JPS58188899A - １１β−クロル−ステロイド、その製法及び該化合物を含有する黄体ホルモン作用を有する医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１１β−クロル−ステロイド、その製法及び該
化合物を含有する医薬調剤に関する。

１１β−クロル−ステロイドが重要な生物学的特性を有
するということはすでに公知である。

オランダ特許出願公開第７２０９２９９号公報ＫＨ例え
ｉｌｔβ−クロル−１７α−エチニー１８−メチルー△
４−ニストレンが記載されおり、この化合物は強力な黄
体ホルモン作用示す。

一般式Ｉのまだ未公知の相応する１７α−ロルエチニル
化付物はオランダ特許出願公開７２０９２９９号公報に
より公知の１７α−チニル化合物より約３倍も黄体ホル
モン作用強い。

黄体ホルモン作用は雌の幼若家兎に経口投することによ
る常用のクララベルブテストでべた。

プラスの効果を達成する之めに必要な最少はマクファ・
イル（ＭｃＰｈａｉＬＪ値１゜５で表わされ次の表にテ
ストの結果を記載する。

ル て 全　　　　　１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−
０，０３３，０エヌトレン−３−オン　　　　　　　　
　　　　　０．０１　　　　１゜９り　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．００３　　　１．２第　　　Ｂ　　１１β−クロル−
１７α−エチニル−１７β−０，０３２，５エ　　　　
　ヒＰロキシー１８−メチルー４−ニストレン−０，０
１１，４が 与　　　　この表から黄体ホルモン作用にとっての閾価
ｖ４　　　　投与量（マク７アイールｌ。５）は本発明
の化合物ｋにおいては約０．００３ηであり、公知化合
物量　　　Ｂでは約帆０１〜である。

る６　　　　更に１人は非常に僅かなアンドロゲン副作
用を有し、高い競合比に、、＝１５をアンドロゲンーリ
セゾターテストで示す。これに対］−、ヌテロイＦ’Ｈ
の同じテストでの競合比はＫＰ＝６．３であり、ステロ
イドＢはなおわずかにアンドロゲン作用含有する。

黄体ホルモン作用を有しているので一般式■の化合物は
例えば避妊薬として使用することができるが、この際こ
れを黄体ホルモン成分としてニストロ２１フ作用を有す
るホルモン成分２例えばエチニルエストラジオールと組
み合わせて、又は唯一の作用成分として使用する。しか
しながら、この化合物を婦人科の疾病の治療のための調
剤中に使用することもできる。

この新規化合物をガーレン式製剤で常用の添加物、担体
及び矯味剤と共に自体公知法で加工し、常用の医薬調剤
形とする。経口投与には特に錠剤、糖衣光、カプセル、
丸薬、懸濁液又は溶液を挙げることができる。非経口的
投与の場合、特に油溶液、例えばゴマ油溶液又はヒマシ
油溶液ｔ−あげることができ、これは場合により付加的
に希釈剤、例えばベンジルベンゾエート又はベンジルア
ルコールを含有していてよい。

作用物質の濃度は投与剤型に依存する。こうして、例え
ば経口投与のための錠剤＃−ｉ有利に作用物質０．０１
〜０．５キを含有し、非経口投与のための溶液は有利に
溶液１−あたり作用物質１〜１００■を含有する。

本発明による医薬調剤の投与量は投与の形及び目的によ
り変わる。例えば、毎日の避妊用量は経口投与において
新規ゲスタゲン帆０１〜０．５　Ｗｑであり、場合によ
りエチニルエストラジオール帆０１〜０．０５岬と組み
合わせてもよい。

一般式■によるアシル基ａはステロイド化学においてエ
ステル化に常用の酸から誘導される。

有利な酸は炭素原子数１５までの有機カルメン酸、特に
炭素原子数７までの低級及び中級脂肪族カルボン酸であ
る。これらの酸は不飽和、分枝鎖又は多塩基性であって
も、又は常法で例えばヒドロキシ基、アシロキシ基、ア
ルコキシ基、オキソ基又はアミノ基又はノ・ロゲン原子
により置換されていてもよい。脂環式酸、芳香族酸、芳
香族−脂肪族混酸及び複素環式酸も好適であり、これら
は同様に常法で置換されていてよい。

例えば次のカルボン酸を挙げることができる。

蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、
イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペ
ラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、
トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメ
チル酢酸、ジエチル酢酸、　　ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、
β−シクロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシル酢酸
、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキ
シ酢酸、モノ−、ジー及びトリクロル酢酸、アミン酢酸
、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸５モルホリノ酢
酸、乳酸ｂ　　ｏ　）Ｕデカノイルグリコール酸、コハ
ク酸、アジピン酸、安息香酸、ニコチン酸、インニコチ
ン酸、フラン−２−カルボン酸。

特許請求の範囲第６項に記載した方法を自体公知法で金
属有機クロルエチニル化合物を用いて実施するが、この
際好適な溶剤中で１７−オキソ−ステロイドを金属有機
クロルエチニル化合物と反応させる。クロルエチニル化
合物をその場で１，２−ジクロルエチレンとアルキルア
ルカリ金属−エーテル溶液、例えばメチルリチウム溶液
又はブチルリチウム溶液とから脅威する。好適な溶剤は
テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルである。

３−ケト基をクロルエチニル化の前に保護するのが有利
である。一般式■のオキソ保護基Ｙは環Ａ又はＢ中に存
在する一個以上の二重結合と共に、この化合物が酸性加
水分解により４゜５−不飽和ケトンに変換するような原
子の配置を構成する。有利な実施形においてはケト基は
ケタール形成により保画されている。このケタール基は
通常遊離オキソ基の保護のために使用するアルコール及
びチオアルコ−ルから誘導される。例えば、エチレング
リコール、２．２−ジメチル−プロパンジオール−（１
，３）及びエタンジチオール−（１，２）である。３−
ケト基ハエノールエーテル形成、エノールエステル形成
又はエナミン形成によっても部分的に保護されている。

場合により行なうエステル化の前又は後に行なってよい
３−ケト保護基の脱離は専門家に公知の方法によシ実施
される。脱離のためには鉱酸、例えば過塩素酸、硫酸又
は塩酸、又は有機酸、例えば蓚酸を挙げることができる
。この脱離は有利にアルコール溶液中又は他の極性溶剤
。

例えばアセトン中で、約２０〜１００℃の温度で実施す
る。

チオケタール保護基の場合、脱離をアルコール溶液中、
有利に水を含有するメタノール中で酢酸ナトリウム又は
酢酸カリウム又は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの添
加下に沃化メチルを用いて室温〜溶剤の沸点の間の温度
で実施する。

場合によシ引き続き行なわれる１７−ヒドロキシ基のエ
ステル化はステロイド化学において第三ヒドロキシ基を
エステル化するための常法により行なわれる。好適なエ
ステル化法としては、例えばステロイドを酸無水物又は
酸塩化物と塩基性触媒１例えば炭酸水素す）　ＩＪウム
、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、ピリジン、ルチジン。

コリジン、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下に反応させることを挙げることかできる
。有利な実施形によればピリジン及び４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下にエステル化を実施する。

本発明方法により使用した一般式■の出発物質Ｆｉｌｌ
β−クロル−１８−メチル−４−ニストレン−３，１７
−ジオン（オランダ特許出願公開第７２０９２９９号公
報）から、例えばケタール化により次のように製造する
ことができる： １１β−クロル−３，３−（２’、２’−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−１８−メチル−５−ニストレン
−１７−オン １１β−クロル−１８−メチル−４−ニストレン−３，
１７−ジオン５００〜全塩化メチレン５−及び〇−蟻酸
トリエチルエステル帆５−中室温で２．２−ジメチル−
１，３−プロパンジオール１１及びｐ−ドルオールスル
ホン酸５ｗＩを加える。６時間後塩化メチレンで希釈し
、中性まで洗浄し、乾燥させる。粗生成物をシリカゲル
でクロマトグラフィーにかける。アセトン／ヘキサンを
用いて、融点１６１．２℃の１１β−クロル−３、３−
（２’、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
１８−メチル−５−ニストレン−１７−オン３００Ｍ９
を溶離する。

例　　１ ａ）１１β−クロル−１７α−クロルエチニル−３，３
−（２’、２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
１８−メチル−５−ニストレン−１７β−オール 無水エーテル２〇　−中のジクロルエチレン２．８−に
氷／水−冷却及びアルゴンの導通下に５％メチルリチウ
ム−エーテル溶液２１ｄｉ滴加する。３０分後に無水テ
トラヒドロフラン５ゴ中の１１β−クロル−３，３−（
２’、２’−ジメチル−トリメチレンジオキシＪ−１８
−メチル−５−ニストレン−１７−オンヲ加える。室温
で攪拌し、２０分後に飽和塩化アンモニウム溶液を加え
、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させる。アセト
ン／ヘキサンから再結晶させた後、融点１８４．２℃の
１１β−クロル−１７α−クロルエチニル−３、３−（
２’、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
８−メチル−５−ニストレン−１７β−オール１．１２
が得られる。

ｂ）１１β−クロル−１７α−クロルエチニル−１７β
−ヒＰロキシー１８−メチルー４−ニストレン−３−オ
ン １１β−りｏルー１７α−クロルエチニル−３、３−（
２’　、　２’−ジメチル−トリメチレン−ジオキシ）
−１８−メチル−５−ニストレン−１７β−オール１．
０ｔをアルゴン雰囲気下に室温で、アセトン２０７！中
で半濃縮塩酸０．５−と反応させる。１時間後Ｎ　ａ　
ＨＯＯ３溶液で中和し、真空中で濃縮し、残分を酢酸エ
ステル中に溶かし、水で況浄し、乾燥させる。この粗生
成物はアセトン／ヘキサンから再結晶の後、融点２３９
．２℃Ｏ１ｌβ−クロルー１７α−クロルエチニル−１
７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−エストレン−３
−オン４３３′ｑとなる。

例　　２ １７β−アセトキシ−１１β−クロル−１７α−クロル
エチニル−１８−メチル−４−ニストレン−３−オン ピリジン４ｗ１ｔ中の１１β−クロル−１７α−クロル
エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニ
ストレン−３−オン３００１１１９を室温で４−ジメチ
ルアミノピリジン５０■を添加下に無水酢酸２−と共に
攪拌する。この混合物を２時間後、酢酸含有水／水中に
加える。析出した生成物を吸引濾過し、塩化メチレン中
に溶かし、水で洗浄する。粗生成物を７１ツカゲル上ヘ
キサン／アセトンを用いてクロマトグラフィーにかける
と１７β−アセトキシ−１１β−クロル−１７α−クロ
ルエチニル−１８−メチル−４−ニストレン−３−オン
１９０ｑカ＝フオー　ムとして生じる。

例　３ １７β−ブチリルオキシ−１１β−クロル−１７α−ク
ロルエチニル−１８−メチル−４−エ衾トレン−３−オ
ン ピリジン１−中の１１β−クロル−１７α−クロルエチ
ニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニスト
レン−３−オン１１０■を４−ジメチルアミノピリジン
１００叩の添加下に、無水酪酸０．５−と共に室温で攪
拌する。５時間後に、この混合物を氷／水中にカロえ、
この生成物を塩化メチノンで抽出する。粗生成物をシリ
カゲル上でヘキサン／アセトンを用いてクロマトグラフ
ィーにかけると油状生成物として１７βシブチリルオキ
シ−１１β−クロル−１７α−クロルエチニル−１８−
、）’チルシー４−ニストレン−３−オンフ３〜が得ラ
レル。

例　　４ １１β−クロル−１７α−クロルエチニル−１７β−ヘ
プタノイルオキシ−１８−メチル−４−ニストレン−３
−オン ピリジン３−中の１１β−クロル−１７α−クロルエチ
ニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニスト
レン−３−オン３００”ｆを室温でエナント酸無水物１
．５コ及び４−ジメチルアミノピリジン１００ＩＩＩＰ
と反応させた。２４時間後、この溶液を氷／水中に加え
、塩化メチレンで抽出する。粗生成物をシリカゲル上ク
ロマトグラフィーにかけた後、油状物質として１１β−
クロル−１７α−クロルエチニル−１７β−へ！タフイ
ルオキシ−１８−メチル−４−ニストレン−３−オン１
６０１１Ｆが得ラレル。

第１頁の続き （掩発　明　者　ヘンリー・ラウレントドイツ連邦共和
国ベルリン２８グ ラムベラカー・ヴエーク２１ ）２発　明　者　ルドルフ・ヴイーヒエルトドイツ連邦
共和国ベルリン３９ペ ツオヴアー・シュトラーセ８ア ７り発　明　者　西野幸重 ドイツ連邦共和国ベルリン２２ラ ンツエンドルファー・ヴ工−り ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 工、　一般式Ｉ 〔式中、Ｒは水素原子又はアシル基全表わす〕の１１β
   −クロル−ステロイド。 ２．１１β−クロル−１７α−クロルエチェルーＬ７β
   −ヒドロキシ−Ｉ８−メチル−４−ニストレン−３−オ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、１７β−アセトキシ−１１β−クロル−１７α−ク
   ロルエチニル−１８−メ？ルー４−エストレンー３−オ
   ンである特許請求の範囲に１項記載の化合物。 ４、１７β−ブチリルオキシ−１１β−クロル−１７α
   −クロルエチニル−１ｓ−メチル−４−ニストレン−３
   −オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、１１β−クロル−１７α−クロル、＝チニルー１７
   β−ヘズタノイルオキシー１８−メチル−４−ニストレ
   ン−３−オン−でアｂ　％　Ｒ−請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６一般式■ 〔式中、Ｒは水素原子又はアシル基を表わす〕の１１β
   −クロル−ステロイドｔＳ造するために、一般式■ 〔式中、Ｙは遊離オキソ基又は酸性加水分解可能なオキ
   ソ保護基を表わし、人は４，５位、５，６位又は５．１
   ０位に二重結合１個又は３位又は５位からの二重結合２
   個を表わ−１）Ｏ１ｌβ−クロル−１７−オキンーステ
   ロイ１′を自体公知法で金属有機クロルエチニル化合物
   と反応させて、一般式■ 〔式中、Ｙ及び人　は前記のものを表わす〕の化合物と
   し、先に導入してあった３−オキン保護基を加水分解し
   、かつ最終的に所望のＲにより、保護基の脱離前又は後
   に場合により１７−ヒドロキシ基をエステル化すること
   を特徴とする１１β−クロル−ステロイドの製法。 ７、一般式■ 〔式中、Ｒは水床原子又はアシル基を表わす〕の１１β
   −クロル−ステロイドを含有する黄体ホルモン作用を有
   する医薬調剤。