DE2108467A1 - Verfahren zur Herstellung von 3 Oxo Delta hoch 4,6 steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3 Oxo Delta hoch 4,6 steroidenInfo
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Description
RECHTSAHWÄltt , %2ι F$|), 1971
PR, JUR. DiFL-CHSM. WALTER BfIl W#'
AlFRED HQEP?ENER
DR, JUR, DlPL-GHtM. H.-). WOWf
OR. JUR, HANS CHR. BEIt
Unsere Nr. 16.932
G. D. SearXe & Co ,
Sicokie, 111., V,St.A .
Sicokie, 111., V,St.A .
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo- Zv' -steroiden. Insbesondere
betrifft die Erfindung ein neues, wertvolles und überrasenendes Verfahren zur Herstellung von Steroiden der nachstehenden
allgemeinen Formel für die Ringe A und B:
aus den entsprechenden 3-Hydroxy- Δ -steroiden .
3~Qxo~ <™T* -steroide sind durch wertvolle pharma icologiache
Eigenschaften gekennzeichnet, so beispielsweise
durch eine anabolisohe, androgene, progestationale und anti-
BAD
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mineralQcorticoide Wirksamkeit. Ferner dienen die 3-Oxo-
<£f *■ -steroide als Zwisehenproaukte zur Herstellung anderer
Verbindungen mit wertvollen phannakologisehen Eigen schäften.
Ein typisches Beispiel für die pharmakoloeisehe
Brauchbarkeit der Diene ist axe FähigKeit aes 3-(l7ß-Hyaroxy-3-Qxoandrosta-4
,6-dien-17a-yl)-prapionsäurelacton
/"das "beispielsweise in dem USA-Patent Hr. 2.900.383
beschrieben ist J, die Wirkung von üesaxycortieosteronacetat
auf Harnnatrium und -kalium zu blockieren; ein Beispiel i'ür die Brauchbarkeit als Zwischenprodukt ist dagegen
die Tatsache, daß 3-(l7ß-Kydrcxy-3-oxoanarosta-4,6—
dien-17o;-yl)-propionsäurelacton mit Thioessigsäure zu
3-(7a-Acetvlthio-17ß-hydroxy-5-oxoandrost-4-en-17a-yl)-propionsäurelacton
reagiert /"das bei spiel sweise in dem
USA-Patent Sr. 3.013.012 beschrieben istJ7, das ein im Handel
weitverbreitetes Antimineralccorticoid ist. Ein weiteres
Beispiel für die Braucnbarkeit von 3-Üxo-A *°-steroiäen
als Zwischenprodukte ist die Tatsache, daß 3-(l7ß-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-aieri-17a-vl
!-proüionsäurelacton mit
Kaliumhydroxid zu aer entsprechenden Verbindung- der folgenden
Poimel reagiert;
das ebenfalls ein wirKsame3 mineralocorticoia^s antago nistisGhes
Witte! ist /"wie in dem französischen Patent i-ir.
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OMi beschrieb-.n wird_/.
Dae eriiniun£;3gem:iije '/erfanren unterscheidet sich von
dt-n verlanren a«r bisherigen ±'eohni:-r in einer oder mehreren
aer nach^tehenaen Besonderheiten:
(1) λ; n^Men vernältnisrnäräig i.rei^werte una leicnt
e-rnaltliche 3-υ·χο- A -^teroi ae al ρ Autt.-an^sir.Mteri
?3li en venrenaet.
(2) Λΐι·; :-i-i-' tiesaiiitverfahren w;raen hohe Ausbeuten ernalten.
T.3 i. t vtrrxiiitnitjinäiBiwx frei von unorv-iJnscnten Ke
bt?iireai-:tiorit.n, insbesondere Reaktionen, die- die
g au aer [j-i>tellunt- betreffen.
Vi--ι: '-ei. versdiie: inen ti ·;:".= r !.;■(-. η vtjrfar:ren zur Horiitj.lj
UiH. von -^-Οχο-Δ'4' -steroiaen wird bei einem fr'Jher^n
Verfahren ein ^-nvdi'oxv-Δ " -steroia mit i-ie.ns-.-ricn.oxiu in
Kontaiit ,,-c-bi^or.t. Din sea Vei'fanren ist ,iedoch wegen der
niev!ri .-■: ■ η Ausbeuten (beispiei.r.-eise im .bereich von 30 '&
und aer AiiiälJ ij-keit -Jon üblichen bubsrituenten, wie beisuielsweise
ein«.-r 1713-h.yctroxyi- oaer einer sekundären
Hydroxyl^i'uppe in einer beliebigen Position, gegenüber
einer Zerp·.-·: -ung unter den Reaktionsbedingunpen häufig unerw"
ns ciit.
jiin veitei'pfi, in einer btufe ablaufende« Verfahren
zur nersteili-riii· von ^-Oxo- /V'' J-steroiuen ist die Fo,,enam·
te ■.,ettatein-Orüenauer-üxi aatj on von i-d.y^roxy-A -steroiden
mit ei ηoJi jBenzochinon una einem Λΐυωϊΐπ uja-ilkoaolat.
Dii3?.-?-s verfsnr^n vieist die tleicn^n beiaen ivacnteiJe snt ,
die Ja:· K;-'ni..ynaioxiJvc-rfahi'en kennzeictjiiet-en, u.h. n
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Ausbeuten (im Bereich von 40-50 % unter optimalen Be dingungen)
und Neberireaktionen (beispielsweise aie Bilaung
von teerartigem Material, die der Verwendung von Benzo chinon zugeschrieben wird).
Bei einein mehrstufigen Verfahren zur Herstellung von
3-Oxo-Δ -steroiden wird Brom an ein 5-Hydroxy-Λ -steroid
angelagert, die erhaltene 3-Hydroxy-5,6-dibromverbindung wiru mit Chromtrioxid zu dem entsprechenden 3-Oxoderivat
oxydiert, und anschließend wird dehydrobromiert. Dieses
W Verfahren ist wegen Nebenreaktionen, beispielsweise (a)
nichtselektiver Bromierung der anwesenden Doppelbindungen und (b) Teerbildung während der Dehydrobromierung uner wünscht.
Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens und ähnlicher Verfahren, die über eine 5» 6-Dibromverbindung ver laufen,
besteht in der Tatsache, daß leicht eine Entbromierung eintreten und sich damit die Menge des für die Dehydrobromierung
zur Verfügung stehenden Materials ver ringern kann, so daß die Gesamtausbeute dee Produkts herabgesetzt
wird. Ferner sind die durch Verfahren dieser Art unter Verwendung von Brom erhaltenen Diene mit bromhaltigen
Verunreinigungen verschmutzt. Im Pail von 3-(l7ß- ^ Hydroxy-3-oxoandrosta-416-d±en-17a-yl )-propionsäur elac-
™ ton würde dies seinen Wert als Zwischenprodukt bei der Herstellung
von 3-(7oc-Acetylthio-17ß-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17a-yl)-propionsäurelacton
verringern.
Bromanlagerung und Bromwasserstoffabspaltung spielen
ferner bei einem weiteren, einstufigen Verfahren zur Herstellung von 3-Οχο-Δ * -steroiden eine Rolle. Bei diesem
Verfahren wird ein '3-Hydroxy-A -steroid mit Brom (4,4 Grammatom pro Mol Steroid) und einem Bromwasserstoffakzeptor,
wie beispielsweise Magnesiumoxid oder Lithium-
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carbonat, in einem inerten !lösungsmittel erhitzt. Die Bra»
anlagerung, Oxidation der 3-HydrQXygruppe und Bromwasserstoff abspaltung finden also in einem einzigen Beaktionsgemiseh
statt. Aui3er der Tatsache, daß das "Verfahren in
einer einzigen Stufe durchgeführt wird, hat dieses Ver fahren den weiteren Vorteil, daß man 3-Oxo-A -steroide
in höheren Ausbeuten erhält. Dieses Verfahren weist jedoch den gleichen Nachteil wie andere Verfahren, bei denen
Brom verwendet wird, isofern auf, als das Endprodukt bromhaltige Verunreinigungen enthält, die schwer zu entfernen
sind.
Bei anderen mehrstufigen Verfahren zur Herstellung von 3-Οχο-Δ * -steroiden ist axe Verwendung eines 3-Oxo-A
-Zwischenprodukts erforderlich, das durch Oxidieren eines 3-Hydroxy-A -steroids mit einem Aluminiumalkoholat
unter Qppenauer-Bedingungen hergestellt wird. Das 3-Oxo-Λ
-Zwischenprodukt wird dann nach einer.Vielzahl von Verfahren,
beispielsweise durch Ghloranil- oder Mangan dioxid-Behydrierung
oder Broinierung und anschließende Dehydrobromierung,
in ein 3-Οχα,-Δ ' -steroid umgewandelt. Da
man bei der Oppenauer-Oxidation Ausbeuten von etwa 80 # erhält,
und da die Ausbeuten bei bekannten Verfahren zur Umwandlung von 3-Oxo-A -Zwischenprodukten in 3-Qxo-A steroide
gewöhnlich unter 80 fo liegen, sind die öesamtausbeuten
selten höher als 60 i*. Außerdem sind derartige Mehrstufenverfahren
mit niedriger Ausbeute, insoweit als eine Benzochinon-(z.B. Ghloranil-) oder Mangandioxid-Dehydrierung,
eine Bromierung und/oder Dehydrobroaierung Trorgendjmmen
wird, den schädlichen Nebenreaktionen unterworfen,
die, wie vorstehend beschrieben wurde, kennzeichnend für diese Verfahren sind.
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Es wurde nun gefunden, daß das gewünschte Dien in ausgezeichneter Ausbeute hergestellt werden kann, wenn
eine 3-Hydroxy-5,6-chlorbromverbindung als Zwischenprodukt
verwendet. Dieses Zwischenprodukt wird dann zu dem entsprechenden 3-Keton oxidiert, das schließlich zu dem
Dien dehydrohalogeniert wird. Die Verwendung von Chlorbromverbindungen
als Zwischenprodukte hat den Vorteil, daß nur eine geringe oder garkeine Neigung zu einer Enthalogenierung
besteht und das Endprodukt lediglich mit sehr geringen Mengen an halogenhaltigen Materialien verunreinigt
ist.
Im einzelnen wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
ein 3-Hydroxy-Δ -steroid mit einem N-Bromalkanamid
oder einem N-Bromimid als Bromoniuwionenquelle und einer Ohlorwasserstoffquelle in einem inerten Lösungsmittel
umgesetzt, so daß man das 5,6-Ohlorbromid erhält.
N-Bromacetamid und N-Bromsuccinimids sind besonders wertvoll
zur Herstellung des Gnlorbromids, obgleich auch andere
ähnliche Verbindungen verwendet werden können, so beispielsweise l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin.
Für die Herstellung der Chlorbromverbindung sind geeignete Ghlorwasserstoffquellen Chlorwasserstoff per
se sowie Stoffe, die leicht Chlorwasserstoff abgeben, wie beispielsweise Aminhydrochloride. Besonders wertvoll in
dieser Hinsicht sind die Hydrochloridsalze von schwachen heterocyclischen ijainen, wie beispielsweise Pyridin und
Picolin.
Eine Vielzahl inerter Lösungsmittel kann bei der Umsetzung verwendet werden. Beispiele für derartige Lösungsmittel
sind Ν,Ν-Diiaethylforniaaiid, Chloroform und
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Aceton. Unter den besonderen Reaktionsbedingungen unterliegt aas Aceton keiner Bromierung.
Die aus der Umsetzung erhaltene Chlorbromverbin dung
ist vorwiegend, die 5«,oß-Dihalogenverbindung, ob gleich
gerinne Mengen an 5ß- und 6a-Halogeniden auch gebildet
-werden können. Bei den Hauptprodukten können die Mengenanteile der dabei erhaltenen 5cc-Chlor-6ß-brom- und
5a-Brom~bß-chlorverbindungen je nach der besonderen Natur
der bei der Herstellung der Verbindung verwendeten Reagentien und Lösungsmittel schwanken. Dies hat jedoch keine
bedeutsame Wirkung auf das Gesamtverfahren, und es braucht
kein Versuch zur Trennung irgendeines Isomerengemischs
unternommen zu werden. Das Gemisch, welches erhalten wird,
wird also oirekt bei den anschließenden Verfahrensstufen
verwendet.
Bei der zweiten Stufe des erfindungsgeniäßen Verfahrens
wiru die Chlorbroniverbindung oder das Gemisch
von Giilorbromverbindungen zu dem entsprechenden 3-Keton
oxidiert. Das bei diesem Verfahren bevorzugte Reagenz ist Chromtrioxid. Pur diese Stufe ist es wünschenswert, daß
die als Zwischenprodukt erhaltene Chlorbromverbindung wenig oder kein Wasser enthält, da Wasser das Chromtrioxid
verdünnen und damit seine Kraft vermindern und die Ausbeute dieser besonderen Verfahrensstufe herabsetzen würde.
Bei der Endstufe des erfindungagemäßen Verfahrens
wird das 3-Keto-5iö-dihalogenid dehydrohalogeniert, so
daß man das 4,6-Dien erhält. Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel
für diesen Zweck sind Kaliumcarbonat und Lithiumcaröonat, Es können «-jedoch auch tertiäre alipha -
, _ ,, : BAD
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tische Amine als Deny dr ohal ο ge ni erdungsmittel bei tue ser
Stufe verwendet werden. Die Amine sollten einen Siedepunkt von etwa 150 G oder höher haben, um die. "besten
Bedingungen für die Dehydrohalogenierung zu schaffen.
Einige bevorzugte Amine dieses Typs .sind Äthyldiiso propylamin,
Collidin, Dicyclohexylamin und tert.-Oetylamin.
Besonders bevorzugte Dehydrohalogeni erdungsmittel
sind Magnesiumoxid und tri-n-Butylamin.
.bei einer besonders bevorzugten Ausführungsforffi den
erfindungsgemäßen Verfahrens wird 3-(3ß ,17ß-Dihydroxyandrost-5-ein-17a-yl)-propionsäurelacton
mit N-Bro'nsuccinimid und oc-Picolin-hydrochlorid in Aceton umgesetzt, wobei
man aie 5, 6-Chlorbroinverbindung erhält, die dann mit
Chromtrioxid zu α em 3-Keto-5,6-chiorbromid oxidiert wird,
welches schließlich mit tri-n-Butylamin in N,N-Dimethylformamid
in Gegenwart von Lithiunabromid zu 3-(17ß-Hyuroxv-3-oxoandrosta-4,6-dien-17a-ylj-propionsäurelacton
dehydrohalogeniert
wird.
Die in dem vorstehenden Absatz erwähnten neuen Chlorbromid-Zwischenprodukte können durch die folgende
allgemeine Formel dargestellt werden:
Cl
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in der X einen Carbonyl- oder ß-Hydroxyinethylenrest bedeutet.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Wo in den Beitspielen die
spezifische Stellung und Konfiguration der Chlor- und Bromsubstituenten an den H- und 6-Stellungen nicht gekennzeichnet
wird, ist das in J1 rage stehende Produkt ein Gemisch
der möglichen Isomeren. Selbst wenn «teilung und Konfiguration gekennzeichnet sind, schließt dies nicht
die mögliche Anwesenheit geringer Mengen der anderen Isomeren aus. Physikalische Angaben werden daher in den Beispielen
lediglich dann gemacht, wenn es von Bedeutung ist. In den Beispielen werden die Mengen in Gewichtsteilen angeführt,
wenn nicht Volumenteile angegeben werden; die Temperaturen werden in C aufgeführt. Das Verhältnis zwischen
Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche, wie 3S zwischen Gramm und Millilitern besteht. Das in den
Bei:.-;;;! el an verwendete Jones-keagenz wird dadurch hergestellt,
daß man 154,b Teile Chromoxid in 370 Teilen Wasser
lönt und die Lösung dann in einem Eisbad periodisch kühlt,
während 210 Teile konzentrierte Schwefelsäure zugegeben werden. Konzentrierte Scnwefelsäure wird als eine Lösung
von 96 Gew.-# Schwefelsäure in Wasser definiert; konzentrierte
Salzsäure wird ulsi eine Lösung von 5b Gew.-^o
Chlorwasserstoff in Wasser definiert. JJer in den Beispielen
verwendete Begriff "Salzlösung" bezieht sich auf oirife gesättigte Natriun.ühLoridlösung bei 2lj G.
■Beispiel. 1;
A. Es wurde ein.· Löaun^ von 11'') Teilen α-PicoiUi in
1.2ÜU Teilern Aceton h-iivx'öfc jlit und auf 5 J !.!'«kühlt.
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- ίο -
" O
Die Temperatur wurde nun unter 1Ü G gehalten, währsn-t
43.8 Teile Chlorwasserstoffgas während eines Zeitraums von
einer Stunde durch ein Einlai3rohr eingeführt wuruf, aas das
Gas gemae über eier Überfläche aer Flüssigkeit ausließ.
Da ein leichter PiColinüberschuß vorhanden uein muß, wenn
die Zugabe abgeschlossen ist, wurde aas Gl-em inch auf einen _
Picolingerueh hin untersuent oder ob es feuchte:; iU.it .acid
Papier orange färbte (pH-Wert = etwa 5-ö). /~A*lkaciü
Papier wird von aer jj'isher Scientific Company hi;r er-ι>;111 J.
»far aas Ergebnis negativ, so wurde eine kleine zugegeben.
Anschließend wurden 2u4,b Teile 6-( "iß , r/iJ
androst-^-en-lYa-yl )-propionsäurelacton zu der Li'surig gegeben,
und die erhaltene Suspension wurde auf »twa 5 0 i/ekühlt.
nun wurden in aas gerührte . Gemisch 117,6 'Le j 1.-^ Γ-Bromsuccinimid
auf einmal gegeben und mit zusatz! ic nein
Aceton nineingespült. Das Reaktionsgeuiisch wuruj urange,
der Feststoff löst- sich scrmell, tuia die Temperatur stieg
auf etwa 12-140C. Das Kühlbad wurde nun entfernt und das
Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerünrt, währena an siuu
auf etwa 20 0 erwärmte. Dann wurde eine kalte üalZi.äure lösung
(die duren Zugabe von 250 Teilen Konzentrierter Balzsäure
zu 200 Teilen Ein und 190 Teilen kai teiu w;iS3f;r nergestellt
wurde) zu dem ReaktionGt'euiifjcn gegeben, v;ähi'en.i -ie
ο
Temperatur unter 60 C ^enalten wurde. Ein u''e.-;t:T· i ίϊ -. ^t„te sich au, 1 200 Teile kaltes Wasser wurden zugf.-t r.ben, urn dat! Geiüif.ch v;ur':ie ?0 i^.inut--n bei itaiuiit emperatur ^jri^rirt.
Temperatur unter 60 C ^enalten wurde. Ein u''e.-;t:T· i ίϊ -. ^t„te sich au, 1 200 Teile kaltes Wasser wurden zugf.-t r.ben, urn dat! Geiüif.ch v;ur':ie ?0 i^.inut--n bei itaiuiit emperatur ^jri^rirt.
Das Geiiiincri wurae nun zum üDiesti 1 1 i.:-.r>
η ^-r> ncetnn:!
auf einem Dampf bau unt«r '/^rriru >
rt^m uru;:k en/i. t:-:t. ui Te-.iiiperalur
des ij^iui-ich·: noli tf; vanr-n ι Ii · ;· i· i. ■ t i l ι r-i r lon
5ü°0 nicht übtiTi.: 'iirvi; n, n'i. ch ι r 7-)LL.--.tär. u.g'· r. ,.j-, Mi 1 ·;-
BAD ORIGINAL ] 0 9 H Ί 7 / UU f:!
tion den Aceton;- wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gelcühlt,
uiiu tier i'eststofl wurde abl'iltriert. Er wurde sorgfältif\
mit icalt^m Wasser gewaschen und so trocken als mögiicn
im Vakuum eingedampft, bevor er bei Räumtenm eratür an
der Luft Aietrockriet -wurde. Das auf diese Weine erhaltene
Produkt war ein Gemisch von 3-( ^oc-Brom-bß-chlor-^ßjlTßdihyJroxyandrostan-17a-yl)-propionsäurelacton
und 3-( 5oc-Ohlo2'-bii-brom-5ß
,lTiB-dihydroxyandrOvStan-lYa-yl )-propion säurelacton
mit
tor Zersetzung.
tor Zersetzung.
säurelacton mit einem Schmelzpunkt bei etwa 155-158°G un-
B. JJas rohe, in Beispiel 1 A erhaltene Gemisch von
(Jnlorbromverbindungen wurde mit 1 450 Teilen Aceton ge misnut
ui,j die uabei erhaltene Suspension wurde auf 5 C
gekünlt. viäürond das Gemisch gerührt und gekühlt wurde, gab
man innerhalb eines Zeitraums von stwa 20 kinuten 210 VoIu- '
ment eile d ont s-Reagenz zu. Die Temperatur eier Lösung der
Chlorbruiüverbinaungen wurde fast bis zum ü.bschlui3 der Zu-,abe
auf unter 10°G gehalten. Ivährend der Oxidation wurde
aas Gemisch dick, wurde jedoch anschließend wieder dünner und konnte onne Schwierigkeit gerührt werden. Nach voll ständiger
Zugabe wurde das Mihlbad entfernt, weitere 6ü Volumenteile
Jones-Reagenz wurden zugegeben und das Gemisch wurae 40 Minuten gerührt. Die Temperatur stieg während dieses
Zeitraums etwas. 95 Teile .2-Propanol wurden zu dem Gemisch
gegeben, um den Überschuß an Jones-Reagenz zu reduzieren, und aas Gemisch wurde unter verringertem Druck
destilliert, um gleichzeitig etwas Aceton zu entfernen. Die Destillation wurde nun unter Erhitzen auf einem Dampfbad
fortgesetzt, bis etwa die Hälfte des Acetons entfernt war. Anschließend wurden allmählich 2 000 Teile Wasser zugegeben,
■während das restliche Aceton destilliert wurde. Als das gesagte
Aceton entfernt worden war, wurde das Gemisch gekühlt una mit -weiteren 1 ÜÜO Teilen kaltem Wasser verdünnt. Der
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suspendierte Feststoff wurde nun abi'iltriert und gut mit
kaltem Wasser gewaschen. Das Material wurde anschließend
auf einem Brett ausgebreitet und über Nacht an der Luft
getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Material war ein Gemisch'von 5-(5a-ßrom-6ß-chlor-17ß-hydroxy-3-oxo anarostan-17ct~yi
)-propionsäurelaeton und 3-( 5a-Chlor-6i2-brcüi-17ß-hydroxy-3-oxoandrostan-17a--yl)-propionsäure
lacton mit einem Schmelzpunkt "bei etwa 1Ü8-110 G unter
Zersetzung.
G. f?£- wurde ein Gemisch aus 32 Teil en Lithiumbromid,
152 !'eilen tri-n-uutylamin und 1 2 5r>
Teilen WfN-DJmethylformaniid
unter stickstoff hergestellt und bei 25 G mit Ib3 Teilen des in Beispiel 1 B erhaltenen ChlorbroniketongeiBif-'oh;-'
versetzt, wobei weiter'-; 2ö5 Teile N,l\l-Dimethylformamid
verwendet wurden, um die Ketonzugabe zu erleichtern.
Das Gemisch wurde eine btunce unter stickstoff ger'ihrt;
wänrenü dieser Zeit erwärmte erj sich auf etwa 30 C.
Kun wurde es schnell auf Rückflußtemperatur erhitzt und
90 Minuten lang bei dieser Temperatur Menalten. D^r
gröJ3te Teil aes x, ,N-Dimethylf οrmaiiiias wurde unter vt?r rindert
em Druck aodestilliert, wäm/end axe TemTieratur unter
100 G gehalten wurde. Das als Küeifptand erhalt en ρ ül
wurde leicht gekühlt und mit 4fcO lei")-. η aceton versetzt.
Der Rück κ ta nd löste sicn volJ.stiinaie, ίπ<( die Lö
de mit 400 Teilen ';,:issser verdünnt, a-'e J.μ Teile konzoMt-T: -r
te Salzsäure enthielten. Die L^-,--uii^ ■ .··:·.·.■ auf 2">
C "ei'" ::·! r
un.- et--?-i 15 iiimten l-dng- gerührt, i-j η großer Teil dee l'rodudten
irriHtelii vierte wahrend oie-er Zei. t, unct weitere
cüü Teile i'/asf-er -.-iuroen zugegeben. Dh?- aceton wurde unter
verringerten /im er: ;: h Jestillii.ej-t und -dtcre 1 000 Teile
.laseer --;ui--i.-;n :; u ieui gerührten iieuii--·■■■ regeben, Dar '>erüii'ch
BAD
ί"ί C t» "3 '» ;■
wurde anschließend auf 25 Ci gekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, gut mit knitem Wasser gewaschen und an der
Luft getrocknet. Das Produkt war 3-(l7ö-tiydroxy-3-oxo - ;"
androsta-4,6-dien-17a-yl)-propionsäurelacton mit einem . ;/
Schmelzpunkt bei etwa 15O-16O°C und einer Gesamtausbeute ^
aus den drei Stufen (Beispiel 1 A-C) von 86,7 #. '''"
Beispiel 2; ' If
A. Ein Gemisch von 12,2 Teilen Pyridin und 75 Teilen Γ
Chloroform wurde gerührt, auf 5-10 C gekühlt und mit Chlorwasserstoff
gas gesättigt. Nun wurden weitere 12 Teile Pyri- * din zu aem auf 0-5 C gekühlten Gemisch gegeben. An schließend
wurde das Gemisch mit 34,4 Teilen 3-(3ß,17ß-])ihydroxvandrost-5-en-17a-yl)-propionsäurelacton
und dann mit 32 Teilen Uichlormethan versetzt. Nun wurden 19,6
Teile N-Bromsucoinimid während 3-4 Minuten zu dem kalten ' '
gerührten G-emisch gegeben. Die Temperatur stieg auf etwa
100C, und der Feststoff löste sich schnell. Das Gemisch
wurde 20-25 Minuten bei 15°C gerührt, und 1 Teil Cyclo - · hexan wurde zum Absorbieren des überschüssigen N-Brom succinimide
zugegeben. Das Gemisch wurde zu 37 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, die mit einem Sisüberschuß gemischt
waren, gegeben. Es folgte ein weiteres Verdünnen mit wasser, und dann v/urde das Gemisch mit einem Äthyl acetat-Dicnlormefchan-Gemisch
im Verhältnis 1:1 extrahiert. Die organischen Extrakt} wurden zweimal mit Wasser, einmal
mit 5r~gewicht spröden tiger Kaliumcarbonatlösung und einmal
mit Salzlösung gewaschen und anschließend über Na triumßulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringerten
Druck entfernt, und der feste Rückstand wurde
1 o 9 a :r/ /1 fu η
eine Stunde lang unter 0,1 run Druek bei 25 ;J ;-<true; n«t.
Das auf diese tfeisn erhaltene Produkt bestand "'/:.>
r-wlf-.-^.-n :i
aus 3-( üJa-ßrom-bü-chlcr-oß ,IVirf-ainviruxvanarofit-.n-l /Ocvi)-propionsäureiacton
und hatte einen üchiüelzpunkt von
etwa 171-1740C.
ti. Das in Beispiel 2 A erhaltene Chlorbrc^id jar te
nach der in Beispiel 1 B beschriebenen Arbeitsweise mit
Jones-Reagenz oxidiert, und man erhielt 3-(5a-.i3rMü-6ßehlor-17ß-li7.iroxy-'5~oxoandrostan-17a-yl)-propionsäure
lacton. Die 3-0xoverbindung wurde zu eineni Gem:L.-·oh vor,
330 Teilen -Dimethylformamid, 20 Teilen LithiuiLbromid und
20 Teilen hagnesiuiaoxid gegeben, das auf 130 V, .^rnitzt und
gerührt wurde. 50 Teile iijj'l-Diniethylforraaiaia v/urcler verwendet,
um die Zugabe ues Ketons ■ zu erlRichtHr'r.. iii\ H-.-akticnsgemiseh
v;urde schnell aur Rücki'lutöteiaperatur uv -hit^t
und 75 Minuten bei dieser 'Demr.-^ätur gehalten. Anschließend
wurde es auf Räumtemt.-.„ .„„ar gekühlt una zu.
Eis gegeben j das mit 85 Teilen konzentrierter üahsi^-lure
vermischt war. Das so erhaltene Gremiscn wurue mit Ai-hvlacetat
extrahiert, und die koaibiniarten Extrakte wurden
mit V/asser, 5-&ewichtsprozentig-er Kaliumcarbonatlösunp;
und Salzlösung gewaschen und anschlieiiend über ijatriuin sulfat
getrocknet. Die Lösung wurde mit Holzkohle b&han delt,
und das Lösmigsmittel wurae unter verringertem Druck
entfernt. Der Rückstana verfestigte sich und w.irae bei
1 mm Druck getrocicnet, so daß man 3-(17b-Hydrojc-'-;5-oxoandrosta-4,6-dien-17a-yl)-propionsäurelaeton
in einer Gesamtausbeute
voii 8y °/o aus allen drei ütufen (Bei ;pinie
2 A-B) erhielt.
1 0 ί/ Η 1 V ■' ! B 4
In ein Gcuisen aus 16 Teilen Pyridin uno. 200 Teilen
:' ■'η vura-ri: 7,3 Teile Cnlorwasserstoifgas eingeführt,
nu dit Tear, era tür "bei etwa 10 G gehalten wurde. Das
Gemisch cüi-mli; -.? während aieser Zugabe, jedoch hörte dau
Damn-^; abrupt auf, als die letzte Gasmen^e angeführt wurd-.-;
aios ■■'·.·r ein Zninuen dafür, daß ein leichter Über ii-ciiuii
-.Mi fj:'i-·-·. i-v-aanerstoiT vuruunen war. Weitere 2 Teile
jryri n.i, '-mr v-n zuiet;eö^n, u«; -.iinf.n üb^rsetiutf dieser B:ane
:-:u ,··.·;-.-H'U'J '.-i:.t>Mjt. .i;un wurüeii ;,4 ,4 Teile 3~( iß ,ITß-Di nydroxyanurc.-1—H-en-17a-yl)-prot:ionsäurelacton
zuget;ehen,
.-ob I "..ü Τ·. Π β Azeton verwendet wurden, lim die Zuga.be zu
en -ι "iü n-.-:i'!i. Du^ öemisch wurae auf ;» ΰ geküiilt und 19,6
f jil'3 I.-brcniyuceiniaiid wurden auf einmal zu/ce^-eben, v?ährend
■la.; 'ieiLip·11: -trünrt una in einem Eisbad gvMinlt wurde.
wan lie·.-! pi^n (Ia,- (remisch auf 15 0 erwärmen und versev^te
e." ^-it, f ··■ 'v! - Teilen tfasfer, nm den Festj-torf, der sich
gf?b"i 1 .i-n- μ-:1γ·3, .iu löBen. Dann wurden 42 Teile konzentrierte
öilze^-'-v - in /ü Teilen Wasner zugegeben, während das
Ge::=i;?cn unt-r 20 C gehalten wurde. Weitere 3'.;0 Teile Wasser
v-irJen -"utv---M;en, und das G-emieoh wurde 30 kinuten bei
2t"'") gerührt. Das Produlct wur *e n-ach der im letzten Abpjfinitt
!e ■ Beispiels 1 A beschriebenen Arbeitsweise aus
cL:_ ;--effi i^u'-oii isoliert. Das ProduJct war ein G-e^nisch uer
s.-.i:"'-.„-o:r'-ciiJ.or- und der ia-Chlor-bß-broinverbinauna-i-n,
x-iv r;.--ei B^iiv-.iel IA.
4-:
' ein Garnison aus 330 !'ilen Is,I"■-Jji.a^
t - Teilen Lithiumbrcmid uno 3':·,^ Teilen Äthyl
BAD
diisopropylainin hergestellt und auf 100 C erhitzt. Dieses
G-emisch wurde mit 43»7 Teilen cJe,3 in Beispiel 1 B erhaltenen
ühlorbromketongemischs versetzt, wobei 50 Teile ΙΤ,Ν-Dimethylformamid
verwendet wurden, um die Zugabe zu er leichtern. Das Gemisch wurde schnell auf Rückflußtemperatur
erhitzt una 90 Minuten dabei gehalten. Anschließend
wurde es M'ekühlt und das Ν,Ν-Dimethylfonriyjnid wurdi- unter
verringertem Druck abdestilliert, während die Temperatur unter 95 C gehalten wurde. Der dabei erhaltene Rückstand
wurde gekühlt una in 120 Teilen Aceton gelöst; 100 Teile ^ Wasser wurden zusammen mit 25 Teilen konzentrierter Salz -
säure zugegeben, und das G-emisch wurde auf 25 C gekühlt.
Das Aceton wurde unter verringertem Druck abdestilliert und weitere 250 Teile Wasser wurden zugegeben. Als das gesagte
Aceton entfernt worden war, wurde das dabei erhaltene Gemisch
filtriert, um das Produkt aufzufangen, das gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Dieses
Produkt war 5-(17ß-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-di en~17a-yl) propxonsäurelacton.
In 95 Teile gekühltes N,N-Dimethylformamid wurden
t 22 Teile Chlorwasserstoffgas eingeleitet, während die Temperatur
bei 5-10 C gehalten wurde. JJiese Lösung wurde mit
'34,5 Teilen 3-(3ß ,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17a-yl)-pro-Dionsäurelacton
und dann mit weiteren 48 Teilen N,N-Dimethyl
formamid versetzt. Das Gemisch wurde auf 8 C gek'.inlt und eine Lösung von 15,2 T ei J hü i -Uromacetaraid in
48 Teilen N,N-Dimethylformamid wui">e wänrend eines Zeit. raums
von 5 Minuten zugegeben, wonach eine Zugabe von weiteren 88 Teilen N, ft-Dimethyl formamid, erfolgte. Die Temperatur
des G-emieciiS wurde während diener Zugaben unter I1S-C
BAD ORiGiNAL 1 0 ί) tt 3 7 / 1 K Ä e
gehalten. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 10-12 C ge rührt
und dann zu 500 Teilen Eis gegeben. Anschließend wurden 50Ü Teile Wasser zusammen mit einer geringen Menge
Iiatriuiüsulfit zugegeben, uui überschüssiges N-Bromacetamid
zu reduzieren. Das Reale ti onsgemi sah wurde nun mit einem Gemisch von 530 Teilen Dichlormethan und 540 Teilen Äthylacetat
extrahiert. Das Gemisch wurde zum Brechen der Emulsionen filtriert, die organische Schicht wurde abgetrennt,
und die wässrige Schicht wurde erneut mit einem Dichlor ffletfein-Äthylaeetat-G-emiseh
im Verhältnis 1:1 und an schlieisend mit 180 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden vereint, einmal mit kaltem Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt,
■wobei die Temperatur unter 40 0 gehalten wurde. Der Rückstand
wurde mit 240 Teilen Aceton (in dem es sich nicht vollständig löste) geriinrt, und die dabei erhaltene Suspension
wurde mit 350 Teilen V/asser verdünnt und 30 Minuten
gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert und getrooknet
und man erhielt ein Gemisch von 3-(5oc-Brom-6ß-räBnlor-3ß»17ß-dihydroxy-androstan-17«-yl)-propionsäurelacton
und 3_( 5a-Ghlor-6ß-"broiü-3ß ,17ß-dihydroxyandrostan-17a-yl )-propionsäurelacton.
Das vorstehend erhaltene Gemisch von Chiorbromverbindungen
wurde mit Jones-Reagenz oxidiert und anschließend enthydrohalogeniert, wobei tri-n-Butylamin verwendet und
die in den Beispielen 1 B und 1 G beschriebenen Arbeite weisen
angewandt wurden; man erhielt 3-(l7ß-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-17a-yl)-propionsäurelacton.
Eine Lösung aus 34,4 Teilen 3-(3ß,17ß-Dihydroxy -
BAD OBiG)NAL 109837/164 6
androidt-5-en-17a-yl)-propionsäurelacton und 400 Teilen
i)i chlorine than wunie -auf 5 G gekühlt und bei oder· unt'-r
dieser Temperatur gehalten, während 7,3 Teile Chlor wasserstoffgas
zugeführt wurden, Anschließend wurüo während
5 Minuten eine Lösung von 15,2 Teiler1 iJ-Bromaoetamid
in 500 "!eilen Diehlormetnan augegeben. Die Reaktion war
exother/iis jedoch wurde aie Temperatur durch ein iii.sbad unter
15 C gehalten. Das Gemisch wurde aus dem Eisbad entfernt
und 75 Hinuten gerührt. Ein Niederschlag, näinllon Acetamidhydroehlorid, wtirae abfiltriert und dif. uiohlor metnaniüsung
wurde dreimal mit Wasser gewaschen, lie organische
Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und aas Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck aus dem Filter abgedampft, ber feste Rückstand wi;rde
mit 120 Teilen Aceton gerührt; und 15Ü Teile ias^sr wurden
allmählich sugegeDen. Die kristalline ,Lcper.sion wurde
weiter durch eine Zugabe von 200 Teile?? kaltem Wasser verdünnt,
der Feststoff wurde abxii-.:■_■ Λ, gut mit kaltem
Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhielt ein Produkt, das zum größten Teil 3-(5cc-Brom-6ß~chlor-3ß
,17ß-dihydroxyanärostan-17a-yl)-propionsäurelacton war.
Nach Zerreiben aieses waterials mit Äthylacetat erhi-d-t
man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 171-174°C.
Nach Oxidation des vorstehenden Produkts mit Jones-Reagenz nach aer in Beispiel 1 B beschriebenen Arbeitsweise
und anschließender'Dehydrohalogenierung nach der in
Beispiel 1 0 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man 3-(l7ß-Hydroxy-3-oxoanarosta-4,6-dien-17oc-yl
)-propion3äurelaoton in einer Gesamtausbeute von 84 $ aus allen drei Stufen.
109837/1646
- 19 ßei:-.pi el 7;
Haeh "j..-γ jtrboittj-weipe ues Beispiels 1 A wurden 4»0
Teile α-ΚΐοοΙΐη in 50 Teilen Aceton in das HyarochloridnlK
umgewandelt. Zu dieser Lösung wurden 8,3 Teile 22a-3i.irOivL-l;-ari-3i;5-ol
und anschließend 4,0 Teile W-Bromsuccinimi j ge^vlM-^i. Li^ Arbeitsweise war axe gleiche wie in Beiäuiv.-l
Ia n.it aer Abweichung, daß 40 Teile Diehlormethan
zum hesner^n Losen zu eiern Reaktionsgemisch gegeben wurden.
las iiiiUpr«. nh\t wai" ein Gemisch von 5a-ßrom-6ß-chlor-22anoiro3Laii-.5i3~ul
und 5üc-Ghior-6ß-brom-22a-Gvirostan-.iiß-ol.
Dap nach der im vorstehenden AbGohnitt beschri.ebenen
Arbeiti?wei e erhaltene G-emisch von Ciilorbromverbindungen
!.::r.e.mit b,S VoI urn enteil en Jones-Reagenz in 32 Teilen Aceton
nach α·-■>'' Arbeitsweise aes BeisDiels 1 B oxialort und man
•2i-in alt ein G-emisch von 5a-Bro]ii~6ö-chlor-22a-spirostan-3-oii
unu 5ü;-Ohlor-6ß-bi'oni-22a~spirostan-'5~on.
Dan in dem vorstehenden Abschnitt erhaltene Gemisch
von Chlorbroiuketonen wurae zu einem gerührten Gemisch von
V. Teilen I. ,^-Dimethylformamid, 1,5 Teilen Lithiumbromid
uru 3,7 Teilen Magnesiumoxid gegeben und auf 120 C erhitzt. Ii ;-- Gemisch wurde nun schnell auf Rü ckfluß temp era tür er .'lir-ict
υηα η: ninuten lang bei dieser Temperatur gehalten.
janη Ήΐ-ne es gekünlt und das Lösungsmittel wurde unter
ii:· ·-Lirmun»; a^i einem Dampfbad und unter verringertem Druck
•ib-iestiiii^rt.; aer Rückstand wurde mit 300 Teilen Wasser,
1'<kj 'j eilen Atnylacetat und 12 Teilen konzentrierter balzs:.;ri
verx.;i;nt. Das G-emiscn wui'O.e in Äthylaoetat extra •::-rt
un:i ii~ kombinierten Extrakte wuraen dreimal mit
Via-.^i-r, PiUXaI mit S-gewichtsprozentiger Kaliumcarbonet-"j-'vui:.ft
uvi i.--eii!i-:il mit Salzlöe-ung gemischen, bevor sie über
- BAD QFMGWAL
1 0*9 ß H 11 1 fit 6
Natriumsulfat getrocknet wurden. Dap Gemisch wurde filtriert
unct das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck aus dem FiItrat verdampft. Der Rückstand wurde "bei
OjI mm Druck und etwa 50 0 getrocknet und man erhielt
22a-8pirösta-4 ,b-dien-3-on. Nach der Kristallisation au.«
einem Aceton-Dioblormethan-Gemisch hatte dieses Produkt
einen Schmelzpunkt von etwa 21Ü-212 C.
k Die Arbeitsweise des Beispiels 1 A wurde wiederholt,
wobei 8,7 Teile 3ß-HydroxyandroBt-5-en-l'7-on, 6,0 Teile
cc-Picolin, 2,2 Teile Chlorwasserstoff gas, 72 Teile
.aceton sowie 5»9 Teile N-Bromsuccinimid. verwendet wurden.
Das dabei erhaltene Produkt war ein Gemisch von 5a-J3rombti-chlor-3ß-hydroxy-androstan-17-on
und !joc-Chlor-bß-broiii-
^ß-hydroxyandrostan-17-on.
Der vorstehend erhaltene Alkohol wurde in 67 Teilen Aceton unter Verwendung von 12,6 Voluiiienteilen Jones-Reagenz
oxidiert. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von 5a-Brom-6ß-chlorandrostan-3»17-dion und 5a-Chlor-6ßbrom-androstan-3,17-dion.
P Das vorstehend erhaltene Gemisch von Ghlorbrom-
dionen wurde nach der im zweiten Abschnitt des Beispiels beschriebenen Arbeitsweise dehydrohalogeniert und man erhielt
Andro sta-4,b-di en-3,17-di on.
Die Arbeitsweise des BeisOiels 1 A wurae wiecipr holt,
-Ot°i 9,1 Teile 17a-Kethylanarost-^-en-3ß,17ß-diol,
98V:/! M, U BAD ORIGINAL
6,0 Teile α-Picolin, 2,2 Teile Chlorwasserstoffgas, 72
Teile Aceton sowie 5,9 Teile N-Bromsuccinimid verwendet
wurden. Ferner wurden 12 Teile JJi ο hl ο rn ethan zur Verbesserung
der Löslichkeit zugegeben. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von 5oi-Brom-6j3-ciilor-17a-methylandrostan-3ß,
17ß-diol und 5a-Ghlor-6i3-broui-17a-methylandrostan-;>ß , 17ßdiü.L.
Das dabei erhaltene Gemisch von Chlorbromverbin düngen
wurde in 67 Teilen Aceton unter Verwendung von 7,7 Volumenteilen Jones-Reagenz oxidiert. Das so erhaltene
Produkt war ein Gemisch von 5a-Brom-6ß-chlor-17ß-hydroxy-17a-Jiiethyl-androstan-;5-on
und 5a-Chlor-6i3-broai-17ßhydroxy-17a-]üethylaiiarostan-3-on.
Die Dehydrohalogenierung des Gemische von Chlorbromketonen
wurde nach der in Beispiel 1 C beschriebenen Arbeitsweise
durchgeführt und man erhielt 17ß-Hydroxy-17amethylanarosta-4
5 6-dien-35-on.
42,5 Teile ci.es nach der Arbeitsweise der Beispiele
und 1 B erhaltenen ühlorbromketongemischs wurden mit 335 Teilen N,N-Dimethylformamid, 48,4 Teilen Gollidin
und 8,0 Teilen Lithiurubromid gemischt, gerührt und auf
120 C erhitzt. Nach vorliegender Zugabe wurae das Gemisch
auf Rückfluß temp era tür erhitzt und 90 Minuten bei dieser
Temperatur gehalten. Das Proaukt wurde nach der in Bei spiel 1 C beschriebenen Arbeitnweise aus einem .Aceton Wasser-Gemisch
isoliert. Das auf diese Weise erhaltene ProduKt war 3-(17ß-Jiydroxy-;-5-oxo-andrOsta-4,6-dien-17ayl)-propionsäurelacton.
109837/1846
Beispiel 11;
Die in den Beispielen 1 A - G beschriebenen .arboi t.r; v/eisen
wurden mit der Abw-uchunfe- wiederholt, dad r>ei a^v
jinuiatuie (beir-iUi^l 1 U) äquivalente l'ieru.t-n tert.-Uot.yj öiiiin,
ü,iJ-JJJ.ioOprüpylatn:-Jiioiui!iia unu Jjicyc:j ϋΐιβΧ'Ί·· .In .ie
v/eil3 anstelle des in .dui-!Jiel 1 U verwenaoteii tri.-.,-.: it;^
amin-f5 vez'wendet wurden. Mg Ausbeute an -;-(l Ιύ-·.·ν~Λ.ι· jxv-'ί
oxoandrosty.-4 ,b-aien-17a-yl j-oropionaäurelaetoh f-jUE-- ι^τι -'
(j)ß,17i3-Dihyuro:cyanürc>st-S-en-17ü-'/l i-Lronionaäur·/!.1:^ t .;.
betrug insgesamt etwa b-5-βο,β % für alle drei Falle.
109837/ 1846 BAD ORIGINAL
Claims (1)
- pat ?- iit'-m:;}-'ruche:1. Verfahren zur Herstellung von 3-ϋχα-Δ ' -steroiden, .".UViUron gekennzeichnet, uaü man ein 3-nvdroxv-/^ ;aei';·] i in das ->nt:3prechenüe 1^, b-Chlorbromtierivat umwandelt, aas vjiilorbromaerivat au eiern entsprechenden 3-Üxo-1S, b-oti!.<.rbroiLüerivat oxidiert una das erhaltene Keton zu α em gtiv.'Mnsehten '5-öxo- Δ ' -steroid dehyurohaJ.ogeniert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, autf R-i-inem ''-hydroxy-A 5 -steroid mit(J x einem H-ßromalkanamid oder N-Brcmimid als ßronionium-ionenquell e und(2) einer Chlorwasserstoffquelle umsetzt,(b) das erhaltene Chlorbromderivat mit Chromtrioxid zu α ein entsprechenden 3-Keton oxidiert, und(C) das erhaltene' ChIorbromketon mit(1) i'la^nesiuinoxid oder(2) einem tertiären Amin oder einem behinderten sekundären oaer primären"Amiη mit einem Siadenunkt unter normalen Bedingungen von wenigstenr; 1'5ÜÜC al ί i)ehvarohalo^'enierung's:uitt.el behändclt.BAD5· Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, daß man ale 3-Hydroxy- Δ ^ -steroid 3-(3ß,l7ß-Dihy"jroxyandroh--t-ti-en-17a-yi )-propionsäurelacton verwen de-t.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, aaß man in Stufe (A) als ßromonium-ionenquelle Ii-Bromsuccinimid una als Cnlorwasserstoffauelle a-Picolinnvdrochloria verwendet.k S. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (C) als Dehydrohalogeni erungsmittel tri-n-Butylariiin verwendet.Für: G. D. Searle * Co,Rechtsanwalt109837/164GBAD ORIGINAL
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- 1971-04-19 GB GB1289918D patent/GB1289918A/en not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3270008A (en) * | 1963-10-01 | 1966-08-30 | Searle & Co | Novel process for 3-oxo-delta4, 6 steroids |
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FR2081536A1 (de) | 1971-12-03 |
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Date | Code | Title | Description |
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D2 | Grant after examination |