DEU0002279MA

DEU0002279MA -

Info

Publication number: DEU0002279MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 10. Juli 1953 Bekanntgemaeht am 19. Juli 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Chlorierung von 3-Ketosteroiden in 4-Stellung mit einem Alkylhypochlorit, durch das die entsprechenden 4-Chlor-3-Ketosteroide in hoher Ausbeute gewonnen werden können.

Die 4-Chlor-3-Ketosteroide sind wertvolle Ausgangsverbindungen für die Herstellung physiologisch wirksamer Steroide. Das Pregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat .kann z. B. zum 4-Chlor-pregnan-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-2i-acetat chloriert werden, das sodann in bekannter Weise durch Halogenwasserstoffabspaltung in4-Pregnen-i7a,2i-diol-3,11,20-trion-21-acetat (Cortisonacetat) übergeführt wird. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die 4-Chlor-3-ketosteroide sehr stabile Verbindungen sind, die lange Zeit ohne merkliche Zersetzungserscheinungen aufbewahrt werden können. Da die meisten physiologisch wirksamen Steroide eine 3ständige Ketogruppe und eine Doppelbindung in der 4-Stellung enthalten, ist ein Verfahren, das diese Atomgruppierung in verhältnismäßig einfächer Weise herzustellen gestattet, von besonderer Bedeutung.

Die Halogenierung von Steroidketonen in 4-Stellung mit freiem Halogen ist bereits bekannt.

609 550/4 SO'

U 2279 IVb/12 ο

Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber der Chlorierung mit gasförmigem Chlor jedoch weitaus einfacher zu handhaben. Auch die Verwendung von. Chlorlösungen ist unzweckmäßiger als die von Alkylhypochloriten, da infolge der geringen Löslichkeit des Chlors in den üblichen Lösungsmitteln nur geringe Konzentrationen erreicht werden. Außerdem entstehen bei Anwendung von freiem Halogen neben den monochlorierten auch di- und trichlorsubstituierte

to Verbindungen.

Bei der, Verwendung von unterchloriger Säure als Chlorierungsmittel läßt sich eine genaue Konzentration der Chlorierungslösung infolge der Instabilität der unterchlorigen Säure nur schwierig einstellen. Bei der Verwendung von Halogensuccinimid entsteht während der Halogenierung das unsübstituierte Succinimid, das zur Gewinnung des reinen halogenierten Produkts entfernt werden muß. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet den weiteren Vorteil, daß es bei Zimmertemperatur durchgeführt werden kann, z. B. zwischen etwa ^N 20 und 30⁰, und zwar gewöhnlich ohne äußere Erwärmung oder Kühlung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Überführung eines Ketosteroids in ein a-Chlorketosteroid, besonders eines 3-Ketosteroids in ein 4-Clor-3-ketosteroid, ist einfach durchführbar und wirtschaftlich. Zudem erreichen die erzielten Ausbeuten an 4-Chlor-3-ketosteroid nahezu die theoretisch errechneten Ausbeuten, und die HaIogenierungsprodukte sind für die meisten Zwecke genügend rein. Sie bedürfen daher keiner weiteren Reinigung.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man vorzugsweise die 3-Ketosteroide mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 5 (A : B = eis), die in der 4-Stellung nicht substituiert sind, die gesättigt sind (d. h. keine Doppel- und Dreifachbindungen enthalten) und die keine unsubstituierten, primären oder sekundären Hydroxylgruppen enthalten, da die entsprechenden ungesättigten sowie hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen, die gewöhnlich mit organischen Hypochloriten reagieren, zuweilen die Reaktion erheblich erschweren. Steroide der vorstehend genannten Art, die zusätzlich noch eine 11 α- oder ii/3-ständige Hydroxylgruppe tragen, sind ebenfalls geeignete Ausgangsverbindungen, da die 11 α-ständige Hydroxylgruppe gewöhnlich von Alkylhypochloriten nicht angegriffen wird und die ii/3-ständige Hydroxylgruppe durch Verwendung einer zusätzlichen äquivalenten Menge des Alkylhypochlorits in eine nständige Ketogruppe umgewandelt wird. Ebenso kann man, wenn die Ausgangsverbindung zusätzliche Gruppen, wie ungesättigte Seitenketten oder Hydroxylgruppen, die mit dem Alkylhypochlorit unter bestimmten Reaktionsbedingungen reagieren, enthält, dem Reaktionsgemisch eine zusätzliche Menge des organischen Hypochlorits zufügen. Diese reaktionsfähigen Gruppen in den Ausgangsstoffen können jedoch auch zuerst geschützt und nach der Chlorierung wieder freigesetzt werden. In der Ausgangsverbindung enthaltene Doppelbindungen kann man durch Anlagerung von 2 Bromatomen schützen und diese nach der Chlorierung durch Behandlung mit Zink wieder herstellen, während die Hydroxylgruppen z. B. durch selektive Ester- oder Ätherbildung geschützt und nach der Chlorierung durch Hydrolyse wieder freigesetzt werden können. Geht man z. B. von einem 3-Ketoallosteroid aus, so findet die.Chlorierung nicht in der 4-, sondern in der 2-Stellung statt.

Besonders bevorzugte Ausgangsstoffe sind die normalen 3-Ketosteroide der nachstehenden allgemeinen Formel:

CH,

- JXo

O =

Ri-

CH₃

in der R₁ Wasserstoff, eine α-ständige Hydroxylgruppe oder deren Acylester, z. B. eine Formyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Phenylacetoxy-, oderOctanoyloxy, insbesondere eine niedrigmolekulare Acyloxygruppe, eine /3-ständige Oxy- oder eine Ketogruppe, R₂ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R₃ eine Acetyl- oder Acyloxyacetylgruppe, z. B. eine Acetoxyacetyl-, Propionoxyacetyl-, Butyryloxyacetyl-, Octanoyloxyacetyl- oder Benzoyloxyacetylgruppe, insbesondere eine Acyloxyacetylgruppe, in der die Acyloxygruppe eine niedrigmolekulare Acyloxygruppe oder eine Halogenacetyl-, z. B. eine Bromacetyl- oder Chloracetylgruppe ist, bedeutet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 3-Ketosteroid in Gegenwart von Spuren bis zu 20% Wasser, berechnet auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches, mit einem organischen Hypochlorit, vorzugsweise einem Alkylhypochlorit, zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. tertiärem Butylalkohol, tertiärem Amylalkohol, Chloroform oder Äthylendichlorid, umgesetzt.

Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa — 10 und 50°; normalerweise arbeitet man bei Zimmertemperatur, d. h. zwischen 20 und 30⁰. Die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 24 Stunden. Die genaue für die vollständige Umsetzung erforderliche Zeit hängt zum Teil von der Reaktionstemperatur, zum Teil vom verwendeten Hypochlorit und vom Lösungsmittel ab.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man zweckmäßig Alkylhypochlorite. Die tertiären Alkylhypochlorite sind besonders geeignete, sehr stabile organische Hypochlorite, und insbesondere das tertiäre Butylhypochlorit wurde wiederholt mit gutem Erfolg verwendet und wird daher bevorzugt. Die beste Ausbeute an 4-Chlor-3-Ketosteroid erhält man bei Verwendung von Alkylhypochlorit, in einem Verhältnis von mindestens 1, vorzugsweise etwa 1,2 bis 1,5 Mol, je 1 Mol 3-Keto- ■ steroid. Große Alkylhypochloritüberschüsse bieten keine Vorteile und sind unter bestimmten Umständen sogar nachteilig. Wenn jedoch eine zusätzliche mit dem Alkylhypochlorit reagierende Gruppe zugegen

«09550/490

U 2279 IVb/12 ο

ist, kann die Menge des Alkylhypochlorits so weit.erhöht werden, daß sie auch zur Umsetzung mit dieser Gruppe ausreicht.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen zwischen — io und 50° schwanken; vorzugsweise arbeitet man bei Zimmertemperatur, d. h. bei 20 bis 30°, da bei dieser Temperatur die erzielten Ausbeuten hoch sind und äußere Kühlung oder Erwärmung in der Regel nicht erforderlich ist. Wenn jedoch erhebliche unerwünschte Nebenreaktionen auftreten, erhöht eine etwas unter Zimmertemperatur liegende Reaktionstemperatur die Ausbeute. Temperaturen, die über Zimmertemperatur hegen, sind gewöhnlich unzweckmäßig. Im allgemeinen hängt die bevorzugte Reaktionstemperatur von dem verwendeten Ausgangsstoff und Alkylhypochlorit ab. In gewissen Fällen arbeitet man bei Temperaturen unterhalb — 10 und über 50⁰.

Es wurde gefunden, daß tertiäre Alkanole ausgezeichnet für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lösungsmittel sind; vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von tertiärem Butylalkohol. Andere geeignete Lösungsmittel sind z. B. tertiärer Amylalkohol, Chloroform, Äthylendichlorid, Pentan oder Hexan. Die Wahl des Lösungsmittels hängt zum Teil von der Löslichkeit des Steroids ab.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart von Wasser durchgeführt; die Menge beträgt in der Regel 20% des Gesamtgewichtes des Reaktionsgemisches. Bei Abwesenheit von Wasser ist die Reaktionsgeschwindigkeit klein, und die Ausbeute bleibt unter dem Höchstwert; wenn mehr als 20 Gewichtsprozent Wasser verwendet werden, verläuft die "Umsetzung nur langsam. In der Regel erhält man beim Arbeiten in Gegenwart von 2 bis 6 Gewichtsprozent Wasser die beste Ausbeute.

Es wurde weiter gefunden, daß die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zugabe einer stärken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, besonders aber Salzsäure, gesteigert und die Ausbeute erhöht wird. Die geeignete Menge beträgt etwa 0,5 bis 5 Mol Salzsäure je Mol Steroid. Die Umsetzung kann im Licht und im Dunkeln stattfinden.

Das chlorierte Produkt trennte man z. B. durch Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ab, wobei das Steroid im Destillationsrückstand zurückbleibt. Häufig kristallisiert das Endprodukt, besonders bei Verwendung von tertiärem Butylalkohol als Lösungsmittel, in sehr reinem Zustand aus, so daß keine weitere Reinigung erforderlich ist. Man läßt daher das Produkt auskristallisieren und erhält zusätzliche Mengen durch Einengen des Filtrats oder durch Verdünnung mit Wasser. Das Endprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform oder Methylendichlorid, oder in bekannter Weise durch Adsorption und Elution an einer chromatographischen Säule gereinigt werden.

-60 Der Verlauf der Chlorierung kann durch jodometrische Titration einer von Zeit zu Zeit dem Reaktionsgemisch entnommenen Probe verfolgt werden. Wenn kein Alkylhypochlorit mehr umgesetzt wird oder wenn die theoretische Menge Hypochlorit verbraucht worden ist, ist die Umsetzung meistens vollständig und kann unterbrochen werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt. .

Beispiel 1

Man stellt eine Lösung aus 2 g Pregnaü-iya, 2i-diol-3,11, 20-trion-2i-acetat (Sarett, Journ. Amer. Chem.Soc, Bd. 71, 1949, S. 2443), 3 cm⁸ Wasser, 0,8 cm³ konzentrierter Salzsäure und 1,13 cm³ tertiärem Butylhypochlorit her, füllt mit tertiärem Butylalkohol auf, bis das Gesamtvolumen 100 cm³ beträgt, und rührt 19 Stunden bei etwa 30°. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute einen festen Rückstand, der mit dem im Beispiel 2 beschriebenen 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat identisch ist. Man erhält daraus durch Halogenwasserstoffabspaltung mit Collidin das 4-Pregnan-i7a, 21-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat (Cortisonacetat).

Beispiel 2

In gleicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 2 g Pregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat mit der gleichen Menge der gleichen Reaktionsteilnehmer behandelt. Das ausgeschiedene Produkt wird auf einem Filter gesammelt und wiegt 1,14 g; Schmelzpunkt 240 bis 243⁰; [α] ²J = + 102° (in Aceton). Durch Verdünnen des Filtrats mit Wasser erhält man eine zweite, 0,42 g wiegende Kristallfraktion und durch Abdestillieren des Lösungsmittels das restliche, 0,4 g wiegende feste 4-Chlor-pregnan -17 a, 21 - diol - 3 -, 11, 20 ^ trion-21-acetat. Die Gesamtausbeute beträgt 95% der Theorie.

In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, kann man andere 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acylate aus den entsprechenden Pregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acylaten herstellen, die eine andere Acyloxygruppe als die Acetoxygruppe enthalten.

Beispiel 3

Zu einer Suspension aus 28,07 S Pregnan-1701-ol-3, 11, 20-trion (Kritchevsky und Mitarbeiter, Journ. Ämer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483) in 510 cm³ tertiärem Butylalkohol gibt man nacheinander 16,8 cm³ Wasser, 11 cm³ tertiäres Butylhypochlorit und 10 cm³ konzentrierte Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln bei etwa 12° etwa 21 Stunden (bestimmt durch jodqmetrische Titration einer Probe) gerührt; danach ist das aktive Halogen vollständig verbraucht. Das Gemisch wird darauf mit Wasser bis auf ein Volumen von 2 1 verdünnt und im Eisbad abgekühlt. Das sich ausscheidende 4-Chlorpregnan-i7cf-ol-3, 11, 20-trion wird auf einem Filter gesammelt. Die Ausbeute beträgt 27,49 g, entsprechend 90% der Theorie, wenn das Gewicht der während der Reaktion entnommenen Proben mitberechnet wird. Schmelzpunkt 220 bis 229⁰; [a] " = + 89⁰

609 550/Ψ90

U 2279 IVb/12 ο

(in Aceton). Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton erhält man 20,63 g hochgereihigtes 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3,11, 20-trion vom Schmelzpunkt 234 bis 238°; [α] ² _D ³ = + g6° (in Aceton).

Analyse für C₂H₂9O₄Cl:

berechnet . Cl 9,31;

gefunden Cl 9,34.

- Beispiel 4

In gleicher Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, werden 1,4 g Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion mit 0,57 cm³ tertiärem Amylhypochlorit behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die flüchtigen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und es bleibt das mit dem Produkt des Beispiels 3 identische 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion vom Schmelzpunkt 221 bis 230⁰ in nahezu theoretischer Menge zurück. Das Produkt ist sehr stabil und kann lange Zeit ohne merkliche Zersetzungserscheinungen gelagert werden.

Durch Behandlung des 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trions mit Semicarbazidhydrochlorid und Brenztraubensäure erhält man das bekannte 4-Pregneni7ct-ol-3, 11,20-trion und durch Behandlung mit Brom in Essigsäure das mit dem Produkt des Beispiels 5 identische 4-Chlor-2i-brompregnan-i7a~ol~ 3, 11, 20-trion, das durch Halogenwasserstoffabspaltung mit Semicarbazidhydrochlorid und Brenztraubensäure und Ersatz des Bromatoms in 21-Stellung durch eine Acetoxygruppe mit Kaliumacetat in Aceton in Cortisonacetat übergeht.

Beispiel 5

2i-Brompregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion (Kritchevsky und, Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 484) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit tertiärem Butylhypochlorit behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die flüchtigen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und es bleibt festes 4-Chlor-2i-brompregnani7a-ol-3, ii, 20-trion in nahezu quantitativer Ausbeute zurück; F. = 169 bis 173⁰.

Analyse für C₂₁H₂₈ClBrO₄:

berechnet ...Gesamtwasserstoff 25,10;
gefunden ... Gesamtwasserstoff 24,82.

Das 4-Chlor-2i-brompregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion kann, wie im Beispiel 4 angedeutet wurde, in Cortisonacetat übergeführt werden.

Beispiel 6

Durch Umsetzung von Pregnan-3a, I7a-diol-11, 20-dion (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd.70, 1948, S. 1454) mit Chlor in Essigsäure erhält man das 2i-Chlorpregnan-3a, I7a-diol-n, 20-dion, das durch Behandlung mit N-Chloracetamid in Gegenwart von wasserfreiem tertiärem Butanol in das 21-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion übergeführt wird. Dieses wird in gleicher Weise wie die entsprechende 21-Bromverbindung (vgl. Beispiel 5) in das 4, 21-Dichlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion übergeführt, das durch Halogenwasserstoffabspaltung und Behandlung mit Kaliumacetat in gleicher Weise, wie im Beispiel 4 ausgeführt wurde, in Cortisonacetat umgewandelt wurde.

Beispiel 7

Zu einer Lpsung aus 1 g Pregnan-3,20-dion in 50 cm³ tertiärem Butylalkohol gibt man 1,5 cm³ Wasser, 0,429 cm⁸ tertiäres Butylhypochlorit sowie 0,45 cm³ konzentrierte Salzsäure unter Rühren. Nach etwa 2 Stunden ist die Umsetzung beendet, wie durch jodometrische Titration einer Probe bestimmt werden kann; Das 4-Chlorpregnan-3, 20-dion beginnt sich aus der Lösung auszuscheiden und wird nach vollständiger Abscheidung auf einem Filter gesammelt. Gewicht 0,4 g; Schmelzpunkt 178 bis 183⁰. Durch Verdünnen des Filtrats mit Wasser erhält man eine zweite, 0,53 g wiegende Kristallfraktion. Die Gesamtausbeute beträgt 9O°/₀ der Theorie.

Nach der in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Arbeitsweise kann man unter Verwendung von tertiärem Butyl- oder Amyl- sowie anderen organischen Hypochloriten, wie Propyl-, Hexyl- oder Octylhypochlorit, z. B. die nachstehend genannten Verbindungen herstellen: 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dion-.ii-acetat, F. .232 bis 234⁰, [α] z> = + 33° (Aceton); 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dion, F. = 183 bis 185°, aus Pregnan-ΐΐα, i7ct-diol-3, 20-dion. Durch milde Oxydation mit Chromsäure in Essigsäure erhält man aus diesem das mit dem Produkt des Beispiels 3 identische 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion, ferner 2-Chlorcholestan-3-on vom Schmelzpunkt 115 bis 130°, das durch Chlorierung von Cholestan-3-on hergestellt wird, sowie bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe, insbesondere bei Verwendung von Pregnan-iia-(und ii/?)-ol-3,20-dion sowie der entsprechenden ii-Acylate, weitere 4-Mono- und, bei Anwendung entsprechender Verfahrensmaßnahmen, 4,21-D'ichlorverbindungen, die sich z. B. durch Halogenwasserstoffabspaltung und Behandlung mit Kaliumacetat in physiologisch wirksame Steroide überführen lassen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung zur Ketogruppe chlorierten Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Ketosteroid mit einem tertiären Alkylhypochlorit umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen — 10 und + 50⁰ ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung in Gegenwart von Wasser durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung mit mindestens ι Mol-Äquivalent eines tertiären Alkylhypochlorits in Gegenwart einer Säure und bis zu 20 Gewichtsprozent Wasser durchführt.

605550/490'

U 2279 IVb/12 ο

5· Verfahren nach Anspruch ι, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel

in der R₁ eine α-ständige Oxy- oder Acyloxy-, eine /3-ständige Oxy- oder eine Ketogruppe, R₂ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R₃ eine Acetyl-, Bromacetyl-, Chloracetal- oder Acyloxyacetylgruppe bedeutet, wie 2i-Brompregnan-i7 a-ol-3, ii, 20-trion, Pregnan-i7<z, 2i-diol-3, ii, 2O-trion-2i-acetat, Pregnan-iia-ol-3, 20-dion oder Pregnanii/5-ol"3, 20-dion als Ausgangsverbindungen verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
•BerichtederDtsch.Chem.Ges., Bd. 68,1935, S. 1851 und 2091;

Experientia, Bd. 3, 1947, S. 107;

Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 702.