DE1668009A1 - Verfahren zur Herstellung von (Androst-17ss-yl)-pyronen - Google Patents

Description

Verfahren 2ur Herstellung von (Androst-17ß-yl)— ""-pyr-onen

Es wurde bereits vorgeschlagen
durch Wittig-Reaktion von 21-Dialkoxy-»20-keto-steroid-Derivatön mit Oxymethyl-triphenyiphoephoniuöi^halogeniden und anschließenden Hingschluß herzustellen. ^

In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen auch auf einem anderen Wege hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ein

/2

tO9829/17U

- 2 - 1888009

' Fw

Verfahren zur Herstellung von ( Androst~l7ß-*^pyl)-'!^pi'-pyrönen

der allgemeinen Formel I · I \.

• >^7/

in der Y eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte

Gruppe, - oderA³»⁵"

eine 4 ³— oder ^^l-Enoläther- oder Δ ³- odijr Λ²- _od. Λ⁵'⁵· Enoles€ergruppe oder eine Z\ ~ oder /\ /i^föiaraxnogruppe bedeutet, wobei in k- . ader 5-ι 9-J und/oder 14-Stellung eine Doppelbindung, in 4- und/oder 6-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und ill 15-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vorhanden sein können**,¹¹ %adurch gekennzeichner'i'^iaß man die entsprechenden 21-Dialkoxy-20-ketb-steroid-Derivate der allgemeinen Formel II

II

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/3

■ " ³ · Fw 5487

in der """£**.. ' eine offene oder ringförmige Acetal-

gruppierung bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch in 3- und 15-Stellung vorhandene Ketogruppen, wie oben angegeben, geschützt sind, mit Trimethylsulfonium- oder Trimethylsulfoxoniuin-halo.geniden der Formeln III bzw. IVin.Gegenwart von wasserfreien organischen oder anorganischen Basen

(CII₃J₃S^HaI⁰ (CH₃ )₃-S® Hai®*

III IV

in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, die erhaltenen -20, 22-Oxido-steroidverbindungen

erhaltenen mit Halogenwasserstoff säuren umsetzt, die

Halohydrinverbxndungen der Formeln VII

CIIO

CH OH ^vHal ^Z oder

VII

mit organischen oder anorganischen Basen zu den entsprechenden 2t-0xo-2Ö,22-oxido-steroidverbittdungen umsetzt» diese mit Carbalkoxy-»methyldlalkylph0epliönäten der allgemeinen Formel I3C

CIL· - CO₀R IX

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Fw 5ΛΒ7

in der R_n und R„ niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organisfihen Lösungsmitteln oder mit Carbalkoxymethyl-triphenyl— phosphoraneri der Formel X

CH-CO₂R₃

in der R„ die obige Bedeutung hat, zu den entsprechenden 21-Carbalkoxymethyleⁿ'";20_t22-oxido-steroiden der Formel XI

CH-CO₀R

XI

umsetzt, diese dann mit Säuren zu den 21-Carbalkoxyniethylen· 20-formyl-verbindungen der Formel XII

CH=CH-CO₀R J . .

q-CHO i^;

ί XII

isomerisiert und anschließend mit Säuren oder Basen cyclisiert oder die Carbalkoxygruppe zunächst sauer oder alkalisch verseift und die erhaltene Carbonsäure anschließend sauer oder alkalisch cyclisiert und gegebenenfalls hydrolysierte Ketal-, Ester- oder Äthergruppen wieder lietalisiert, verestert oder verethert bzw. Ketal-, Esteroder Äthergruppen anschließend verseift bzw. fir·-:- \'ver-S-;,!. -,. unterwirft. /5

SAD ORIGINAL

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft beispielsweise nach folgendem Schema:

II

(CII₃)₃S®Hal^@oder III

Hai

■ο--,

CH Hai

oder

VII CHO

Hai

- H Hai

VIII

-0
^P-CH-COOR,

oder (cf_rn_).P>«CH-COGbt

P 5 3 -.

109829/17U i ■ ( . iNAV INSPECTED j

Ί .'. J

Fw 5^87

CHxCH-COzR

XI

XIX

oder

wobei Y, Hal, R₁, R₀ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben«

Gegebenenfall» vorhandene Wasserstoffatome in 5- und 1^-Stellung am Steroidgerüst können sich jeweils in oL - oder in β-Konfiguration befinden.

Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise die 2i-Acetale folgender Steroide in Betracht: : ,

- oder -Δ -pregnen-20-on-21-ale , 3 ,15-I)ihydroxy-

3-Hydroxy- Δ - od^r. ;,

- oder

-Δ -

pregnen-20-on-Jtl-al^e

A -pregnen-i5_t20-dion-2i-al-i5-ketale der 3«>äry}ß-,l4oO- und

4 lh _Λ η 14

Reihe, 3-Hydroxy-Zv» - oder -A * -pregnadien~20-«sn-21ale

der Joe - und 3ß-Reihe, 3-Hydroxy-pregnan-20-on-21«ala,

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iAD ORIGfNAL

Fw 5^87

3 ,^-Dihydroxy-pregnan^O-on^l-ale und 3-Hydroxy-pregnan-15,20-dion-21-al-15-ketale der 3oCr» 3ß-_f 5ού·, 5ß-» 1^- und I4ß-Reihe, sowie 3-Hydroxy-/i -pregnen-SG-on-21-ale der 3*;-_t 3ß-, 5>o- und 5ß-Reihe. -< .

Weiterhin können beispielsweise die 21-Acetale der 3"-Ketale, -Thioketale, -Enamine, -Enoläther und ^Enolester folgender Steroide verwendet werden:

3-Keto- Λ -preεnen-20-on-21-ale, 3-Keto-A -pregnen-15,20-dion~21-al-15-ketale, 3~K^e*o- Δ —

21-ale der 1^- und l4ß-Reihe und 3-Keto- Λ"pregnen-20-

A 4 i4 on-21-ale der 5oc- und 5ß-Reihe, 3-Keto- & * -pregnadien-20-on-21-ale _r sowie 3-Keto-pregnan-20-on'-21-Äle, 3~Ketopregnan-15₁20-dion-21-al-15-ketaie und 3-Keto-15~hydroxy~ pregnan-20-on-2l—ale der""S«=4"-» 5ß-i tkvC- und l4ß-Reihe. Weiterhin kommen von obigen Steroidverbindungen auch, solche

iQiliToder Δ liriS)*·

in Betracht, die zusKtzlich eine Q ^-Doppelbindung aufweisen, -·-.-'

Weiterhin kommen die in 3- und/oder l5~Stellung veresterten und/oder verätherten Derivate der genannten Sterοidverbindungen infrage. ■ "■ ^ .

Als Carbonsäuren, mit denen die Hydroxygruppen verestert sein können, seien beispieleweise genannt: Aliphatieche gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren mit t biö 20 C-Atomen, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Stearinsaure _t Ölsaure, ar«öiati.sch;e Carbonsäuren, wie z.B, Benzoesäure, araliphatische, wie Phenylessigsäure und cycloaliphatische, wie Cyclohexancarbonsäure. ,

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Als Reste, mit denen die 3- und/oder 15-Hydroxygruppen verethert werden können, kommen z.B. infrage: Aliphatische Alkylreste, wie z.B. Methyl oder Äthyl, cycloaliphatische, wie z.B. Cyclohexyl, araliphatische Reste, wie z.B. der Benzylrest, sowie gegebenenfalls substituierte Tetrahydro-? pyranylreste. Als Substituenten am Tetrahydropyranring kommen beispielsweise Carboxyl» bzw· Carbalkoxy-, niedere Alkyl- und Alkenylreste infrage. So können auch beispielsweise die analog J. Am. Soc. 2JL* 5270 (1951) leicht zugänglichen Tetrahydropyran-Derivate der Formel

in der R₁ und R„ Wasserstoff oder Alkylreste und R die Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe bedeuten, verwendet werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tetra-

£ hydropyranyl-Steroidderivate können wie im Patent . ... ......

(Patentanmeldung F 50 421 IVb/12 ο (Fw 5204)) beschrieben, hergestellt werden.

Als Enoläther-, Enolester- und Enaminderivate, die sich von den obengenannten 3-Keto-steroidverbindungen ableiten, kommen Derivate mit niederen Alkylgruppen, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, infrage, als Thioketalderivate solche niederer Alkandithiole, wie z.B. Äthandithiol.

Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe noch solche Derivate der genannten Steroidverbindungen infrage, die in k~ und/oder 6-Stellung Hydroxygruppen tragen, die ebenfalls verethert oder verestert sein können.

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Die 21-Acetale können aus den genannten Steroidverbindungen beispielsweise analog HeIv. Chim. Acta 2_2, 1132 (1939¹) hergestellt werden. Zur Acetalisierung der Aldehydgruppe in 2l-Stellung kommen dabei einwertige aliphatisch^ Alkohole, z.B. Methyl- und Äthylalkohol, araliphatische y Alkohole, wie z.B. Benzylalkohol und zweiwertige Alkohole, / wie beispielsweise Äthylenglycol und Neopentylglycol infrag^.

■ ■ ι

Die genannten Alkohole können ebenso zur Ketalisierung der, \ '' gegebenenfalls in 3· und 15-Stellung vorhandenen Ketogruppesi

._■■■'/ verwendet werden.

Die Umsetzung der 21-Acetal-2Ö-oxo-steroid-derivate der¹ / allgemeinen Formel II erfolgt mit Tr !methyl sulfonium- bzw. ,-Trimethylsulfoxonium-halogeniden der allgemeinen Formel ,Uli, bzw« IV₁ die bei der Reaktion mit Basen in inerten Lösungs-, mitteln intermediär die Trlmethyl sulfonium*= bssw. Trimethyl-* sulfoxonium-ylide bilden» die dann mit II zu den entsprechenden 20_#22-oxido-steroiden V reagieren.

AIeh Basen kommen hauptsächlich organometallische Basen wie Alkali- und Erdalkalihydride, »amide und -alkoholate, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, -amid, -tert* -butylat, -methylat, das Dimethylsulfinylaniott CH₀SOCH® sowie Alkali- und Erdalkalialkyle und -aryle, wie zrB< Phenyllithium, n-Butyl/-> lithium oder Tritylnatrium zur Anwendung»

Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit den Sulfoniumverbindungen III oder IV eignen sich Dimethyleulfoxyd, DimethyJ,-formamid, Äther, wie z*B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, i

Dioxan, Diglym, aromatische oder aliphatisch^ Kohlenwassor- ' stoffe, wie ζ.D. Benzol, Toluol, Hexan oder auch Gemische dieser Lösungsmittel. Zweckmäßig löst man die Steroidkomponente in einem Gemisch aus Dimethylüutfaxyd ««A Tetrahydro-

10 9 8 2 9/1714 original

Fw

- 10 -

furan, suspendiert darin 1-5* vorzugsweise 2-3, Moläquivalente,* vorzugsweise 2-3 Moläquivalente einer Lösung von Nafcium- dimethylsulfiiiylmethylid in Dimethylsulfoxyd hei -5O°C bis +50⁰C, vorzugsweise O⁰C bis +5⁰C zu. Die Reaktions* zeiten liegen zwischen 5 Mi»* und etwa kQ Stunden; im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 1 und 12 Stunden beendet. Bei Verwendung von Trimethylsulfoxoniumjodid verfährt man zweckmäßig in ähnlicher Weise, nur führt man die Reaktion bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei Zimmertemperatur durch «

Die entstandenen 21-Dialkoxy-20,22*oxido-steroid~derivate V werden nach allgemein bekannten Arbeitsmethoden isoliert und können ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt werden. Die Ausbeuten sind quantitativ«

Dann überführt man die 21-Dialkoxy-2Q_t22-oxido-steroide V" zunächst durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff— oder Jodwasserstoffsäure, in inerten Lösungsmitteln in die 21-0xo-20,22-halohydrin-steroide VZl, wobei man zweckmäßigerweise in Gegenwart von Wasser arbeitet, um die 2ie-Dialkoxygruppen gleichzeitig zur 21-Oxo-gruppe zu hydrolisieren» Dabei werden geichzeitig auch andere hydrölyse-unbeständige Gruppen im Steroidinölekül, wie beispielsweise Ketal-, Acetal- oder Pyränyläthergruppen, gleichfalls hydrolisiert. Als Lösungsmittel benutzt man vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie z.B. Alkohole, Aceton, Dimethylformamid. Aber auch mit Wasser nicht oder nur schlecht mischbare Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan können verwendet werden. Die Halohydrin bildung mit gleichzeitiger Hydrolyse der Acetal-, Ketal- und Pyranyläthergruppen erfolgt zwischen ö°C und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei "■>■■■". Zimmertemperatur bis zu 80 G* Die Ausbeute ist quantitativ,

* Triraethylsulfonium-jodid und tropft zu dieser Suspension C - 5 Moläquivalente Ζ¹*

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- li -

Die Halogenwasserstoffabspaltung aus den 21-0xo-20,22-halohydrin-steroiden VII ai den entsprechenden 20,22-Oxidoverbindungen der Formel VII wird unter schonenden Bedingungen, die die gegenüber Alkalien sehr empfindliche 2l-0xp-gruppe intakt läßt, mit Halogenwasserstoff abspaltenden Basen durchgeführt« Als Basen kommen organische Basen, wie z.B. Triäthylamin, Diäthy!anilin, Pyridin, Chinolin, Coliidin 1,5-Diazabicyclo (4.3·°·) ~ nonene zur Anwendung, wobei man gegebenenfalls ein inertes mit diesen Basen mischbares Lösungsmittel, wie at.B, Tetrahydrofuran, Benzol, Essigester, als Verdünnungsmittel verwendet* Auch anorganische Basen, wie ζ.B« Natriumbikarbonat, Soda oder Pottasche, können Verwendung finden· Man arbeitet bei Temperaturen zwischen -6o°C und den Siedetemperaturen der verwendeten Basen bzw. Lösungsmittel, vorzugsweise zwischen, 0°C und Zimmertemperatur. Auch hierbei verlaufen die Umsetzungen quantitativ. Die entstandenen 21-öxjt>*20_t22»oxido-steroid-derivate VIII werden entweder mit Carbalkoxy-methyldialkylphosphonaten der allgemeinen Formel IX in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln oder mit den entsprechenden Triphenylphosphin-carbalkoxymethylenen der Formel X in inerten organischen Lösungsmitteln umgesetzt.

Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise Carbmethoxymethyldimethyl- bzw. -diäthylphosphonate^und Carbäthoxymethyldimethyl— bzw. -diäthylphosphonate.

Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkali-hydride, -amide, sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, -amid, ^methylat, -Sthylat oder -tert. -butylat, sowie basische Anionen, wie z.B. CH_SOCH ^ . Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden in einem inerten organischen Lösungsmittel als Lösung

J¹²

. iC ' ORiGtNAU

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oder Suspension zu einer Lösung oder Suspension von einer der genannten Basen, sowie einem der genannten Phosphonate gegeben. Man kann auch umgekehrt das Phosphonat zu den vorgelegten anderen beiden Reaktionspartnern zugeben*

Sowohl die Base als auch das Phosphonat werden vorzugsweise in stöchioinetriechen Mengen, bezogen auf die Carbony!komponente ₍ verwendet. Sie können aber auch mit 1 bis 6-Moläquivalenten Überschuß eingesetzt werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -50⁰C und den Siedetemperaturen der benutzten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise zwischen -1O°C und +1O°C. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und etwa kS Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 5 und 60 Minuten beendet.

Bei der Umsetzung mit Triphenylphosphincarbalkoxymethylenen verwendet man als Phosphorane vorzugsweise Tripheny!phosphincarbmethoxy- bzw. Triphenylphosphincarbathoxymethylene· Als Lösungsmittel kommen die obengenannten in Betracht. Dabei wird vorteilhaft eine Lösung des Steroids mit 1 - 10 Moläquivalenten Phosphoran, vorzugsweise 1-5 Moläquivalenten, unter Stickstoffathmosphäre 1-24 Stunden, vorzugsweise 1 - 16 Stunden bei Temperaturen zwischen 0⁰C und den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel umgesetzt.

Bei beiden Varianten werden die Reaktionsprodukte nach allgemein.bekannten Methoden isoliert. Die Ausbeuten sind quantitativ.

Die Isomerisierung der 20,22-Oxidogruppe der erhaltenen 21-Carbalkoxy-methylen-20,22-oxido-steroid-derivate XI zur 20-Formylgruppe erfolgt in üblicher Weise mittels Säuren

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l\

in inerten organischen Lösungsmitteln. Als Säuren finden Lewis-Säuren, wie z.B. BF-, Atherat, AlCl-, MgBr₀JjSnJCl,,,

3 ■>■ 3 2 ■ ]\ *

ZnCl₀, FeCl-, TiCl-, TiCl., organische Säuren, wie/]z»9v

«s J J ■ . * . J₁ ι <

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsuil;fonsäure, Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwef eljsäurte, ·. Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, BJrom-· und

■ ,ι ■ } ■ ι

Jodwasserstoffsäure oder Gemische dieser Säuren Verwendung*

i \ I ι ■

Bei zusätzlicher Verwendung von Lösungsmitteln kommen hauptsächlich Alkohole, z.B. Methanol,; tert.- Butanol, Äther, \ ä z.B. Tetrahydrofuran, Diglym, Ester« z.B. Essigestp^, \ - ' aromatische, aliphatische oder aralphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Cyclohexane η-Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform-, Schwefelkohlenstoff, oder deren Gemische zur Anwendung. Je nach Art der Lösungsmittel und Reaktionskomponenten wird die Isomerisierung bei Temperaturen zwischen -50°C und den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmitteln bzw» Säuren durchgeführt. Dabei findet schon in vielen Fällen im Anschluß an die Isomerisierung teilweise Cyclisierung zum ot-Pyron statt»

Besondere vorteilhaft für die Isomerisierung der 21-Carbalkoxymethylen-20,22~oxidö-gruppierung zur ai-Carbalkoxymethylen Λ -20-forrayl-gruppierung ist 1 bis 60 Minuten langes Behandeln der Steroidkomponenten mit überschüssigem BF„-Ätherat in möglichst unpolaren Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff oder ein·» Gemisch aus diesen, bei Temperaturen von O°C bis 4O°C. AUeb hier werden Annähernd quantitative Umsätze erzielt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden durch allgemein*bekannte Arbeitsweisen isoliert und bei saurem oder basischem Ringechluft in geeigneten oder wasserfreien Lösungsmitteln in Lösung oder Suspension unter

!MSPECTED

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Zusatz geeigneter Säuren oder Basen cyclisiert. Als Säuren kommen anorganische Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäuren, Natriumhydrogensulfat, Chlorwasserstoffgas, organische Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Lewissäuren, wie z.B. Bortrifluorid, ferner Pyridinhydrochlorid, Essigsäureanhydrid und andere saure Agentien in Betracht. Die Reaktion wird durchgeführt in homogener oder heterogener Phase' bei Temperaturen von -2O°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Losungsmittels, vorzugsweise zwischen 20⁰C und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Glycol, Diäthylenglycol, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Ketone, z.B. Aceton, ferner Dirnethylformatnid, Dimethylsulfoxyd oder Gemische der genannten Lösungsmittel infrage. Die Reaktionszeiten können zwischen 20 Minuten und 48 Stunden liegen.

Bei alkäischem Ringschluß kommen als Basen vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert.^-butylat, -hydroxyde, wie z.B. Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, -amide, -hydride in Betracht.

Die Ausbeuten können in beiden Fällen bis zu 80 % d. Th. betragen.

Falls bei diesen Reaktionen hydrolysierbare Gruppen, wie Ketal-, Äther-, Ester-, Enoläther- oder Enolestergruppen hydrolysiert worden sind, können diese anschließend gewünschtenfalls nach den allgemeinen Üblichen Methoden wieder eingeführt werden.

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Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr überraschend, es war z.B» nicht vorauszusehen/ *

daß <>6,ß-Q3cido*Aldehyde_t die in der Regel recht unbeständig und deshalb nur schlecht zugänglich sind, hier als 21-Oxo-20,22-oxido-steroid-derivate nach dem erf in dungs gemäßen Verfahren in einfacher Weise und in fast quantitativer Ausbeute erhalten werden können, ohne daß dabei unter dem Einfluß der halogenwasserstoffabspaltenden Basen die Aldehydgruppe Neben-Reaktionen (z.B. Aldolkondensationen, Cannizzaro-Reaktion) eingeht. Weiterhin konnte nicht erwartet werden, daß die 21-0xo-20,22-oxido-steroid-derivate mit den Anionen der Carbalkoxymethyl-dialkyl-phosphonaten bzw. mit den Triphenylphosphin—carbalkoxy-methylenen streng selektiv nur mit der 21-Oxogruppe und nicht auch mit der 20,22-Oxidogruppe reagieren, sowie daß die 21-0xö<-20,,22-oxidö-steroide trotz ihrer starken Alkaliempfindlichkeit sehr glatt und schnell mit den stark basisch wirkenden Anionen der Carbalkoxymethyldialkyl—phosphonate nur unter Olefinierung der 2i-0xogruppe ohne Aldehyd-Nebenreaktionen reagieren.

Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologieche Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweise neben inotroper und cardiovasculärer auch eine diuretlsche Wirkung. So können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden·

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In dem folgenden Beispiel wurde stets unter Stickstoff· atmosphäre gearbeitet. Die IR-Spektren wurden in K Br gemessen, die UV-Spektren in Methanol.

Beispiel

i) 3-Tetrahydropyranyläther des 3ß-Hydroxy-20,22-oxidobAsnor-eholen-21-al-dimethylacetals.

a) Herstellung des 3-Tetrahydrvepyranyläthers aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung

44,5 g 3ß~Hydroxy- Δ -pregnen~20-on-21-oxo_-dioiethyl-' acetal werden in 330 eil absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre mit l6 ml frisch destilliertem Dihydropyran und einigen Tropfen Phosphoroxychlorid versetzt. Nach vier Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in Natriunibicarbonatlösung gegossen, das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 5I g Tetrahydropyranylether des 3ß-Hydroxy- ^■^}-pregnen-20-keto-21-oxo-dimethylacetals. Schmp. 78 - 95°C.

1312 g Trimethylsulfoniumjodid werden in einer Lösung von 13,2 g 3-Tetrahydropyranyläther des 3ß-Hydroxy-20-0x0-Δ -pregnen-21-al-dimethylacetals in 200 ml abs. Tetrahydrofuran und kO ml abs. Dimethylsulfoxyd suspendiert. Innerhalb von 30 Minuten wird bei 0°C eine Lösung von Natrium-dimethylsulfinylmethylid in abs. Dimethylsulfoxyd (dargestellt aus 1,44 Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxyd) unter Rühren zugetropft. Nach 2 Stunden

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Rühren bei O⁰C und 2 Stunden Rühren bei 20⁰G gießt man das Reaktionsgeinisch auf 1,2 ltr. mit Phosphatpuff er (pH y) versetztes Wasser, wobei nach einiger Zeit das Reaktionsprodukt in weißen Kristallen ausfällt« Nach dem Abfiltriereri, Waschen mit Wasser und Trocknen über P₃O i. Vak. erhält man 13,5 g 3-Tetrahydropyranylether des 3ß-Hydroxy-20,22-oxidoΔ ^-bisnor-cholen-Sl-al-dieiÄthylacetals vom Schmp. 93 - 95°C (nicht scharf), das frei von Verunreinigungen ist und ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion eingesetzt wird. IR-SpektruBU keine CP-Bf de mehr vorhanden.

c) Zu einer Suspension von 2,23 g Triiuethylsulf oxoniumjodid in 7 ml abs. Dimethylsulfoxyd und 33 ml abs« Tetrahydrofuran wird bei 20°C eine Lösung von Natrium-dimethylsulfinylmethylid in Dimethyläulfoxyd (dargestellt durch 1 stdg* Erwärmen von 2%0 mg Natriumhydrid in 10 ml abs. Dimethylsulfoxyd auf 7O⁰C₁ bis alles Hydrid verbraucht ist) unter Rühren zugetropft. Nachdem weitere 20 Minuten bei 20°C gerührt wird, wird in einer Portion eine Lösung von 2,2 g des 3-Tetrahydropyranylätherades 3ß~Hydroxy-20-oxo-^i -pregnen-2i-al"-dimethylacetale in 5 ml abs. Tetrahydrofuran zugegeben« Nach 6 J/h Stunden Rühren bei Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemiach auf mit PhosphÄtpuffer (pH »7) vers^tsstea Wasser, wobei nach einiger Zeit ein Kristallisat ausfällt* Man filtriert es ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es über P_o0_. Man erhält 2,25 g 3-Tetrahydropyranyläther des 3ß-Hydroxy-20-22-*oxido- Zi ^-bianor-cholen-21-al-dimethylacetals mit den gleichen phyeikaliachein und spektralen Befunden wie unter Ii angegeben*

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2) 3ß-Hydroxy_21-oxo-A⁵-bisnor-cholen-20,22-bromhydrin (VII)

Eine Lösung von 16,8 g des Tetrahydropyranyläthers,des 3ß-Hydroxy-20,22-oxido- Ä⁵-bisnor-cholen-2l-al-diinethylacetals in 336 ml Aceton ("Merck", zur Analyse) und 336 ml Tetrahydrofuran ("Merck", rein) werden mit 100 inl dest. Wasser und 100 ml wässriger 48 56iger Bromwasserstoff säure versetzt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt, die Lösungsmittel i. Vakuum _weitgehend abgezogen und in etwa 1,5 ltr. Wasser eingegossen. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P₀Or- i· Vakuum getrocknet. Man erhält

^ er =

¹Sf 3 S 3ß-IIydroxy-21-oxo-Ä -^>-bisnor-cholen-20,22-bromhydrin vom Schmp. 114 - 115⁰C. IR-Spektrum: Acetal- und Pyranylätherbanden nicht mehr vorhanden. Neue Bändern 3 410, 1 720 cnT¹.

3) 3ß-Hydroxy-20,22-oxido-21-oxo-A⁵-bisnor-cholen (VIII)

13>5 S rohes 3ß-Hydroxy-21-oxo-Δ "^?-bisnor~cholen-20,22-bromhydrin werden in $6 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit l46 ml abs., frisch destilliertem Triäthylamin versetzt. Nach 16 Stunden Stehen bei 20 C wird das Reaktionsgemisch mitsamt des ausgefallenen Triäthylaminhydröbromids in 8ÖO ml Wasser und ca. 200 ml Methanol gegossen. Das nach einiger Zeit angefallene Kristallisat wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Man erhält H₁O g 3ß-Hydroxy-2Q,22-oxido~2l-oxo- ZV—bisnor-chalen vom Schmp. 176 - 182⁰C, das ohne Umkristallisieren bei der

reaktion eingesetzt wird. Charakt» IR-Öanden; 3 420, 2 725, I.72O cm"-¹,' ' ^

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.4) 3ß-Hydroxy-20,22—oxido-21-carbmethoxymethylen-Δ bisnor-cholen (XI)

Zu einer Suspension von 396 rag Natriumhydrid in 33 ωΐ abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei O⁰C 4,2 g Carbmethoxymethyl-diathyl-phosphonat. Nach beendeter H_-Entwicklung tropft man bei 0⁰C unter Rühren eine Lösung von 5,6 g 3ß»Hydroxy-20_i22-oxido-2l-oxo-A^-bisnor-cholen in 49 ml abs. Tetrahydrofuran. Bald nach Zugabe der Carbonylkoinponente erreicht der pH-Wert jlH » 7« Nach insgesamt A0 Minuten Rühren bei O⁰C gießt man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch Waseer/Alkohoi/Kochsalz, wobei das zunächst Ölig ausfallende Reaktionsprodukt bald durchkristallisiert. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen über P_o0_r i. VaIc. erhält man 6,3 g rohes 3ß-Hydroxy-20,22-oxido-21-carbmethoxymethylen^/i -bisnor-cholen vom Schmp. 133 - l40°C, der nach dem Umkristallisieren aus viel Äther auf Schmp, ΙΛ9 - 153⁰C ansteigt. Charakter« IR-Bandeni 3 46O, 1 720, Schulter bei t 700, 1 65Ο cm"¹. UV-Spektrum; 220 - 221 ujn (£ =* 11 300).

5) 3ß-Hydroxy-20-formyl-21-carbmethoxymethylen-^ -pregnen (XII)

a) 3,6 g rohes, nicht umkristallisiertes, sorgfältig über PO getrocknetes 3ß-Hydroxy-20,22-oxido-2l-carbmethoxy-

2 5 j-
methylen-A -bisnor-cholen wird in 288 ml abs. Benzol gelöst, mit 3»6 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und 5 Minuten bei 2O C gerührt. Anschließend gießt man das Geraisch in eine Lösung von 6,3 g NaIICO- in 100 ml H_nO ein, gibt soviel Methylenchlorid zu, b^_e eine gut abgetrennte einheitliche organische Phase entsteht, trennt sie ab, wäscht sie mit Wasser neutral und verdampft die Lösungsmittel i. Vak. Der hinterbliebene schaumige Rückstand

109829/171-A- ^/2°

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(3»6 g nach dem Trocknen) besteht aufgrund des IR-Spektruras aus 3ß-Hydroxy-20-forjayl-21~carbmethöxyiiiethylen-/i^-pregnen, das ohne weitere Reinigung in die Cyclisierungareaktion eingesetzt wird.

Charakter. IR-Banden: 3 420, 2 700, 1 715, 1 64O cm"¹ UV: 220 - 2.21 top. (g * 10 100

b) 250 mg 3ß-Hydroxy-20,22-oxido-21-carbtaethoxymethylen-^i^- bisnor-cholen wird in 10 ml abs. Benzol und 10 ml abs. Cylohexan gelöst und mit J ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei 20°G wird.wie unter 5») angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Reaktionsprodukt wie unter a) angegeben.

c) 25O mg 3ß-Hydroxy-20,22-oxido-21-carbmethoxymethylen-Δ bisnor-cholen werden in 20 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 1 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei 20⁰C wird wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Reaktionsprodukt wie unter a) angegeben.

6) ^ß-Formoxy^O-forniyl^l-carbmethoxymethylen- Δ- -pregnen

500 mg 3ßⁱ*Hydroxy-20,22-oxido-21-carbmethoxymethylen-<A"^?- bisnor-cholen werden in 1,5 S 99 - 100 Sige Ameisensäure gelöst und k Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Gemisch auf Wasser, wobei sich nach längerem Stehen ein abdekahtierbarer öliger Rückstand bildet, der mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 43Ο mg 3ß-Formoxy-£0-formyl-2l-carbmethoxyiaethylen-Zi -pregnen als Schaum.
Charakter. IR-Banden: 2 700, 1 710,- 1 720, 1 63Ο, 1 I70 ein¹

/21

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• 21 -

7) (3ß-Hydroxy-^*~androeten-17ß-yl)-ei-pyron (I)

·) 31 ^ S <*·· nach Beispiel 5a) erhaltenen Produktes werden in 680 ml Methanol ("Merck", zur Analyse) gelöst und ait 26 ml konz. Salzsäure sowie 26 al dest. !fässer versetzt* Nach 16 Stunden Rückflußkochen gießt nan das Reaktionsgemiseh auf Wasser· Der ausgefallene kristalline Rück» stand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und i. Vak. über P.O. getrocknet. Man erhält 2,9 g pseudokristallines,

Aj ' . -...-■ _ β ■ ■ '

rohes noch unreines (3ß-Hydroxy- Δ -androsten-17ß-yl)—**- pyron das im UV ein Xmax von 297 - 300 nyu (E » 3 520) zeigt· Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus wenig Aceton und Methylenchlorid/Aceton erhält man ein reines Produkt mit den Daten: Schmp.:,239 -

UVi max: λ 299 - 300 op (E - 5 790) _t ^₃₅^ _Λ

op ^

Charakter. IR-Danden: 3 440, 1 69O- 1 72O₁ Schulter

1 53° c"¹*¹

b) Bei einem weiteren analog durchgeführten Ansatz wird das rohe ausgefallene oi-Pyron durch Chromatographie an Al₂O. Woelm, sauer, Akt.-St. II (Säulenmaßeί 3 χ 16 cm) gereinigt Aufgezogen wird die Substanz mit Methylenchlorid. Anschließende Eluieren mit 1 600 ml Äther liefert ein öliges Begleitprodukt. Das nachfolgende Eluieren mit ca. 1 ltr. Methylenchlorid liefert nach dem Anspritzen mit Äther das gewünschte <x»Pyron mit den gleichen für das umkriatallisierte Produkt obenangegebenen Daten.

c) 800 mg des nach 5a) erhaltenen Produktes werden in 3 ml abs. tert.-Dutanol gelöst und mit 225 mg Kalium- tert.-butylat versetzt. Nach 50 Minuten Rühren zwischen 45 -55⁰C wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst, an Al 0 , Woelm,

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- 22 -

sauer, Akt. St. II (Säulenmaße: 2 χ 13 ca) chromato graphiert, Eluieren mit 500 al Äther liefert ein Neben« produkt, weiteres Eluieren alt 300 al Methylenchlorid das gewünschte«^-Pyran, das nach dem Anspritzen mit Äther durchkristallisiert.

Physikalische bzw· spektrale Daten wie bei a).

d) 38Ο as des nach 6) erhaltenen Produktes werden mit 60 ml Methanol, 5 al Wasser und 5 al konz. Salzsäure 16 Stunden aa Rückfluß gekocht· Danach wird auf Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und getrocknet (330 mg Rohausbeute). Aus wenig Aceton sowie Methylen· chlorid/Aceton wird umkristallisiert. Man erhält das oC-Pyron ait den gleichen Daten, wie unter a) angegeben.

1 0 9 8 ? 9 I 1 7

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Fw 5W7

   Verfahren zur Herstellung von (Androst-17ß-yl)-«*-pyronen der allgemeinen Formel I

   in der Y eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte

   Gruppe, £3,5

   eine /\ ³ - oder /\ V&ioläther- oder Δ ■*- odec Δ - oderß ^ Enole st er gruppe oder eine /Λ - oder Δ ^xiamTnogruppe bedeutet, wobei in 4- . oder 5-, 9-, und/oder ΙΛ-Stellung eine Doppelbindung, in 4- und/oder 6-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 15-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vorhanden sein könnenj dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 21-Dialkoxy-20-keto-eteroid-Derivate der allgemeinen Formel II

   II

   109829/171/₄ . ,

   /2k

   - 2k -

   Fw 5487

   in der -CH

   eine offene oder ringförmige Acetal-

   gruppierung bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung hat ι wobei jedoch in 3- und 15-Stellung vorhandene Ketogruppen, wie oben angegeben, geschützt sind, mit Tr!methylsulfonium- oder Trimethylsulfexonium-halogeniden der Formeln III bzw. IV. in Gegenwart von wasserfreien organischen oder anorganische Basen

   Hai¹·

   (CH

   3'3

   Ha r

   III IV

   in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, die erhaltenen 20, 22-Oxido-steroidverbindungen mit Halogenwasserstoffsäuren umsetzt, die erhaltenen Halohydrinverbrndungen der Formeln VII

   Hai

   oder

   VII

   mit organischen oder anorganischen Basen zu den entsprechenden 21-0x0-20,22-oxido-sterendverbindungen um· setzt, diese mit Carbalkoxy-methyldialkylphosphonaten der allgemeinen Formel IX

   ^R2°

   R₂O-

   P-CH₂ - CO₂R₃

   109829/1714

   /25

   Fw 5487

   in der R- und R- niedere AlkyIre«te bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln oder mit Carbalkoxymethyl-triphenylphosphorenen der Formel X

   CH-CO₂R₃

   in der R- die obige Bedeutung hat» asu den entsprechenden 21-Carbalkoxymethylen-20,22-oxido-steroiden der Formel XI

   CH-CO₂R₃

   XI

   umsetzt, dies· dann mit Säuren zu den 21-Carbalkoxymethylen· 20-formyl-verbindungen der Formel XII

   HmCH-CO-R- -CHO

   XII

   isomerisiert und anschließend mit Säuren oder Basen cyclisiert oder die Carbalkoxygruppe zunächst sauer oder alkalisch verseift und die erhaltene Carbonsäure anschließend sauer oder alkalisch cyclisiert und gegebenenfalls hydrolysierte Ketal-, Ester- oder Äthergruppen wieder ketalisiert, verestert oder veräthert bzw. Ketal-, Beteroder Äthergruppen anschließend verseift bzw. einer Ätherspaltuna unterwirft. 109829/1714