DE1227903B - Verfahren zur Herstellung von OEstron bzw. von 17alpha-Alkyl-Alkenyl- oder Alkinylderivaten des OEstradiols - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche KL: 12 ο - 25/07

Nummer: 1227 903

Aktenzeichen: S 89992IV b/12 ο

Anmeldetag: 13. März 1964

Auslegetag: 3. November 1966

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Östron bzw. von 17«-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylderivaten des östradiols, ausgehend von den entsprechenden /d¹<¹⁰)'⁶-3-Oxy-androstadienen.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von im Ring A aromatischen Steroiden aus den Δ ^li4-3-Keto- oder 4^li4'^e-3-Ketoverbindungen durch thermische Zersetzung (vgl. Angew. Chemie, 53, S. 471 [1940]), durch Pyrolyse in einem Mineralöl (vgl. J. Am. Chem. Soc, 72, S. 4534 [1950], sowie J. Am. Chem. Soc, 73, S. 1523 [1951], und J. Org. Chem., 15, S. 292 [1950]) vorgeschlagen worden. Auf Grund der drastischen Bedingungen ist die Anwendung dieser Verfahren jedoch sehr begrenzt, denn sie können auf Steroidverbindungen mit Substituenten, die gegenüber Wärme, insbesondere bei Temperaturen um 600⁰C, unstabil sind, nicht angewendet werden. Weiterhin werden sehr geringe Ausbeuten erzielt.

Die Aromatisierung des Rings A in Steroidverbindungen mittels einer Säure ist ebenfalls beschrieben, und zwar in J. Am. Chem. Soc, 72, S. 4540 (1950); in diesem Fall erfolgt jedoch eine Wanderung der angularen Methylgruppe in den Ring A.

Erfindungsgemäß wurde in überraschender Weise festgestellt, daß bei Behandlung eines 3 - Oxy- ^i(w>).6_19._nOr-androstadiens mit einem Oxydationsmittel, das sekundäre Alkohole zu Ketonen oxydieren kann, die entsprechenden J¹'³'^B(¹⁰)-Östratrienverbindungen in sehr guten Ausbeuten erhalten werden (vgl. die folgende Gleichung). In der Gleichung sind nur die Ringe A und B des Steroidmoleküls dargestellt:

HO

HO-

Λ/

Als Ausgangsmaterialien werden für das erfindungsgemäße Verfahren A M¹⁰)'⁶ -19 - Nor - androstadien-3/?-ol-17-on, Δ ^o^-ig-Nor-androstadien-Sßn/S-diol und seine 17a-alkyl-, -alkenyl- oder -alkinyl-substituierten Derivate verwendet, die durch Reaktion einer 3-Acyloxy-19-oxy-17-äthylendioxy-J ⁵-androsten- odei einer 3-Acyloxy-17,19-dioxy-Zl⁵-androstenverbindung mit Chromtrioxyd in Pyridin zur Bildung eines 3-Acyloxy-/l⁶<¹⁰>-19-nor-6-keto-derivates behandelt werden; anschließend erfolgt die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Säurebehandlung der Verfahren zur Herstellung von Östron bzw. von
Ha-Alkyl-Alkenyl- oder Alkinylderivaten des
Östradiols

Anmelder:

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Bowers, Mexiko (Mexiko);

Dr. Otto Halpern, Palo Alto, Calif. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

Mexiko vom 27. März 1963 (71419)

so erhaltenen 3,6-Dioxyverbindungen. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hängen die Reaktionsbedingungen (Menge der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel, Temperatur, Reaktionsdauer usw.) vom verwendeten Oxydationsmittel ab; sie sind jedoch im allgemeinen nicht verschieden von den Bedingungen, die üblicherweise zur Oxydation sekundärer Alkohole zu Ketonen angewendet werden.

Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Oxydationsmittel sind Oppenauer-Reagenzien, wie Aluminiumisopropylat, Aluminium-tert-butylat oder Aluminiumphenylat; aktivierte Tonerde oder Raney-Nickel in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors, Chromtrioxyd in wäßriger Essigsäure, der Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex, eine Lösung aus Chromtrioxyd in Aceton, vorzugsweise eine etwa 8n-Lösung in Anwesenheit von Schwefelsäure (Jones Reagenz), Natrium- oder Kaliumdichromat in wäßriger Essigsäure, N-Halogenamide oder N-Halogenimide.

Wo Oppenauer-Bedingungen angewendet werden, wird das 3-Oxy-zJ¹<¹°)'⁶-19-nor-androstadien mit einem

609 709/347

3 4

Überschuß an Alurmniumalkoholat in einem organi- propylat wurde Östron in ähnlichen Ausbeuten ersehen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Wasser- halten.

stoffakzeptors behandelt. Die Reaktion erfolgt allge- Beispiel 2 mein unter Rückflußtemperatur für die Dauer von

1 bis 12 Stunden; sie kann jedoch auch bei niedrigeren 5 Aus einer Mischung aus Ig ZlK¹⁰)'^s-19-Nor-

Temperaturen für eine längere Dauer .durchgeführt androstadien-3/S,17/S-diol, 60 ecm wasserfreiem Toluol

werden. und 6 g Benzochinon wurden zur Eliminierung von

Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Aluminium- Feuchtigkeit 10 ecm abdestilliert. Dann wurde 1 g

alkoholaten gehören z. B. Aluminiumisopropylat, Aluminiurn-tert.-butylat in 10 ecm wasserfreiem Toluol

Aluminium-tert.-butylat, Aluminiumphenylat. Chlor- io zugefügt und die Mischung unter wasserfreien Be-

magnesiumalkoholate " oder Kaliutn-tert-butylat dingungen 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann

können ebenfalls als Katalysatoren verwendet werden. wurden 5 ecm Essigsäure zugefügt, das Toluol wurde

Das als Wasserstoffakzeptor bevorzugte Mittel ist durch Dampf destillation eliminiert, worauf mit Äthyl-Cyclohexanon; es können jedoch auch andere Ketone acetat extrahiert wurde und der organische Extrakt verwendet werden, wie Aceton, Methyläthylketon," 15 mit einer Kaliumhydroxydlösung und Wasser neutral Diäthylketon oder Benzochinon. Die organischen gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat geLösungsmittel sind vorzugsweise nicht polare Lösungs- trocknet und zur Trockne eingedampft wurde. UmmitteT,-Wie Toluol,-Xylol oder Benzol. ' kristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan

Im' allgemeinen, entsprechen, die'im erfindungs- lieferte Östron in 75 %ig^er Ausbeute. .

gemäßen Verfahren angewendeten Bedingungen für 20 " . . '."'".

die Oppenauer-Oxydation den in Organic Reactions, . ' " Beispiel;) _

Bd. VI, S. 207 (erschienen bei John Wiley and Sons, ' Im Verfahren von Beispiel 1, wurden an Stelle von

Inc.), beschriebenen Bedingungen. Cyclohexanon 100 ecm-Aceton verwendet und die

Die Umlagerung der J¹(¹⁰>^>s-19-Nor-androstadien Rückflußdauer auf 8 Stunden erhöht; - nach dem

in die entsprechenden im Ring A aromatischen 25 obigen Verfahren zur Isolierung des Produktes wurde

Verbindungen unter Verwendung von Chromtrioxyd Östron in 78 %iger Ausbeute erhalten,

als Oxydationsmittel erfolgt unter üblichen Reaktions- "" .

bedingungen. So. können z. B. 1-bis 2molare Äquiva- ' -Beispiel^ ·.·-·;

lente Chromtrioxyd in einer wäßrigen Essigsäure- . Eine Lösung aus 2 g 17«-Methyl-zI¹(¹⁰)'⁸-i9-Nor'

lösung bei einer Temperatur zwischen 15 und 18° C 3° ändrostadien-3/S,17/?-diol in 100 ecm Benzol' und

für eins Dauer von l;bis 3 Stünden verwendet werden. . 50 ecm Aceton wurde, durch azeotrope Destillation

Die-Oxydation mit dem Chromtrioxyd-Pyridin- ' von 15 ecm des Lösungsmittels getrocknet. Dann Komplex erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur wurden 2 g Aluminiumisopropylat in 40 ecm wasserfür eine Dauer zwischen 6 und 24 Stunden. Kalium- freiem Benzol zugegeben, und die Mischung wurde oder Natriumdichromat in einer Essigsäure-Benzol- 35 12 Stunden unter Rüekfluß erhitzt. Dann wurde abr Lösung werden bei Zimmertemperatur für eine Dauer gekühlt, mit verdünnter Salzsäurelösung und Wasser von 15\bis; 24 Stunden angewendet. neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne einWerden erfindungsgemäß N-Halogenamide - oder gedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Äther N-Halogenimide, wie N-Bromacetamid oder N-Brom- umkristallisiert und so das 17a-Methyl-östradiol succinimid, als Reagenzien verwendet, so erfolgt die 40 erhalten. -¹ Reaktion vorzugsweise in einer wäßrigen tert.- Beispiel5 Butanollösung und in Anwesenheit von Pyridin bei

niedriger Temperatur und für eine Dauer von 12 bis Zu einer Lösung aus 10 g Zl¹(¹⁰)^>6-19-Nor-androsta-

24 Stunden. dien-3/?-ol-17-on in 80 ecm einer l:l-Mischung. aus"

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- 45 Toluol und Cyclohexanon wurden 50 g aktivierte

gemäße Verfahren. Tonerde zugegeben, 10 ecm des Lösungsmittels zur

Entfernung von Feuchtigkeit abdestilliert und die

Beispiel 1 Reaktionsmischung dann 7 Stunden unter wasser-:

freien Bedingungen zum Rüekfluß erhitzt. Die Tonerde

Eine Lösung aus 5 g Zl¹<¹°)'⁵-19-Nor-androstadien- 50 wurde von der heißen Lösung abfiltriert und gründlich

3j5-ol-17-on in 80 ecm trockenem Toluol und 15 ecm mit heißem Äthylacetat gewaschen. Das Äthylacetat

Cyclohexanon wurde durch Abdestillieren von 10 ecm aus dem Filtrat wurde unter vermindertem Druck

des Lösungsmittels getrocknet. Dann wurde eine eingedampft. Toluol und Cyclohexanon wurden durch

Lösung aus 5 g Aluminiumisopiopylat, in 35 ecm Wasserdampfdestillation entfernt. Das feste Produkt

wasserfreiem Toluol gelöst, zugefügt und die Mischung 55 wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luft-

45 Minuten unter Rüekfluß erhitzt. Es wurden getrocknet.

10 ecm Essigsäure zugefügt, und das Lösungsmittel Nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan wurde

wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das das Östron in 82 %iger Ausbeute erhalten.

Produkt wurde einige Male mit Äthylacetat extrahiert, Nach demselben Verfahren wurden 17«-Vinyl-

und die organischen Extrakte wurden mit 5%iger 60 A¹¹·¹⁰)·⁵- 19-nor- androstadien-3^,17jS-diol und

Salzsäurelösung, Wasser, 10%iger Natriumcarbonat- 17«-Äthinyl-Zl¹(¹⁰)'^s-19-nor-androstadien-3/3,17j8-diol

lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet umgewandelt in 17a-Vinylöstradiol bzw. 17«-Äthinyl-

(über wasserfreiem Natriumsulfat) und zur Trockne östradiol, die mit authentischen Proben identisch

eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton— waren.

Hexan umkristallisiert und lieferte 4,1 g Östron, das 65 Beispiel 6 mit einer authentischen Probe identisch war.

Bei Verwendung von Aluminium-tert.-butylat oder Eine Suspension aus 16 g Raney-Nickel in Wasser

Aluminiumphenylat an Stelle von Aluminiumiso- wurde einige Male mit Wasser bis zu einem pH-Wert

von 7 gewaschen. Es wurde dekantiert; zum Nickel wurden 200 ecm Toluol zugegeben, und das Lösungsmittel wurde zur Eliminierung von Wasser durch azeotrope Destillation bis zu einem Endvolumen von etwa 50 ecm destilliert. Dann wurden 10 g Ji(io).5_i9_]\[_or._and_rost_adien-3_le-ol-17-on und 50 ecm Cyclohexanon zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter wasserfreien Bedingungen 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 150 ecm Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde dampfdestilliert und das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; so wurde östron in ähnlicher Ausbeute wie in den obigen Beispielen erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 2 g Zl¹<¹°)^>5-19-Nor-androstadien-3/S-ol-17-on in 40 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 2 g Chromtrioxyd in 40 ecm Pyridin gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde mit Äthylacetat verdünnt, durch Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite) filtriert und das Filtrat gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert; so wurde das mit einer authentischen Probe identische Östron erhalten.

temperatur gehalten, mit Äther verdünnt und die organische Schicht mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten! Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wodurch das 17«-Methyl-östradiol erhalten wurde, das mit dem im Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch war.

Beispiel 9 Beispiel 11

Zu einer kalten Lösung aus Ig Ji<io>.6-19-Norandrostadien-3/3-ol-17-on in 10 ecm tert.-Butylalkohol, ecm Wasser und 1 ecm Pyridin wurden 2molare

iS Äquivalente N-Bromacetamid zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei O⁰C gehalten. Dann wurde mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Extrakt mit verdünnter Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert und so Östron in ähnlichen Ausbeuten wie in den obigen Beispielen erhalten.

Bei Verwendung von N-Bromsuccinimid an Stelle von N-Bromacetamid wurden die gleichen Ergebnisse erhalten.

Beispiel 8

Eine Lösung aus 500 mg Chromsäure in 5 ecm 80%iger Essigsäure wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Ig 17a-Äthyl-Zl¹(^:l0)'^B-19-nor-androstadien-3j5,17/3-diol in 20 ecm Eisessig eingetropft, wobei die Temperatur um 2O⁰C gehalten wurde. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; so wurde das 17a-Äthyl-östradiol erhalten.

40

Eine Lösung aus Ig Zl¹<¹°)'^s-19-Nor-androstadien-3/3-ol-17-on in 10 ecm Aceton wurde auf 0°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre und mit Rühren mit einer Lösung aus 8n-Chromsäure (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxyd mit 23 ecm konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm) behandelt, bis die Farbe des Reagens in der Mischung bestehenblieb. Es wurde weitere 4 Stunden tei 0 bis 5°C gerührt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet; so wurde Östron erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan gereinigt wurde.

55 B e i s ρ i e 1 10

Zu einer Lösung aus 1,5 g 17a-Methyl-Δ ¹^⁰* · ⁶-19-norandrostadien-3/?,17/5-diol in 60 ecm Benzol wurde unter Rühren eine Lösung aus 2 g Natriumdichromatdihydrat in 50 ecm Essigsäure eingetropft, wobei die Temperatur zwischen 15 und 18° C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden beiZimmer-

Claims (7)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Östron bzw. von 17a-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylderivaten des Östradiols, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3 - Oxy-Zl¹(¹°)'⁵-19-nor-androstadien mit einem Oxydationsmittel umsetzt, das sekundäre Alkohole zu Ketonen oxydieren kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aluminiumalkoholat, aktivierte Tonerde oder Raney-Nickel in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors als Oxydationsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens Aluminiumisopropylat in Toluollösung und in Anwesenheit von Cyclohexanon verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aluminiumalkoholat AIuminium-tert-butylat oder Aluminiumphenolat verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wasserstoffakzeptor Aceton oder Benzochinon verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens Raney-Nickel in einem neutralen Medium verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Chromtrioxyd in wäßriger Essigsäure, einen Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex, eine 8n-Lösung aus Chromtrioxyd in Aceton und in Anwesenheit von Schwefelsäure, Natriumdichromat, ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid als Oxydationsmittel verwendet.

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