DE1160434B

DE1160434B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1160434B
Application number: DEU7704A
Authority: DE
Inventors: Philip Franklin Beal; John Edward Pike
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1960-01-11
Filing date: 1960-12-30
Publication date: 1964-01-02

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der X die Hydroxylgruppe oder Fluor, X, den Rest _# CH2, '- CHOH oder - - C # 0 und Y Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X, und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R einen Alkylenrest darstellt, (1) in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem niederen Alkylenglykol behandelt, (2) das erhaltene 3,20-Bis-alkylenketal mit wäßrigem Alkalihydroxyd hydrolysiert, (3) gegebenenfalls die erhaltene 16x-ständige Carboxygruppe mit Diazomethan in Äther verestert, (4) Carboxy- bzw. Carbomethoxygruppe reduziert, (5) gegebenenfalls in erhaltenen 1 lfl-Hydroxy- 16a-hydroxymethylverbindungen die Hydroxymethylgruppe verestert, anschließend die 1 Iß-ständige Hydroxygruppe oxydiert und dann die Acyloxymethylgruppe wieder hydrolysiert, (6) gegebenenfalls die 161c-ständige Hydroxymethylgruppe mit einem organischen Sulfonylhalogenid und anschließend mit einem Alkalifluorid behandelt, (7) gegebenenfalls die Ilß-ständige Hydroxylgruppedererhaltenenllß-Hydroxy-16oc-fluormethylverbindungen oxydiert und (8) in den erhaltenen 16a-Hydroxymethyl- und 16cc-Fluormethylverbindungen die 3- und 20-ständige Ketalgruppe hydrolysiert.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein in 3-Stellung ketalisiertes 16cc-Cyan-4-pregnen-3,20-dion, das in 2-, 6- und 11-Stellung in der angegebenen Weise substituiert sein kann, in 20-Stellung in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. von p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure u. dgl., mit einem niederen a- oder ß-Alkylenglykol, z. B. Äthylenglykol, ketalisiert. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther u. dgl., z. B. Benzol, Xylol, Hexan, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Für diese Umsetzung kann ein Überschuß an Alkylenglykol verwendet werden.
Die in 3- und 20-Stellung diketalisierten 16o#-Cyan-4-pregnen-3,20-dione werden dann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Äthylenglykol, Propylenglykol, Dimethylsulfoxyd, Äthanol, tert.Aminen, wie Pyridin u. dgl., gelöst und mit einer wäßrigen Base, z. B. einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung, wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, zu 3,20-diketalisierten 16x-Carboxy-4-pregnen-3,20-dionen hydrolysiert, die anschließend mit Diazomethan zu 16c#-Carbomethoxyverbindungen verestert werden können.
Die 3,20-diketalisierten 16,x-Carboxy- und 16,-#-Carbomethoxy-4-pregnen-3,20-dione werden dann in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol u. dgl., mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen, die Carboxylgruppe reduzierenden Mittel zu 3,20-diketalisierten 16.Y.-Hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dionen reduziert, wobei gleichzeitig eine gegebenenfalls in 1 1-Stellung vorhandeneKetogr-uppezurHydroxygruppereduziertwird.
Die 16oc-ständige Hydroxymethylgruppe der erhaltenen 3,20-diketalisierten 16,x-Hydroxymethyl-4-pre-,-nen-3,20-dione kann anschließend mit einem organischen Sulfonylhalogenid, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, in eine Sulfonatgruppe übergeführt werden, deren Behandlung mit einem Alkalinietallfluorid, z. B. wasserfreiem Kaliumfluorid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylenglykol u. dgl., bei Temperaturen zwischen 100 und 300'C unter Stickstoff eine 16,x-Fluormethylgr-uppe ergibt.
Aus den erfindungsgemäß erhältlichen 3,20-diketalisierten 16-x-Hydroxymethyl- und 16A-Fluormethyl-4-pregnen-3,20-dionen können die Ketalgruppeii in üblicher Weise, z. B. mit verdünnter Schwefelsäure, nach demVerfahren der USA.-Patentschriften2707184 und 2758993 entfernt werden.
Erhaltene Verbindungen mit einer Hydroxygruppe in 1 Iß-Stellung können nach bekannten Methoden, z. B. mit Chromtrioxyd in Pyridin, Chromsäure oder Natriumdichromat, Chromsäureanhydrid und verdünnter Schwefelsäure, einem N-Halogenimid oder N-Halogenamid in Pyridin u. dgl., zu 1 I-Ketoverbindungen oxydiert werden, wobei die Hydroxymethylgruppe in 16,-%-Hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dionen vorher verestert. Sie kann nach der Oxydation gegebenenfalls wieder in eine freie Hydroxymethylgruppe übergeführt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, d. h. die in 3-Stellung ketalisierten 16--,v-Cyaii-4-pregnen-3,20-dione erhält man durch Ketalisierung der 3-Stellung von entsprechenden 4,16-Pregnadien-3,20-dionen nach dem Verfahren der USA.-Patent-Schriften 2 707 184 und 2 758 993 oder durch Umsetzung dieser Verbindungen mit dem Acetal eines niedrigen Alkylenglykols, z.B. Dioxolan oder2-Methyl-2-äthyl-dioxolan, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, konzentrierter Schwefelsäure, Bortrifluorid usw.
Die in 3-Stellung ketalisierten 4,16-Pregnadien-3,20-dione werden sodann mit einem Alkalicyanid, z. B. Kalium- oder Natriumcyanid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dioxan, Methanol, Äthanol, Propanol, Gemischen dieser Lösungsmittel usw., zu in 3-Stellung ketalisierten 16,x-Cyan-4-pre-neii-3,20-dionen umgesetzt. Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
B e i s p i e 1 a) 16-x-Cyaii-4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bisäthylenketal Ein Gemisch aus 1,1 g 16-x-Cyaii-4-pregnen-Z, 3,11,20-trio-ii-3-äthylenketal (F. = 237 bis 242'C), 150 mi Benzol, 3,0 ml Äthylenglykol und 25 mg p-Toluolsulfonsäure-moriohydrat wurde unter Entfernung des Reaktionswassers etwa 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde gekühlt, Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Sie wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand ergab nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan-Kohlenwasserstoffen (letztere sind unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B« bekannt) 640 mg 16--,c-Cyan-4-pregiien-3,11,20-trion-3,20-bisäthylenketal; F. # 251 bis 253--C. b) 4-Pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-äthylenketal-16 x-carbonsäure Ein Gemisch aus 13,7 g 16-%,-Cyan-4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-äthyleiiketal, 400 nil Äthylenglykol und 25 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser wurde unter Stickstoff etwa 20 bis 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dein Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßri-e Phase wurde auf O'C gekühlt, vorsichtig auf pH = 4 angesäuert und schnell mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Methylenehlorid-Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand aus 4-Pregiien-3,11,20-trioii-3,20-bisäthylenketal-16,-;-carbonsäure (F. = 225 bis 245'C), der durch Chromatographieren oder Umkristallisieren oder beides weiter gereinigt werden kann. c) 16 -x-Carbopiethox#,-4-pre,-lieii-3,1 1,210-trion-3,20-bis-äthylenketal Der obengenannte Rück-stand wurde in 200 ml Methylejichlorid und 500 mi Methanol _gelöst und 3 Stunden mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Acetoii-»Skellysolve B« umkristallisiert. Man erhielt 9,8 g 16-x-Carbomethoxy-4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-äthylenketal vom Schmelzpunkt etwa 200-'C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch betrug der Schmelzpunkt 224 bis 225'C. Das IR-Spektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein. Analyse für C17H1107: Berechnet .................... C 68,33, H 8,07. gefunden .................... C 68,29# H 7,94. d) Ilfl-Hydroxy-16%-hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dioil-bis-äthylenketal Eine Lösung von 9,7o, 16-x-Carbomethoxy-4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-äthyleiiketal in Benzol wurde unter Rühren zu einer Suspension von 12,Og Lithiumaluminiumlivdrid in 150 ml Äther und 150 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Dann wurde filtriert, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Rück- #stand wurde aus Äthylacetat-»Skellysolve B« umkristallisiert und ergab 2,4g Ilß-Hydroxy-16cc-hydroxymethyl - 4 - pregnen - 3,20 - dion -bis - äthylenketal; F = 195 bis 205'C. Aus den Mutterlaugen wurden weitere 0,3 g erhalten. Die Umkristallisation aus Aceton-»Skellysolve B« ergab Ilfl-Hydroxy-16,x-hydroxymethyl - 4 - pregnen - 3,20 - dion - bis - äthylenketal vom Schmelzpunkt 209 bis 211 'C. Durch Chromatographieren der Mutterlaugen über synthetisches Magnesiumsilikat, das unter der Handelsbezeichnung »Florisil« bekannt ist, und Eluieren mit 200/, Aceton in Skellysolve B wurden weitere 0,79 g 1 Iß-Hydroxy-16oc-hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal vom Schmelzpunkt 195 bis 205'C erhalten. Das IR-Spektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein.
Analyse für C"H"0,: Berechnet .................... C 69,61, H 8 ' 99.9 gefunden .................... C 69,61, H 8,61. Die gleiche Verbindung erhält man auch, wenn man ,ein Gemisch aus 5,08 g 4-Pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-Üthylenketal der nach b) erhaltenen 16x-carbonsäure und 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuran etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das bis-Ketal wurde nach der Soxhlet-Technik zugegeben. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Äthylacetat und Wasser zerstört. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert; dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Aceton-Methanol umkristallisiert und ergab 3,9 g 1 Iß-Hydroxy-16,x-hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dionbis-äthylenketal.
e) Ilß-Hydroxy-16#x-acetoxymethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal Eine Lösung von 1,0 g Ilfl-Hydroxy-16a-hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal in 5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen, bis die Acylierung beendet war. Dann wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit drei Portionen Methylen-#chlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Aceton-»Skellysolve Be umkristallisiert. Er ergab Ilfl-Hydroxy-16oc-Acetoxymethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal.
f) 16 x-Acetoxymethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-äthylenketal Ein Gemisch aus 300 mg Ilß-Hydroxy-16x-acetoxymethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal in 5ml Pyridin wurde einer Suspension eines Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexes (hergestellt aus 300 mg Chromtrioxyd und 5 ml Pyridin) zugesetzt. Das Gemisch ließ man etwa 18 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurde Wasser sowie Benzol und Äther im Verhältnis (1: 1) zugegeben, gründlich gerührt und über Supercel-Diatomeenerde filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt ein Rohprodukt, das nach der Umkristallisation aus Aceton-»Skellysolve B# 16oc-Acetoxymethyl-#l-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bisäthylenketal als kristallinen Feststoff ergab. Der Rückstand kann auch chromatographisch gereinigt werden.
g) 16x-Hydroxymethyl-4-pregnen-3,11120-trion-3"20-bis-äthylenketal 5 ml einer 2,5l)/,igen Natriumhydroxydlösung in verdünntem Methanol wurden zu 1,0 g 16o#-Acetoxymethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-äthylenketal in 15 ml Methanol gegeben. Dann wurde unter Stickstoff gerührt, und anschließend über Nacht stehengelassen. DaRach wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, mit verdünnter Essigsäure neutralisiert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-»Skellysolve B« umkristallisiert und ergab 16a-Hydroxymethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bis-äthylenketal als kristallinen Feststoff. Der Rückstand kann auch chromatographisch gereinigt --werden.
h) Ilß-Hydroxy-16a-hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dion Zu einer Lösung von 300 mg 1 Iß-Hydroxy- 16 x-hydroiymethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal in 10 0/, Wasser enthaltendem Aceton wurde 1 rul 250/,ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten zum Sieden erhitzt und zurVervollständigung der Hydrolyse bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wurde ein Überschuß an Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Aceton im Vakuum bei Zimmertemperatur bis zur beginnenden Kristallisation abgedampft. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde die Kristallisation bei O'C fortgesetzt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 150 mg Rohprodukt; F. = 234 bis 238'C. Die Umkristallisation aus Aceton-»Skellysolve B« ergab Ilß-Hydroxy-16,x-hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244 bis 246'C; AC.H#OH max 242 m#t; am = 15 800. Das IR-Spektrum bestätigte die angenommene Struktur. Die optische Rotationsdispersionsanalyse zeigte die 17ß-Konfiguration an. Analyse für C"H"0,: Berechnet .................... C 73,30, H 8,95; gefunden .................... C 73,24, H 9,35. i) 16x-Fluormethyl-llß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal Eine Lösung von 1,0 g 1 Iß-Hydroxy-16oc-hydroxymethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal und 1,0 g p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin wurde etwa 18 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Methylenchlorid abgedampft. Man erhielt rohes llß-Hydroxy-16a-p-toluolsulfonylmethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal. Dieses wurde in etwa 25 ml destilliertem Diäthylenglykol gelöst und unter Stickstoff etwa 1 Stunde mit 2,4 g wasserfreiern Kaliumfluorid auf 200 bis 2lO'C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben ein 1 Iß-Hydroxy- 16,x-fluormethyl-4-pregnen-3,20-dionbis-äthylenketal enthaltendes Rohprodukt. Dieses wurde in Methylenchlorid gelöst, über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Akellysolve B«, das zunehmende Mengen Aceton enthielt, eluiert. Aus jeder Fraktion wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die Rückstände der kristallines Material ergebenden Fraktionen wurden gemeinsam aus Aceton-»Skellysolve Be umkristallisiert und ergaben 1 Iß-Hydroxy-I6A-fluormethyl-4-pregnen-3,20-dionbis-äthylenketal; F. = 183 bis -1 85'C. Das IR-Spektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein. Analyse für C"H39F0": Berechnet ............. C 69,34, H 8,67, F 4,22; gefunden ............. C 69161, H 9,031 F 3,74. k) Ilp-Hydroxy-16,-x-fluormethy1-4-pregnen-3,20-dion ZueinerLösungvon30Omgllß-Hydroxy-16,9#-fluormethyl - 4 - pregnen - 3,20 - dion - bis - äthylenketal in 10 Volumprozent Wasser enthaltendem Aceton wurde 1,0 ml 250/,ige Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wurde etwa 10 Minuten zum Sieden erhitzt und dann bis zur vollständigen Hydrolyse stehengelassen. Danach wurde Natriumbicarbonatlösung-im Überschuß zugegeben und das Aceton im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation entfernt. Nach Zugabe von 50 mt Wasser wurde die Kristallisation bei O'C fortgesetzt. Der Farbstoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1 lß-Hydroxy- 16,x -fluormethyl-4-pregnen- 3,20-dion als kristallinen Feststoff. Es kann durch Umkristallisieren aus Aceton--»Skellysolve B« weiter gereinigt werden. 1) 16 -x-Fluormethyl-4-pregnen-3,11,20-trion Ein Gemisch aus 280 mg Ilß-Hydroxy-16rx-Huormethyl-4-pregnen-3,20-dion-bis-äthylenketal und 5 ml Pyridin wurde zu einer Suspension eines Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexes (hergestellt aus 300 mg Chromtrioxyd und 5 ml Pyridin) gegeben. Das Gemisch wurde bis zur völligen Oxydation bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurden Wasser und ein Benzol-Äther-Gemisch (1 : 1) zugegeben. Man rÜhrte gründlich und filtrierte anschließend über Supercel-Diatomeenerde.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft. Der 16 A-Fluormethyl-4-pregilen-3,11,20-trion-bis-äthylenketal enthaltende Rückstand wurde in 50 ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst und durch etwa 30-ständige Einwirkung von 0,5 ml 250/,iger Schwefelsäure bei Zimmertemperatur hydrolysiert. Dann wurde Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Aceton im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation entfernt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde die Kristallisation bei O'C fortgesetzt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde zweimal aus Aceton-»Skellysolve B« umkristallisiert und ergab dann 16#x-Fluormethyl-4-pregnen-3,11,20-trion; Schmelzpunkt 223 bis 226'C. In gleicher Weise können im obigen Verfahren als Ausgangsstoffe 16 -x - Cyan - 4 - pregnen - 3,20 - dion-3-alkylenketale sowie die 2 x-Methyl-, 6"#-Methyl-und 2a,6,-t-Dimethylderivate von 16-#,-Cyan-4-pregnen-3,20-dion-3-alkylenketalen und von deren llfl-Hydroxy-undll-Ketoanalogenverwendetwerden.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der X die Hydroxylgruppe oder Fluor, X, den Rest CH2, - CHOH, oder CO und Y Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, d adurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X, und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R einen Alkylenrest darstellt, (1) in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem niederen Alkylenglykol behandelt, (2) das erhaltene 3,20-Bis-alkylenketal mit wäßrigem Alkalihydroxyd hydrolysiert, (3) gegebenenfalls die erhaltene 16--"-stäiidige Carboxygruppe mit Diazomethan in Äther verestert, (4) die Carboxy- bzw. Carbomethoxygruppe reduziert, (5) gegebenenfalls in erhaltenen 111)'-Hydroxy-16N-hydroxymethylverbindungen die Hvdroxymethylgruppe verestert, anschließend die 11i3-ständige Hydroxygruppe oxydiert und dann die Acyloxymethylgruppe wieder hydrolysiert, (6) gegebenenfalls die 16 x-ständige Hydroxymethylgruppe mit einem organischen Sulfonylhalogenid und anschließend mit einem Alkalifluorid behandelt, (7) gegebenenfalls die llfl-ständige Hydroxylgruppe der erhaltenen llf)'-Hydroxy-16-#-fluormethylverbindungen oxydiert und (8) in den erhaltenen 16 x-Hydroxymethyl- und 16x-Fluormethylverbindungen die 3-und 20-ständige Ketalgruppe hydrolysiert.