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Beschreibu 6-Disubstituierte 2,3-4,5-Dianhydroiditderivate, ihre ÄTerwendung
und Verfahren zur Herstellung derselben Die Erfindung betrifft neue 1,6-disubstituierte
2,3-4,5-Dianhydroiditderivate, ihre Verwendung als Arzneitmittel, insbesondere als
Mittel gegen Tumoren und immunhemmende beziehungsweise immunsuppressive Mittelt
sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
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Gegenstand der Erfindung sind 1,6-disubstituierte 2,3-4,5-Dianhydroiditderivate
der allgemeinen Formel
worin R für einen Alkylsulfonyloxyrest mit 1 bis 4 Sohlenstoffatomen, einen Arylsulfonyloxyrest
oder einen aralkylsulfonyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe
steht.
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Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise
mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten
beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben bei niedriger Toxizitnt
eine ausgesprochen tumorhemmende und immunhemmende beziehungsweise immunsuppressive
irkung, wobei die Blutbildung praktisch nicht beeinträchtigt wird. So sind die LD50-Werte
des 1,6-Di-(methylsulfonyloxy)-2,3-4,5-dianhydro -L-idites (1,6-Dimesyl-2,3-4,5-dianhydro-L-idits)
660 mg/kg bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung an Mäuse beziehungsweise 690
mg/kg bei peroraler (p.o.) Verabreichung an Mäuse und 150 mg/kg bei intraperitonealer
(i.p.) Verabreichung an Ratten beziehungsweise 230 mg/kg bei peroraler (p.o.)
Verabreichung
an Ratten. Diese Verbindung wirkt in einem breiten Spektrum tumorhemmend. Bei Dosen,
die 1/50-tel bis 1/10-tel des LD50-Wertes betragen, zeigt sie eine ausgesprochene
(80 bis 100%-ige) hemmende beziehungsweise heilende Wirkung in Bezug auf die Tumoren
Yoshida s.c. Sarkom, Yoshida Asc.
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Sarkom, Walker s.c. Karzinom und Walker Asc. Karzinom. In Dosen von
1/20 -tel bis 1/5 - tel des LD50-Wertes ergibt sie eine mittelmäßige (50 bis 70%-ige)
Hemmung beziehungsweise eine 30 bis 120%-igs tebensverlängerung bei den Rattentumoren
Guerin s.c. Karzinom und Shay Chloro-Leukämie sowie bei den Mäusetumoren Ehrlich
Asc. Karzinom, S-180 s.c., i.m., Asc.
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Karzinom und Harding-Passy Lelanom. Die Verbindung hat eine überraschend
milde Wirkung auf das Blutbild; sie vermindert in einer Dosis von 75 mg/kg nur in
geringem Maße (2C bis 50%) und nur vorübergehend (1 bis 3 Tage) die periphere Lymphozyten-
und Granulozytenzahl bei Ratten. Die Tumorgewebe zeigen gegeniiber der Verbindung
eine relative Empfindlichkeit, indem bei subtoxischen Dosen bedeutende zytologische
Veränderungen auftreten, welche vom dritten bis zum achten Tag andauern, während
gleichzeitig in den normalen Geweben keine Veranderungen zu beobachten sind. Für
diese Wirkung sind die Vergrößerung der Zellen, die Zellenauflösung sowie das Auftreten
von pathologischer Zellteilung charakteristisch.
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Die genannte Verbindung hemmt die DNS-Synthese der verschiedenen
sich schnell teilenden Gewebe. Diese Wirkung dauert im Knochenmark nur 1 Tag und
in der Milz 3 Tage, im Tumor aber 8 Tage und ist wesentlich stärker. Die relative
Selektivität der Wirkung ist auch durch diese Angaben bewiesen.
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Bei immunhemmenden beziehungsweise immunsuppressiven Untersuchungen
wurde festgestellt, daß die genannte Verbindung in einer einigen Dosis von 350 mg/kg
die Bildung des humoralen Antikörpers hauptsächlich bei der Vorbehandlung bei M@@sen
sowohl beim 19S- als auch bein 7S-Niveau in bedeutendem I.aße hemmt. Die Wirkung
wurde mit hilfe der Schaf-
-Erythrozyten-Immunisierungsmethode untersucht.
Die auf die zelluläre Immunantwort ausgeübten Wirkungen wurden auf BlOSn -< BlOLp
System mit Hilfe der Ohrenhaut-Trar:splantationsmethode untersucht. Es wurde festgestellt,
daß die Überlebenszeit der Transplantate durch diese Verbidung von 14,1 + 1,44 Tagen
auf 25,7 t 5,94 Tage [p>0,01] verlängert wird. Die Verbindung übt also sowohl
auf die humorale als auch auf die zelluläre hntikörperbiltung eine ausgesprochene
Hemmwirkung aus.
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Die Toxizität sowie die tumorhemmende und immunhemmende beziehungsweise
immunsuppressive Wirkung des Antipodes der genannten Verbindung, das heißt des 1,6-Di-(methylsulfonyloxy)-2,3-4,5-dianhydro-D-idites
(1,6-di-O-Mesyl-2,3-4,5--dianhydro-D-idits) sind annähernd so groß wie die des L-Isomers.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humantherapie in
täglichen Dosen von 1 bis 40 rag/kg angewandt werden.
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Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren
zur erstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß eineVerbindrang der allgemeinen Formel I, worin R für Chlor, Brom oder Jod steht,
mit einem Alkylsulfonsäuresalz mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Arylsulfonsäuresalz
oder einem Aralkylsulfonsäuresalz mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe,
vorzugsweise dem Silber-, einem Erdalkalimetall-oder einem Schwermetallsalz derselben,
umgesetzt wird, vorgesehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien
polaren Lösungsmittel, wie Äthanol beziehungsweise Acetonitril, durchgeführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als
Beschrankung aufzufassenden Beispiele näher
erläutert.
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Beispiel 1 Es wurde eine Lösung von 1,36 g 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy--2,3-4,5-dianhydro-L-idit
und 3 g methansulfonsaurem Silber (Silber-Mesylat) in 25 cm3 wasserfreiem Acetonitril
12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach den Filtrieren des ausgeschiedenen Silberbromides
wurde das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand
wurde mit Wasser verrührt, abgesaugt, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und,
dann aus 10 cm³/g Aceton umkristallisiert. So wurden 1,3 g (86,5% der Theoride)
1,6-Di-(methylsulfonyloxy)-2,3-4,5--dianhydro-L-idit erhalten. Schmelzpunkt: 129
bis 130°C und [α]20D - 63,90 (c = 1, Aceton).
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Die Musgangsverbindung ist wie folgt hergestellt worden: Es wurden
30,8 g 1,6-Dibrom-1,6-didesocy-D-mannit (J. Chem.
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Soc. 1948/3, 2201) mit einem bei 0°C hergestellten Gemisch von 620
cm³ wasserfreiem Aceton und 3,2 cm³ 100%-iger Schwefelsäure 24 Stunden lang bei
Zimmertemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde unter Rühren mit 35 g wasserfreiem
Natriumcarbonat neutralisiert, dann filtriert und unter Vakuum zur Trockene eingedampft,
Der kristalline Ruckstarld wurde in 100 cm3 Benzol gelöst. Die Lösung wurde über
Nacht in Kühlschrank gehalten und das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde filtriert.
Das Filtrat wurde noch einmal zur Trockene eingedampft. Der erhaltene rohe 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-3,4--isopropyliden-D-mannit
(32,8 g) konnte zur weiteren Uihsetzung verwendet werden. Nach dem Umkristallisieren
aus Hexan oder einer Mischung aus Benzol und Petroläther hatte das Produkt einen
Schmelzpunkt von 71 bis 72°O und ein spezifisches Drehungsvermögen [α]20D
= +32,8° (c = 5, Aceton).
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Zur Lösung des erhaltenen rohen 1,6-Dibrom-1,G-didesoxy-3,4-isopropyliden-D-mannites
in 310 cm³ wasserfreiem Pyridin wurden unter Rühren 35 g Methansulfonylchlorid bei
O bis 50C zufließen gelassen. Dss Gemisch wurde 6 stunden lang bei ZimmerteDperatur
gerührt und dann auf 2 000 g zerstoßenes Eis gegossen. Das ausgeschiedene kristalline
Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus ethanol (4,5
cm3/g) umkristallisiert. Der erhaltene 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-2,5-di-(methylsulfonyloxy)-3,4-isopropyliden-D-mannit
(35,4 g) hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 113°C und ein spezifisches Drehungsvermögen
[α]20D = -1,87° (c = 1, Dioxan). 15 g des gewonnenen Produktes wurden mit
450 cm3 1% Salzsäure enthaltendem wasserfreiem Methanol 12 Stunden lang zum Sieden
erhitzt. Danach wurde das Gemisch unter Rühren mit 36 g Silbercarbonat neutralisiert,
filtriert, durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff entsilbert und schließlich unter
Vakuum zur Trockene eingedampft.
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Der ölig-kristalline Rückstand wurde aus Isopropanol (3 cm³/g) und
dann aus Chloroform (10 cm3/g) umkristallisiert. Der erhaltene 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-2,5-dl-(methylsulfonyloxy)-D
-mannit (12,4 g) hatte einen Schmelzpunkt von 122 bis 12300 und ein spezifisches
Drehungsvermoeen faf 20 = -25,75° (c = 1, Dioxan).
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Die Lösung von 9,28 g 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-2,5-di--(methylsulfonyloxy)-D-mannit
in 70 cm3 Aceton wurde unter Rühren bei 2000 mit 84 cm3 0,5 n Natriumhydroxydlösung
vereinigt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und
danach mit 90 cm3 Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt
und dann mit Wasser und Isopropanol und Äther gewaschen. Der erhaltene 1,6-Dibrom--1,6-didesoxy-2,3-4,5-dianhydro-L-idit
(4,95 g) schmolz bei 107 bis 108°C. Durch Eindampfen der Mutterlauge konnte weiteres
0,2 g Produkt erhalten werden.
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Ausbeute: 94,2% der Theorie. Das Produkt wurde aus Iso--propanol
(6 cm3/g) oder aus einem Gemisch von Aceton und Hexan (3,5 bis 9 cm³/g umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 108 bis 109°C und [α]20D = -56,1° (c = 1, Aceton).
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Beispiel 2 Es wurde eine Lösung von 1,36 g 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-2,3-4'5-dianhydro-D-idit
und 3 g methansulfonsaurem Silber in 25 cm3 wasserfreiem Acetonitril 12 Stunden
lang zum oieden erhitzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen.
So wurden 1,22 g (81,5% der Theorie) 1,6-Di--(methylsulfonyloxy)-2,3-4,5-dianhydro-D-idit
erhalten.
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Schmelzpunkt: 129 bis 13005 und [α]20D = +64,0° (c = = 1, Aceton).
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Beispiel 3 Es wurde eine Lösung von 1,36 g 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy--2,3-4,5-dianhydro-L-idit
und 4,2 g benzylsulfonsaurem Silber in 25 cm3 wasserfreiem Acetonitril 18 Stunden
lang zum Sieden erhitzt. Das während der Reaktion entstandene Silberbromid wurde
heiß filtriert und mit Acetonitril und Aceton gewaschen.
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Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristalline
Rückstand wurde mit 2 x 60 cm³ warmem Aceton eluiert. Die Eluate wurden vereinigt,
filtriert und dann unter Vakuum konzentriert. Es schieden sich 1,9 g (83,7% der
Theorie) kristalliner 1,6-Di-(benzylsulfonyloxy)-2,3-4,5--dianhydro-L-idit aus.
Schmelzpunkt: 154 bis 154,5°C und [α]20D = -63,6° (c = 1, Aceton).
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Beispiel 4 Es wurde eine Lösung von 6,8 g 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-2,3--4,5-dianhydro-L-idit
und 23,3 g p-nitrobenzolsulfonsaurem Silber in 100 cm³ wasserfreiem Acetonitril
unter Rühren 25 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das entstandene Silberbromid wurde
heiß filtriert, mit warmem Acetonitril und Aceton gewaschen, worauf das Filtrat
zur Trockene eingedampft wurde. Der gückstand wurde mit warmem Aceton (150 cm³ und
50 cm³) eluiert, filtriert und das Filtrat wurde auf 30 cm³ eingsengt. Es schieden
sich 9,3 g (71,5% der Theorie) kristalliner 1,6-Di-(p--nitrobenzolsulfonyloxy)-2,3-4,5-dianhydro-L-idit
aus, Schmelzpunkt: 161 bis 16200 und [α]20D = 4-57,4° (c = 1, Aceton).
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Beispiel 5 Es wurde eine Lösung von 3,66 g 1,6-Dijod-1,6-didesozy-2,
-4, 5-dianhydro-L-idit und 8,4 g p-toluolsulfonsaurem Silber in 50 cm³ wasserfreiem
Acetonitril 15 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der
Reaktion wurde das gebildete Silberjodid warm filtriert, mit Acetonitril und aceton
gewaschen und dann wurde das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der
kristalline Rückstand wurde mit heißem Aceton eluiert, filtriert, unter Vakuum eingedampft
und mit Hexan vereinigt. Es schieden sich 4,1 g (90% der Tbeerie) kristalliner 1,6-Di-(p-toluolsulfonyloxy)-2,3-4,5-dianbydro--L-idit
aus. Schmelzpunkt : 126,5 bis 127,5°C und [α]20D = -60,8° (c = 1, Aceton).
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Der als Ausgangsverbindung versendete 1,6-Dijod-1,6--didesoxy-2,3-4,5-dianhydro-L-idit
ist wie folgt hergestellt worden Es wurde eine Lösung von 4,08 g g 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy--2,3-4,5-dianhydro-L-idit
und 6,75 g wasserfreiem Natriumjodid
in 160 cm³ wasserfreiem Aceton
bei zimmertemperatur 20 Stunde lang gerührt. Das entstandene
wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum bei 20°C zur Trockene ein gedampft.
Der kristalline Rückstand wurde mit wasser verrührt, dann abgesaugt und mit Wasser
und wenig Isopropanol gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus lsopropanol umkristallisiert.
So wurden 4,84 g (88,5% der Theorie) 1,6-Dijod-1,6--didesoxy-2,3-4,5-dianhydro-L-idit
erhalten. Schmelzpunkt; 112 bis 113°C und [α]20D = -6,8° (c = 1, Chloroform).
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Beispiel 6 Es wurde eine Lösung von 11 g 1,6-Dijod-1,6-didesoxy--2,3-4,5-dianhydro-L-idit
und 20 g äthansulfonsaurem Silber in 120 cm3 wasserfreiem Acetonitril 2 Stunden
lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das gebildete Silberäodid wurde filtriert
und das Filtrat wurde unter Vakuum auf etwa 15 cm³ eingeengt. Der Rückstand wurde
mit 50 cm³ Isopropanol vermischt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde schichtenweise
mit wenig Isopropanol gewaschen. Das Rchprodukt (8,7 g) wurde in wasserfreiem Aceton
gelost und filtriert.
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Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde aus Äthanol umkristallisiert. So nirden 7,7 r (70% der Theorie) 1,6-Di-(äthylsulfonyloxy)-2,3-4,5-dianhydro--L-idit
erhalten. Schmelzpunkt: 57 bis 5800 und [α]20D = -47,9° (c = 1, Chloroform).
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Patent ansprüche