NO344470B1

NO344470B1 - Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 9-CIS-retinsyre

Info

Publication number: NO344470B1
Application number: NO20091657A
Authority: NO
Inventors: Michael Stanek; Stefan Essl; Monika Knopp; Erwin Kuebel
Original assignee: Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2009-04-27
Publication date: 2020-01-06
Also published as: US8536373B2; US20100217037A1; EP2066624B1; CA2665909C; HK1135085A1; CA2886595C; WO2008037465A1; CN101516841A; DK2066624T3; EP2066624A1; HUE024111T2; ES2529146T3; NO20091657L; CA2665909A1; CN101516841B; PT2066624E; CA2886595A1; PL2066624T3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 9-cis-retinsyre hvor fremgangsmåten utføres som angitt i krav 1.

Som kjent for eksempel fra Nature 355 (1992), side 359-361, er 9-cis-retinsyre en fysiologisk viktig forbindelse og kan bli brukt i en mengde applikasjoner så som for behandling av forskjellige hudsykdommer (f.eks. WO 99/09969).

En fremgangsmåte er kjent fra EP 0 659 739 A1 for fremstiling av 9-cis-retinsyre (9-(Z)-RA) hvor β-formyl-krotonsyrealkylester omsettes med et C15-triarylfosfoniumsalt ved Wittig-reaksjonen ved nærvær av en base til den tilvarende 9-(Z)-retinsyreester, som så blir saponifisert med en base til den ønskede syren. I denne prosessen blir moderluten som oppstår i den kommersielle produksjonen av C15-triarylfosfoniumsalter brukt som C15-triarylfosfoniumsalt hvor 9-(Z)-C15-triarylfosfonium saltfraksjonen blir anriket, men ikke isolert, ved behandling med isopropanol mens varm, med avkjøling og separasjon av det krystalliserende all-(E)-C15-triarylfosfoniumsaltet.

Ifølge WO 2004/089887 er en ulempe med denne metode at den er en totrinnsprosess hvor dessuten et skift av oppløsningsmiddel er nødvendig for saponifiseringen.

Som en forbedring blir det foreslått å reagere et alkalimetallsalt av 3-metyl-4-oksokrotonsyre med den isolerte (Z)-isomer av C15-triarylfosfoniumsaltet ved nærvær av en base, hvorved den ønskede 9-(Z)-retinsyre blir oppnådd direkte.

Imidlertid har begge metoder ulempen med lavt utbytte av den ønskede syre. (EP 0 659 739: - 25 %; WO 2004/089887: kun omkring 16%.)

Oppgaven for foreliggende oppfinnelse var følgelig å finne en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 9-(Z)-retinsyre som gir den ønskede syren ved mye høyere utbytter.

Følgelig angår foreliggende oppfinnelse an forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 9-(Z)-retinsyre som er særpreget ved at

(a) en β-formyl-krotonsyre-C1-C10- lineær forgrenet eller cyklisk alkyl- eller fenylester omsettes med et isolert 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt ved Wittigreaksjonen ved nærvær av en base til den tilsvarende 9-(Z)-retinsyreester, som (b) blir saponifisert med en base til det tilsvarende 9-(Z)-retinsyrekarboksylat og så, etter protonering med en syre, blir den ønskede 9-(Z)-retinsyre oppnådd hvor aryl i 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt representerer et C6-C10-arylresiduum, så som fenyl, naftyl, tolyl eller xylyl, anionen i 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt representerer et halogen, så som klor, brom eller jod og alkyl i en β-formylkrotonsyre-C1-C10lineær, forgrenet eller cyklisk alkylester betegner lineære, forgrenede eller cykliske alkylresiduer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek. butyl, tert. butyl, heksyl eller cykloheksyl.

Ifølge foreliggende oppfinnelse blir i det første trinn β-formyl-krotonsyre-C1-C10-alkyl- eller fenylester omsatt med et 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt ved Wittigreaksjonen ved nærvær av en base til den tilsvarende 9-(Z)-retinsyreester.

β-formyl-krotonsyre metyl-C1-C10-alkyl- eller fenylestere kan bli fremstilt ved f.eks. i henhold til EP 0 421 271.

Alkyl betegner i dette tilfellet lineære, forgrenete eller cykliske alkylresiduer så som metyl, etyl- n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec.butyl, tert.butyl, heksyl eller cykloheksyl.

Fortrinnsvis blir β-formyl-krotonsyre- eller etylesteren brukt som addukt.

9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalter er forbindelser av formel (I)

hvor aryl representerer et eventuelt substituert C6-C10-arylresiduum så som fenyl, naftyl, tolyl eller xylyl og X representerer et halogen så som klor eller brom.

Ifølge foreliggende oppfinnelse blir 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsaltet brukt i isolert form.

En moderlut som oppstår ved en industriell produksjon av C15-triarylfosfoniumsalter blir brukt for dette. Således, f.eks. ved fremstilling av C15-triarylfosfoniumsaltet som er nødvendig for industriell vitamin-A-syntese, β-karoten-syntese og canthaxanthin-syntese, og for fremstilling av andre vitamin-A-derivater så som retinal og retinsyre (se f.eks. Angew. Chem. 77 (1965), 277-360) blir, eter separering av det verdifulle produkt, en moderlut oppnådd som inneholder 9-(Z)-isomeren så vel som all-(E)-C15-trifenylfosfoniumsalt.

For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir 9-(Z)-isomeren først anriket, og så isolert.

For dette blir fortrinnsvis

a) moderluten ekstrahert med metylenklorid, derpå

b) blir den organiske fase re-ekstrahert med vann, og

c) metylenkloridfasen separeres fra den vandige fase, derpå

d) blir 50-70 % metylenklorid destillert fra, og

e) etylacetat og kimkrystaller tilsettes til den konsentrerte metylenkloridoppløsning ved 15-40 ̊C, fortrinnsvis ved 20-30 ̊C, derpå

f) blir oppløsningen omrørt ved 15-40 ̊C, fortrinnsvis ved 20-30 ̊C, og så utfeller den anrikede 9-(Z)-isomer og

g) derpå blir det anrikede 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt separert ved filtrering mens fuktig, og vaskes med etylacetat,

h) derpå blir 9-(Z)-isomeren oppløst i metylenklorid og denne oppløsningen tilsettes dråpevis ved 20-40 ̊C, fortrinnsvis 15-30 ̊C, til en definert mengde av etylacetat, derpå

i) omrøres den resulterende suspensjon, og

j) til slutt blir det anrikede 9-(Z)-triarylfosfoniumsalt separert ved filtrering, vasket med etylacetat og så tørket.

Med denne anrikningsmetode, som er forbedret i forhold til teknikkens stand, blir et isolert 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt med et forhold av Z-fraksjon til E-fraksjon på 98:2.

Om nødvendig kan trinn h – j bli sløyfet for å oppnå et høyere utbytte av 9-(Z)-C15-triarylfosfonuiumsalt, men av noe lavere renhet (med et forhold av Z-fraksjon til E-fraksjon på 96:4). Denne kvaliteten er imidlertid også tilstrekkelig for produksjon av 9-(Z)-retinsyre ifølge oppfinnelsen.

Denne forbedrete anrikningsmetode er også et mål for foreliggende oppfinnelse.

Wittig-reaksjonen av β-formyl-krotonsyreesteren (C5-ester) med et isolert 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt blir så utført i en oppløsningsmiddelblanding av en C1-C4alkohol så som metanol, etanol, etc. og et ikke-polart oppløsningsmiddel fra gruppen metylenklorid, heksan eller toluen.

En diklormetan-alkohol-blanding blir fortrinnsvis brukt.

Det molare forhold av C15-salt til C5-ester er 1:1 til 1:5, fortrinnsvis 1:1 til 1:2, spesielt foretrukket 1:1,1.

Reaksjonstemperaturene er fra -40 til 40 °C, fortrinnsvis fra -30 til -20 °C, avhengig av sammensetningen av oppløsningsmiddelblandingen.

Basen benyttet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er et alkalimetall- eller jordalkali C1-C4-alkoholat, karbonat, hydroksid, hydrod eller amid. Li-, Na- eller K-alkoholater, karbonater, hydroksider, hydrider og amider er foretrukket, og natriummetylat, etylat eller propylat, natriumhydroksyd og kaliumkarbonat er spesielt foretrukket.

Det er mulig å starte enten med begge startforbindelser i oppløsningsmiddelblandingen, derpå tilsette basen, eller det er også mulig å tilsette en av adduktene, enten C15-saltet eller β-formyl-krotonsyreesteren.

Fortrinnsvis blir basen tilsatt.

Wittig-reaksjonen fører til retinsyreesteren. Isolering finner sted etter separasjon av det ikke-polare oppløsningsmidlet, erstatting av dette med et protisk, polart oppløsningsmiddel slik at volumet forblir konstant ved normaltrykk. Foretrukket blir diklormetan destillert fra og metanol blir matet inn for å opprettholde konstant volum. Derpå blir heksan, cykloheksan, heptan, toluen eller annet egnet oppløsningsmiddel (avhengig av ester-substituenten) tilsatt til det gjenværende, protiske, polare oppløsningsmiddelet og retinsyreesteren ekstraheres i den ikkepolare fase.

Imidlertid kan isolering av retinsyre-alkylesteren bli sløyfet. Mot slutten av Wittigreaksjonen oppvarmes blandingen til romtemperatur og saponifiseres med en vandig alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksidoppløsning. For dette blir blandingen varmet ytterligere til 30 til 100 °C, fortrinnsvis til 50-80 °C og alle lavtkokende substanser blir destillert fra. Derpå ved tilsetning av en syre så som HCl, H2SO4, eddiksyre, fosforsyre, etc, til den avkjølte alkaliske reaksjonsblandingen, blir 9-(Z)-retinsyre frigjort og krystalliserer ut.

9-(Z)-retinsyren således oppnådd kan så bli renset ved ekstraksjon, eventuelt i kombinasjon med rekrystallisering. De foretrukne oppløsningsmidler for ekstraksjon er vann og diklormetan. Rekrystallisering blir fortrinnsvis utført i C1-C4-alkoholer eller C1-C4-alkoholblandinger, fortrinnsvis etanol.

Ved å bruke fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir 9-(Z)-retinsyre oppnådd ved mye større utbytter i forhold til teknikkens stilling, med mer enn 45 % av det teoretiske, og også høyere renheter på >98%.

Eksempel 1: Anrikning av C15-saltet ifølge oppfinnelsen

300 g av moderlut (inneholdende omkring 30 % av verdifullt produkt) fra fremstillingen av C15-trifenylfosfoniumklorid, ble blandet med 240 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter. Derpå ble fasene separert og den organiske fasen ble vasket med 450 ml vann. 5 g av bordsalt ble tilsatt til den vandige fase. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert igjen med 150 ml diklormetan. De kombinerte organiske faser ble konsentrert ved 40 °C. Omkring 240 ml diklormetan ble destillert fra slik at 150 ml diklormetan var tilbake i flasken.

Blandingen ble avkjølt til 25 °C, 1500 ml etylacetat og en spateltupp av kimkrystaller ble tilsatt, og filtrering ble utført etter 60 minutter. Presipitatet ble vasket med 150 ml etylacetat.

Rekrystallisering:

Råproduktet ble oppløst i 15 ml diklormetan og så tilsatt i løpet av 30 minutter ved 30 °C opp til 1500 ml etylacetat med omrøring. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter, ble 9-(Z)-C15-trifenylfosfoniumklorid filtrert fra og vasket to ganger med 150 ml etylacetat hver gang, og tørket til konstant vekt. 9-(Z)-C15-trifenylfosfoniumklorid ble oppnådd ved et utbytte på 69 g og en renhet på >97 % (Z). Utbyttet var 66,9%

Eksempel 2: Fremstilling av 9-(Z)-retinsyre

a) Wittig-reaksjon:

Ført ble en reaktor med dobbelt kappe gasset med nitrogen i minst 15 minutter.

Derpå ble 51,13 g C15-vinylsalt (innhold av cis trans C15 vinylsalt > 98,5 %) og 14,24 g C5-ester (w = 0,99) ble tilsatt med en engangssprøyte. Residuer av substans i trakten ble renset med 276,85 g (350 ml) metanol (w = 1,0) inn i reaktoren og den lett gule oppløsningen ble avkjølt under en forsiktig strøm av nitrogen til en innvendig temperatur på -7,5 °C.

Derpå ble 50,42 g (52,0 ml) natriummetylat matet inn ved -7,5 °C innvendig temperatur i en periode på 60 minutter.

Derpå ble 157,80 g (200,0 ml) etanol (w = 1,0) tilsatt.

b) Saponifisering/hydrolyse

48,52 (37,14 ml) NaOH (28 %) ble matet inn ved 20 °C og den orange suspensjonen ble varmet til refluks. Etter destillering av metanol/etanol ble suspensjonen avkjølt til romtemperatur og 265,00 g (200 ml) metylenklorid, 299,40 g (300 ml) vann og 71,00 g (67,7 ml) eddiksyre ble tilsatt.

c) Ekstraksjon

662,5 g (500 ml) metylenklorid ble tilsatt til den ovennevnte oppløsningen og den organiske fase ble ekstrahert to ganger, hver gang med 199,6 g (200 ml) vann WBI (w = 1,0).

De kombinerte organiske faser ble konsentrert i en rotasonsevaporator ved 35 ̊C for å oppnå rå retinsyre.

d) Rekrystallisering

Den urensede retinsyre oppnådd på denne måten ble suspendert i 235,5 g (300 ml) isopropanol (w = 1,0) og kokt under tilbakeløp.

Derpå ble dette rekrystallisert og krystallene ble filtrert fra. Krystallene ble vasket med omkring 39,55 g (50 ml) isopropanol -10 °C (w = 1,0) og derpå tørket ved høyt vakuum.

Utbytter

Eksempel 3: Sammenligningsforsøk ifølge BASF-patentet

Utbyttene angitt i BASF-patentet (EP0659739) ble verifisert i laboratoriet (Tabell)

Eksempel 4: Sammenligningsforsøk ifølge Roche-patentet

Utbyttene angitt i Roche-patentet (WO2004/089887) ble verifisert i laboratoriet (Tabell)

Claims

Patentkrav 1. Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 9-(Z)-retinsyre, k a r a k t e r i s e r t v e d at a) en β-formyl-krotonsyre-C1-C10lineær, forgrenet eller cyklisk alkyl- eller fenylester omsettes ved Wittig-reaksjonen med et 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt ved nærvær av en base av den tilsvarende 9-(Z)-retinsyreester, og b) etter endt Wittig-reaksjon så blir reaksjonsblandingen saponifisert med en base til det tilsvarende 9-(Z)-retinsyrekarboksylat og så, etter protonering med en syre, blir den ønskede 9-(Z)-retinsyre oppnådd, hvor aryl i 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt representerer et C6-C10-arylresiduum, så som fenyl, naftyl, tolyl eller xylyl, anionen i 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt representerer et halogen, så som klor, brom eller jod og alkyl i en β-formyl-krotonsyre-C1-C10lineær, forgrenet eller cyklisk alkylester betegner lineære, forgrenede eller cykliske alkylresiduer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek. butyl, tert. butyl, heksyl eller cykloheksyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at en forbindelse av formel (I)

hvor aryl representerer C6-C10aryl-residuum, så som fenyl, naftyl, tolyl eller xylyl og X representerer et halogen, så som klor, brom eller jod, anvendes som 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsaltet.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at reaksjonen i trinn a) finner sted i en oppløsningsmiddelblanding av en C1-C4alkohol og et ikke-polart oppløsningsmiddel fra gruppen metylenklorid, heksan og toluen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at reaksjonen i trinn a) utføres ved en reaksjonstemperatur fra -40 °C til 40 °C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at reaksjonen i trinn a) finner sted ved nærvær av en base fra gruppen omfattende alkalimetall eller jordalkalimetall C1-C4alkoholater, karbonater, hydroksider, hydrider eller amider.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at 9-(Z)retinsyreesteren som blir oppnådd, ikke blir isolert fra reaksjonsblandingen, men etter slutten av Wittig-reaksjonen hvor reaksjonsblandingen om nødvendig varmes til romtemperatur og saponifiseres i trinn b) med en vandig alkalimetall- eller jordalkalimetall hydroksidoppløsning som base.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 6, k a r a k t e r i s e r t v e d at i trinn b), etter tilsetning av base, blir de lavtkokende substanser destillert fra og så, ved tilsetning av en syre til den avkjølte alkaliske reaksjonsblandingen, blir den ønskede 9-(Z)-retinsyre frigjort og krystallisert.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 – 7, k a r a k t e r i s e r t v e d at 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsaltet blir oppnådd ved anrikning og isolering av 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt fra en moderlut som oppstår ved fremstillingen av vitamin A og dets derivater, β-karoten eller kantaxantin, hvor a) moderluten ekstraheres med metylenklorid, derpå b) blir den organiske fase re-ekstrahert med vann, og c) metylenkloridfasen separeres fra den vandige fase, hvorpå d) 50-70% metylenklorid blir destillert fra, og e) etylacetat og kimkrystaller tilsettes til den konsentrerte metylenkloridoppløsning ved 15-40 ̊C, hvorpå f) oppløsningen blir omrørt ved 15-40 °C, og så utfeller den anrikede 9-(Z)-isomer og g) derpå blir det anrikede 9-(Z)-C15-triarylfosfoniumsalt separert ved filtrering mens fuktig, og vaskes med etylacetat, h) eventuelt blir 9-(Z)-isomeren deretter oppløst i metylenklorid og denne oppløsningen tilsettes dråpevis ved 20-40 °C, fortrinnsvis 15-30 °C, til en definert mengde av etylacetat, hvorpå i) den resulterende suspensjon omrøres, og j) til slutt blir det anrikede 9-(Z)-triarylfosfoniumsalt separert ved filtrering, vasket med etylacetat og så tørket.