非常接近氢原子的范德华半径（120A），其结果是当有机分子中的氢原子被氟原子取代时，往往只产生最小的立体因素变化，从而不易被生物体的酶系统所识别，而强的C-F链则给予了分子阻断代谢过程的能力。另一方面，氟原子高的电负性对整个分子的化学稳定性及电子云分布都将产生深刻的影响，以致改变邻近基团的酸碱性、稳定性及分子的脂溶性，分子内部的偶极矩，分子的整个反应性等。因此许多合成科学家都热衷于将氟原子、三氟甲基基团引入天然产物中，以其得到比母体活性更强的类似物。

由于含三氟甲基的原料种类不多，仅CF₃I、CF₃Br、CF₃COOH等有限的几种，三氟甲基负离子及其金属有机化合物一般都易消去。故至今文献报道直接引三氟甲基的试剂很少，仅有CuCF₃，NaOC-CF₃，CF₃-OSOCF₃，（CF₃）₂Hg等，但这些试剂反应活性不高，反应条件比较剧烈，这使其在多官能团的甾体化合物上的应用受到了很大的限制，曾报导用光照方法将CF₃I加成至甾体△³的烯键上，得3α-三氟甲基物（1）[J.Medicinal Chem，14，164（1971）]，用CF₃CO₂CH₂CH₃与甾体母核反应，在边链上引入三氟甲基（2）[Tetrahedron Lett，22，4309（1981）]，利用缩合反应合成18，18.18-三氟取代的甾体化合物（3）[J.Chem.Soc.Perkinl，337（1986）]，利用含三氟甲基的砜进行反应，引入24位三氟甲基（4），进而合成24-CF₃-25-羟基维生素D₃[Tetrahedron Lett，29（2），237（1988）]，用CF₃Si（CH₃）₃，Bu₄NF与雌吩酮-3-甲醚反应24小时后，用1.0NHCl室温搅拌15小时，得17位三氟甲基化合物和原料的混合物（5）[Tetrahedron Lett，932（1980）]，用CF₃SiMe₃/F/CuI体系和烯卤化合物反应得三氟甲基芳香类化合物及三氟甲基烯烃化合物，该反应较温和，但仅报导了空间位阻较小的芳基卤或烯基卤的偶合反应，且收率不稳定[Tetrahedron Lett，32，91（1991）]。姜标、徐元耀等人用三氟异丙烯基锌试剂合成了3β-羟基-△^{5（8），16（17），20（22）}-21三氟代-23，24，25，26，27-五失碳-胆甾烷。在甾体侧链上方便地引入三氟甲基甾体化合物。但上述反应不是产率低，就是条件较为苛刻，或者难以获得手性物质。如我们采用20-酮化合物（6）按文献方法，即用2毫克分子Bu₄NF（TBAF）、2.4毫克分子CF₃SiMe₃（TMSCF₃）和1.0毫克分子的（6）反应48小时，转化率仅40%左右，加大试剂用量，用8毫克分子TBAF，9毫克分子TMSCF₃反应48小时，仅转化70%左右，柱层析分离得（7），收率48%。该TBAF-TMSCF₃试剂系统对空间位阻小的羟基化合物反应速度快，收率较好，而对空间位阻较大的甾体化合物的羰基加成则反应时间长，收率不佳。若化合物（7）按文献方法用1N盐酸水溶液脱三甲基硅醚，室温反应二天未反应。虽然改变各种盐酸浓度、反应温度以及用Bu₄NF加热回流均未成功，回收原料。所以，在甾体和可延伸的边链的官能团中引入三氟甲基仍是人们探索的课题，人们仍然期望具有生理活性的三氟甲基甾体化合物及其高产率。简便的合成方法。

本发明目的是提供一类三氟甲基甾体化合物。

本发明的另一目的是提供一种制备三氟甲基甾体化合物的方法。

本发明提供的一类三氟甲基甾体化合物是在C17位上或其延伸的侧链上在同碳原子上有三氟甲基和羟基的甾体化合物。

本发明的一类三氟甲基甾体化合物可以进一步缩小范围为结

的三氟甲基甾体化合物，其中

是

R¹是醋酸基、羰基、羟基或氢基，R²是氢基、醋酸基、羟基或N-二甲基苯胺，R³是氢基或羟基，R⁴是三氟甲基或

，R⁵是氢基或羟基，其中R⁶是C_0-6的烷基，R⁷是C_1-5的烷基。

本发明的三氟甲基化合物可以是雄甾、雌甾、胆甾、孕甾及它们的类似化合物等在C17位或其延伸的侧链上同一碳原子上具有羟基和三氟甲基的类似物。如17α-三氟甲基-雄甾-△⁵-3，17β-双羟基-3-醋酸酯（8），17α-三氟甲基-雌甾-3，17β-二醇（9），5β，24ξ-三氟甲基-胆甾-3α、6α、24ξ-三醇（10），20ξ-三氟甲基-孕甾-△⁵-3，20ξ-双羟基-3-醋酸酯（11），11β-（对-N，N-二甲基氨基苯基）-17α-三氟甲基-雌甾-△^4，9-17β-羟基-3-酮（12）等三氟甲基甾体化合物。

由于上述本发明的甾体化合物中母体是有生理活性的物质，所以，本发明化合物也具有生理活性。如化合物（12）是用三氟甲基替代避孕药物中Ru-486的丙炔基，经药理试验表明具有和同类母体Ru-486相类似的抗生育活性。

本发明提供的上述化合物，可以采用在C17位或其延伸侧链上具有羰基的甾体化合物作为原料，经加成和水解二步反应制得。

具体地说，在C17位或其延伸侧链上具有羰基的甾体化合物与Me₄NF（TMAF）和TMSCF₃进行加成反应，然后用HF水溶液和与水互溶的溶剂体系进行水解反应。

的在C17位或其侧链上具有羰基的甾体化合物与Me₄NF和CF₃SiMe₃加成反应生成三甲基硅醚化合物，其中R¹是醋酸基、羰基、羟基或氢基，R²是氢基、醋酸基、羟基或N-二甲基苯胺基，R⁵是氢基或羟基，R⁸是羰基或

是C_0-6的烷基，R⁷是C_1-5的烷基。具有上述羰基的甾体化合物与Me₄NF和CF₃SiMe₃的克分子比是1∶0.1-5∶0.5-10，采用更多的TMAF和TMSCF₃也是有利于反应进行的。但该反应极易定量的进行，所以推荐比例为1∶0.5-1.5∶0.5-2。通常TMSCF₃用量1-1.5已足够。反应温度为-10-80℃，反应时间为1分钟至10小时、更高温度和更长时间下也能完成反应，通常室温下反应1分钟至5小时就能定量完成，因此推荐温度为0-40℃，反应时间为1分钟至5小时，在加成反应中可以在极性溶剂中进行，如THF、乙醚、乙腈、二氯乙烷等。

上述的加成反应产物脱三甲基硅的水解反应可用10-50%的HF水溶液和与水互溶的溶剂体系顺利地完成。溶剂和10-50%的HF水溶液的体积比可以是1∶0.2-5，推荐为1∶0.5-2，水解温度为0-80℃，通常室温下就能完成，反应时间0.5-20小时，推荐为1-12小时。与水互溶的溶剂可以是低碳链的醇、酮，也可以是乙腈等，但以乙腈为好。通过上述加成和水解二步反应就可获得三氟甲基甾体化合物。反应可以分二步进行，也可以经加成反应后，中间体不经分离提纯，即可连续进行第二步水解反应。

本发明的方法步骤少，可以几乎定量地转化为产物。经水解后的产物，若要提纯，还可以用柱层析方法进行纯化，层析分离可以用非极性溶剂和极性溶剂的混合溶剂淋洗，可采用各种柱，如氧化铝、硅藻土、硅胶等。所述的非极性溶剂通常为烷烃，如石油醚、已烷、环已烷等，极性溶剂可以是丙酮、乙醇、醋酸等。非极性溶剂和极性溶剂的比通常为1-50∶1，推荐为2-30∶1。

采用本发明的加成和水解反应获得产品，若再经柱层分离后，总收率在～90%。

本发明不仅提供了一类三氟甲基甾体化合物，而且还提供了一个应用TMAF-TMSCF₃加成和HF水溶液-CH₃CN水解二步制备方法，能十分温和方便地和立体位阻较大的甾体羰基化合物反应，以几乎定量产率获得三氟甲基甾体化合物。如用1mmol的（6）和等克分子量的TMAF和TMSCF₃反应，室温5分钟后全部转化为（7），不需分离，采用本发明的水解反应，即得化合物（11）收率97%，本发明的方法还可以适用于所有C17位及其侧链上有羰基的甾体化合物为起始原料，而不受本发明的限制。

通过下述实施例可以进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1：

化合物（8）的合成

330mg（1mmol）原料溶于2mlTHF中，加入0.2ml（1.35mmol）CF₃SiMe₃，10mg（1.09mmol）Me₄NF室温搅拌反应小时，减压除去THF加入2mlCH₃CN，1ml40%的HF水溶液，搅拌过夜，按常法处理，粗品柱层析用石油醚∶丙酮＝20∶1展开，得产品（8）333mg，收率83%。

mp：153.5-154.5℃

IR（压片）：3400，1710，1350，1320，1250，1150，1050，cm^-1

m/z：401（M⁺+1）382（M⁺-H₂O）340（M-HOAC）331（M+1-HCF₃）

¹⁹FNMR：δ，1.69ppm

¹HNMR：δ，0.96（3H，S，18CH₃）1.04（3H，S，19CH₃）

2.03（3H，S，CH₃CO-）4.61（1H，m，3-H）

5.39（1H，m，6-H）ppm

元素分析：C₂₂H₃₁F₃O₃

计算值 C：65.98 H：7.80 F：14.23

实验值 C：65.80 H：7.76 F：14.25

实施例2：

化合物（9）的合成

284mg原料溶于2mlTHF中，加入0.4mlCF₃SiMe₃，0℃下加入10mgMe₄NF，在0℃搅拌半小时后，升至室温，搅拌3小时，减压除去THF，加入2mlCH₃CN，1ml40%的HF水溶液，室温搅拌5小时，按常法处理，粗品经柱层析用石油醚∶丙酮＝10∶1展开，得产品（9）300mg，收率88%。

mp：98-99℃

IR（压片）：3400，1600，1340，1300，1150，1100，1050

m/z：341（M⁺+1）340（M⁺）

元素分析：C₁₉H₂₃F₃O₂

计算值 340.1650

实验值 340.1640

实施例3：

化合物（10）的合成

在200mg原料溶于1.5mlTHF中，加入0.15mlCF₃SiMe₃，10mgMe₄NF室温反应1小时，减压除去THF，加入2mlCH₃CN，1ml40%HF水溶液，室温搅拌反应5小时，按常法处理，粗品经柱层析，用石油醚∶丙酮＝2∶1展开，得产品（10）185mg，收率96%。

mp：209-210℃

IR（压片）：3400，1337，1300，1150，1100，1050，cm^-1

m/z：488（M⁺） 470（M⁺-H₂O） 452（M-2×H₂O） 419（M+1-HCF₃）

¹⁹FNMR：δ，0.88，0.59（积分为1∶1）ppm

¹HNMR：δ，0.69（3H，S，18CH₃） 0.94（3H，S，19-CH₃）

0.98（3H，d，J＝6.6HZ，21-CH₃）

1.07（6H，d，J＝6.6HZ，26，27-CH₃）

3.55（1H，m，3-H） 4.02（1H，m，6-H）ppm

元素分析：C₂₈H₄₇F₃O₃

计算值 C：68.82 H：9.69 F：11.66

实验值 C：68.87 H：9.78 F：11.62

实施例4：

化合物（11）的合成

358mg原料溶于2mlTHF中，加入0.2mlCF₃SiMe₃，在0℃时加入20mgMe₄NF，在0℃下搅10分钟，在室温反应5分钟，溶液呈黄色。抽去THF，加入2mlCH₃CN，0.5ml40%HF水溶液，室温搅拌过夜，加HaHCO₃饱和溶液中和按常法处理，粗品经柱层析，用石油醚∶丙酮＝20∶1展开，得产品（11）377mg，收率88%。

mp：181-181.5℃

[α]²⁵ _D＝-43.3·（C 0.2， MeOH）

IR（压片）：3450，1710，1340，1300，1150，1100，1050，890cm^-1

m/z：368（M-HOAc）

¹⁹FNMR：δ，+3.6 ppm

¹HNMR：δ，0.87（3H，S，18CH₃）1.02（3H，S，19CH₃）

1.49（3H，S，21-CH₃）2.03（3H，S，CH₃CO）

2.32（2H，d，J＝6.6HZ，4-H）4.63（1H，m，3-H）

5.38（1H，m，6-H）ppm

元素分析：C₂₄H₃₅F₃O₃

计算值 C：67.26 H：8.23 F：13.30

实验值 C：67.18 H：7.89 F：13.29

又得化合物（13）38mg，收率9.8%

mp：220-222℃

¹⁹FNMR′：δ，+1ppm

IR（压片）：3450-（OH），1340，1300（CF₃），1100，1050（-O-C-）cm^-1

元素分析：C₂₂H₃₃F₃O₂

计算值 C：68.36 H：8.60 F：14.75

实验值 C：68.28 H：8.66 F：14.75

将化合物（13）用吡啶-醋酐处理即得化合物（11），收率91.4%，因此化合物（11）合并总收率97%。

实施例5：

化合物（12）的合成

200mg原料溶于1.5mlTHF中，在0℃加入0.2mlCF₃SiMe₃10mgMe₄NF，0℃反应半小时后，升至室温搅拌反应4小时，减压除去THF，加入2mlCH₃CN，1ml40%HF水溶液，室温搅拌5小时，按常法处理，粗品经柱层析，用石油醚∶丙酮＝20∶1展开，得产品（12）196mg，收率96.3%。

mp：128-129℃

IR（压片）：3400，1730，1650，1600，1340，1300，1150，1100，1050，800 cm^-1

m/z：460（M⁺+1）389（M⁺-HCF₃）121[PhN（CH₃）₂]

¹⁹FNMR：δ，2.06 ppm

¹HNMR：δ，0.58（3H，S，18CH₃）3.06（6H，S，N

）

5.82（1H，S，4-H） 7.30（4H，m，芳环）ppm

元素分析：C₂₇H₃₂F₃NO₂

计算值 459.2385

实验值 459.2357

实施例6：

将实施例2所获的化合物（12），选用雌性大鼠分对照和给药组，于妊娠第六天，给药组灌饲10mg/Kg体重，每天一次，连续三天，对照组给予相应溶剂，于妊娠第十四天剖腹观察。

结果发现给药后第二天（妊娠第七天）给药组动物阴道口有血。动物解剖时发现其两侧子宫有着床点，但未见胚胎。而对照组解剖发现两侧子宫内均有活胎。表明该化合物有较明显的抗早孕效果。

Claims

1、一种以C17位或其可延伸的侧链上的同碳原子上有三氟甲基和羟基的三氟甲基甾体化合物，其特征是所述的三氟甲基甾体化合物是具有结

的化合物，其中

、

R¹是醋酸基、羰基、羟基或氢基，R²是氢基、醋酸基、羟基或N-二甲基苯胺，R³是氢基或羟基，R⁴是三氟甲基或 R⁵是氢基或羟基，R⁶是C_0-6的烷基，R⁷是C_1-5的烷基。

2、一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是所述的三氟甲基甾体化合物是17α-三氟甲基-雄甾-△⁵-3，17β-双羟基-3-醋酸酯。

3、一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是所述的三氟甲基甾体化合物是17α-三氟甲基-雄甾-3，17β-二醇。

4、一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是所述的三氟甲基甾体化合物是5β、24ξ-三氟甲基-胆甾-3α、6α、24ξ-三醇。

5、一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是所述的三氟甲基甾体化合物是20ξ-三氟甲基-孕甾-△⁵-3，20ξ-双羟基-3-醋酸酯。

6、一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是所述的三氟甲基甾体化合物是11β-（对-N，N-二甲基氨基苯基）-17α-三氟甲基-雌甾-△^4，9-17β-羟基-3-酮。

7、如权利要求1、2、3、4、5或6所述的一种三氟甲基甾体化合物的制备方法，其特征是将

的在C17位或其侧链上具有羰基的甾体化合物与Me₄NF和CF₃SiMe₃分别以克分子比为1∶0.5-5∶0.5-10进行加成反应生成三甲基硅醚甾体化合物，反应温度为-10-80℃，反应时间1分钟至10小时，然后三甲基硅醚甾体化合物用10-50%的HF水溶液和与水互溶的极性溶剂进行水解，溶剂和HF水溶液的体积比可以是1∶0.2-5，水解温度为0-80℃，反应时间为0.5-20小时，其中R¹是醋酸基、羰基、羟基或氢基，R²是氢基、醋酸基、羟基或N-二甲基苯胺，R⁸是羰基或

R⁵是氢基或羟基，R⁶是C_0-6的烷基，R⁷是C_1-5的烷基。

8、一种如权利要求7所述的制备方法，其特征是所述的在C17位或其侧链上具有羰基的甾体化合物与Me₄NF和CF₃SiMe₃的克分子比为1∶0.5-1.5∶0.5-2，加成反应温度为0-40℃，反应时间为1分钟至5小时，水解反应中溶剂和10-50%HF水溶液体积比是1∶0.5-2，水解温度为室温，水解时间为1-12小时。

9、一种如权利要求7所述的三氟甲基甾体化合物的制备方法，其特征是所述的水解反应所用的溶剂是乙腈。

10、一种如权利要求7所述的三氟甲基甾体化合物的制备方法，其特征是反应物经柱层析提纯。