DE1593613A1 - Verfahren zur Herstellung von 7(alpha und ss)-Methyl-3ss-hydroxy-5-androstenen,2alpha,7(alpha und ss)-Dimethyl-3ss-hydroxy-5-androstenen sowie deren 19-Nor-Derivaten - Google Patents

Description

Dr. Walter Beil Alfred ^; .-.:.,gorie .ΓΪ.Λ. · Ο.

Dr. LV.·■.= .-: « "ν .ο .ι!

Frankfurt a. ;'·;. - Höchst Adelonstralie 58 - Tei. 312649

- Unsere Ur, 12 526

The Upjolm Company, Kalamazoo, Mich., V.Bt.A.

Verfahren zur Herstellung von 7(α und ß)-Methyl-3J3«hydroxy-5-andröstenen, 2α,7(α und ß)-Dimethyl-3ß"-hydroxy-5~androstenen sowie deren 19-Hor-Derivaten

Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf die Herstellung von 7(oc und ß)-Hethyl_3ß-hydroxy-5-androstenen, 2α,7(α und ß)-Dimethy 1-33-hyd*oxy-5-androstenen sowie deren 19-iNor-Derivat#. der Pormel:

CSH₂

in welcher

Rj und Ep Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten, Zⁱ 'Wasserstoff oder einen niederen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest darstellt| O OZ OZ

MO, C OiA oder O R- ist.

A Λ /\

009833/1918

BAD

wobei A Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom oder eine Irifluormethylgruppe,
R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit t- bis

Kohlenstoffatomen darstellt und Z dieselbe Bedeutung wie Z' hat

und

zur Kennzeichnung von α— oder ß-Bindungen sowie von Gemischen mit α— und ß«Bindungen dient (im vorliegenden Besenreibungstext werden die Zeichen α und & in gleicher V/eise zur Bezeichnung des griechischen Buchstabens alpha verwendet).

Die Umsetzung zur Gewinnung dieses Produktes verläuft nach folgender Formelgleichung:

BAD ORiQlNAL

- 3—

009 8 3 3/1918

OZ

—-R

Acy late (lc)

ill

Acy late (lic)

[I Ib und Vb

009833/1918

■'. λ ■■ t')% -Ζ'

BAD ORIGINAL

Aus 11 Aus Π

-.-CSCA

Acylate, (I I Ic)

C-CH₈CH₈A

009833/1918

In den Formeln der vorstehenden Gleichung haben R^, Rp, Z¹ und A die vorstehend bereits erläuterte Bedeutung; R hat dieselbe Bedeutung wie R.; R, stellt niedere Alkylreste mit 1-12 Kohlenstoffatomen dar; Z" kann ein Tetrahydropyranylrest oder ein Acylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen sein.

Zur Herstellung der 3ß-Hydroxy-5-androstene werden 7a-l<iethyl-4-androstene (Formel I;in der vorstehenden Formelgleichung) als Ausgangsmaterial verwendet, die in der von Campbell und Babcock (J. Arner. Chem. Soc 81, 4069) beschriebenen Weise synthetisiert werden «können. Die entsprechenden 2a,7a-Dimethylderivate der Verbindungen der Formel I lassen sich in der in der USA-Patentschrift 2 923 720 beschriebenen Weise herstellen,, "

Durch Oxidation von weiteren !Derivaten und Analoga der Verbindungen der Formel I, z.B_c 7a-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on und 2a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4~androsten-3-on mit Oxidationsmitteln ?ri.e. Chromsäure, Ha tr iumdi chromate,, Kaliumdichromat u.ä„ lassen sich in an sich bekannter Veise 7a-Methyl- bzw. 2et, 7a-Dimethyl-4-androsten* 3,17-aior£ (II) herstellen.

Die 7a-Methyl (und 2a,7a-Dimethyl)-3,17-diketo-4-androstene der Formel IImüssen vor der Umwandlung in die entsprechenden 17a-Alkinyl- und Halogenalkinylderivate (III) zunächst in die entsprechenden 3—Enamine, 3-Ketale oder 3-Enoläther umgewandelt werden, um die 3.-Ke, to gruppe während der Reduktion zu schützen« Die Bildung der * 3>]£namine kann in der in der USA-Patentschrift 2 781 343 beschriebenen Weise vorgenommen werden; gemäß dieser letztgenannten Patentschrift, verwendet man zu dem genannten Zweck sekundäre cyclische Alkyl enamine. mit 5-7 Ringatomen, z.B„ Pyrrolidin, Piperidin,. Morpholin sowie 0-Alkyl-substituierte Pyrrolidine, Piperidine und Morpholine: wie 2 _?4-Dime_; thy !pyrrolidin, 3-Pro.pylp.iperidin* 2-Methylpyrroli- <$tm j 3 j 4-Dime thylpy rroli din _r 3-Äthy Ipyrr oli din,, 3-1 sopropylpyrr ο lidin,. i-.3,, 2- und 3-MethylmQrpho.lin u*ä,. Vorzugsweise verwendet man P/yr^Qlidin für diesen Zweck«,

.".■'■..■■ ' - «· S■ - . ■

BAD

Die Bildung der 3-Enamine aus den 7a-Hethyl (und 2a,7a-Dimethyl)~ ,..... 4~androsten-3,17-dionen erfolgt vorzugsweise so, daß man die.letzteren zusammen mit dem sekundären cyclischen Alkylenamin in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol erwärmt. Das gewünschte 3-ünamin scheidet sich im allgemeinen aus der Reaktionsmischung ab und kann isoliert und kurz getrocknet werden, "bevor es ohne v/eitere Reinigung für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird.

Die so gewonnenen 3-Enamine der 7a~Methyl- (und 2a,7a-Dimethyl)-4-androsten~3,17-dione werden dann mit einer Grgano—Alkalimetallverbindung, ZeB. einem Natrium- oder Kaliumalkinderivat, umgesetzte Kan arbeitet vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Benzol, Diise thy Isulf oxid, u.ä_o Die 3-Snamine der 7a-Hethyl- (und 2a,7a-Dimethyl)-17a-alkinylrtestosterone (III),* die man auf diese Weise erhält, werden im allgemeinen nicht aus der Reaktionsmischung isoliert, sondern in situ zu den freien 7a-Meth.yl-(und 2a,7a-Dimethyl)-17a-alkinyl-testosteronen hydrolysiert, indem man das Re akt ions gemisch zunächst mit ?<Vasser, Ammoniumchlorid u.a. versetzt und dann mit einer wässrigen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.ä«, behandelt»

Die so erhaltenen 7'a-Methyl- (und 2a,7a-Dimefhyl)-17a-alkinyl-testosterone können ggf. durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel III können auch durch Umsetzung der 3-Enamine von Verbindungen der"Formel II mit geeigneten Alkinylmagnesiumhylogeniden hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dime thy lather, Tetrahydrofuran u«ä. durchgeführt» Das ffrignard-Reagenz wird, im allgemeinen in einem, Überschuß von 1.0 Mol pro Mol 3-Enamija. verwendet· Me so erhaltenen' 3-Bnamine der Verbindungen der Formel III werden im allgemeinen nicht aus der Reaktionsmisehung isoliert_s sondern in- situ zu den. freien Ketonen hydrolysiert» .

* Tetrahydrofuran

w 7 «

069833/1618

SAD ORIGINAL

' Bei "der Umwandlung von 7a-Methyl- (und 2a,7a-Dimethyl-3s17-diketo-4-androstenen (II) in ihre entsprechenden 17a*-Alkinyl- und Halogenalkinylderivate können außer 3-Enaminen auch 3-Ketale und 3-Enoläther zum Schutz der J-^etc^ruppe gebildet weraen. Bei der Behandlung .eines 3-Ketals oder 3-Enoläthers von Verbindungen der Formel II mit einem geeigneten Alkali—alkinderivat oder Alkali-halogenalkinaerivat ernält man das entsprechende 17a-Alkinylderivat₉ welches bei der Hydrolyse das entsprechende 3-Keton der Formel III ergibt«. Die Bildung y.pn 3-Ketalen und 3-Enoläthern aus 3-Ketoverbindungen der Androstanreihen ist ausführlieh in 3. Chem. Soe. 4995 (1962) beschrieben. Die Herstellung der 3-Enoläther ist in der USA-Patentschrift 3 114 757 beschrieben.

Die Älkiny!verbindungen der Formel III können in der 17a-fc>teilung leicht selektiv reduziert v/erden (z.ß_e mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators)ι man erhält so die entsprechenden gesättigten Verbindungen (IV). Beispielswelse kann man so 7a-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a—äthinyl-4-androsten-3-on gewinnen»

Die 17-Ketone der Formel II können durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel» z.B«, Grignard-Reagenz oder einer Alkyllithiumverbindung in die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17a-Alkylderivate (V) übergeführt werden«, 7a—Methyl-19-nor-4-androsten-17-on gibt beispielsweise bei der Behandlung mit Methylmagnesiumbromid in einem siedenden inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol-Setrahydrofuran) 7a,17a-Dimethyl-19-nor-t7ß-hydroxy-4~androsten. Bevor die Verbindungen der Formel II in ihre 17a=*Alkyl&erivate (V) umgewanäet werden können, ist es notwendigj auch in diesem Pail die Ketogruppe in 3-Stellung durch ein Enamin zu schützen. Man kann hierbei in derselben Weise wie vorstehend für die Herstellung der 17a-Alkinylverbinöungen (III) aus den entsprechenden 17-Ketonen (II) beschrieben vorge.hen_e Das mit Hilfe von Grignara-Reagenz oder Alkyllithium hergestellte in 17a-Stellung alkylierte 3-Enamin ^virä im allgemeinen nicht aus der Reaktionsmischung isoliert¹, sondern in situ zu dem ent sprechend en 7a- Methyl (oder 2a_s7a-Dimethyl)—17a-alkylderivat (V)-hydrolysiert, indem

wie
man mit der wässrigen Lösung einer BaSe_x-Natriumhydroxid, ,Kalium-

BAD ORIGINAL

hydroxid u.ä₀ behandelt, nachdem man das Reaktionsgemisch zunächst mit Wasser, Ammoniumchlorid u.ä_e versetzt hat. Auf diese Weise kann beispielsweise 2cc,7a-Dimethyl-4-androsten-3,17-dion-3-pyrrolidinylenamin in 2a,7a-17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on umgewandelt werden. ' ,

Die A.-3-Ketone der Formeln I, III, IV und ΐ (vergl. die Formelgleichung weiter oben) können leicht in die entsprechenden 3(Enol),17~ , diacylate der Formeln Ia, Ilia, IVa und Va umgewandelt werden_e Die 3,17-Diketone der Formel II lassen sich in aie entsprechenden '3-Enolacylate (Ha) onne Reaktion an der 17-bteilung umwandeln, "wenn milde Acylierungsbedingungen angewendet werden, z.B« das in der UöA—Patentschrift 3 114 757 beschriebene Verfahren. Diese umwandlung ist eine dem Fachmann wohlbekannte Reaktion; man erhält die entsprechenden 3,17-Diacyl-3,5-diene beispielsweise, wenn man das Δ -3-Keton mit einem Anhydrid, einem AcylChlorid oder einem Aeylbromid mit 1-12 Kohlenstoffatomen in Anwesenneit eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, schwefelsäure u.ä« oder mit einem Isopropenylacylat (wobei die Acylgruppe der oben angegebenen Definition entspricht) umsetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 40 und 150 C unter Rückfluß vorgeii-omruen. Lan verwendet aas Acylierungsnittel in großem Überschuß über das Λ -3-Keton, im. allgemeinen in einer llenge von 2-20 Hol pro I.löl Keton. G-eeignete Lösungsmittel für die Umsetzung-sind, aromatische 'Kohlenwasserstoffe wie benzol oder Toluol, außerdem iilethylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die 3,17-Diacylate können isoliert weraen, indem man uie Losungsmittel unter vermindertem Druck oder bei Atmosphärendruck (vorzugsweise in einer,Stickstoffatmosphäre) verdampft und aas Produkt zur Entfernung des Katalysators nit wasser v/äs ent _β jegeber.enialls ist es auch möglich, das überschüssige Acylierungs-■ r.ittel üurch Zugabe von Vi'asser oder einem Alkane 1 zu zerstören und das Produkt aurch Zugace großer Lengen V/asser auszufällen und abzufiltrieren oder eurer. Extraktion zu gev/ir.r.er.o Die ilnolacylate keimen durch CLronatogra^hieren und Umkristallisieren gereinigt werden, falls dies erforderlich erscheint,,

009833/1918 - : _:-....

BAD. ORIGINAL

Diei 3,5-Androstandien-3,17-äiacylate der Formeln Ia, HIa, IVa und -Va-, z.B. 7a, 17 α-Dime thyl- (la), 7a-Methyi-19-»or- (Ia),' 2a,7a~Di-' methyl-na-äthinyl- (HIa) und 2a,7a-DimethylM9-nor-17a--n-propyl-3,5-androstandien-3,17ß-diol-3,17-äiacylate ("Va) können mit üatriumborhydrid in Alkohol unter milden Bedingungen (z.B. etwa 18 Std₀ bei Raumtemperatur) -zu den entsprechenden 3ß~Hydroxy-5-androstenen, z.B„ 7ct,-17a-I>imethyl- (Ib), Ta-Methyl-i^-nor- (Ib), 2a,7a-Dimethyl-17aäthiiiyl-(IHb) und 2a,7a-Dimethyl-19-nor~17a-n-propyl-3ß, 17ß-dihyarbxy-5-androsten--17'-acylate (Vb) umgesetzt werden_e Die so gewonnenen 17-Acylate können in die entsprechenden 17ß-Alkohole umgewandelt- werden, wenn man unter milden Bedingungen arbeitet, z.B. bei Ratimtemperatur mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie tetrahydrofuran. . . . ■

Die 3,5~Anarostadien-;3,17~diacylate, die keinen 17a-Substitu.enten enthalten, können direkt in die entsprechenden 3ß,17ß-Dihydroxy-5~ androstene umgewandelt v/eraen, wenn man unter milden Bedingungen arbeitet, z.B. mit liatriumborhydrid in Alkohol bei Raumtemperatur; die Umsetzung erfordert etwa 15 Stunden.

Die 3ß,17ß-Dihydroxy-5-androstene der Formeln Ib, IHb, IVb und Vb können in die entsprechenden 3-Acylate oder 3,17-Diacylate der 5-Androstene (lc, IHc, IVc und Vo) umgewandelt werden, wenn man sie mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem-Oarbonsäurechlorid in Pyri 'din bei "mäßiger Temperatur (z.B. Raumtemperatur) oder bei Rückflußtemperatur behandelt.

Die 3ß-Hyaroxy-5-androstene der I'ormeln Ib - Vb können auch nach folgenden Reaktionsschema hergestellt werden;

0 09035/1918

BAD

oz

In den vorstehenden Formeln haben R. und R₂ die bereits eingangs erläuterte Bedeutung; Ac bedeutet einen Acylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen; R, ist Wasserstoff, eine niedere Älkylgruppe oder eine Alkingruppe; Z bedeutet Wasserstoff, eine niedere Acylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe; R, und OZ bedeuten Ketogruppen.

Man'gibt einerseits Methylmagnesiumbroraid (oder -jodid) und Cuprochlorid als Katalysator unter Kühlung zu gereinigteu Tetrahydrofuran' und vereinigt diese Lösung langsam unter Rühren in einer Verbindung'"" der Formel I, die ebenfalls in gereinigtem IDe traf uran gelöst ist» * "'■ Diese Operation wird unter einer Stickstoffdecke durchgeführte Anschließend gibt man langsam ein^etrahydrofuran gelöstes Carbonsäureanhydrid oder -Chlorid, ζ.B₀ Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, zu« Nach mehrstündigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit einem Lösungsmittel wie Äther extrahiert, angesäuert und sorgfältig mit Stickstoff gespült, um alle Sauerstoffspuren zu entfernen» Die organische Phase wird gewaschen, neutralisiert und getrocknet, wie üblich. Das so gewonnene rohe Enolacetat (2) kann durch Chromatograph!eren oder Umkristallisieren gereinigt werden,

die

Zu einer Lösung des rohen Enolacylates in 95$igem ÄthanoL/mit Stickstoff gepsült worden ist, gibt man ebenfalls in 95$igem Äthanol gelöstes liatriumborhydrid. Die Mischung wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt· Eine Wasser-Essigsäure-Mischung (mit Stickstoff gespült) wird langsam unter Kühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, extrahiert; der Extrakt, wird nacheinander mit verdünnter Säure, BaSe₅ V/asser, gewaschen, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand enthält 7a-Methyl-3ß-hydroxy-5-androsten (3) und das entsprechende 7B-Epimer (4)» welches in üblicher Weise durch Chromatographieren, Umkristalli- · sieren, Gebenstromverteilung, Zonenschmelzen oder Vakuumdestillation abgetrennt werden kann. Q Q 0 8 3 3 / 1 9 1 8

BAD ORIGINAL

Stellt R^ eine andere Gruppe als Y/asserstoff dar, so verändert sich Z -während der Umsetzung nicht_e Wenn sowohl R, als auch Z Wasserstoff sind, wire, die Hydroxylgruppe in. 17-Stellung in den Stufen'(1) und (2) acyliert. In der: Licufen (2), (3) und (4) v/ira die Acylgruppe nur teilweise hydrolysiert, so daß nebeneinander die 17-Hydroxy- und 17-Acylat-Analoga entstehen. Ist Zene !etrahyäropyranolgruppe, so bleibt diese während des gesamten Reaktionsablaufes intakt, Sind sowohl R, als auch üZ Ketogruppen, so werden sie in der letzten ötufe zu einer 17-Hydroxygruppe reduziert (R, und Z sind dann Wasserstoff)„ Die 7a-Methyl(und 2a,7a-Dimethyl)-53,17ß-dihydroxy-5-androstene der Lormel Ib bis Vb können in ihre entsprechenden 3-konoacylate und 3,17-Diacylate (ic bis Vc) umgewandelt werde:.» v/enn nan sie mit einem Garbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechlorid (z.B. Essigsilureaniiydrid oder Acetylchlorid) in Pyridin unter nilden Bedingungen (z.Bo bei Raumtemperatur) umsetzte

Die 7a-Iuethyl(und 2a,7a-Dimethyl;-5ß, 17i3-dihydroxy~5-anarosten-3-dihydropyranyläti.er (f )> _7a-Let:₄yi(uiid 2a,7a-l>i:,.G"_uhyl)~5ß-hydroxy-5-androsten-17-on-3-dihydropyranyliLtiier (g), 7a-Llethyl(und 2a, 7a-"Diinetnyl)-3i3-hyarox,v-i.-—androsten-17-one (h) und deren^ T9--or-I)erivate können entsprechend der rolgenaen xorEel^leichung hergestellt werden:

-12 -

,., , ■' - - .;. ..., .. , ui^,y. BAD ORIGINAL

00 98 33/ iSfgi.r

0-C-C₆H₅

0-C-C₆H₅

9 833/1918

- 13 -

• - 13 -

Die Umwandlung der Verbindung der Formel a in die Verbindungen der Formel b kann mit Benzoylchlorid in Pyridin erreicht werden. Man.erhält auf diese ffeise ZiB. aus 2&,7&-I^inethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on (a) 2<&,7<i-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-'androsten-3-on-17-benzoat (b). Diese Verbindung der Formel b kann mit einem geeigneten Acylierungsniittel, z.B. einem Carbonsäureanhydrid, -ohlorid oder -bromid mit 1-12 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines-sauren Katalysators wie p-Ioluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure u.a. oder mit einem Isopropenylacylat (Acylgruppe mit 1 - 12" Kohlenstoffatomen) in das 2&jj7<J:-Dimethyl-;5,5-androstadien-3ß»17ß-diol-3-acyla1 *-17-benzoat der Formel c umgewandelt werden_e

Behandelt man die Verbindung der Formel c mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, in einem nicht sauren organischen Lösungsmittel wie Alkohol,. Tetrahydrofuran, Äther, Diäthylenglykol, Diäthylamin, Dioxan, Dimethyläther u.a. (Umsetzungsdauer etwa 0,25 bis 2 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C), so gewinnt man 2&,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy~5~ androsten—17-benzoat der Formel d.

Aus der Verbindung der Formel d kann man 2<&,7<3s-I>imethyl-3ß,17ß~dihydroxy~ 5-androsten-3-dihydropyranyläther-17-benzoat der Formel e gewinnen, wenn man die Verbindung der Formel d mit Dihydropyra.n in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid-Öherat, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Ehosphorr-oxychlorid u.äο behandelt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung ohne Lösungsmittel durch; man kann aber auch in Anwesenheit eines organischer Lösungsmittels wie Äther, Benzol u.a. arbeiten. Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 0 und 80 G liegen; vorzugsweise arbeitet man bei etwa 25 C«

Durch Hydrolyse der Verbindung der Formel e kann man den 2&-7A-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-;5-androsten-3-<iihydropyranyläther der Formel f gewinnen. D¹Ie Hydrolyse führt man vorzugsweise in wässrig alkalischem Medium mit verhältnismässig wasserlöslichen Alkalicarbonaten, Erdalkalicarbonaten, Alkalihydroxiden, oder Erdalkalihydroxiden durchf geeignet sind beispielsweise Matrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid u.äof vorzugsweise verwendet man Kaliumcarbonat» Dem wässrigalkalischen·. Medium kann ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol u.ä. (vorzugsweise

D Q 9; 0 3 3 / t 9 1 Ö SADORiGlNAL -M-

Methanol) zugesetzt werden. Die Umsetzung erfordert bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 100 C etv.-a 1 bis 20 Stunden.

Die Oxydation der Verbindung der Formel f zu der Verbindung 24, 'J&i-'Ql 3ß-hydroxy-5-androsten-17-on-3~dihydropyra»nyliLther der Formel g wird mit einem Oxydationsmittel in einem, organischen Lösungsmittel -a-geführt. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Chroiasäureaniiydrid-Pyridin-Komplex, Chromsäureanhydrid, Schwefelsäure, Ilatriumdichroiaat u.a.* geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, Aceton, iceton-Wasser, Essigsäure u.ä.y vorzugsweise arbeitet man mit dem Chromsäureaiuiydrid-Pyridin-Koraplex. Die Umse'

Stunden.

Die Umsetzung erfordert bei Temperaturen von ete C bis 50 G 2 bis 20

Jius der Verbindung der Formel g kann die Dihydropyranylätnergruppe mit Säure in einem organischen Lösungsmittel abgespalten werden^ man ge,-winnt dann das 2&-7&-Dimethyl-3ß-hydrQxy-5-androsten-17-on. der Formel h» Als Säure verwendet man vorzugsweise eine Liineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefeisäuren u_eä< >j für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Gemische aus Aceton-Wasser, Methanol-7/asser, Dimethylsulfoxid-Jasser, iimethylformamid-Wasser u.a. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 10 und ' 50°C 5 bis 50 Stunden.

Die einzelnen Verbindungen der Formeln b bis h. werden iia Verlauf der Synthese duroh fraktionierte Kristallisation oder durch Giaromatographieren des gesamten Rohproduktes über mit Säure gewaschenes j&lxnainiumoxid, Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat), Silikagel oder Kieselsäure isoliert. Zum Eluieren verwendet man im letzteren Fall technische Hexene mit steigendem Gehalt an Aceton oder Benzol mit steigendem Gehalt an. Methanol. Weitere Methoden zur Isolierung und Reinigung der Produkte sind die Craig'sehe Gregenstromverteilung, Säulenchromatographie, präparative Papierchromatographii DünnschichtChromatographie oder eine Kombination dieser verschiedenen Methoden»

Die Verbindungen der Formeln I b bis V b und I e bis T c, die gemäss vorliegender Erfindung hergestellt werden, zeichnen sich durch anabolische

009833/ m8 _{BAD 0RIG},_NAL -V-

und androgene Wirkung mit einem verbesserten therapeutischen Verhältnis der ersteren ge₆en die letztere eus. Sie besitzen ausserdem Gonadotropininhibierende, antikonzeptionelle, anti-androgene und anti-östrogene Wirkung. Sie vermögen duruberhinaus den CholesterinspiegeL des Blutes zu senken, das Zusammenballen der Blutjjlättchen zu verhindern und die Au^lcsezeit für Blutgerinnsel zu verringern, so daß sie insbesondere zur Bekämpfung dtv Atherosklerose und thromboembolitischer Störungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können infolgedessen als Pharmazeutika für die Human- und Veterinärmedizin einge-F3tzt werden. "

Die gemäss vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen können Säugetieren, Vögeln, Tieren ganz allgeaein und auch Menschen in einer Vielzahl von Formen, sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden* Die Verbindungen können allein, oder in Mischungen mit anderen geeigneten· Verbindungen verabreicht werden. Baa pharmazeutische Trägermaterial, in das si~ ngebettet werden, kann fest oder flüssig seiiij. die Verbindungen können gelüst, dispergiert oder suspendiert werden«

In den nachfolgenden Beispielen werden für die Lösungsmittel folgende Abkürzungen verwendet s

SSB =«= Skellysolve B (isonere nexane)

DMF = Dimethylformamid

DIdS »■ Bimetfcylsulfoxid -

THF = letrahydrofuran

KTC = Methyleachloria

CLF = Chloroform

LTA = Äuhylacetat

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren BrlÜuterung der vorliegenden Erfindung. .

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3_ty6 g (0,5>l Hol) T&-^rv?5tiiyl-173-hydrox;.--4-ar.drosten-5-on (7&-Iiethyltestcsteron}^>- hergestellt in der in-.JV^ia'ar

003833/1918

λ-:* BAD ORIGINAL "

4069 beschriebenenWeise - in I50 ml t-Butylalkohol gibt man unter Rühren bei etwa 60 C 10 ml iLthyloxalat und ansohliessend 13 nil einer 25$igen Natriummethoxid-Lösung. Nach der Beendigung des Erwärmens wurde noch weitere 20 Minuten gerührt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung ohne Kühlung von aussen allmählich abfiel. Man versetzte dann mit etwa 120 ml wasserfreiem Ither und rührte wiederum etwa 20 M^nutenp danach konnte das gelbe ßlyoxalat abfiltriert werden; dieses wurde mit Äther gewaschen und im Vakuum bei etwa 70 C getrocknet. Das rohe Glyoxalat (9>17 έ>) wurde mit Jo g Kaliumcarbonat, 30 ml Methyljοdid"und 250 ml Aceton vermischt. Diese Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang zu massigem Rickfluss erhitzt. Danach wurde der Rückflusskühler entfernt und der Kolben zur Destillation hergerichtet. Sobald etwa 75 bis 100 ml überdestilliert waren, wurde die Reaktionsmischung filtriert $ das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 10 g eines festen Rückstandes verblieben. Dieser Rückstand wurde in 125 ¹^l Methanol, welches mit Stickstoff gespült worden war, gelöst und mit 10 ml ebenfalls mit Stickstoff, gespülter 25$iger Watriummethoxid-Lcsung versetzt. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur setzte man 25Ο ml gesättigte Salzlösung zu und extrahierte die Mischung- mit MTC. Der Extrakt wurde getrocknet und ein^edampft, wobei ein bernsteinfarbiges gummiartiges Produkt zurückclieb. Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über 350 g Plorisil (synthetisches Magnesiumsilicat) gereinigt. Es wurden 35 Fraktionen von je 550 ml aufgefangen, wobei SSB mit von 0 auf 10$ansteigenden !!engen an Aceton zum Sluieren verwendet wurde. Die Fraktionen 18 bis 28 enthielten 2,68 g einss kristallinen Materiales, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung aus .Aceton und SSB die reine Verbindung l' darstellte. F s 170 - 180°C| }. ^alC° 214 mu?

_>T . -, - ZH3.X · «

t = 15 560* ν ^1<U^_# 345^0, 16-55, 1622, 1225 und 1075 cn"¹.

Analyse Berechnet für C^ H_x-G₀i Ct 79,70j Er 10,1?. ·

•₆-efur.der. t Cs T, »59 J Ξ: 10,49.

Arbeitet nan wie vorstehend a.r.;:e_ceDer., verwendet, jedoch das 19-nor-derivat ier Verbindung I als Ausj&i-g3:r.c.teri&l, so gewinnt man auch das Iy-Korderivat der Verbindung i' .

-17-009833/1918 ^L

Beispiel 2

2ά, 7<i, 17<i;-Trimethyl-17ß-hydroxj-4-androsten-3-on '(24»74,174'Trimethyltestosteron). (l")

Zu. einer Lösung von 5o g der geniäss vorstehendem Beispiel hergestellten

die
Verbindung I¹ in 750 ml t-Butylalkohol, in einer Stickstoffatmosphäre

auf 55 C erwärmt worden war, gibt man 50 ml Athyloxalat und 65 ml einer

Natriummethoxid-Lösung unter Rühren. Man setzt das Rühren weitere 20 Minuten fort und gibt dann.750 ml Äther zu. Das Glyoxalat kann aus der Mischung als feste gelbe Substanz abfiltriert werden, die in einem Vakuumofen getrocknet werden kann. Man erhält auf diese Weise 46 8 Roh- . material, Sine Mischung des rohen Grlyoxalates, I50 g Kaliumcarbonat, I50 ml Methyljodid und 1250 mCAceton wird unter Rühren '24 Stunden lang zum. Rück-, fluss erhitzte Aus dem so gewonnenen Reaktionsgemisch wurden etwa 5OO ml Flüssigkeit abdestilliertj die-.verbleibende Mischung wurde filtrierte Der Filterkuchen wurde mehrmals mit Aceton gewaschen* die verschiedenen Filtrate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» Man erhielt auf diese Weise einen bernsteinfarbigen Gfummi, der in 625 ml Methanol, welches mit Stickstoff gespült worden war, gelöst und anschliessend mit50 ml einer 25$igen iiatriummethoxid-Lösung behandelt wurde. Nach etwa 2 Stunden setzte man I4OO ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung zu und extrahierte die Mischung mit MTC. Der Extrakt wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.» Das rohe gummiartige Produkt wurde durch Ghromatogra« sphieren über eine Kolonne von 2,5 kg Florisil gereinigt. Zum Bluieren wurde SSB mit 6 φ Aceton verwendet. Man konnte 13,34 S einer kristallinen Substanz gewinnen, die nach dem Umkristallisieren aus Üceton-SSB 11,53 g des Produktes I" darstellte* Fs 158 - 159'0* Bine Probe dieses Materiales wurde zur Analyse nochmals umkristallisiert5 der Schmelzpunkt blieb unverändert? / ^alc^ 242 mu| f ■« 15 5OO* /■ ^Hu^⁰¹ 5435, 1665, 1622, 1220, 1166, IO75 °m~ . Beim Vermischen des Produktes (R₂=GH,) mit dem Ausgangsmaterial (R₂=H) ergab sich eine Schmelzpunktdepression.

Analyse Berechnet für C₂2^K34°2 * ^Os 79*9-5i Hs 10,37*

gefunden s Qt 79,6Oft H: 10_s48.

009833/1918 -ia-

§AD ORIGINAL

Die gleiche Umsetzung kann auch mit dem ly-isTor-derivat der Verbindung I¹ durchgeführt werden.

Beispiel 5
74,17<Si-I⁾imethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-'acetat (l"¹,) „

Zu einer Lösung von 10 g 7AA7&-Dimethyl-17ß-h,/äroxy-4-ändrosten-3-on (I¹") in 20 ml Essigsäureanhydrid gibt man 50 al Pyridin und erhitzt unter Stickstoff 16 Stunden zum Rückfluss. Danach verdampft man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer, so daß ein brauner kristalliner Rückstand verbleibt. Dieser Rückstand wird mit SSB verrieben» Die Kristalle werden mit SSB und Methani gewaschen und aus einer Mischung von Aceton-SSB umkristallisiert. Man erhält so 5 g eines Produktes mit 3?s 187 - 1/1 C. Ein Teil dieses Produktes wird nochmals aus Aceton-SSB umkristallisiert, so daß man eine Analysenprobe der Verbindung I"¹ erhält. 3?s 190 - 192 Cj ^amax. 242 mu ("£.«16' 750) j (ά)^ + 90° (Chloroform). :

Analyse Berechnet für C₂₃H₃₄O₃J Ct 77jO5* Hs 9*56.

gefunden» Ct 76,85$ H: 9,68.

Die gleiche Umsetzung kann auch mit dem 2&,7it-Dimethyl-derivat und dem 2<&,7<Ss»17&-Trimethyl-derivat durchgeführt werden.

Beispiel 4

2&|7&-Bimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat (24,74-Dimethyl-testosteron-17-acetat) C¹'τ)

a) Zu einer Lösung von 1 g 2&,7&-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-^£indrosten-3-on ' (vgl.Beispiel l). in 6 ml Pyridin gibt man 6 al Essigsäureanhydrid. Man lässt bei Raumtemperatur etwa 17 Stunden stehen und giesst die Reaktionsmischung dann in Eiswasser* Man lässt 2 Stwi&en stehen und filtriert den Niederschlag dann ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Acston und Hexan liegt das reine Produkt I¹, vor.

00983371918

BAD

2ft, 7ft, 17&-Trimethyl-17ß-iij'droxy-4-androBten-i-on-17-benzoat (2ft,7&,17&-Irimethyltestosteron-17-benzoat ^:(lⁿ ₂)

b) Eine Suspension von 0,3 g der Verbindung I" in 12 ml Benzol wird mit 0,3 ml destilliertem Benzylchlorid und o,3 ml trockenem Pyridin behandelt. Die Mischung wird unter Rühren erwärmt bis die Acylierung vollständig ist, was durch Dünnschicht Chromatographie über Aluminiumoxyd bestimmt wird. Mach dem Abkühlen wird das Produkt mit Wasser ausgefällt und in MTC,gelöst; die MTC-Lösung wird mit verdünnter Säure und verdünnter Base gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Benzoat als Rückstand zurück. Die reine Verbindung I% erhält man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und SSB oder in anderer an sich bekannter Weise.

In der in den vorstehenden beiden Teilen a und b beschriebenen Weise kann man auch das 173-Cyclopentylpropionat, Formiat, Butyrat, Valeriat, Isovaleriat, Hexonat, Octanoat,Phenylaeetat u.a. 17-Ester des 2ft, 7ft-Dimethyl- und 2ft,7ft,17ft-Trimethyltestostero&s (I^ä und I¹¹) mit Hilfe des entsprechenden Säureanhydrides oder -halogenides gewinnen. Beispielsweise erhält man aus dem 2ft,7&-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-1rftäthinyl-4-androsten-3-on und aus dem iy-Nor-äerivat der Verbindung I" ebenfalls den 17-Ester.

Beispiel 5

7ft-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy~17*-äthinyl-4-androsten-?-on (III)

a) zu einer Lösung von 10 g 7ft-Kethyl-19-nor-4-anärosten-2,17-dion (II), !hergestellt nach den Angaben in der belgischen Patentschrift 610.38^) in einer möglichst geringen Menge siedender; Methanol gibt man 10 ml Pyrrolidin. Die so gewonnene Lösung wird durch Sieden eingeengt und dann zum Abkühlen abgestellt. Der sich abscheidende feste kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol

00 983 3/1^18 ■ «.

BAD OBlGlMAL -2C-

gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise das 7&-Methyl-19-nor-4-androsten-5,17-d ion-3-pyrrolidinylenamin (II·) in kristalliner Form; E: 151 - 16O⁰C. Das UV-Absorptionsspektrum der Verbindung (in Ätherlösung) zeigte ein Maximum bei 282 m^ (£ = 23.450). Das IR-Ab so rp ti ons-Spektrum (in Mineralöl-Dunst) zwigte folgende Maxima: 1735, 1635, 1600, 1200, 1180, 1155 und 1035 cm"¹.

b)1 ml einer 20$igen Suspension von Natriumacetylid in Xylol wurde zentrifugiert5 die abgeschiedene feste Substanz wurde in 6 ml umdestilliertem DMS aufgenommen. Zu dieser Mischung gab man 0,5 g der wie vorstehend beschrieben hergestellten Verbindung II¹. Das Reaktionsgemisch Hess man etwa 5 Std. unter einer Stickstoff-atmosphäre stehen; danach wurde das überschüssige Natriumacetyli4 durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört. Dann wurden noch 2 ml Wasser und 5 ml Methanol zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten, die 1 Std. auf dem Dampfbad erwärmt wurde. Danach wurde die Mischung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete lösung wurde nach dem Filtrieren eingedampft. Der trockene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äther und SSB verrieben und zweimal aus einer Mischung aus Aceton und SSB umkristallisiert. Auf diese Weise konnten 0,161 g der Titelverbindung dieses Beispiels

gewonnen werden; Fs 197 - 199,5⁰G;/\ ^^ano1 240,5

/ ^ t?£ 3390, 3240, 2100, 1663 und 1623cm"¹.

Analyse Berechnet für G₂₁H₂₈O₂J G: 80,72? Hs 9,03.

Gefunden? C: 80,44; H: 9,05.

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch das 2<tj7*-Dimethyl-19-nor-derivat oder das 2j,7i;-Dimethyl-äerivat der Verbindung II als Ausgangsmaterial, so erhält man ( unter Einschaltung der 5-Pyrrolidinylenam.ine ebenfalls die entsprechenden17ß-Hydroxy-17*-äthinyl-4-androsten-3-one der allgemeinen

Formel IEI. _Q , _ß

009833/1918 SADORiGfMAL

An Stelle von Kaliumacetyli d. kann man auch Natriummethylacetylid,
Natriumchloracetylid, _f Fatriumbromacetylid oder
Fatriumtrifluormethylacetylid

verwenden. Auf diese Weise kann man die

A ITA-(I-]

B 17&-Chloräthinyl-

C 1TA-Bromäthinyl- ; derivate *

D 1TA-Trifluormethyläthinyl-)

der 7&-methyl- und a^T^-dimetnylsulDStituierten 17ß-Hydroxy-4-androsteh-3-one einschliesslich der jeweiligen 19-M"oranaloga herstellen. Verwendet man für die Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 und der folgenden beiden Absätze die 3-Enamine, 3-£etale oder 3-Enoläther (hergestellt aus den entsprechenden 3-Ketosteroiden in der in J. Amer. Chem. Soc. 78^, 430, ibid. 80, 4717 bzw. ibid. T3., 650 beschriebenen Weise) von ■ TA-Methyl- \

TA-Me tbyl-19-no.r- )■■■■■ ■

-. ■ . .". ^TA-Dimethyl- 4-androsten-3_; 17-dion

2A,7&-Dimethyl-19-nor- )

so erhält man (nach Abspaltung der die.3-Ketogruppe schützenden Gruppe) die jeweils entsprechenden "Alkinylderivate A-D" der 7&-Methyl- und 2aj,7&-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-one einschliesslich der 19-Nor-analoga.

Beispiel 6

on (7a;-Methyl~175:-äthyl-19-nor-testosteron) (IY)

Eine Suspension von 90 mg 1 ^igem Palladium-auf-Eohle-Katalysator in 50 ml Dibxan (gereinigt in der von Fieser, "Methods of Organic Chemistry", Seite 368, 2. Auflage beschriebenen Weise)

J¹Ur diese vier verschiedenen Derivate wird im Folgenden die Abkürzung "Alkinylderivate A - D" verwendet.

SADORfGlNAL

wurde unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff gesättigt. Diese Dioxan-Suspension versetzt man dann mit 500 mg der gemäss Beispiel 5b hergestellten 17*-Äthinylverbindung III und hydriert bei Atmosphärendruck bis zwei Äquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind. Die Reaktionsmischung wird durca ein Celite-Bett (Diatomeaierde) filtriert; das liltrat wird zur Trockne eingedampft und über eine Florisilkolonne (100 g; mit SSB nass gepackt) chromatographiert. Zum Eluieren wurden 4 1 SSB mit bis zu 2 ^ Aceton verwendet. Von den aufgefangenen 250 ml-Fraktionen enthielten die.Fraktionen 21 bis 30 das gewünschte Produkt in Form eines Öles. Dieses Öl wurde zweimal aus einer Mischung von SSB und Äther umkristallisiert;

Ausbeute an Verbindung IYs 160 mg; Fi 152 - 135⁰G; Λ ^' 241 m_u

( £ = 11.200). Eine nochmals umkristallisierte An-alysenprobe zeigte F: 138 - 139⁰C; \^£\ 241 m_u ( £ = 1-1.000).

Analyse Berechnet für C₂₁H₅₂O₂J Ci 79,69; H: 10,1^ Gefunden: C: 79,42; H: 10,23.

Aus dem 7&-Methyl- und 2&_i7&-Dimethyl~1/ß-hydroxy-17&-äthinyl-4-androsten-3-dion sowie den 19-Nor-analoga dieser Verbindungen kann man so ebenfalls die entsprechenden 17&-Äthy!derivate herstellen. Verwendet man die "Alkinylderivate A oder D" anstelle der genannten Äthiny!derivate als Ausgangsxaaterial, so erhält man 7&-methyl- bzw. 2&,7&-dimethy!substituierte 7&-Propyl- bzw. 17*~(3,3,3-Trifluorpropyl)-17ß-hydroxy-4-andr-rOsten-3-one einschliesslich der 19-Nor-analoga.

Beispiel 7
7*, 17&-Dimethy 1- ί9-nor-17ß-hydroxy~4-androsteii-3-on (V)

Eine lösung von 2 g 7&-Methyl-,19-nor-4-androsten-3,17-dion (II;' hergestellt gemäss belgischem Patent 610.385, nach Schutz der 3-Keto-gruppe durch Bildung eines 3-Enam±ns₉ Eaoläthers oder Ketals) in 100 ml 2 η Methylmagnesiiajnteoiiid in einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Benzol und TEF wird etwa 18 Std. zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Hauptmenge des Lösungsmittels mit einem Stickstoffstrom abgetrieben. Das Konzentrat wird in Eiswasser gegossen; die schützende Gruppe in

D 0 9 8 3 3 / 1 9 1 8 bad original

3-Stellung wird in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise entfernt. Der Rückstand wird über 150 g neutrales "Woelm"-Aluminiumoxyd chromatograpMert. Durch Elixieren und Umkristallisieren aus SSB erhalt man die reine Verbindung V.

Verwendet man anstelle von Methylmagnesiumbromid Äthyl-

n-Propyl-

Isoür vl- magnesiumbromid (oder -ehlorid),

n-Butyl-

so erhält man

17*-äthyl

17A-n-propyl-

7&-Methyl- i_7&-i_SoprOpyl-

19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-

3-on. 17&-n-butyl

Setzt man in der angegebenen V/eise

7&-Methyl-19-nor-4~androsten-3, n-dion-J-pyrrolidinylenamin (hergestellt wie in Beispiel 5a bescnrieben) und Äthyl-

magnesiumbromid,

7(i;-Methyl-4-anärosten-5s 17~dion-3-p^rolidinylenamin und

n-Propylmagnesiumbromid,

2&, 7Jb-Bimethyl-19'-nor-4-androsten-3,17~dion-3-pyrrolid inyl-

enamin und Methylmagnesiumbromid,

23:, 7<t-Dimethyl-4-androsten- ?, 17-d ion-5-pyrrolid inylenamin

und Methylmagnesiumbromid,

und und hydrolisiert anschliessend mit einer Base, so erhält man

7A-Me thyl- 173:-Äthyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-andros t en- 3- on, 7A-Methyl-1TA-propyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on, 24,7*» IVA-Srimethyl-^-nor-nßhydroxy^-androsten-Ji-on und 2Jb, 7A» 17&-Trimethyl-17ß-hyäroxy-4-anärosten-5-on.

Setzt man in der. angegebenen ¥eise ausseräem

7&-Methyl-4-androsten-3»17-diön und Isopröpylmagnesiumbromid, 7A->iethyl-4-androsten-3,17-äⁱiöii und n-Butylmagnesiumbromid, 2A,74-Dimeth5^:-l-i9-nor-4-ändroSxen-i_J17-dion und Methylmagnesiumbromid und ' nrtofi-JO/iQie

009833/ 1 Sir __BmommAL

2&,7&-Dimethyl-4-androsten-3,17-"dion und Äthylmagnesiumbromid

um, so erhält man-jeweils

7*-Methyl-17*-iaopropyl-17ß-hydroxy~4-androsten-3-on, 7*-Methyl-17*-n-butyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on, 24,7&,17*-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on und 2&, 7*-Diiiiethyl-17&-äthyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on.

Die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen 7&-Methyl (und 2&,7&-dimethyl)-17&-alkyl-i7ß-hydroxy-Verbindungen (V) können in der in Beispiel A- beschriebenen Weise in die 17-Acylate umgewandelt werden.

Beispiel 8

7<5b-Methyl-5,17ß-äiol-3,5-androstadien~3,17-diacetat (Ia)

Eine Lösung von 1 g 7&-Methyl-17ß-hyäroxy-4-androsten-3-on (I; hergestellt wie in J. Amer. Chem. Soc. 8J_ 4069 angegeben) in 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid in 40 ml Toluol wurde unter Stickstoff etwa 4»5 Std» zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel'mit einem Stickstoffstrom verdampft; der kristalline Rückstand wurde mit einer kleinen Menge wässrigem Methanol verrieben. Man erhielt auf diese Weise die Verbindung Ia in kristalliner Form.

Beispiel 9

7*-Methy1-19-nor-3ö-androstadien-3,17ß-diol-3,17-diacetat (Ia')

Eine Lösung von 1 g 7*-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on (19-Foranalogon der Verbindung I; hergestellt gemäss Beispiel 28 der belgischen Patentschrift 610.385), 40 mg p-Toluolsulfonsäure und 8 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml Toluol wurde unter Stickstoff 5'Std. zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel mit Hilfe eines Stickstoff stromes so weit abgetrieben, dass ein klebriger Nieder-

0 0 9 8 3 3/1918

• 8AD ORIGINAL - ²5 '-

« 25 -

schlag verbleibt. Diesen Niederschlag versetzt man mit wenigen ml Methanol, welcher einige Tropfen Pyridin enthält, so daß sich lockere Kristalle bilden, die sofort abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet werden; Ausbeute an Enolacetat (Ia¹) 0,9 g. dieses Produkt wird durch Lösen in IviTO und Verdünnen mit Methanol bei Raumtemperatur umkristallisiert, wodurch man die reine Verbindung Ia¹ erhält;· optische Drehung [aj-n -122° (Chloroform) und

Analyse Berechnet für C₂₅H₅₂O.: G: 74,16; H: 8,66; Gefunden! C: 73,69; H: 8,40.

Beispiel 10
7ά,17cc-Dimethyl-3,5-androstadien-3_ϊ17-diol-3,17-diacetat (Ia¹")

Eine lösung aus 1 g 7a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat (I ' ' .,; hergestellt -wie im Beispiel 3 angegeben), '100 mg p~Toluolsulfonsäure und 10 ml Ewsigsäureanhydrid in 40 ml Toluol wird unter Stickstoff etwa 4,5 Std. zum Rückfluß erhitzt. Anschließend "wird das lösungsmittel im. Stickstoffstrom entfernt; der verbleibende Rückstand wird mit SSB verrieben. Das Material kann in zwei Anteilen aus SSB gewonnen werden,. Die vereinigten Anteile werden mit Methanol verrieben, wobei die vorhandene Färbung fast vollständig verschwindet; die Ausbeute an der Verbindung Ia¹" beträgt 0,57 g;\ alc 234,5 ιημ (6=20 450), 244 πιμ (<f=15 650) mit Absatz bei 230 mu ^max· \

Arbeitet wie. in den Beispielen 8, 9 und TO angegeben, verwendet jedoch anstelle von Essigsäureanhydrid die Anhydride von Propion-, Butter—5 Valerian-, Hexancarbon-, Trimethylessig-, Isobutter—, Isovalerian-, Cyclohexancarbon-, p~Hexylpropion-, Benzoe-, Phenyl-. essig—, Acry.1-, Croton-, Undecylen-, Propiol-, Zimt-, Malein- oder Citraconsäure, so erhält man die entsprechenden 7<x-Methyl-, 7a-Methyl-T9-nor- und 7cc,i7a-Dimethyl-3,5-androstadien-3,17ß-diol-3,17-diacylateo

Setzt man in der in den Beispiel 8, 9 und TO beschriebenen Yfeise Essigsäure82ihydrid oder die Anhydride der vorstehend genannten Sau ren mit den nachstehend aufgeführten Verbindungen

00 9833/1918 ™_A)

BAD ORlG¹NAL » 26 -

2a,7a-Dimethyl-

2a,7a-Dimethyl-19-nor-

2a,7a,17a-Trimethyl~ j 17ß~hydroxy-3-androsten-3-on

7a,17a-Mmethyl-19-nor- )

7a-Methyl- )

7a-Methyl-19-nor- I 4-androsten-3,17-dion 2a,7a~Dimethyl- )

7a-kethyl-19-nor- )

7a-Iiethyl-17a-äthinyl-

7a-Methyl-19-nor-17^1-propinyl)-

7a-Methyl-17a-trifluormethyläthinyl-

2a,7a-Dimethyl-17a-chlorathinyl-

17ß~hydroxy-4-androsten-3-on,

2a, 7a-Dimethyl~19-nor-17a~bromäthinyl-7a-Methyl-19-nor-17a~-athyl~

7a-Hethyl-17a-propyl~

7a-Methyl-19-nor-~17a--( 3,3»3~trif luorpropyl)' 7a-Methyl-17a-äthyl-19--nor~ ' j 2a-5-7a-Dimethyl-17a-n-propyl~ )

so erliält man in allen Fällen die entsprechend substituierten Androstadien~3,17ß-diol~3j17~diacetate (bzw. die jeweiligen anderen Diacylate).

Beispiel 11
7a,17a-Mmethyl-3,5-androstadien~3,17ß-diol-3-acetat (la,¹ ' ^)

Zu einer Lösung von 1GO ml ίΉϊ¹ (gereinigt uurch Peroolieren über eine Aluminiumoxid-Kolonne), welche in einem Eisbad gekühlt wird, gibt man nacheinander 25 ml ätherische 3m Methylmagnesiumbromid~ ; lösung und I₁.5 g Guprochlorid« Anschließend wird langsam unter Rühren eine lösung von 5 g ■l7a-I'aet.^v)y.l-17ß~hydroxy-4»6-androstadien-3~on (A; hergestellt wie in J₀ Americ. öheuu boc. 81, 4069 beschrieben) in 120 ml THF (gereinigt wie vorstehend angegeben) zugesetzt» Me ganze Operation v?ird unter Stickstoff durchgefülirt. Hach etwa 5 Iviin. gibt man langsam 20 ir.l Essigsäureanhydrid, 20 ml; THP (ebenfalls gereinigt wie bereits aufgeben./zu. Lian rüiirt die Mischung für weitere etwa 2_}5 ötd.., danach gibt man sorgfältig ml Äther und mit Natriumchlorid gesättigte und mit Stickstoff ;

« 2 7 - . ■ 009833/1818 I

BAD ORIGINAL

sorgfältig von allen Sauerstoff spuren befreite 3n Chlorwasserstoff« säure zu. Die organische Phase wird ncciimals mit 3n-ChlorwasserstoffeUure, die i:iit iiatriumchlcrid gesättigt und mit Stickstoff gespült worden ist, gesättigter Latriumchloridlösung, 5?oiger mit Natriumchlorid gesättigte!¹ ttatriümhydroxidlosung und. nociunals mit ■ gesättigter Matriumchloridlösung bis zur neutralisation gev/ascnen,, Die Lösung wird über natriumsulfat getrocknet und vom lösungsmittel befreit. Das bo gewonnene Produkt besteht aus einer Mischung der 7a- und 7ß-Methylisomeren und kann direkt für die nächste Umsetzung (Beispiel 12) very/end et oder o-urch ünroBiatograpuieren gereinigt werden, Nach dem Gnromatograynieren liegt o.ie reine Verbindung Ia¹¹J, vor.

Anstelle von Essigsäureaniiydrid kann man für aie vorstehend beschriebene Arbeitsweise auch Anhydride der auf Seite 25 im vorletz· .ten Absatz aufgezänlten Säuren verv/enoen. Jeht man vori Essigsäureanhydrid oder dem Anhydrid einer dieser Säuren und einer der folgenden. Verbindungen uuss

17α-Methyl-19-nor~

17ß-hydroxy-4,6-androstadien-3-on,

2a,17a-Dimethyl-

2a, 17a-Dii:ie thyl-19-nor

4,6~Androstadien-3, T7-Qion,-19-lior-

2a-Methy1-

2a-Iiiethyl-19-nor- '

17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-2a-iuethyl-1 y-nor-17ß~h5^rdroxy-17a-ätr.inyl-17ß-Hydroxy-17a(1-propinyl^- 17ß-Hydroxy-17a-trifluornethylütLinyl-2a-Methyl-t7i-hydroxy-17a-ci.Ioräthinyi- 2a-Metii3^rl-1 ^-nc r-17 ß-hyaroxy-1Ta-Vr o:nä~niny 1-19-Hor-17ß-hydroxy-17a-äthyl- 17fl-Kydraxy-17a-:propyl-19-i»cr-17ß-hyaroxy-17a-(3',3i-3-tri.iraorpropyl)- 17a-Ätiiyi-1 9-nor-17ß-hydr oxy-2a-!aetr.yl-17a-ii-propyl-1.7ß-hyaroxi'--

4,6-androstadien-3-on,

- 28 -

00^033/1918

so erhält man jeweils das 3, 5--androstadien--5,17ß~diol-3-acetat (bzw. das betreffende andere Acylat)₀ ^Ist R ⁱⁿ Formel A \7asserstoff, so erhält man das 17-Acylat»

Beispiel 12 -

7a, 17a-Dimethvl~3id,17w-dihydroxy~5-anarosten~17-acetat

Zu einer Lösung von 0,5 g 7a, 17a-Di:.iethyl-3 ,5-androstaaien-3,17ßdiol-3,17-diacetat, welches im Gemisch mit dem entsprechenden 1S>-Isomer .vorliegt, in 15 ml ^5/to.gerc. Äthanol, v/elcher mit Stickstoff gespült worden ist, gibt man eine Lösung von 0,5 g Jiatriumborhydrid in 15 ml ebenfalls n.it Stickstoff gespültem 95$igem Äthylalkohole Die so erhaltene Lösung wird 18 Stcu bei Raumtemperatur abgestellt und dann auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt» Danach setzt man verdünnte Essigsäure, die mit Stickstoff gespült worden ist,zu« Das rrodukt -ird mit Atj.er extraniert; der Atnerextrakt wird uit verdünnter Saure, Wasser, verdünntem I'latriuiahydroxid und wieder mit ',/asser "bis zum I.eutralpur-jct ^evrasciien, über i.atriumsulfat getrock~ net viid von Lcauii^sr-ittel befreit» Das so erhaltene Produkt besteht aus einer '...icc.r.uir: von 7a, 17a-Linethyl- und 7ß, 17a-Dir.:etnyl-3ß> 17ßdihydroxy-S-£.ni".roston-17-acetat, Die beiden Isomeren können aurch fraktionierte A.ristallisation aus Aceton und Aceton-bbB getrennt ',verc.er.« .auch durch Giiromato^ra^r.iferen über Plorisil oder xJ-urriiniumoxid, (jegen.-jtromverteiluii^, Zonenscximelaen, Hochvakuum-Destillation oder Dampfphasen-Chromatographie icann eine Trennung erreicht werden.

Durch L'msetz-un^ von issigsäureanhydrid oder einem anderen Anhydrid der im vorletzten Alsatn auf Seite 25 aufgeführten Säuren mit einer der folgenden Verbinaur-gen:.

2a,7a-L»i:.:et:iyi-

2a,7a,17a-Eri:..ot.-.yl- ; > ,s-androstadien-J , 173-aiol-7a,17a-^ii.. tnyl-1 ^-ncr-( 3 ,17-diacetat

j
7a~I.:ethyl- )

7a-::ethyl-1^-2:or ' ' '- ' la, 1 ^a-Di:..- t.'."I- /.

t^.inyl ( .

- 29 -

009833/1918

7a-Hethyl-17_a-(1-propinyl)-i9-nor- )

7a-Methyl-17a;-trifluormethyläthinyl- I 3,5-androstadien-

2a,7a-Dimethyl-17a'-chloräthinyl- J 3,17ß-diol-3,17-

2α,7α-Dimethyl-17α-Bromäthinyl-19-nor- I diacetat,

_Λ 7α-Methyl-17a-äthyl-19-nor-7a-Methyl-17a-propyl_

7a-Methyl-(-3,3,3-trif luorpropyl )-19-nor 7a-lviethyl-17a-äthyl-19-nor- (

so erhält nian jeweils die entspreeilenden 33,17i3-DiJaydroxy-5-,androsten-17-acetate bzw. -acylate_e

Beispiel 13
7aj 17a-Dimetiiyl-3ßi 17ß-diliydroxy-5-anärosten (I"b^{lt)

Zu einer mit Stickstoff gereinigten Lösung von 0,38 g 7oc,17cc-Dimeth.yl-3ß_}i7i3-dihydroxy-5-androsten-17--acetat in 20 ml ebenfalls gereinigtem 'FEF gibt man langsam unter Rühren und unter einer Stickstof idecke 1g litiiium-aluminium-hydrid. Ή ach etwa 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das überschüssige Hydrid durch Zugabe Ton Ä'fA zerstört. Die lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Säure und verdünnter Base gewa-.sehen und getrocknet» lach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der verbleibende Rückstand aus Aceton-Wasser und Aceton-SSB umkristallisiert; Ausbeute an reiner Verbindung Ib¹¹.'': 160 mg; i¹: 193-19'4⁰O. Das IR-Spektriun und das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigten die :angeiioiiimene Struktur»

Arbeitet man wie vorstehend angegeben j verwendet jedoch anstelle von 7a, 17a_Dimetliyl-3i3,17ß~dihydroxy-5—androste.n-17-acetat eine der folgenden Verbindungens '.

2a,7a-l>imethyl- )

2a, 7 «τ 17α~1Ύ1πι ethyl- (

■■-' ( 313,17ß~dihydroxy-5~andro stan-

)
) 17-acetat

- 30 -

7«, 1 /a-xiiiaethyl-19-nor-

7a-Metnyl-

00 9 8 3 3/1018 bad

7 cc-ile thy 1-19-n ο r-7α,17α-Dimethyl-7a-I.Iethyl-19-nor~17a-äthinyl- - )

7a-iJethyl-17a-äthinyl- j 3is,17is-^iyclrqxy-

7a-I'.Iet:.yl-19-nor-17a( 1 -pr opinyl) 7a-I.Iethyl-17u-triiluormethyläthinyl-2a,7a-Dimethyl-17a-chIoräthinyl-)

2a,7a-Dimethyi-19-nor-17a-bromäthinyl- <

7a-IIetliyl-19-nor-17cc-äthyl- )

7a-IIethyl-17a(3-propinyl)- · \

7a-ivlethyl-19-nor-17a-( 3 j 3 ,3-trif luorpropyl) -) 7a-Lie-thyl-17a-äthyl-19-nor-

p-andrο s xen-17-acetat

2a, 7a-DInotIiyl-l 7a-n-propyl-

oder ein anderes 17-^cyla.x dieser Verio indungen als Ausgangsmsterial,. so erhall; man ebenfalls die entsürecrienden J>8>, 17-5-I)iriydroxy-5~ androstene.

jSeisuiel" H .

7cc-I.Iethyl-3-3,17ß-dihydroxy-5-andrpsten (Ib)

Eine mit Öticlcstoff gereinigte Lösung von 20 g 7a---et>iyl-3,5-andros"tadien-3,17ß-ü-ihydrc >:y-3,17-diacetat in 300 ml 95^igem vmrde mit einer Lösung -.on 10 g. liatriumt-orhydrid in 250 ml 95foigem. AlkoiLOl (ebenfalls mit ü"Gickstoff gereinigt) versetzt; diese Operation v/urde in einer stickstoffatmospiiLre unter Hüxtren und unter Kühlung mit Hilfe eines Ei states durchgeführt _a ^"&ci- etv;a 16stlindigem Rühren vmrde das überschüssige Borhydrid durch tropfenweise. Zugabe von Essigsäure zerstört, ".Die Losung v/urde auf einen Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur bis auf ein Volumen von etwa 250 ml eingeengt. Das Produkt wurde mit Wasser ausgefällt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Äther gewaschen und dreimal aus Aceton umkristallisiert ι man erhielt auf diese Weise 1 ,.6 g der Verbindung Ib mit E: 213-216⁰Cj optische Drehung: [aJ₀ = -124° (Dioxan).

Die Mutterlaugen wurden zur Irockne eir-gedanpft und über eine iⁿlori sil-Kolonne chromatographiert-, Durch graduelles Eluieren mit tJöB, welches steigende Lengen an Aceton enthielt, konnte zunächst 7cc— Kethyl-5-androsten-3j17-diol»17-acetat eluiert werden, worauf weite*

re ^engen der Verbindung Ib folgten» Bas Acetat liegt nach mehr-

009833/1918

BAD ORIGJNAL - 31 -

maligem IIraicristallisiereii auü Aceton-SbB als reines Proau-ict vor.

In entsprechender »/eise, kann :r.an aus 7a-iiIet-iyl-i9-nor-_} 2a,7aliiEethyl- und 2a,7a-jjimethyl-1 y-2;or-5.,5-androstadien-3,17ß-diol-3,17-diacetat die entsprechenden 5x3,17ß-3Jihyaroxy-5_Tandrostene

Geht aan den 7ß-iipimereii der Ausrrangsverbiudungen aus, so erhält man auch als Endprodukt die entöprecnenäen 7ß~i'^thy !verbindungen«

Beispiel 15

7a-iiiethyl-3«-»17S—diiiyaroxy-5-androsten-3-dihydropyranyl-

ätuer-l'⁷-acetat CIb-)

Zu 1 _$8 g in 10 ml Dinydropyran una 5<J :..l Atüer suspendiertem 7cc-Methyl—3ßj ^ß-dihyviroxy-d-anarosten-i'-acütat (Heisesteilt geraäS Beispielen 12 und 14 sowie de:, jeweils folgenden Absätzen) i~ll)t man TOO ml ρ.-ϊaluq1>suifonsäure. Die i-taerlcsiui^ vira. etwa 16 ötundai abgestellt, danacii :.iit JatriuiribicartcrxMlüs-.u/c uiiu £esätti_£-ter ivatriumchloridlcciuig extrahi'-rt, äter vas^ eri'reiem I»c-.triunsulfat getrocioaet und unter verminderter, Drucl: vci^ Lcsunrsnittel befreit = Juan erhält auf aie«e Weise die Yerbindun.'" Ib,. Hieser Rückstand v;ird oxjieweitere Keinirvait- für eile ir.:>etsun_r· _;er.a2 Beispiel 16 Λ-erv.endet.

J-eht nan cei der vorstellend teseiir...„-tönen l.:.:eat::un_:-; von äruivaienten Mengen 7a-K«tLv-i-19-nor-, 2a-7a-l-ir: x.,\ 1- u::c 2a,7a-Dine^i.yl~1--r:cr- ?i, 17^~diiiydroxy-i:-anarosten-17-ace"::;t c::'.v. von la-'-lez..yl- oder ^aj^a-Diiiiethyl-i^-^er-S^-IT.r-^iLyarcxy-:-ai:„rosten aus, se er^.älx Eil iffi Falle aer :^;_-ei erst^e-.-zi^te:; Yerlii-aur-^e:; die ^ntsjjreciiendei-

nanzitei: Yerbinauii^eix die y vyyy

äi;aer) ·

dallen 5, T7-cis'_vDiIiyaropyra2iyläther -)-V-er bindung ei: iiergesxellx werden, die susätzlicli noch einen 17a-^.llC3'lsubsi;ituenxen enthalten, so Tery/endet man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise anstelle von "p—Töluolsuifonsäure Jrhosphorcxyc^iorid als Katalysaxor und läßt die l/aisetsung r.-shrere lage fortschreiten_e Auf diese Vr'eise kann man

f ι β _{BAD 0RI61MAL} . _J2. ^j _;

beispielsweise aus 7a,17a-Bimethyl- und ?a-Hetliyl-19-nor-17a-ätliyl-3ß,17ß~dihydroxy-5-androsten-17-acetat 7a,17a-Dimethyl~ und 7a--Methyl-19-nor-17a-äthyl-3ß, 17ß-dihydroxy-5-androsten-3,17-"bis-(dihydropyranylather) gewinnen.

Beispiel 16

7a-Kethyl~3ß _s 17ß-dihydroxy~5-androsten-3~dihydropyranyläther

(Ib₄)

Der gemäß Beispiel 15 erhaltene aus 7a-Metiiyl-3ß,17ß-dihydroxy-5-androsten-S-dihydrojpyranyläther-i^-acetat bestellende Rückstand wird in 100 ril 5?aiger KaliumcarbonatlÖsung in Methanol-Wasser (4:1) gelöstSj diese Mischung wird 1 _B5 Std_e zum Rückfluß erhitzt» Entfernt man die iösungsaittel unter vermindertem Druck, so erhält man den 7ot~Iüethyl~3ß s 17ß-<3.ihydroxy-5-androsten-3-ä.ihydropyranyläther als Rückstand^ welcher ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetsung verwendet v/ird₀

Auch aus 7cc-Iüet;u7l-iy-nor·-, 2a,7a«-Dimethyl- und 2a,7a-Dimethyl-19-r*or-33,1.7ß-dihydroxy-5-androsten-3-dihyaropyranyläther-17-acetat

kann/die entsprechenden 3-ⁱl'etrahydropyranyläther herstellen₀ rr.an

Beispiel 17

7a-I..ethyl-3ß-hyaroxy-5-andrOsten-17-on-3-dihydropyranyläther

(Hb₅)

Der gemäß Beispiel16 erhaltene, aus dem 7a-Methyl-3ß,17ß-dihydroxy-5-androsten-3-dihydropyranyläther bestehende Rückstand wird in 10 ml Pyridin aufgenommen und iiit einem Pyridin-Ghromsäure-Komplex versetzt, der aus 2 g Chromsäureanhydrid und 20 ml Pyridin gev/onnen worden ist. Die Iteaktionsmiscnung wird etwa 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann r.,it einer I-Iisehung aus Äther und Benzol im Verhältnis 1:1 verdürait und o.urch ein Celite-Bett (Diatomeenerde) filtriert. Das riltrs.t rira nacheinander r.it »Yasser und· gesättigter -»atriumcliiöridlcsung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur I'rockne eingedampft« Das restliche Pyridin v;ird mit !Toluol unter vermindertem Druck als azeetropisches aemi&ch abdestiiliert» llan erhält so aie Verbindung llbc; als Rückstand, v.elcher oime weitere Reinigung für die nächste-Umsetzung ver^vendet v.'ird,

009833/1918 - 33 -

- BAD ORIGINAL

Auf die vorstehend angegebene Weise kann man auch aus 7a-Methyl-19-nor-, 2a,7a-Dimethyl-, 2a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß >17ß-dihydroxy-5-andEOsten-5-dihydropyranyläther die entsprechenden 5ß-Hydroxy-5-androsten-17-on-5-dihydropyranyläther gewinnen.

Beispiel 18
7a-Methyl-3ß-hydroxy-5-androsten-17-on (Ilbg)

Der gemäß Beispiel 17 erhaltene, aus 7a-Iu^rethyl-3ß-hydroxy-5— androsten-17-on-3-dihydropyranyläther*"v/ird in 20 ml Aceton aufgenommen und mit 2 ml 3n Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Iiacut abgestellt, dann mit Wasser verdünnt und nit i-TC extrahiert» Der MTC-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet una auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum vom Lösungsmittel befreito Der so gewonnene Rückstand wird durch Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aceton-SSB gereinigt; man erhalt so die reine Verbindung

In der angegebenen Weise kann man auch aus 7a~Methyl-19-nor-, 2α,Τα-Dimethyl- und 2a,7a-Dimethyl-iy-nor-5ß-hydroxy-5-androstent7-on-3-diIiydropyranyläther die 5ß-Hydroxy-5-androsten-17-one gewinnenο

Beispiel 19 ■ 7a-Iuetiiyl-3ß, 17ß-dihydroxy-5-androsten-3,17-diacetat (Ic)

Eine Lösung von 1 g 7a-Methyl-5ß,17ß-äihydroxy-5-androsten in 1 ml Pyridin. und 1 ml Essigsäureanhydrid wird 16 ätdo bei Eaumtemperatur abgestellte Danach gibt man Eis und Wasser zu und extrahiert das sich abscheidende ölige Produkt mit Äther,, Der Ätherextrakt wird nacheinander mit verdünnter Chlorwassersäure, Wasser, verdünnter Matriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand bestand nach dem Umkristallisieren aus Methanol aus der reinen Verbindung Ic mit >: 104-106⁰C.

■^bestehende Rückstand

009833/1918 bad ORiQiNAL

Analyse Berechnet für ^G24^H36^Ü4^{: Gi} 74₃96; H:" 9,06; Gefunden: · Or 74,29; H: 9,56.

Ia der angegebenen V/eise kann man auch aus:

7ct-tlethyl--19-nor- )

2a,7a-Dimethyl-19-nor- )

7a-Methyl-19-nor- U,17ß-dihyaroxy-

7a-Methyl- ]₅-androsten

2α,7α-Dimethyl-17cc■-Ghloräthinyl- 4 7a-lCe-thyl-19-nor-17a-(3,3 ,i-triflttorpropyl-j

7a-Llethyl-17a~äti-yl-19-nor- <

2a_s7a-I)iiriethyl-17a-n-propyl- )

die entsprechenden 33,17ö~l>ihydroxy-3-androsteii-3,17-diacetate bzw. - bei Yervvenaung anderer üäureanhydride - die betreffenden 3,17-Diacylate herstellen.

iiie Acylierung erfordert im allgemeinen etwa. 6 btd.; ggf» können die so gewonnenen Produkte durch Chromatographierer. oder fraktionierte Kristallisation gereinigt werden.

BAD ORIGINAL

009833/1918

Die Verbindungen gemass vorliegender Erfindung, deren Herstellung vorstehend ausführlich erläutert ist, können su pharmazeutischen Präparaten verschiedener Zusammensetzungen und Erscheinungsformen weiterverarbeitet werden. Diese Weiterverarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen-wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert«

Beispiel 20
■gepresste tabletten .

Msh stell© einen Ansatz mit 1UoOOO Tabletten, von denen jede 10 mg 7*_>17ft-Dimethyl-5ß,17ß™äihydroxy-5-androsten .enthält» folgenden Bestandteilen hers

3ß, 17ß-dihyd-roxy-5-androsten_f

mlkronlsiert . * ' 100 g

Dicalciumphosphat -■ 2500 g

Methylcellulose, USP (15eps„) 65 g

Salloim, gesiebt 450 g

feinpulvrig ;5 g.

Das -7&,.-1'7*-]?im"etnyl-5ß, 17ß-dihydroxy-5-androsten und Dicalciumphosphat werden gut'gemischt,mit einer 7?^ $igen Lösung von Hetüyleellulose in Wasser granuliert, durch ein Klassiersieb Hr₀ 8 passiert und anschiiessend bei 49⁰C getrocknet. Danach werden die getrockneten Körnchen durch ein Klassiersieb ITr. passiert, sorgfältig mit Talkum und Stearat vermischt und in Tabletten gepresst«

Diese Tabletten können zur oralen Behandlung der Hypercholesterämie beim erwachsenen Menschen dienen. Man verabfolgt dreimal täglich eine Tablette.

Beispiel 21 Hartgelatine-Kapsein ■

Man stellt einen Ansatz von 1000 Hartgelatine-Kapseln, von denen jede 100mg γ*» 17*-Dimethyl-5J5,17ß-äihydroxy-5-anärosten enthält, aus folgenden Substanzen her:

0Q9833/1918

BAD

7ß,17*-Dimethyl-3ßj17ß-dihydroxy-5-androsten, mikronisiert 100 g

Lactose 150 g

Galciumstearat 2 g

Talkum 3g.

Lactose, Talkum und Stearat werden gut vermischt} danach wird das 7ß»17*-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5-androsten in die Mischung eingearbeitet. Sobald eine homogene Mischung vorliegt, wirf die Masse in aus awei Teilen bestehende Hartgelatine-Kapseln eingefüllt.

Mit diesen Kapseln lässt sich der Cholesterinspiegel bei menschlichen Erwachsenen senken; das Präparat wird in einer Dosis von 3-6 Kapseln täglich verabreicht.

Beispiel 22
Weiohffelatine-Kapseln

Man stellt einen Ansatz von 1000 Weichgelatine-Kapseln, von denen jede 50 mg 7A-Methyl-3ß,17ß-dihydroxy-5-androsten und Maisöl enthält, aus folgenden Bestandteilen her:

7*-Methyl~3ß,17ß-d±hydroxy-5-androsten, mikronisiert 50 g ■

Maisöl . restliche Menge.

Man stellt eine gleichmässige Dispersion des aktiven Bestandteiles in dem Maisöl her und füllt diese Dispersion in Weichgelatine-Kapseln in an sich bekannter Weise. ^Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Ilypercholesterämie bei menschlichen Erwachsenen; man verabfolgt dreimal täglich eine. Kapsel.

■ ■■ - Beispiel 25 .._r,..,.'. Wässrige Suspension, zur oralen Verabfolgung

Man stellt eine wässrige Suspension her, von der 5 ml. 500mg 7*-Mßthyl-5ß, 17ß-dihydroxy-5-ahdrosten-3-äihyä^>r6pyranyläther enthalten. Folgende Ausgängsmaterialien' werden verwendet:

0098 33/1918-

7*-Me thy 1-313i 17ß-äihyaroxy-5-androsten 3-dinydropyranyläth.er, mikronisiert

Methylparaben ÜSP Propylparaben ÜSP Saccharin, Ifatriumsaiz Gyelamat, Natriumsalz Glycerin

'-Aroma I¹* D, und Ö, Orange-larb/atDff

1OOO	g
7,5	g
2,5	g
12,5	g-
2,5	g
3000	ml
100	g
10	g
7,5	g
ad 10,000	ml.

Mittel disat ebenfalls mir Beliandltmg der Hyperoho lesteyiaiie bei measöhlioken li?waöhseneiij man dreimal täflioJi einen Teelöffel voll (5ml.)»

ssma?-Injektion

0tell1i

följg@&ite£ Bestandteilen ein

Wasser 2ür Injektion

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1t»2 g

0,1g 10D0 al»

alt äe» gaiilsseseea feil iei Wftösea?s

ml Iswimen auf 6f⁰O gelöst

alert worden ißt, Mf-

iteMle Msili» witä mit $0 g

wi& mils Jitliyiieiaos^ä^Qa wird durch eine sterile SColloid-

BAD ORIGINAL m M t»

mühle geleitet und unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter gefüllt und verschlossen.

Ein Milliliter dieser Suspension enthält 50 mg 24,7&,17&- Trimethyl-19-nor-3ß,i7ß-dihydroxy-5-androaten. Die Suspension kann in 1 ml-Dosen zur intramuskulären Behandlung von Hypercholesterämie verwendet werden.

^ BAD ORJGiNAL

-009633/1918

Claims (3)

1. !Patentansprüche

   in welcher

   R₁ und R₂ Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten und M

   O OZ OZ . ·

   P_n , JQ^ -C=A oder C_y - - - R₅ ist,

   - wobei A Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom oder eine Trifluormethylgruppe,

   R~ Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und

   Z Wasserstoff oder einen niederen Acylrest mit 1 bis 12 .Kohlenstoffatomen darstellt -

   dadurch gekennzeichnet, dass mai/eine Verbindung der Formel

   in welcher R^ R^ und M die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Cupochlorid als Katalysator zunächst mit einem Methylmagnesiumhalogenid und dann mit dem Anhydrid einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen zu einer Verbindung der Formel

   009833^^118 _,,.,_Wv .' - 2 -

   BAD ORIGINAL

   II

   umsetzt - wobei Ac den der verwendeten Carbonsäure entsprechenden Acylrest darstellt und R₁, Rp und M wiederum die angegebene Bedeutung haben - welche man anschliessend durch Behandlung mit üTatriumborhydrid in die Verbindung der Formel III überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel indirekt von den Verbindungen der Formel II als Ausgangsmaterial ausgeht und diese mit Natriumborhydrid umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 7*-Methyl-3ß,17ß~dihydroxyandrosten 7*-Methyl~3ß,17ß-dihydroxy-3,5-androstadien-3,17-diacetat mit Natriumborhydrid behandelt.

   Für

   !Ehe Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   Rechtsanwalt

   009833/1918

   BAD ORIGINAL