DE1146880B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 16-Fluorsteroiden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

U 7667 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 17. DEZEMBER 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 11. APRIL 1963

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 16-Fluorsteroiden der allgemeinen Formel

CH₂OAc

CH₃!
HO_x Λ Λ-OH

die in 1(2)- und/oder in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung enthalten können und in denen X Wasserstoff oder Fluor und Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OAc

CH

CH₃

HO
CH₃

I—F

in der Ac die oben angegebene Bedeutung hat, oxydativ hydroxyliert, gegebenenfalls die 1(2)- und/ oder 4(5)-Stellung dehydriert und gegebenenfalls in die 9a-Stellung einen Fluorsubstituenten einführt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere die 21-Ester von 16^-Fluorhydrocortison, 16/?-Fluorprednisolon und den entsprechenden 9a,16/?-Difluorverbindungen besitzen glucocorticoide, entzündungswidrige und mineralocorticoide Wirksamkeit sowie ACTH-hemmende, diuretische, das Zentralnervensystem steuernde und progesta-Verfahren zur Herstellung von
therapeutisch wirksamen 16-Fluorsteroiden

Anmelder:

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, A. Hoeppener

und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 11. Januar 1960 (Nr. 1419)

Donald Emory Ayer und William Paul Schneider,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

tionale Wirkung. Sie können Menschen und Tieren in gleicher Weise und in den gleichen pharmazeutischen Verabreichungsformen wie Hydrocortison und Hydrocortisonacetat verabfolgt werden, z. B. in Form von Tabletten, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Cremes und Salben.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man z. B. durch Bromierung eines in 16 - Stellung unsubstituierten 3,11-Diketo-17(20)-pregnen-21-carbonsäurealkylester (vgl. USA.-Patentschrift 2 752 366) mit einem N-Bromamid oder N-Bromimid, z. B. N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, vorteilhaft unter Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit aktinischem, z. B. ultraviolettem Licht und Um-Setzung der so erhaltenen 16a-Bromverbindung mit einem Schwermetallfluorid, z. B. Kupfer-, Palladium-, Silber-, Platin-, Gold-, Quecksilber-, Thallium- oder Bleifluorid, die mit dem in 16-Stellung befindlichen Brom ein unlösliches Bromid bilden. Die 16-Fluor-Verbindung kann auch durch Behandlung der entsprechenden 16a-Jodverbindung mit einem Schwermetallfluorid hergestellt werden.

Der so erhaltene niedere Alkylester der 3,11-Diketo-16a-fluor-17(20)-pregnen-21 -carbonsäure wird darauf unter üblichen Bedingungen, z. B. in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines Lösungsmittels unter azeotroper Entfernung des Reaktions-

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wassers mit einem niederen α- oder /3-Glycol ketalisiert. Das erhaltene 3-Ketal wird anschließend mit einem Reduktionsmittel, das die Estergruppe zu einem Alkohol zu reduzieren vermag, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumrnonomethoxyaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, zum 3 - Ketal von 11/S,21 - Dihydroxy -16/3 - fluor-17(20)-pregnen-3-on reduziert. Die Hydrolyse der 3-ständigen Ketalgruppe z. B. mit verdünnter wäßriger Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen erhaltene Analysenprobe schmolz bei 190 bis 193°C.

11 β,Πα,ΙΙ -Trihydroxy-16jö-fluor-5/3-pregnan-3,20-dion-21 -acetat

Zu einer Lösung von 0,543 g 11/3,21-Dihydroxy-16^-fluor-5j3-pregn-17(20)-[cis]-en-3-on-21-acetat in 36 cm³ tert.Butylalkohol wurden 0,8 cm³ Pyridin, 3,0 Moläquivalente N-Methylmorpholinoxydperoxy

Mineralsäure in einem niederen Alkanol ergibt das ₁₀ und 4,7 mg Osmiumtetroxyd in 1,5 cm³ tert.Butyl-

freie Keton, dessen 21-ständige Hydroxylgruppe anschließend acyliert wird.

Durch oxydative Hydroxylierung des so hergestellten Ausgangsstoffes mit Osmiumtetroxyd und einem weiteren Oxydationsmittel, das ein Sauerstoffatom zur Umsetzung beiträgt, z. B. Wasserstoffperoxyd, einem Aminoxydperoxyd, einem Aryljodoxyd, Alkylperoxyd oder einer Persäure, erhält man dann in erfmdungsgemäßer Weise ein 11/3,17a,21-Trialkohol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und 19 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Dann wurden 50 cm³ einer 0,5%igen wäßrigen Natriumbisulfitlösungzugegeben.Anschließend wurde das Gemisch unter verringertem Druck auf 15 cm³ eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 cm³ Methylenchlorid

hydroxy-lo/S-fluorpregnan-S^O-dion^l-acylat, das 20 gelöst und über eine Säule aus 25 g Magnesium

auf chemischem Wege, z. B. mit Selendioxyd, oder mikrobiologisch, z. B. mit Corynebacterium oder Septomyxa-affinis-Arten, zu einem J⁴- "oder Δ¹·⁴-Derivat dehydriert werden kann. Die Einführung einer Doppelbindung in 1(2)- und/oder 4(5)-Stellung kann auch mit Brom oder einem N-Bromamid oder N-Bromimid bewirkt werden, und zwar in der Weise, daß man das entstandene Mono- oder Dibromderivat anschließend mit einer Base, z. B. Pyridin, zum 1 l^,17a,21-Trihydroxy-16^-fluor-4-pregnen-bzw. -1 ,^pregnadien-S^O-dion^l-acylat dehydrobromiert. Über die 9(11)-Dehydroverbindungen, die 9a-Brom-11/J-hydroxyderivate und die 9^,1 lß-Epoxyde können auch die entsprechenden 9a-Fluorverbindungen hergestellt werden.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

silikat chromatographiert. Die Säule wurde mit 50-cm³-Portionen von Hexankohlenwasserstoffen, die 10% Aceton enthielten, eluiert. Die Fraktionen 8 bis 23 wurden vom Lösungsmittel befreit und ergaben

21-acetat.

b) 11 ß, 17a,21 -Trihydroxy-lojS-fluor^-pregnen-3,20-dion-21-acetat

a) 1 l^na^l-Trihydroxy-lo/S-fluor-Sa-pregnan-3,20-dion-21-acetat Innerhalb von 30 Sekunden wurden 0,02 cm³ Brom zu einer Lösung von 0,145 g ll/S,17a,21-Trihydroxy-16/3-fluor-5(Ö-pregnan-3,20-dion-2I-iicetat in 6 cm³ gereinigtem Dioxan, das 5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthielt, gegeben. Nach 3 Minuten wurde die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat auf 125 cm³ verdünnt und 1 Stunde auf 5° C gehalten. Das ausgefällte4-Brom-l l/3,17a,21-trihydroxy-16/S-fluor-5/5-pregnan-3,20-dion-21-acetat (70 mg) wurde abgetrennt und getrocknet. Die Extraktion der Mutterlaugen ergab zusätzliche 100 mg des gleichen Produkts.

Ein Gemisch aus der so erhaltenen 4-Bromverbindung (170 mg), 120 mg Semicarbazidhydrochlorid, 120 mg Natriumacetat und 31 cm³ 98%iger Essig-

40

Eine Lösung von 0,474 g rohem, in vorstehend beschriebener Weise hergestelltem 11/3,21-Dihydroxy-16/S-fluor-5a-pregn-17(20)-[cis]-en-3-on-21-acetat in 25 cm³ tert.Butylalkohol wurde mit 0,3 cm³ Pyridin,

5,2 Moläquivalenten N-Methylmorpholinoxydper- 45 säure wurde 2 Stunden unter Stickstoff auf 40 bis

oxyd und 13 mg Osmiumtetroxyd in 6 cm³ tert.- 90° C gehalten. Die so gewonnene Lösung des

Butylalkohol versetzt. Nachdem die Lösung 20 Stun- 3 - Semicarbazons von 11β,17α,21 -Trihydroxy-

den bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurden 16/?-fluor-4-pregnen-3,20-dion-21 -acetat wurde mit

30 cm³ einer 0,5%igen wäßrigen Natriumbisulfit- 1,75 cm³ Brenztraubensäure in 3,5 cm³ Wasser zer-

lösung zugegeben. Dann wurde 30 Minuten gerührt, ₅₀ setzt. Dann wurde das Gemisch IV2 Stunden auf 60

die Lösung bei verringertem Druck eingeengt und bis 90° C gehalten, die Lösung gekühlt, mit 200 cm³

mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden Äthylacetat verdünnt und mit eiskaltem wäßrigem

mit einer Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, 1 n-Natriumhydroxyd extrahiert. Die Äthylacetat-

das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand schicht wurde getrocknet und eingedampft, worauf

in 10 cm³ Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde ₅₅ 1 l/J,17a,21-Trihydroxy-16(S-fluor-4-pregnen-3,20-dion-

auf eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat gegeben und die Säule mit 50-cm³-Portionen von Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten (zehn Portionen mit 5% Aceton, zwanzig mit 10% Aceton und zwanzig mit 15% Aceton) entwickelt. Die letzten zehn der mit Hexankohlenwasserstoffen und 10% Aceton und die ersten drei der mit Hexankohlenwasserstoffen und 15% Aceton erhaltenen Eluate enthielten das 11/J, 17a, 21 - Trihydroxy -16,i - fluor - 5a - pregnan - 3,20 - dion-21-acetat, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Wasser bei 184 bis 186° C schmolz. Eine durch Umkristallisation aus einem 21-acetat als Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wies nach chromatographischer Reinigung über Magnesiumsilikat in der oben beschriebenen Weise und anschließender Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen einen Schmelzpunkt von 145 bis 154° C auf. Nach zweimaliger weiterer Umkristallisation aus den gleichen Lösungsmitteln betrug der Schmelzpunkt 160 bis 162°C. Eine Analysenprobe schmolz bei 160 bis 161⁰C und ergab ferner die folgenden Absorptionswerte im ultravioletten Bereich: X_ma,x = 241 ηΐμ; E = 15 750; Infrarotabsorption bei 3515, 3280, 1745, 1734, 1629 und 1243 cm-¹.

c) 11 β, 17α,21 -Trihydroxy-16^-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat

Eine Lösung von 104 mg ll/?,17a,21-Trihydroxy-16/5 - fluor - 5α - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat, 64 mg Selendioxyd, 0,06 cm³ Essigsäure und 7 cm³ tert.Butylalkohol wurde 24 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Zugabe von weiteren 60 mg Selendioxyd wurde die Lösung nochmals 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit Wasser, wäßrigem Bleiacetat, Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde über Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten, ergab 11/3,17a,21-Trihydroxy-16,5-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat, das nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen bei 172 bis 173⁰C schmolz. X_max = 243 ηΐμ; E= 15 400. Eine Analysenprobe schmolz bei 176 bis 178⁰C und zeigte Infrarotabsorptionsbanden bei 3420, 3360, 1750, 1735, 1726, 1655, 1615, 1600 und 1587 cm-!.

d) 9a,16/3-Difluor-l l/3,17a,21-trihydroxy-

1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat

0,6 g N-Bromacetamid wurden zu 1,16g 11,5,17a, 21-Trihydroxy- 16/3-fluor- l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 25 cm³ Pyridin gegeben. Die Lösung wurde auf 10⁰C gekühlt. Dann wurde 10 Minuten Schwefeldioxyd auf ihre Oberfläche geleitet. Anschließend wurde sie in 450 cm³ Eiswasser gegossen, und nachdem sie 1 Stunde auf 5⁰C gehalten worden war, wurde das ausgefällte 16/3-Fluor-17a,21-dihydroxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat gesammelt und getrocknet.

Zu einer Lösung dieser Verbindung in 15 cm³ Methylenchlorid und 25 cm³ tert.Butylalkohol wurden 0,32 cm³ 70%ige Perchlorsäure in 2,5 cm³ Wasser und 0,45 g N-Bromacetamid in 5 cm³ tert.Butylalkohol gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten auf 25 bis 28 ⁰C gehalten und dabei gerührt. Danach gab man 0,5 g Natriumsulfit in 5 cm³ Wasser zu. Die entstandene Lösung wurde unter verringertem Druck auf 30 cm³ eingeengt und das so erhaltene 9a-Brom-l 1/3,17a,21-trihydroxy-16,5-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat durch langsame Zugabe von 200 cm³ Eiswasser ausgefällt.

Die getrocknete 9a-Bromverbindung wurde in 30 cm³ Aceton gelöst und die Lösung 6¹Iz Stunden in Gegenwart von 1,2 g Kaliumacetat unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Aceton unter verringertem Druck entfernt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene 9ß, 1 l/S-Oxido-17a,21-dihydroxy-16,5-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat wurde durch Chromatographieren über Magnesiumsilikat und Elution mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten, gereinigt. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen erhielt man eine Analysenprobe, die bei 152 bis 153 ⁰C schmolz.

Eine Lösung von 0,155 g des 9,5,11,5-Epoxyds in cm³ Methylenchlorid wurde auf — 6O⁰C gekühlt und dann zu einer Lösung von 1,62 g Fluorwasserstoff in trockenem Tetrahydrofuran von — 6O⁰C gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden auf 5° C gehalten und dann in eine Lösung von 12 g Natriumbicarbonat in 120 cm³ Eiswasser gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene 9a,16/3-Difluor- \ß,\la,2\ - trihydroxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion-21-acetat wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Eine Analysenprobe des Acetonsolvats hatte einen Schmelzc nun KT "Vf^n J I (J ni^ I I j ( τΙ*μ *■* τ ~~ ~~ / ι ν τη / / * r · ~~ ι j j ι Mj Infrarotabsorptionsbanden wurden bei 3350, 1745, 1705, 1664, 1620, 1609, 1233, 1045 und 1014 cm-i beobachtet.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 16-Fluorsteroiden der allgemeinen Formel
as CH₂OAc

CH₃!
HO\ Λ A-OH

die in 1(2)- und/oder in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung enthalten können und in denen X Wasserstoff oder Fluor und Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OAc

CH

CH₃

HO
CH₃

r—F

in der Ac die oben angegebene Bedeutung hat, oxydativ hydroxyliert, gegebenenfalls die 1(2)- und/oder 4(5)-Stellung dehydriert und gegebenenfalls in die 9a-Stellung einen Fluorsubstituenten einführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe ll/?,21-Dihydroxy-16/S-fluor-5a-pregn-17(20)-|cis]-en- oder 11 /3,21 -Dihydroxy-16^-fluor-5^-pregn-17(20)-[cis]-en-3-on-21-acetat verwendet.

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