JP2610674B2 - ステロイド１７‐シアノヒドリン類のコルチコイド類への変換 - Google Patents

ステロイド１７‐シアノヒドリン類のコルチコイド類への変換

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明はステロイド17−シアノヒドリンの医薬上有用
なコルチコイド類へ容易に変換できる17α−ヒドロキシ
−21−ハロ−20−ケトステロイド中間体への化学的変換
に関する。
2.関連技術の記載 17α−ヒドロキシ−17β−シアノステロイド類（Ｉ）
は当業者に公知である。17α−ヒドロキシ−17β−シア
ノステロイド類（Ｉ）の17α−ヒドロキシ保護−17β−
シアノステロイド類（II）への変換も当業者に公知であ
る。
ニトリル類のイミン類への還元、続いての加水分解に
よるアルデヒド類の生成は有機化学の分野でよく知られ
ている。米国特許第4424159号は、水素化ジイソブチル
アルミニウムを用いてのC17−シアノステロイドの対応
するステロイドC17−カルボキシアルデヒドへの変換を
開示している。しかしながら、C17における他の置換基
が−Ｈであったため、その反応はかなり単純で、とにか
く、式ステロイド−17α−［−Ｏ−保護］−17β−［C
N］の化合物の還元が可能というのではなかった。収率5
7〜70％での、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムを用いてのケトン−由来の保護シ
アノヒドリン類の対応する保護アルデヒドへの変換がヘ
ルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）、61、19
03（1978）に報告されている。1905頁参照。J.A.C.S.、
102、1742（1980）は、収率が75％にすぎない、０゜に
おけるトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム４
当量を用いてのトリメチルシリル保護シアノヒドリンの
対応するアルデヒドへの変換を報告している。保護ステ
ロイドシアノヒドリン類（II）の対応する保護ステロイ
ドアルデヒド類（III）への変換は報告されたことがな
い。本発明の17α−ヒドロキシ 保護−17β−シアノス
テロイド類（II）の還元は、驚くべきことに、保護アル
デヒド（III）を＞90％の収率で生じる。
保護ステロイドアルデヒド類（III）は公知ではな
い。非保護ステロイド17α−ヒドロキシ−17β−カルボ
キシアルデヒド類は公知である。フランス国特許第1369
325号（Δ9(11)）および第1369314号（11−ケト）、ド
イツ特許第89348号（11−ケト）およびエンドクリノロ
ジー・ジャパン（Endocrinol.Japan）４、214（1957）
（11β−ヒドロキシ）参照。Cl2CHLiの添加、続いての
ブチルリチウムでの処理を介するケトンのα−クロロケ
トン類への変換はジャーナル・オブ・オルガノメタリッ
ク・ケミストリー（J.Organometal.Chem.）、40、C1（1
972）で報告されている。収率は約60％にすぎず、生成
物は競合する転位で形成されたα−クロロアルデヒド類
の８〜15％で汚染されていた。ブチルリチウムの代わり
にリチウムピペリジドを用い、アルデヒド類でなく簡単
な一官能性ケトンを用い、収率56、70および87％を与え
る同一の反応がテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters）4117（1972）で報告されている。報告者ら
はアルデヒド類およびケトン類からのそれらの基質の形
成についての収率を考慮していない。Br2CHLiを用い、
収率が62％である、簡単な一官能性アルデヒドのα−ブ
ロモケトンへの変換がビュレタン・ドゥ・ラ・ソシエテ
ィ・ドゥ・フラーンス（Bull.Soc.Chim.France）1797
（1975）で報告されている。次いで、同報告者らはCH2X
2およびリチウムピペリジドを用いての少数のより簡単
なカルボニル類のα−ハロケトン類への変換を報告して
いる。ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミス
トリー（J.Organometal.Chem.）、97、325（1975）。該
カルボニルとX2CHLiとの反応の収率は、ハロヒドリンの
生成について50〜87％（典型的には60〜65％）の範囲で
あり、それらのアダクトのα−ハロケトン類への変換で
は収率60〜90％（典型的には70〜80％）であり、約40〜
60％の典型的全収率を与える。いくつかの反応はα−ハ
ロケトンを選択的に生じたが、これらの生成物の多くは
８〜65％のα−ハロアルデヒドを含有していた。これら
の文献のすべては、＜−70゜にて、リチウムアミド塩基
またはブチルリチウムいずれかでX2CH2を処理すること
によってＸが臭素または塩素であるX2CHLiを生成するこ
とを含む反応を開示するものである。これらの試薬の溶
液は−70゜を越える温度で不安定である。本発明の製法
はかかる低温におけるかかる不安定溶液での処理の必要
性を回避するものである。
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイェ
ティ（J.Am.Chem.Soc.）、96、3010（1974）および日本
工業化学雑誌50、1588（1977）は臭化メチレンをアルデ
ヒド類およびケトン類と反応させて、前記した文献に記
載されているのと同一のハロヒドリン中間体を得る簡単
な手法を報告している。それらの手法は、大過剰（２〜
24当量）のCX2H2の使用を必要とするものであり、アル
デヒド基質類に関しての収率は73〜79％にすぎなかっ
た。本発明の製法は＜３当量の塩基、好ましくは約2.8
当量の塩基を使用するものであり、保護ステロイドアル
デヒド（III）を所望の保護21−ハロ−17α−ヒドロキ
シ−20−ケトステロイド（IV）へ変換するものであっ
て、前記文献のようにハロヒドリン中間体に変換するも
のではない。
保護21−ハロ−17α−ヒドロキシ−20−ケトステロイ
ド類の対応する保護21−アシルオキシ−17α−ヒドロキ
シ−20−ケトステロイド類への、および次いでコルチコ
イド類への変換は当業者によく知られている。
発明の要約 （１）エーテルの存在下、式（II）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β−［−CN］ （II） ［式中、R17-1は後記で定義するに同じ］ で示される保護シアノヒドリンを少なくとも１水素化物
当量の還元剤と接触させ、次いで （２）工程（１）の反応混合物を加水分解することを特
徴とする式（III）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β−［−CHO］ （II
I） ［式中、R17-1は−Si−（R17-2）２（R17-3）、ここにR
17-2およびR17-3はC1−C4アルキルまたはφを意味す
る］ で示される保護アルデヒドの製法を開示する。
また、（１）R21-1が後記で定義するに同じである式C
H2（R21-1）２の化合物の存在下、R17-1が後記で定義す
るに同じである式（III）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β−［−CHO］ （II
I） の保護アルデヒドを強塩基と接触させることを特徴とす
る式（IV）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β −［−CO−CH2−R21-1］ （IV） ［式中、R17-1はR17-2およびR17-3がC1−C4アルキルま
たはφである−Si−（R17-2）２（R17-3）であって、R
21-1は−Clまたは−Brを意味する］ で示される保護21−ハロステロイドの製法を開示する。
さらに、式（III）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β−［−CHO］ （II
I） ［式中、R17-1はR17-2およびR17-3がC1−C4アルキルま
たはφである−Si−（R17-2）２（R17-3）を意味する］ で示される保護アルデヒドを開示する。
加えて、（１）エーテルの存在下、式（II）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β−［−CN］ （II） ［式中、R17-1は後記で定義するに同じ］ で示される保護シアノヒドリンを少なくとも１水素化物
当量の還元剤と接触させて式（III）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β−［−CHO］ （II
I） ［式中、R17-1は後記で定義するに同じ］ で示される保護アルデヒドを得；次いで、 （２）R21-1が後記で定義するに同じである式CH2（R
21-1）２の化合物の存在下、式（III）の保護アルデヒ
ドを強塩基と接触させることを特徴とする式（IV）： STEROID−17α−［−OR17-1］−17β −［−CO−CH2−R21-1］ （IV） ［式中、R17-1はR17-2およびR17-3がC1−C4アルキルま
たはφである−Si−（R17-2）２（R17-3）であって、R
21-1は−Clまたは−Brを意味する］ で示される保護21−ハロステロイドの製法を開示する。
発明の詳細な記載 ステロイドシアノヒドリン類（Ｉ）は当業者に公知で
あるか、または公知のステロイド出発物質から当業者に
公知の方法によって容易に調製することができる。ステ
ロイドＡ−、Ｂ−およびＣ−環は当業者に公知であり、
通常のステロイド核を包含する。さらに詳しくは、それ
らはチャートＢに記載されているＡ−、Ｂ−およびＣ−
環を包含する。
まず、シアノヒドリン類（Ｉ）のＡ−環C3ケトンを例
えば、アルキルΔ3,5−ジエノールエーテル、Δ５−３
−ケタールまたはエナミンとして当業者に公知のごとく
に保護する。次に、シアノヒドリンの17α−ヒドロキシ
基を当業者に公知のごとくに保護する。適当な保護基は
シリルエーテル類、アセタール類、または容易に除去さ
れるエーテル類を包含する。シリルエーテルは好ましい
保護基であるが、残存する、および反応の間に17α−ヒ
ドロキシル基を保護し、かつ工程の最後に容易に除去で
きるいずれの基も許容される。好ましいものはトリメチ
ルシリルエーテルである。
少なくとも１水素化物当量の還元剤との反応によって
保護シアノヒドリン（II）を対応する保護アルデヒド
（III）に変換する。適当な還元剤は水素化アルミニウ
ム類である。これらは水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムおよび水素化
リチウムトリ−tertブトキシアルミニウムを包含する。
好ましいものは水素化ジイソブチルアルミニウムであ
る。少なくとも１水素化物当量の還元剤が必要である。
好ましいのは1.2〜2.0当量、より好ましいのは1.4〜1.5
当量である。「水素化物当量」なる語を用いる。という
のは、前記還元剤のいくつかの１モル当量は１水素化物
当量以上を含有するからである。反応は還元剤に適合す
るいずれかの有機溶媒中で行うが、エーテルがいくらか
存在しなければならない。エーテルの量は約0.1％ない
し100％の範囲とすることができる。エーテル類はTHF、
エーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテルならびにその
混合物を包含する。適当な共溶媒は前記エーテル類およ
びトルエン、塩化メチレンおよびその混合物を包含す
る。少なくとも0.1％のエーテルを存在させるのが好ま
しく、より好ましくは少なくとも0.5％、なおさらに好
ましくは少なくとも５％のエーテルを存在させる。エー
テルの量は個々のエーテル、個々の還元剤、個々の保護
シアノヒドリン（II）等に依存する。好ましいのは約10
％のTHF（v/v）を含有するメチルｔ−ブチルエーテルで
ある。温度は臨界的ではなく、約−80ないし約80゜、好
ましくは約−30゜ないし約０゜で工程を行うことができ
る。いずれの順序の添加も可能であり、還元剤をステロ
イドに、またはステロイドを還元剤に添加することがで
きる。エーテルの存在下で、保護シアノヒドリン（II）
を少なくとも１水素化物当量の還元剤と接触させ、続い
て、反応混合物を加水分解させる。水性酸で加水分解を
行うのが好ましい。該酸はカルボン酸であるのが好まし
く、該カルボン酸は酢酸であるのが好ましい。
当業者に公知の方法によって保護アルデヒド（III）
を単離することができるか、または単離せずに次の工程
を進むことができる；単離せずに保護アルデヒド（II
I）を用いるのが好ましい。保護アルデヒド（III）につ
いては、R17-1がトリメチルシリルであるのが好まし
い。保護アルデヒド（III）のＡ−環は、 （Ａ−１）R5はR5-1:R5-2、R6はR6-1:R6-2、R10はα−R
10-1:β−R10-2、ここにR6-1およびR6-2の一方は−Ｈで
あって他方はR5-1およびR5-2の一方と一緒になってC5お
よびC6間に第二の結合を形成する、R10-2は−CH3、R
10-1とR5-1およびR5-2のうち他方とは一緒になって−CH
2−CH2−Ｃ（R3-1）＝CH−、ここにR3-1はC1−C6アルキ
ルオキシ、φが所望により１個のC1−C4アルキル置換さ
れていてもよい−Ｏ−φ； （Ａ−２）R5はR5-3:R5-4、R6はR6-3:R6-4であってR10
はα−R10-3:β−R10-4、ここにR6-3およびR6-4のうち
一方は−Ｈであって、他方はR5-3およびR5-4の一方と一
緒になってC5およびC6間に第二の結合を形成する、R
10-4は−CH3、R10-3とR5-3およびR5-4のうち他方は一緒
になって−CH2−CH2−Ｃ（α−R3-3）（β−R3-4）−CH
2−、ここにR3-3およびR3-4は一緒になって−Ｏ−CH2−
Ｃ（CH3）２−Ｏ−または−Ｏ−（CH2）n1−Ｏ、ここに
n1は２または3; であるのが好ましい。保護アルデヒド（III）Ｃ−環
は、R11はR11-1:R11-2またはα−R11-3:β−R11-3であ
り、こにR11-3およびR11-4は共に−Ｈであるのが好まし
い。保護アルデヒド（III）Ｄ−環はR16-1およびR16-2
が共に−Ｈであるのが好ましい。好ましい保護アルデヒ
ド（III）は、 3,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−3,5,9（11）−
トリエン−17β−カルボキシアルデヒド ３−メチル
17−トリメチルシリルオキシジエーテル、 3,3,17a−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン−1
7β−カルボキシアルデヒド 3,3−オチレンケタール
17−トリメチルシリルオキシエーテル、 3,3,17α−トリヒドロキシアンドロスタ−5,9（11）
−ジエン−17β−カルボキシアルデヒド 3,3−エチレ
ンケタール 17−トリメチルシリルオキシエーテル よりなる群から選択される。
R21-1が−Brまたは−ClであるCH2（R21-1）２の存在
下、強塩基と接触させることによって保護アルデヒド
（III）を対応する保護21−ハロステロイド（IV）に変
換する。強塩基は、金属がリチウム、ナトリウムおよび
マグネシウムであって、R1が−Ｈ、C1−C6アルキル、R2
がC1−C6アルキルである−Si（R2）３である式金属−Ｎ
−（R1）２のアミド塩基である。該アミドはリチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウ
ムピペリジドおよびリチウムジシクロヘキシルアミドよ
りなる群から選択されるのが好ましい。好ましい塩基は
リチウムジイソプロピルアミドである。ハロゲン化され
た剤は臭化メチレンであるのが好ましい。約2.5ないし
３、好ましくは2.8当量の強塩基を用いる。CH2R211当量
当たり、１当量が必要であり、ハロヒドリン中間体の21
−ハロケトンへの変換にはプラス1.8当量が必要であ
る。１当量よりわずかに多い、好ましくは1.05当量のハ
ロゲン化された剤が必要である。反応は、炭化水素共溶
媒を含むまたは含まないエーテル性溶媒中で行う。好ま
しいのは、約50％のエーテルを含む約50％炭化水素；好
ましくはヘキサン/THF（1/1）である。温度は臨界的で
はなく、約−100ないし約０゜が可能であり、好ましく
は約−40ないし約−30゜である。反応体の添加の順序は
塩基を最後に添加する限りは臨界的でない。
次いで、当業者に公知の方法によって保護21−ハロス
テロイド（IV）を対応する保護21−エステル（Ｖ）に変
換する。ステロイド化学における有機反応（Organic Re
actions in Steroid Chemistry）、II巻、フリートおよ
びエドワーズ（Fried and Edwards）、バン・ノストラ
ンド（Van Nostrand）編、レインホールド（Reinhold）
社、ニューヨーク1972、217〜227頁参照。
当業者に公知の方法によって保護21−エステル（Ｖ）
を対応するコルチココイド（VI）に変換する。
保護シアノヒドリン（II）から保護アルデヒド（II
I）への変換の間、および次いでの保護アルデヒド（II
I）から21−ハロステロイド（IV）への変換の間に、ス
テロイドＡ−環の保護が必要である。必ずしも必要では
ないが、多くの場合、保護21−ハロステロイド（IV）を
得た後にC3保護基を残すのが望ましい。所望ならば、当
業者に公知の方法によって該保護基を除去することがで
きる。よって、ステロイド核の性質は反応の間に変化し
ない。本発明のすべての工程において、C17に結合した
側鎖で化学変化が起こる。従って、簡単のため、本プロ
セスの伝統的な４環ステロイド核をチャートＢに記載
し、「ステロイド」として同一性が確認される。
定義および約束 以下の定義および説明は明細書および請求の範囲双方
を包含する本出願を通じて用いる用語についてのもので
ある。
I.式についての約束および変数の定義 明細書および請求の範囲中の各種化合物または分子フ
ラグメントを表す化学式ははっきりと定義された構造特
徴に加えて変数置換基を含むことができる。これらの変
数置換基は文字または添数字が後に続く文字、例えば
「Z1」またはｉが整数である「Ri」によって同一性が確
認される。これらの変数置換基は一価または二価いずれ
かであり、すなわち、それらは１個または２個の化学結
合によって式に結合した基を表す。例えば、基Z1は、も
し式CH3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合するならば、二価の変数
を表す。基RiおよびRjは、もし式CH3−CH2−Ｃ（Ri）
（Rj）H2に結合するならば、一価の変数置換基を表す。
化学式が前記のごとく直線状で描かれる場合、括弧に入
れた変数置換基は括弧に入れた変数置換基のすぐ左の原
子に結合する。２個またはそれ以上の連続する変数置換
基が括弧に入れられている場合は、連続する変数置換基
の各々は括弧に入れられていない左の直前の原子に結合
している。かくして、前記の式において、RiおよびRjは
共に原子に結合している。また、ステロイド類のごとく
炭素原子ナンバリングの確立された系が存在するいずれ
の分子についても、これらの炭素原子は「ｉ」が炭素原
子番号に対応する整数であるCiとして表示される。例え
ば、C6はステロイド化学分野における当業者によって伝
統的に表示されているごとく、ステロイド核における６
位または炭素原子番号を表す。同様に、「R6」なる語は
C6位における変数置換基（一価または二価いずれか）を
表す。
直線状に描かれた化学式またはその部分は直鎖状原子
群を表す。記号「−」は、一般に、該鎖中の２個の原子
間の結合を表す。かくして、CH3−Ｏ−CH2−CH（Ri）−
CH3は２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。
同様に、記号「＝」は二重結合、例えばCH2＝Ｃ（Ri）
−Ｏ−CH3を表し、記号「≡」は三重結合、例えばHC≡
Ｃ−CH（Ri）−CH2−CH3を表す。カルボニル基は２つの
方法：−CO−または−Ｃ（＝Ｏ）−のうち一方で表す
が、簡明さから前者が好ましい。
環状（環）の化合物もしくは分子フラグメントの化学
式は直線状で表すことができる。かくして、化合物４−
クロロ−２−メチルピリジンは、星印（＊）付きの原子
は相互に結合してその結果環を形成するという約束の下
でＮ＊＝Ｃ（CH3）−CH＝CCl−CH＝Ｃ＊Ｈによって直線
状で表される。同様に、環状分子フラグメント、４−
（エチル）−１−ピペラジニルは−Ｎ＊−（CH2）２−
Ｎ（C2H5）−CH2−Ｃ＊H2によって表される。
本明細書中におけるいずれの化合物についての環状
（環）構造も、環状化合物の各炭素原子に結合した置換
基についての環平面に関して配位が定義される。かかる
化合物を描く式において、環平面下方の炭素原子に結合
した置換基はアルファ（α）立体配置とされ、炭素原子
に結合した破線、ダッシュ線または点線、すなわち記号
「−−−」または「…」によって表される。環平面上方
に結合した対応する置換基はベータ（β）立体配置とさ
れる。
変数置換基が二価である場合、結合手は、変数の定義
により、一緒になり、または別々に、あるいはその双方
となることができる。例えば、−Ｃ（＝Ri）−のごとく
炭素原子に結合した変数Riは二価となることができ、オ
キソまたはケトと定義され（かくして、カルボニル基
（−CO−）を形成し）、あるいは２個の別々に結合した
一価の変数置換基α−Rijおよびβ−Rikと定義される。
二価の変数Riが２個の一価の変数置換基よりなると定義
される場合、該二価変数を定義するのに用いる約束は
「α−Ri-j:β−Ri-k」またはそれをいくらか変形した
ものである。かかる場合において、α−Ri-jおよびβ−
Ri-kは共に炭素原子に結合して−Ｃ（α−Ri-j）（β−
Ri-k）−を生成する。例えば、二価変数R6、−Ｃ（＝
R6）−が２個の一価変数置換基よりなると定義される場
合、２個の一価変数置換基はα−R6-1:β−R6-2、……
α−R6-9:β−R6-10、等であり、−Ｃ（α−R6-1）（β
−R6-2）−、……−Ｃ（α−R6-9）（β−R6-10）、等
を生成する。同様に、二価変数R11、−Ｃ（＝R11）につ
いては、２個の一価変数置換基はα−R11-1:β−R11-2
である。環については、αおよびβ立体配置を別々とす
る置換基は（例えば、環における炭素原子二重結合のた
め）存在せず、環の一部でない炭素原子に結合した置換
基については、前記約束はなお用いられるが、αおよび
β表示は省略する。
二価の変数が丁度２個の別々の一価変数置換基として
定義されるごとく、２個の別々の一価変数置換基は一緒
になって二価変数を形成すると定義できる。例えば、式
−C1（Ri）Ｈ−C2（Rj）Ｈ−（C1およびC2は各々第１お
よび第２の炭素原子と任意に定義される）において、Ri
およびRjは一緒になって（１）C1およびC2間に第２の結
合を形成する、または（２）オキサ（−Ｏ−）のごとき
二価の基を形成すると定義でき、それにより該式はエポ
キシドを記載する。RiおよびRjが一緒になって基−Ｘ−
Ｙ−のごとき複雑な原子団を形成する場合、該原子団の
配位は、前記式中のC1がＸに結合し、C2がＹに結合する
ごときである。かくして、表現「…RiおよびRjは一緒に
なって−CH2−CH2−Ｏ−CO−を形成する…」はカルボニ
ルがC2に結合したラクトンを意味する。しかしながら、
「…RjおよびRiは一緒になって−CH2−CH2−Ｏ−CO−を
形成する…」と表現した場合は、約束により、カルボニ
ルがC1に結合したラクトンを意味する。
変数置換基の炭素含量は２つの方法うち一方で示す。
第１の方法では、「C1−C4」のごとく変数の名称全体の
接頭辞を用い、そこでは「１」および「４」は該変数に
おける炭素原子の最小数および最大数を表す整数であ
る。該接頭辞はスペースを置いて変数から離される。例
えば、「C1−C4アルキル」は（特に断りのない限り、そ
の異性体系を包含する）１ないし４個の炭素原子のアル
キルを表わす。この単一の接頭辞が与えられた場合は常
に、該接頭辞は定義される変数の全炭素含量を示す。か
くして、C2−C4アルコキシカルボニルはｎが０、１また
は２である基CH3−（CH2）ｎ−Ｏ−CO−を示す。第２の
方法によっては、「Ci−Cj」を括弧に入れてそれを定義
される部分の前（問題を置かない）に置くことによっ
て、定義の各部分のみの炭素含量を示す。この随意の約
束によって、（C1−C3）アルコキシカルボニルはC2−C4
アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜなら
ば、「C1−C3」はアルコキシ基の炭素含量のみをいうか
らである。同様に、C2−C6アルコキシアルキルおよび
（C1−C3）アルコキシ（C1−C3）アルキルはともに２な
いし６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を
定義するが、２種の定義は異なる。と言うのは、前者の
定義はアルコキシまたはアルキル部分いずれか単独で４
または５個の炭素原子を含有せしめるが、一方、後者の
定義はこれらの基いずれも３個の炭素原子に制限するか
らである。
請求の範囲がかなり複雑な（環状）置換基を含む場
合、その特定の置換基を命名する／示す語句の終わり
に、やはりその特定の置換基の化学構造式を記載するチ
ャートうちの１つにおける同一の名称／表示に対応する
との注意を括弧に入れて示す。
II.定義 STEROIDとはチャートＡ、ＢおよびＣに記載したステ
ロイド核をいう。
すべての温度は摂氏単位である。
TLCとは薄層クロマトグラフィーをいう。
HPLCとは高速液体クロマトグラフィーをいう。
THFとはテトラヒドロフランをいう。
LDAとはリチウムジイソプロピルアミドをいう。
セーラインとは水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
NMRとは核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピー
をいい、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場へ
のppm（δ）で報告する。
φとはフェニル（C6H5）をいう。
エーテルとはジエチルエーテルをいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容積／容積
（v/v）である。
アンドロステンジオンとはアンドロスト−４−エン−
3,17−ジオンをいう。
実施例 当業者ならば、さらに技巧を凝らすことなく、これま
での記載を用いて本発明を最大限に実施できると考え
る。以下の詳細な実施例は本発明の各種化合物の製法お
よび／または各種方法の実施を記載するものであり、単
に例示的なものであって、断じて本発明を制限するもの
と解釈されるべきではない。当業者ならば、反応物なら
びに反応の条件および技術の双方に関する手法より適当
の変法を直ちに認識するであろう。
実施例１ 3,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−3,5,9（11）−ト
リエン−17β−カルボキシアルデヒド３−メチル 17−
トリメチルシリルオキシジエーテル（III） 17β−シアノ−3,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−
3,5,9（11）−トリエン ３−メチル 17−トリメチル
シリルジエーテル（II、17.46g）をメチルｔ−ブチルエ
ーテル（50ml）およびTHF（5.7ml）に溶解する。得られ
た溶液を−28゜まで冷却する。水素化ジイソブチルアル
ミニウム（12.6ml）をメチルｔ−ブチルエーテル（26.6
ml）に溶解し、ステロイド混合物に滴下する前に−30゜
まで冷却する。滴下は35分間にわたって行い、反応温度
を−25゜および−30゜間に維持する。滴下に続き、混合
物をゆっくりと2.5時間にわたって０゜まで加温し、そ
の時点で、TLCによると反応は完了する。
温度を０および10゜間に維持しつつメタノール（5.5m
l）を滴下する。得られた濁った混合物を10分間攪拌し
た後、温度を25゜以下に維持しつつ酢酸（50％、66ml）
の溶液をゆっくりと添加する。得られた２相混合物を25
゜で0.5時間攪拌した後、トルエン（70ml）を添加し、
蒸留物50mlが収集されるまで混合物を30゜にて真空下で
蒸留する。２相を分離し、水性画分をトルエン（2x15m
l）で抽出する。合した有機相を水（20ml）で２回、次
いで飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）で、次いで再び水
（20ml）で、次いで最終的にセーライン（20ml）で洗浄
する。無水硫酸マグネシウム（1g）およびシリカゲル
（5g）上で乾燥した後、混合物を濾過し、減圧下で溶媒
を除去して油状残渣を得る。TLCおよびHPLCは生成物は
＞95％の純度であることを示す。
生成物を最小量の酢酸エチルに溶解し、濁るまでメタ
ノールを添加することによって生成物を結晶化させる。
穏やかに加熱し、次いで25゜まで冷却したのち、種子結
晶を添加し、次いで、混合物を−15゜で15時間放置す
る。濾過により固形物を得、これを結晶化させて表記化
合物を得る。融点＝90〜92゜ ヘキサン／アセトン（98/2）で溶出する母液のシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって第二収量が得られる。
NMR（CDCl3）0.1、0.65、1.15、3.6、5.2、5.3、5.5お
よび9.65δ 実施例２ 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−4,9（11）−
ジエン−3,20−ジオン 17−トリメチルシリルオキシエ
ーテル（IV） 3,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−3,5,9（11）−
トリエン−17β−カルボキシアルデヒド ３−メチル
17−トリメチルシリルオキシジエーテル（III、実施例
１、1.18g）をTHF（1.2ml）に溶解し、ヘキサン（2.3m
l）を添加する。窒素で脱ガスを行った後、溶液を−35
゜まで冷却し、臭化メチレン（0.22ml）を添加する。次
いで、温度を−30および−35゜の間に維持しつつリチウ
ムジイソプロピルアミドのTHF/ヘキサン（1M、〜2:1）
中溶液を10分間にわたって滴下する。次いで、得られた
混合物を1/2時間攪拌し、その間に温度を−10゜まで上
昇させる。次いで、混合物を、あらかじめ−20゜まで冷
却した、塩酸（3N、7ml）および塩化メチレン（3ml）を
含有するフラスコに移す。10゜の発熱がこの添加の間に
観察される。次いで、得られた混合物を20〜25゜まで加
温する。1.5時間の全加水分解時間の後、塩化メチレン
（30ml）を添加し、２層を分離する。水性相を塩化メチ
レン（5ml）で抽出し、合した有機画分を、順次、水（1
0ml）、炭酸水素ナトリウム（10％、10ml）およびセー
ライン（10ml）で洗浄する。無水硫酸マグネシウム（〜
1g）上で乾燥し、短いシリカゲルカラム（〜5g、塩化メ
チレン約10mlで溶出）を通して濾過した後、溶媒を除去
して表記化合物を得る。融点＝155〜156゜;NMR（CDC
l3）0.15、0.55、1.35、4.1、4.3、5.6および5.75δ 実施例３ 3,3,17α−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン−17
β−カルボキシアルデヒド 3,3−エチレンケタール 1
7−トリメチルシリルオキシエーテル（III） 17β−シアノ−3,3,17α−トリヒドロキシアンドロス
ト−５−エン 3,3−エチレンケタール 17−トリメチ
ルシリルオキシエーテル（II）で出発する以外は実施例
１の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、表記
化合物を得る。融点＝128〜134゜ 実施例４ 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグン−４−エン−3,
20−ジオン 17−トリメチルシリルオキシエーテル（I
V） 3,3,17α−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン−
17β−カルボキシアルデヒド 3,3−エチレンケタール
17−トリメチルシリルオキシエーテル（III、実施例
３）で出発する以外は実施例２の一般的手法に従い、重
要でない変形を行って、表記化合物を得る。NMR（CDC
l3）0.15、0.6、1.15、4.1、4.3および5.75δ;TLC（塩
化メチレン／メタノール、98/2）Rf＝0.64;TLC（塩化メ
チレン／アセトン、95/5）Rf＝0.68 実施例５ 3,3,17α−トリヒドロキシアンドロスタ−5,9（11）−
ジエン−17β−カルボキシアルデヒド 3,3−エチレン
ケタール 17−トリメチルシリルオキシエーテル（II
I） 17β−シアノ−3,3,17α−トリヒドロキシアンドロス
タ−5,9（11）−ジエン− 3,3−エチレンケタール 17
−トリメチルシリルオキシエーテル（II）で出発する以
外は実施例１の一般的手法に従い、重要でない変形を行
って、表記化合物を得る。融点131〜134゜ 実施例６ 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−4,9（11）−
ジエン−3,20−ジオン 17−トリメチルシリルオキシエ
ーテル（IV） 3,3,17α−トリヒドロキシアンドロスタ−5,9（11）
−ジエン−17α−カルボキシアルデヒド 3,3−エチレ
ンケタール 17−トリメチルシリルオキシエーテル（II
I、実施例５）で出発する以外は実施例２の一般的手法
に従い、重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
［式中、 （Ａ−１）R5はR5-1:R5-2、R6はR6-1:R6-2、R10はα−R
10-1:β−R10-2、ここにR6-1およびR6-2のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br−CH3であって、他方はR5-1およ
びR5-2のうち一方と一緒になってC5およびC6の間に第二
の結合を形成する、R10-2は−CH3、R10-1とR5-1およびR
5-2のうち他方とは一緒になって−CH2−CH2−Ｃ
（R3-1）＝CH−または−CH＝CH−Ｃ（R3-1）＝CH−、こ
こにR3-1はC1−C6アルコキシ、φが所望により１個のC1
−C4アルキルによって置換されていてもよい−Ｏ−φま
たは−Ｎ（R3-2）（R3-6）、ここにR3-2はC1−C3アルキ
ル、R3-6はC1−３アルキルまたはφ、ここに該R3-2およ
びR3-6は環化してピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジンよりなる群から選択される複素環を形成
できる； （Ａ−II）R5はR5-3:R5-4、R6はR6-3:R6-4であってR10
はα−R10-3:β−R10-4、ここにR6-3およびR6-4のうち
一方は−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−CH3であって他方はR
5-3およびR5-4のうち一方と一緒になってC5およびC6間
に第二の結合を形成する、R10-4は−CH3、R10-3とR5-3
およびR5-4のうち他方とは一緒になって−CH2−CH2−Ｃ
（α−R3-3）（β−R3-4）−CH2−、ここにR3-3およびR
3-4のうち一方は−ＨであってR3-3およびR3-4のうち他
方は−OHまたは−OR3-5、ここにR3-5はC1−C6アルキ
ル、−CH2−φまたは−Si−（R3-7）２（R3-8）、ここ
にR3-7およびR3-8はC1-4およびφ、およびここにR3-3お
よびR3-4は一緒になって−Ｏ−CH2−Ｃ（CH3）２−CH2
−Ｏ−または−Ｏ−（CH2）n1−Ｏ−、ここにn1は２ま
たは3; （Ｃ−Ｉ）R11はR11-1:R11-2、ここにR11-1およびR11-2
のうち一方はR9と一緒になってC9およびC11間に第二の
結合を形成し、R11-1およびR11-2のうち他方は−H; （Ｃ−II）R11はα−H:β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−はR9
と一緒になってC9およびC11間にβ−エポキシドを形成
する； （Ｃ−III）R9は−Ｈであって、R11は−Ｏ−CH2−Ｃ（C
H3）２−CH2−Ｏ−もしくはn2が２もしくは３であるＯ
−（CH2）n2−Ｏ−、R11-3およびR11-4のうち一方が−
ＨであってR11-3およびR11-4のうち他方が−Ｈ、−OHも
しくはR11-5がC1−C6アルキルの−OR11-5であるα−R
11-3:β−R11-4、−CH2−φまたはR11-6およびR11-7がC
1-4およびφである −Si−（R11-6）２（R11-7）を意味する］ チャートＣ チャートＡの６つの部分構造式は、 ［式中、R16はα−R16-1:β−R16-2、ここにR16-1およ
びR16-2の一方は−ＨであってR16-1およびR16-2のうち
他方は−Ｈ、−CH3または−OH; ここに、シアノヒドリン（Ｉ）について、R17はα−O
H:β−CN、 保護シアノヒドリン（II）については、R17はα−OR
17-1:β−CN、 保護アルデヒド（III）については、R17はα−O
R17-1:β−CHO、 保護21−ハロステロイド（IV）については、R17はα
−OR17-1:β−CO−CH2−R21-1、 保護21−エステル（Ｖ）については、R17はα−OR
17-1:β−CO−CH2−Ｏ−CO−R21-2、および コルチコイド（VI）については、R17はα−OH:β−CO
−CH2−Ｏ−CO−R21-2を意味する］ によって表される。

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（１）エーテルの存在下、（式）II: ［式中、R16およびR17-1は後記で定義するに同じ］ で示される保護シアノヒドリンを少なくとも１水素化物
    当量の還元剤と接触させ、次いで （２）工程（１）の反応混合物を加水分解することを特
    徴とする式（III）： ［式中、R16はα−R16-1:β−R16-2、ここにR16-1およ
    びR16-2のうち一方は−ＨであってR16-1およびR16-2の
    うち他方は−Ｈ、−CH3または−CH; R17-1は、R17-2およびR17-3がC1−C4アルキルまたはφ
    である−Si−（R17-2）２（R17-3）を意味する］ で示される保護アルデヒドの製法。
  2. 【請求項２】該還元剤が水素化アルミニウムである請求
    の範囲第１項記載の製法。
  3. 【請求項３】該還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウ
    ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビ
    ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムおよび水素化
    リチウムトリ−tertブトキシアルミニウムから選択され
    る請求の範囲第１項記載の製法。
  4. 【請求項４】該還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウ
    ムである請求の範囲第１項記載の製法。
  5. 【請求項５】1.2ないし2.0当量の還元剤を用いる請求の
    範囲前記いずれか１項記載の製法。
  6. 【請求項６】該エーテルがテトラヒドロフラン、エーテ
    ル、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびその混合物から
    選択される請求の範囲前記いずれか１項記載の製法。
  7. 【請求項７】加水分解を水性酸で行う請求の範囲前記い
    ずれか１項記載の製法。
  8. 【請求項８】該酸がカルボン酸である請求の範囲第７項
    記載の製法。
  9. 【請求項９】（１）エーテルの存在下、式（II）： ［式中、R16およびR17-1は後記で定義するに同じ］ で示される保護シアノヒドリンを少なくとも１水素化物
    当量の還元剤と接触させて式（III）： ［式中、R16およびR17-1は後記で定義するに同じ］ で示される保護アルデヒドを得；次いで、 （２）R21-1が後記で定義するに同じである式CH2（R
    21-1）２の化合物の存在下、工程（１）の反応混合物を
    強塩基で加水分解することを特徴とする式（IV）： ［式中、R16はα−R16-1:β−R16-2、ここにR16-1およ
    びR16-2のうちの一方は−ＨであってR16-1およびR16-2
    のうち他方は−Ｈ、−CH3または−OH; R17-1は、R17-2およびR17-3がC1−C4アルキルまたは−
    φである−Si−（R17-2）２（R17-3）； およびR21-2は−Clまたは−Brを意味する］ で示される保護21−ハロステロイドの製法
  10. 【請求項１０】該強塩基がリチウムジイソプロピルアミ
    ド、リチウムジエチルアミド、リチウムピペリジドおよ
    びリチウムジシクロヘキシルアミドから選択される請求
    の範囲第９項記載の製法。
  11. 【請求項１１】該強塩基がリチウムジイソプロピルアミ
    ドである請求の範囲第９項記載の製法。
  12. 【請求項１２】＜３当量の強塩基を用いる請求の範囲第
    ９項〜第11項いずれか１項に記載の製法。
  13. 【請求項１３】R21-1がBrである請求の範囲第９項〜第1
    2項いずれか１項に記載の製法。
  14. 【請求項１４】請求の範囲第１項〜第８項いずれか１項
    に記載の製法によって保護アルデヒド（III）を調製す
    る前記工程よりなる請求の範囲第９項〜第13項いずれか
    １項に記載の製法。
  15. 【請求項１５】式： ［式中、R16およびR17-1は請求の範囲第１項での定義に
    同じ； （Ａ−１）R5はR5-1:R5-2、R6はR6-1:R6-2であってR10
    はα−R10-1:β−R10-3、ここにR6-1およびR6-2のうち
    一方はＨ、Ｆ、Cl、BrまたはCH3であって、他方はR5-1
    およびR5-2のうち一方と一緒になってC5およびC6の間に
    第二の結合を形成する、およびR10-1とR5-1およびR5-2
    のうち他方とは一緒になってR3-1がC1−C6アルキルオキ
    シである−CH2−CH2−Ｃ（R3-1）＝CH−もしくは−CH＝
    CH−Ｃ（R3-1）＝CH−、φが所望により１個のC1−C4ア
    ルキルによって置換されていてもよい−Ｏ−φまたはR
    3-2がC1−C3アルキルであってR3-6がC1-3アルキルまた
    はφである−Ｎ（R3-2）（R3-6）、あるいはここに該R
    3-2およびR3-6は環化してピロリジン、ピペリジン、モ
    ルホリンおよびピペラジンから選択される複素環を形成
    する；または （Ａ−II）R5はR5-3:R5-4、R6はR6-3:R6-4であってR10
    はα−R10-3:β−R10-4、ここにR6-3およびR6-4のうち
    一方はＨ、Ｆ、Cl、BrまたはCH3であって他方はR5-3お
    よびR5-4のうち一方と一緒になってC5およびC6間に第二
    の結合を形成する、およびR10-3とR5-3およびR5-4のう
    ち他方とは一緒になって−CH2−CH2−Ｃ（α−R3-3）
    （β−R3-4）−CH2−、ここにR3-3およびR3-4のうち一
    方は−Ｈであって他方は−OHまたは−OR3-5、ここにR
    3-5はC1−C6アルキル、−CH2−φまたは−Si−（R3-7）
    ２（R3-8）、ここにR3-7およびR3-8はC1-4またはφ、ま
    たはR3-3およびR3-4は一緒になって −Ｏ−CH2−Ｃ（CH3）２−CH2−Ｏ−または −Ｏ−（CH2）n1−Ｏ−、ここにn1は２または3;および （Ｃ−Ｉ）R11はR11-1:R11-2、ここにR11-1およびR11-2
    のうち一方はR9と一緒になってC9およびC11間に第二の
    結合を形成し、R11-1およびR11-2のうち他方は−H; （Ｃ−II）R11はα−H:β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−はR9
    と一緒になってC9およびC11間にβ−エポキシドを形成
    する； （Ｃ−III）R9は−ＨであってR11−Ｏ−CH2−Ｃ（CH3）
    ２−CH2−Ｏ−、n2が２または３である−Ｏ−（CH2）n2
    −Ｏ−、またはα−R11-3:β−R11-4、ここにR11-3およ
    びR11-4のうち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−OHま
    たは−OR11-5、ここに R11-5はC1−C6アルキル、−CH2−φまたは−Si−（R
    11-6）２（R11-7）、 ここにR11-6およびR11-7はC1-4またはφを意味する］ で示される保護アルデヒド。
  16. 【請求項１６】R17-1がトリメチルシリルである請求の
    範囲第15項記載の保護アルデヒド。
  17. 【請求項１７】（Ａ−Ｉ）R6-1およびR6-2のうちの該一
    方がＨであって、R10-1とR5-1およびR5-2のうちの該他
    方とが一緒になってR3-1がC1−C6アルキルオキシである
    −CH2−CH2−Ｃ（R3-1）＝CH−またはφが所望により１
    個のC1−C4アルキルで置換されていてもよい−Ｏ−φ；
    あるいは （Ａ−II）R6-3およびR6-4のうち該一方がＨであって、
    R3-3およびR3-4が一緒になる請求の範囲第15項または第
    16項記載の保護アルデヒド。
  18. 【請求項１８】R11がR11-1:R11-2またはH:Hである請求
    の範囲第15項〜第17項いずれか１項に記載の保護アルデ
    ヒド。
  19. 【請求項１９】R16がH:Hである請求の範囲第15項〜第18
    項いずれか１項に記載の保護アルデヒド。
  20. 【請求項２０】3,17a−ジヒドロキシアンドロスター3,
    5,9（11）−トリエン−17β−カルボキシアルデヒド
    ３−メチル 17−トリメチルシリルオキシジエーテル、 3,3,17α−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン−17
    β−カルボキシアルデヒド 3,3−エチレンケタール 1
    7−トリメチルシリルオキシエーテル、または 3,3,17α−トリヒドロキシアンドロスタ−5,9（11）−
    ジエン−17β−カルボキシアルデヒド 3,3−エチレン
    ケタール 17−トリメチルシリルオキシエーテル である請求の範囲第15項記載の保護アルデヒド。
  21. 【請求項２１】該保護アルデヒド（III）が請求の範囲
    第15項〜第20項いずれか１項で定義したに同じである請
    求の範囲第１項〜第14項いずれか１項に記載の製法。
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