JP2668163B2 - コレステロール血症および抗アテローム動脈硬化症薬としての４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン誘導体 - Google Patents
コレステロール血症および抗アテローム動脈硬化症薬としての４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン誘導体Info
- Publication number
- JP2668163B2 JP2668163B2 JP5513207A JP51320793A JP2668163B2 JP 2668163 B2 JP2668163 B2 JP 2668163B2 JP 5513207 A JP5513207 A JP 5513207A JP 51320793 A JP51320793 A JP 51320793A JP 2668163 B2 JP2668163 B2 JP 2668163B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- methyl
- chlorophenyl
- urea
- oxoquinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
発明の背景 本発明は、新規な４−アリール−３−（ヘテロアリー
ルウレイド）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン
誘導体、このような化合物から成る医薬組成物、このよ
うな化合物の合成に用いる新規な３−（ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニルアミノ）キノリン中間物質および、
コレステロールの腸管吸収を阻害し、血清コレステロー
ルを低下させ、アテローム動脈硬化症の進行を逆転させ
るこのような化合物の使用法に関する。この化合物は、
アシルコエンザイムA:コレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ（ACAT）の阻害剤である。 食事により消費されるコレステロール（食品コレステ
ロール）は、小腸の粘膜細胞により遊離のコレステロー
ルとして吸収される。次いで、酵素ACATによりエステル
化され、カイロミクロンとして知られている粒子中に詰
め込まれ血流中に放出される。カイロミクロンは、その
中に食品コレステロールを詰め込み血流中を輸送する粒
子である。本発明の化合物は、ACATの作用を阻害するこ
とにより食品コレステロールの腸管吸収を妨げ、それに
より血清コレステロールレベルを低下させる。従って、
アテローム動脈硬化症、心臓発作および卒中発作防止に
有用である。 また、本発明の化合物は、ACATの作用を阻害すること
によりコレステロールの血管壁からの除去を可能にす
る。この作用は、このような化合物を、アテローム動脈
硬化症の進行の遅延又は逆転ならびに心臓発作および卒
中発作防止において有用とする。 ACATの他の阻害剤は、米国特許4,716,175および4,74
3,605（′175特許の分割特許）、ヨーロッパ特許出願０
242 610、０ 245 687、０ 252 524、および０
354 994ならびに1991年１月31日に出願され本出願書類
と同じように譲渡された米国特許出願07/648,677に記載
されている。 抗アテローム動脈硬化症薬としての特定の尿素類およ
びチオ尿素類については、米国特許4,623,662ならびに
ヨーロッパ特許出願０ 335 374、０ 386 487、０
370 740、０ 405 233および０ 421 456に記載され
ている。 発明の概要 本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物または、こ
のような化合物の薬学上許容し得る塩に関する： ◎
ルウレイド）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン
誘導体、このような化合物から成る医薬組成物、このよ
うな化合物の合成に用いる新規な３−（ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニルアミノ）キノリン中間物質および、
コレステロールの腸管吸収を阻害し、血清コレステロー
ルを低下させ、アテローム動脈硬化症の進行を逆転させ
るこのような化合物の使用法に関する。この化合物は、
アシルコエンザイムA:コレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ（ACAT）の阻害剤である。 食事により消費されるコレステロール（食品コレステ
ロール）は、小腸の粘膜細胞により遊離のコレステロー
ルとして吸収される。次いで、酵素ACATによりエステル
化され、カイロミクロンとして知られている粒子中に詰
め込まれ血流中に放出される。カイロミクロンは、その
中に食品コレステロールを詰め込み血流中を輸送する粒
子である。本発明の化合物は、ACATの作用を阻害するこ
とにより食品コレステロールの腸管吸収を妨げ、それに
より血清コレステロールレベルを低下させる。従って、
アテローム動脈硬化症、心臓発作および卒中発作防止に
有用である。 また、本発明の化合物は、ACATの作用を阻害すること
によりコレステロールの血管壁からの除去を可能にす
る。この作用は、このような化合物を、アテローム動脈
硬化症の進行の遅延又は逆転ならびに心臓発作および卒
中発作防止において有用とする。 ACATの他の阻害剤は、米国特許4,716,175および4,74
3,605（′175特許の分割特許）、ヨーロッパ特許出願０
242 610、０ 245 687、０ 252 524、および０
354 994ならびに1991年１月31日に出願され本出願書類
と同じように譲渡された米国特許出願07/648,677に記載
されている。 抗アテローム動脈硬化症薬としての特定の尿素類およ
びチオ尿素類については、米国特許4,623,662ならびに
ヨーロッパ特許出願０ 335 374、０ 386 487、０
370 740、０ 405 233および０ 421 456に記載され
ている。 発明の概要 本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物または、こ
のような化合物の薬学上許容し得る塩に関する： ◎
【化１】 式中、各ｍは、独立に０から４までから選ばれ； R2は、水素および（C1−C6）アルキルから選ばれ； 各R3およびR4は、独立にハロゲン、１つ以上のハロゲ
ン原子で任意に置換された（C1−C6）アルキル、１つ以
上のハロゲン原子で任意に置換された（C1−C6）アルコ
キシ、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換された（C1
−C6）アルキルチオおよびヒドロキシルから選ばれ； Ｘは、酸素であり； Ｑは、一般式 XIV ◎
ン原子で任意に置換された（C1−C6）アルキル、１つ以
上のハロゲン原子で任意に置換された（C1−C6）アルコ
キシ、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換された（C1
−C6）アルキルチオおよびヒドロキシルから選ばれ； Ｘは、酸素であり； Ｑは、一般式 XIV ◎
【化２】、 XV ◎
【化３】 または XVI ◎
【化４】 で表される基であり； 基中、ｍは、上記で定義した通りであり； ｎは、０または１であり； 各１は、独立に０から３までから選ばれ； 各R6およびR7は、独立に、ハロゲン、（C1−C6）アル
キル、（C1−C6）ハロアルキル、任意にハロゲン化され
た（C1−C6）アルコキシ、（C1−C5）アルキルチオ、
（C5−C7）シクロアルキルチオ、任意に置換されたフェ
ニル−（C1−C6）アルキルチオ、置換されたフェニルチ
オ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシ、（C1
−C6）アルキルスルフィニル、（C1−C6）アルキルスル
ホニル、（C5−C7）シクロアルキルスルフィニル、（C5
−C7）シクロアルキルスルホニル、フェニル（C1−C6）
アルキルスルフィニル、フェニル（C1−C6）アルキルス
ルホニル、置換されたフェニルスルフィニル、置換され
たフェニルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルホニル、およびNR10R11から成る群
から選ばれ、ここでR10およびR11は、同じであってもよ
いし又は異なっていてもよいが、水素、（C1−C6）アル
キル、任意に置換されたフェニル、（C1−C6）アシルお
よび任意に置換されたアロイルから成る群から選ばれ、
この置換されたフェニルおよび置換されたアロイル基
は、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、（C1
−C6）アルキルチオ、ハロゲンおよびトリフルオロメチ
ルから成る群から独立に選ばれる一つ以上の置換基で置
換されるか又は、R10およびR11は、これらが結合してい
る窒素と共にピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン
環を形成し； Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、窒素および炭素から成る群か
ら選ばれる、但しＢ、ＤおよびＥの内１つ以上が窒素で
あり、但しＧが窒素である場合、基XVIは、ピリミジン
環の４位または５位（ａおよびｂで示す）で一般式Ｉの
窒素と結合し、これら窒素のいずれもが酸化可能であ
る。 特に示さない限り、本明細書で用いた“ハロゲン”に
は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ
る。 特に示さない限り、本明細書で用いた“アルキル”と
は、直鎖、分枝鎖または環式であってもよく、直鎖およ
び環式部分ならびに分枝鎖および環式部分を含むことが
できる。 特に示さない限り、本明細書で用いた“１つ以上の置
換基”または“１つ以上のハロゲン原子”とは、利用可
能な結合部位数に基づく１個から最大数の可能な置換基
をさす。 また、本発明は、一般式IVで表される化合物に関す
る： ◎
キル、（C1−C6）ハロアルキル、任意にハロゲン化され
た（C1−C6）アルコキシ、（C1−C5）アルキルチオ、
（C5−C7）シクロアルキルチオ、任意に置換されたフェ
ニル−（C1−C6）アルキルチオ、置換されたフェニルチ
オ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシ、（C1
−C6）アルキルスルフィニル、（C1−C6）アルキルスル
ホニル、（C5−C7）シクロアルキルスルフィニル、（C5
−C7）シクロアルキルスルホニル、フェニル（C1−C6）
アルキルスルフィニル、フェニル（C1−C6）アルキルス
ルホニル、置換されたフェニルスルフィニル、置換され
たフェニルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルホニル、およびNR10R11から成る群
から選ばれ、ここでR10およびR11は、同じであってもよ
いし又は異なっていてもよいが、水素、（C1−C6）アル
キル、任意に置換されたフェニル、（C1−C6）アシルお
よび任意に置換されたアロイルから成る群から選ばれ、
この置換されたフェニルおよび置換されたアロイル基
は、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、（C1
−C6）アルキルチオ、ハロゲンおよびトリフルオロメチ
ルから成る群から独立に選ばれる一つ以上の置換基で置
換されるか又は、R10およびR11は、これらが結合してい
る窒素と共にピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン
環を形成し； Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、窒素および炭素から成る群か
ら選ばれる、但しＢ、ＤおよびＥの内１つ以上が窒素で
あり、但しＧが窒素である場合、基XVIは、ピリミジン
環の４位または５位（ａおよびｂで示す）で一般式Ｉの
窒素と結合し、これら窒素のいずれもが酸化可能であ
る。 特に示さない限り、本明細書で用いた“ハロゲン”に
は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ
る。 特に示さない限り、本明細書で用いた“アルキル”と
は、直鎖、分枝鎖または環式であってもよく、直鎖およ
び環式部分ならびに分枝鎖および環式部分を含むことが
できる。 特に示さない限り、本明細書で用いた“１つ以上の置
換基”または“１つ以上のハロゲン原子”とは、利用可
能な結合部位数に基づく１個から最大数の可能な置換基
をさす。 また、本発明は、一般式IVで表される化合物に関す
る： ◎
【化５】 （ここで、ｍ、R2、R3およびR4は、上記で定義した通り
である）。これらの化合物は、一般式Ｉで表される化合
物の合成に中間物質として有用である。 一般式Ｉで表される好ましい化合物は、Ｑが、６−
（C1−C3）アルコキシキノリン−５−イル、６−（C1−
C3）アルキルチオキノリン−５−イル、６−（C1−C3）
アルキルキノリン−５−イル、６−（C1−C3）アルキル
チオイソキノリン−５−イル、６−（C1−C3）アルコキ
シイソキノリン−５−イル、4,6−ビス［（C1−C3）ア
ルキルチオ］−２−メチルピリミジン−５−イル、4,6
−ビス［（C1−C3）アルキルチオ］ピリミジン−５−イ
ル、2,4−ビス［（C1−C3）アルキルチオ］−６−メチ
ルピリジン−３−イルまたは2,4−ビス［（C1−C3）ア
ルキルチオ］ピリジン−３−イルである化合物である。 一般式Ｉで表される他の好ましい化合物は、R2はメチ
ルであり、ｍは少なくとも１であり、R3およびR4は、R3
のうち少なくとも１つは６−ハロまたは６−アルキルで
ありR4のうち少なくとも１つは２−ハロであるという条
件付きで上記で定義した通りである化合物である。 一般式Ｉで表される更に好ましい化合物は、Ｑが、６
−メトキシキノリン−５−イル、６−メチルチオキノリ
ン−５−イル、６−メトキシイソキノリン−５−イル、
６−メチルチオイソキノリン−５−イル、２−メチル−
4,6−ビス（メチルチオ）ピリミジン−５−イル、６−
メチル−2,4−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イ
ル、2,4−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イルおよ
び2,4−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イルで
ある化合物である。 一般式Ｉで表される他の化合物としては、Ｑが、2,4,
6−トリメチルピリジン−３−イルおよび、６−（４−
メトキシフェニルチオ）−キノリン−５−イルである化
合物が挙げられる。 一般式Ｉで表される特に好ましい化合物としては、 Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロ
ロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル］ウ
レア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル］ウレ
ア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６
−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウ
レア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレ
ア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２−
オキソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２
−オキソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−
３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン
−３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−ジメチルアミノキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−４−
メチルチオピリジン−３−イル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）
ウレアが挙げられる。 また、本発明は、一般式ＩおよびIIの化合物のすべて
の放射線標識型、例えばトリチウムおよび／または炭素
−14（14C）を含むそれらに関する。このような放射線
標識した化合物は、動物およびヒトの両方の薬物代謝動
態研究および結合分析における調査および診断手段とし
て有用である。 また、本発明は、ACAT阻害、コレステロールの腸管吸
収阻害、アテローム動脈硬化症の進行の逆転もしくは遅
延、または血清コレステロール濃度の低下に効果的な量
の、 一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩、および薬学上許容し得る担体から成ることを特徴
とする、ヒトを含めた哺乳類において、ACATを阻害す
る、コレステロールの腸管吸収を阻害する、アテローム
動脈硬化症の進行を逆転もしくは遅延させる、または血
清コレステロール濃度を低下させる医薬組成物に使用で
きる。 また、本発明は、ACAT阻害、コレステロールの腸管吸
収阻害、アテローム動脈硬化症の進行の逆転もしくは遅
延、または血清コレステロール濃度の低下に効果的な量
の、 一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩を哺乳類に投与することを特徴とする、ヒトを含め
た哺乳類において、ACATを阻害する、コレステロールの
腸管吸収を阻害する、アテローム動脈硬化症の進行を逆
転もしくは遅延させる、または血清コレステロール濃度
を低下させる方法に使用できる。 一般式Ｉで表される塩化合物の薬学上許容し得る酸付
加塩の例としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、
シュウ酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸
塩、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、およびマ
ンデリン酸塩がある。 発明の詳細な説明 下記の反応手順１は、本発明の化合物の合成を示して
いる。特に断わらない限り、以下の反応手順および考察
におけるR1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、R11、R12、
R13、Ｑ、Ｘ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ならびにＧ、１、ｍおよび
ｎは、上記で定義した通りである。 手順１ 手順１は、R1が水素であるところの一般式Ｉで表され
る化合物の調製について説明している。出発物質IIおよ
びIIIは、公知の方法（例えば、Ikeda等、ヨーロッパ特
許出願０ 421 456 A2参照）により調製することがで
きる。 一般式IIIで表される化合物は、次いで、酸化ジブチ
ルスズの存在下ｐ−ニトロベンジルアルコールとの反応
により新規な一般式IVで表される化合物に変換する。 一般式IVで表される化合物は、ラニーニッケルの存在
下、水素により還元され一般式Ｖのアミン類を形成す
る。 一般式Ｖで表されるアミノ化合物とトリクロロメチル
クロロホルメートのようなイソシアナト基形成化合物と
の反応により、一般式IIで表される化合物は、一般式II
で表される化合物から調製した場合より更に高度に精製
された状態で再生する。 ◎
である）。これらの化合物は、一般式Ｉで表される化合
物の合成に中間物質として有用である。 一般式Ｉで表される好ましい化合物は、Ｑが、６−
（C1−C3）アルコキシキノリン−５−イル、６−（C1−
C3）アルキルチオキノリン−５−イル、６−（C1−C3）
アルキルキノリン−５−イル、６−（C1−C3）アルキル
チオイソキノリン−５−イル、６−（C1−C3）アルコキ
シイソキノリン−５−イル、4,6−ビス［（C1−C3）ア
ルキルチオ］−２−メチルピリミジン−５−イル、4,6
−ビス［（C1−C3）アルキルチオ］ピリミジン−５−イ
ル、2,4−ビス［（C1−C3）アルキルチオ］−６−メチ
ルピリジン−３−イルまたは2,4−ビス［（C1−C3）ア
ルキルチオ］ピリジン−３−イルである化合物である。 一般式Ｉで表される他の好ましい化合物は、R2はメチ
ルであり、ｍは少なくとも１であり、R3およびR4は、R3
のうち少なくとも１つは６−ハロまたは６−アルキルで
ありR4のうち少なくとも１つは２−ハロであるという条
件付きで上記で定義した通りである化合物である。 一般式Ｉで表される更に好ましい化合物は、Ｑが、６
−メトキシキノリン−５−イル、６−メチルチオキノリ
ン−５−イル、６−メトキシイソキノリン−５−イル、
６−メチルチオイソキノリン−５−イル、２−メチル−
4,6−ビス（メチルチオ）ピリミジン−５−イル、６−
メチル−2,4−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イ
ル、2,4−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イルおよ
び2,4−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イルで
ある化合物である。 一般式Ｉで表される他の化合物としては、Ｑが、2,4,
6−トリメチルピリジン−３−イルおよび、６−（４−
メトキシフェニルチオ）−キノリン−５−イルである化
合物が挙げられる。 一般式Ｉで表される特に好ましい化合物としては、 Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロ
ロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル］ウ
レア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル］ウレ
ア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６
−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウ
レア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレ
ア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２−
オキソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２
−オキソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−
３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン
−３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−ジメチルアミノキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−４−
メチルチオピリジン−３−イル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）
ウレアが挙げられる。 また、本発明は、一般式ＩおよびIIの化合物のすべて
の放射線標識型、例えばトリチウムおよび／または炭素
−14（14C）を含むそれらに関する。このような放射線
標識した化合物は、動物およびヒトの両方の薬物代謝動
態研究および結合分析における調査および診断手段とし
て有用である。 また、本発明は、ACAT阻害、コレステロールの腸管吸
収阻害、アテローム動脈硬化症の進行の逆転もしくは遅
延、または血清コレステロール濃度の低下に効果的な量
の、 一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩、および薬学上許容し得る担体から成ることを特徴
とする、ヒトを含めた哺乳類において、ACATを阻害す
る、コレステロールの腸管吸収を阻害する、アテローム
動脈硬化症の進行を逆転もしくは遅延させる、または血
清コレステロール濃度を低下させる医薬組成物に使用で
きる。 また、本発明は、ACAT阻害、コレステロールの腸管吸
収阻害、アテローム動脈硬化症の進行の逆転もしくは遅
延、または血清コレステロール濃度の低下に効果的な量
の、 一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩を哺乳類に投与することを特徴とする、ヒトを含め
た哺乳類において、ACATを阻害する、コレステロールの
腸管吸収を阻害する、アテローム動脈硬化症の進行を逆
転もしくは遅延させる、または血清コレステロール濃度
を低下させる方法に使用できる。 一般式Ｉで表される塩化合物の薬学上許容し得る酸付
加塩の例としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、
シュウ酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸
塩、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、およびマ
ンデリン酸塩がある。 発明の詳細な説明 下記の反応手順１は、本発明の化合物の合成を示して
いる。特に断わらない限り、以下の反応手順および考察
におけるR1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、R11、R12、
R13、Ｑ、Ｘ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ならびにＧ、１、ｍおよび
ｎは、上記で定義した通りである。 手順１ 手順１は、R1が水素であるところの一般式Ｉで表され
る化合物の調製について説明している。出発物質IIおよ
びIIIは、公知の方法（例えば、Ikeda等、ヨーロッパ特
許出願０ 421 456 A2参照）により調製することがで
きる。 一般式IIIで表される化合物は、次いで、酸化ジブチ
ルスズの存在下ｐ−ニトロベンジルアルコールとの反応
により新規な一般式IVで表される化合物に変換する。 一般式IVで表される化合物は、ラニーニッケルの存在
下、水素により還元され一般式Ｖのアミン類を形成す
る。 一般式Ｖで表されるアミノ化合物とトリクロロメチル
クロロホルメートのようなイソシアナト基形成化合物と
の反応により、一般式IIで表される化合物は、一般式II
で表される化合物から調製した場合より更に高度に精製
された状態で再生する。 ◎
【図１】 上記のように調製した一般式IIIで表される化合物
は、次いで、Ｑが上記で定義した通りであるところの一
般式QNH2の化合物と反応して一般式Ｉで表される化合物
を形成する。 一般式QNH2の化合物の調製については、本明細書と同
時係属中の出願の出願番号07/692,323に記載している。 代りの方法としては、一般式Ｉで表される化合物は、
一般式Ｖで表される化合物と、ＱおよびＸが上記で定義
した通りであるところの一般式QNC＝Ｘで表される化合
物（その調製については先の出願書類に開示している）
との反応により調製することができる。 一般式Ｉで表される新規な化合物および薬学上許容し
得るその塩は、アシルコエンザイムA:コレステロールア
シルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤として有用で
ある。そのままで哺乳類におけるコレステロールの腸管
吸収を阻害し、ヒトを含めた哺乳類における高血清コレ
ステロールの治療に有用である。本明細書で用いた治療
とは、高血清コレステロールの予防および軽減の両方を
含むことを意味する。この化合物は、経口、非経口およ
び局所を含む種々の従来の投与経路により治療を必要と
する患者に投与することができる。通常、これらの化合
物は、１日につき治療しようとする患者の体重kg当り約
0.5mgから約30mg、好ましくは約0.8mgから5mg/kgの投与
量で経口的にまたは非経口的に投与する。従って、体重
がおよそ70kgの成人の通常の投与量は、１日当り約3.5m
gから約2000mgである。しかしながら、治療される患者
の症状および用いる化合物の活性により投与量をいくら
か変化させる必要が生じるであろう。いずれにせよ、投
与責任者が個々の患者にとって適切な投与量を決定する
であろう。 一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩、単独でまたは薬学上許容し得る担体と組み合わせ
て、１回量または複数回量のいずれかで投与することが
できる。適切な医薬担体としては、不活性な固形希釈剤
または賦形剤、滅菌水および種々の有機溶媒が挙げられ
る。その結果できた医薬組成物は、次いで、錠剤、散
剤、トローチ、シロップ、注射液等のような種々の剤形
で容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望であ
れば、着香剤、結合剤、医薬品添加物等のような更なる
成分を含有することができる。従って、経口投与目的に
は、ポリビニルピロリドン、砂糖、ゼラチンおよびアラ
ビアゴムのような結合剤と共に、澱粉、アルギン酸およ
び特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤ならびにク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウ
ムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いる
ことができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠
剤化目的にはしばしば有用である。また、同様の型の固
形組成物も軟および硬ゼラチンカプセル剤に充填する賦
形剤として用いることができる。このために好ましい材
料としては、乳糖および高分子量ポリエチレングリコー
ルが挙げられる。経口投与に水性懸濁剤またはエリキシ
ル剤を所望である場合、その中の必須の有効成分を、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の
甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは顔料および、所
望であれば、乳化剤もしくは懸濁化剤と組み合わせるこ
とができる。 非経口投与には、ゴマ油もしくはラッカセイ油、水性
プロピレングリコールまたは滅菌水に溶解した、一般式
Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るその塩の溶
液を用いることができる。このような水溶液は、必要に
応じ適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、まず、
充分な生理食塩水またはブドウ糖で等張にすべきであ
る。このような溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内投与に特に適している。ついでながら、用いる水性
滅菌媒体は、すべて当業者等に公知の標準技法により容
易に入手することができる。 本発明の化合物のACAT阻害剤としての活性は、多くの
標準生物学的または薬理学的試験により測定することが
できる。例えば、下記手法を用いて一般式Ｉで表される
化合物のACAT阻害活性を測定した。食餌を与えたSpragu
e−Dawleyラットから単離したミクロソーム中でBilheim
er,J.T.,Meth.Enzyoml.,111,286−293ページ（1985年）
の方法を少々変えてACATをアッセイした。ラットの肝臓
由来のミクロソームを分画遠心により調製し、使用前に
アッセイ用緩衝液で洗浄した。アッセイ混合物は、25μ
ｌのBSA（40mg/ml）、30μｌのラット肝臓ミクロソーム
溶液（100μｇのミクロソーム蛋白）、20μｌのアッセ
イ用緩衝液（0.1MのK2PO4、1.0mMの還元グルタチオン、
pH7.4）、アッセイ用緩衝液に溶解した0.6％トリトンWR
−1339溶液100μｌに懸濁した20μｇのコレステロー
ル、および100％DMSOに溶解した５μｌの試験用化合物
（全容量＝180μｌ）を含有した。アッセイ混合物を37
℃で30分間インキュベートした。反応は、20μｌの14℃
−オレオイル−CoA（1000μＭ、2,000dpm/nmol）を加え
ることにより開始し、37℃で15分間行った。反応は、1m
lのETOHを加えることにより停止させた。脂質を4mlのヘ
キサン中に抽出した。3mlをN2下で乾燥し、100μｌのク
ロロホルムに再懸濁した。50μｌのクロロホルムを熱活
性化TLCプレート上にスポットし、ヘキサン：ジエチル
エーテル：酢酸（85:15:1、v:v:v）で展開した。コレス
テロールエステル中への放射能の取り込み量をBerthold
LB2842リニアTLCアナライザー上で定量した。ACAT阻害
をDMSO対照アッセイと比較した算定した。 コレステロールの腸管吸収阻害における一般式Ｉで表
される化合物の活性は、MelchoirおよびHarwell,J.Lipi
d.Res.,26,306−315（1985年）の手法により測定するこ
とができる。 本発明を以下の実施例により具体的に説明する。しか
しながら、本発明は、これらの実施例の特定の詳細に制
限されるものではないことはいうまでもない。融点は、
未補正である。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NM
R）およびC13核磁気共鳴スペクトル（C13NMR）は、ジュ
ーテロクロロホルム（CDCl3）またはD4−ジメチルスル
ホキシド（DMSO−D6）に溶解した溶液として測定し、ピ
ークの位置は、テトラメチルシラン（TMS）からの下流
磁場百分分率（ppm）で表した。ピークの形状は、以下
のように示す:s、一重;d、二重;t、三重;q、四重;m、多
重;b、ブロード;c、コンプレックス;h、七重。 調製例１ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニルアミノ）−２−オキソキノリン 35mlのベンゼンに溶解した６−クロロ−４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（1.75g、５ミリモル）
およびアジ化ジフェニルホスホリル（1.19ml、5.5ミリ
モル）溶液に、室温で攪拌しながら、トリエチルアミン
（0.7ml、５ミリモル）を滴下した。混合液を室温で15
分間攪拌し、次いで30分間還流して６−クロロ−４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−イソシ
アナト−１−メチル−２−オクソキノリン溶液を得た。
この冷反応混合液に４−ニトロベンジルアルコール（2.
31g、15.1ミリモル）および酸化ジブチルスズ（35mg）
を加え、次いで４時間還流した。反応溶液を室温に冷ま
し、水洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮し
た。固形残留物をシリカゲル（650g）上でカラムクロマ
トグラフィーに供し3:2のヘキサン／酢酸エチルで溶出
することにより精製して標記化合物をオフホワイトの固
形物として得た（1.9g、収率76％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.70（s,3H）,5.07（s,2H）,
6.83（s,1H）,7.10（d,1H）,7.24−7.46（c,6H）,7.53
（c,2H）,8.14（d,2H）． 同様の方法で、以下の１−メチル−３−（４−ニトロ
ベンジロキシカルボニルアミノ）−２−オキソキノリン
誘導体を調製した。 調製例２ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−エ
チル−１−メチル−３−（４−ニトロベンジロキシカル
ボニルアミノ）−２−オキソキノリン 収率91％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（t,3H）,2.59（q,2H）,
3.84（s,3H）,5.08（s,2H）,6.72（s,1H）,6.92（s,1
H）,7.22−7.47（c,7H）,7.53（d,1H）,8.14（d,2H）． 調製例３ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−イ
ソプロピル−１−メチル−３−（４−ニトロベンジロキ
シカルボニルアミノ）−２−オキソキノリン 収率96％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.16（d,3H）,1.17（d,3H）,
2.85（h,1H）,3.84（s,3H）,5.08（s,2H）,6.74（s,1
H）,6.96（d,1H）,7.25−7.56（c,8H）,8.14（d,2H）． 調製例４ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6−ジ
メチル−３−（４−ニトロベンジロキシカルボニルアミ
ノ）−２−オキソキノリン 収率74％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.30（s,3H）,3.84（s,3H）,
5.08（s,2H）,6.70（s,1H）,6.90（s,1H）,7.27−7.44
（c,7H）,7.54（d,1H）,8.14（d,2H）． 調製例５ ３−アミノ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン 75mlのジオキサンおよび75mlのメタノールに混合した
６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジロキシカル
ボニルアミノ）−２−オキソキノリン（1.9g、3.8ミリ
モルおよびラネーニッケル（1.9g、水にスラリー化した
50％スラリー）の混合物を、Parr水素化装置内における
水素下（50psi）で３時間振蕩した。触媒を濾去し、濾
液を真空で濃縮乾涸した。残留物を100mlの酢酸エチル
に溶解し、溶液を60mlの食塩水で洗浄した。次いで、酢
酸エチル溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で固形
物（1.2g）に濃縮し、これをシリカゲル（150g）上でカ
ラムクロマトグラフィーに供し7:3ヘキサン／酢酸エチ
ルで溶出することにより精製して、標記化合物をオフホ
ワイトの固形物（950mg、収率79％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.85（s,3H）,4.39（b,2H）,
6.83（d,1H）,7.28（c,3H）,7.46（c,2H）,7.62（c,1
H）． 同様の方法で、以下の３−アミノ−1,2−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソキノリン誘導体を調製した。 調製例６ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン 収率80％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（t,3H）,2.57（q,2H）,
3.86（s,3H）,4.27（b,2H）,6.68（s,1H）,7.15−7.35
（c,3H）,7.45（m,2H）,7.63（m,1H）． 調製例７ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノ
リン 収率80％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.16（d,3H）,1.163（d,3
H）,2.82（h,1H）,3.86（s,3H）,4.27（b,2H）,6.70
（d,1H）,7.24（m,1H）,7.33（m,2H）,7.46（m,2H）,7.
62（m,1H）． 調製例８ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン 収率97％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.28（s,3H）,3.85（s,3H）,
4.27（b,2H）,6.66（s,1H）,7.16（q,1H）,7.3（m,2
H）,7.46（m,2H）,7.63（m,1H）． 実施例１ Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア 5mlのジクロロメタンに溶解した３−アミノ−６−ク
ロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソキノリン（200mg、0.63ミリモ
ル）およびトリクロロメチルクロロホルメート（0.053m
l、0.31ミリモル）溶液を窒素下で一晩還流した。反応
溶液を冷却し、真空で固形物、６−クロロ−４−（２−
クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−イソシアナト
−１−メチル−２−オキソキノリン（214mg、収率99
％）に濃縮した。イソシアナト（107mg、0.31ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、３−ア
ミノ−2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
（62mg、0.31ミリモル）を加え、その結果できた溶液を
窒素下80℃で一晩加熱した。反応混合液を室温に冷ま
し、酢酸エチル50mlで希釈し、その結果できた溶液を、
水3x251mlおよび食塩水25mlで洗浄し、乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、真空で濃縮した。固形残留物（130mg）
を、シリカゲル（75g）上でカラムクロマトグラフィー
に供し3:1ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出すること
により精製して、標記化合物を白色固形物（70mg、収率
41％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.33（s,3H）,2.43（s,3H）,
2.46（s,3H）,3.79（s,3H）,6.58（s,1H）,6.88（b,1
H）,7.07（d,1H）,7.28−7.54（c,7H）． 同様の方法で、以下の（1,2−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソキノリン−３−イル）ウレア誘導体を調製
した。 実施例２ Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリジン
−５−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア 収率13％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.43（s,6H）,2.57（s,3H）,
3.80（s,3H）,6.97（b,1H）,7.09（d,1H）,7.3−7.58
（c,7H）． 実施例３ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル］ウ
レア 収率20％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.34（s,3H）,3.77（s,3H）,
7.11（d,1H）,7.2−7.6（c,10H）,7.77（b,1H）,7.98
（d,1H）,8.78（m,1H）． 実施例４ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル］ウレ
ア 収率63％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.77（s,3H）,3.79（s,3H）,
7.0（b,1H）,7.11（d,1H）,7.2−7.63（c,9H）,7.70
（d,1H）,8.00（d,1H）,8.74（m,1H）． 実施例５ Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア 収率19％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.14（t,3H）,2.41（s,6H）,
2.56（s,3H）,2.58（q,2H）,3.81（s,3H）,6.91（ｓ及
びb,2H）,7.28−7.51（c,6H）,7.52（m,1H）． 実施例６ Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア 収率19％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.14（t,3H）,2.34（s,3H）,
2.44（s,3H）,2.46（s,3H）,2.58（q,2H）,3.81（s,3
H）,6.58（s,1H）,6.68（b,1H）,6.90（s,1H）,7.29−
7.56（c,7H）． 実施例７ Ｎ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６
−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウ
レア 収率19％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.14（t,3H）,2.34（s,3H）,
2.58（q,2H）,3.80（s,3H）,6.93（s,1H）,7.18−7.6
（c,10H）,7.85（c,1H）,7.97（d,1H）,8.78（m,1H）． 実施例８ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−）ウレア 収率４％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（t,3H）,2.59（q,2H）,
3.79（s,3H）,3.81（s,3H）,6.94（s,1H）,7.02−7.61
（c,10H）,7.76（d,1H）,7.99（d,1H）,8.73（m,1H）． 実施例９ Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２−
オキソキノリン−３−イル］ウレア 収率32％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.35（s,3H）,2.45（s,3H）,2.46（s,3H）,2.84（h,1
H）,3.81（s,3H）,6.59（s,1H）,6.64（b,1H）,6.93
（d,1H）,7.32−7.56（c,7H）． 実施例10 Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２
−オキソキノリン−３−イル］ウレア 収率29％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.41（s,6H）,2.56（s,3H）,2.84（h,1H）,3.81（s,3
H）,6.95（ｓ及びb,2H）,7.34−7.58（c,7H）． 実施例11 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イ
ル）ウレア 収率33％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.32（s,3H）,2.84（h,1H）,3.79（s,3H）,6.98（s,1
H）,7.2−7.62（c,10H）,7.81（c,1H）,7.95（d,1H）,
8.77（c,1H）． 実施例12 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イ
ル）ウレア 収率10％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.85（h,1H）,3.80（s,3H）,3.81（s,3H）,6.98（s,1
H）,7.0−7.64（c,10H）,7.75（d,1H）,8.00（d,1H）,
8.74（m,1H）． 実施例13 Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−
３−イル］ウレア 収率25％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.28（s,3H）,2.31（s,3H）,
2.41（s,3H）,2.45（s,3H）,3.78（s,3H）,6.57（s,1
H）,6.88（ｓ及びb,2H）,7.26−7.54（c,7H）． 実施例14 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレア 収率31％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.27（s,3H）,2.29（s,3H）,
3.77（s,3H）,6.93（s,1H）,7.17−7.62（c,10H）,7.78
（c,1H）,7.92（d,1H）,8.74（m,1H）． 実施例15 Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン
−３−イル］ウレア 収率23％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.29（s,3H）,2.42（s,6H）,
2.57（s,3H）,3.81（s,3H）,6.8（b,1H）,6.88（s,1
H）,7.28−7.56（c,7H）． 実施例16 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレア 収率13％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.30（s,3H）,3.79（s,3H）,
3.80（s,3H）,6.92（s,1H）,6.94−7.63（c,10H）,7.77
（d,1H）,7.99（d,1H）,8.73（m,1H）． 実施例17 Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−ジメチルアミノキノリン−５−イ
ル）ウレア 収率72％。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ2.63（s,6H）,3.79（s,3
H）,6.87（d,1H）,7.25−7.7（c,9H）,7.79（d,1H）,8.
2（s,1H）,8.46（b,1H）,8.66（q,1H）． 実施例18 Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−４−
メチルチオピリジン−３−イル）ウレア 収率22％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.33（s,3H）,2.39（s,9H）,
3.78（s,3H）,6.45（s,1H）,7.03（d,1H）,7.26−7.52
（c,8H）,7.33（2d,2H）,7.44−7.64（c,7H）． 実施例19 Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）
ウレア 収率10％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.79（s,3H）,3.84（s,3H）,
7.1（b,1H）,7.13（d,1H）,7.33（2d,2H）,7.44−7.64
（c,7H）,7.87（d,1H）,8.31（b,1H）,9.1（b,1H）．
は、次いで、Ｑが上記で定義した通りであるところの一
般式QNH2の化合物と反応して一般式Ｉで表される化合物
を形成する。 一般式QNH2の化合物の調製については、本明細書と同
時係属中の出願の出願番号07/692,323に記載している。 代りの方法としては、一般式Ｉで表される化合物は、
一般式Ｖで表される化合物と、ＱおよびＸが上記で定義
した通りであるところの一般式QNC＝Ｘで表される化合
物（その調製については先の出願書類に開示している）
との反応により調製することができる。 一般式Ｉで表される新規な化合物および薬学上許容し
得るその塩は、アシルコエンザイムA:コレステロールア
シルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤として有用で
ある。そのままで哺乳類におけるコレステロールの腸管
吸収を阻害し、ヒトを含めた哺乳類における高血清コレ
ステロールの治療に有用である。本明細書で用いた治療
とは、高血清コレステロールの予防および軽減の両方を
含むことを意味する。この化合物は、経口、非経口およ
び局所を含む種々の従来の投与経路により治療を必要と
する患者に投与することができる。通常、これらの化合
物は、１日につき治療しようとする患者の体重kg当り約
0.5mgから約30mg、好ましくは約0.8mgから5mg/kgの投与
量で経口的にまたは非経口的に投与する。従って、体重
がおよそ70kgの成人の通常の投与量は、１日当り約3.5m
gから約2000mgである。しかしながら、治療される患者
の症状および用いる化合物の活性により投与量をいくら
か変化させる必要が生じるであろう。いずれにせよ、投
与責任者が個々の患者にとって適切な投与量を決定する
であろう。 一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩、単独でまたは薬学上許容し得る担体と組み合わせ
て、１回量または複数回量のいずれかで投与することが
できる。適切な医薬担体としては、不活性な固形希釈剤
または賦形剤、滅菌水および種々の有機溶媒が挙げられ
る。その結果できた医薬組成物は、次いで、錠剤、散
剤、トローチ、シロップ、注射液等のような種々の剤形
で容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望であ
れば、着香剤、結合剤、医薬品添加物等のような更なる
成分を含有することができる。従って、経口投与目的に
は、ポリビニルピロリドン、砂糖、ゼラチンおよびアラ
ビアゴムのような結合剤と共に、澱粉、アルギン酸およ
び特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤ならびにク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウ
ムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いる
ことができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠
剤化目的にはしばしば有用である。また、同様の型の固
形組成物も軟および硬ゼラチンカプセル剤に充填する賦
形剤として用いることができる。このために好ましい材
料としては、乳糖および高分子量ポリエチレングリコー
ルが挙げられる。経口投与に水性懸濁剤またはエリキシ
ル剤を所望である場合、その中の必須の有効成分を、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の
甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは顔料および、所
望であれば、乳化剤もしくは懸濁化剤と組み合わせるこ
とができる。 非経口投与には、ゴマ油もしくはラッカセイ油、水性
プロピレングリコールまたは滅菌水に溶解した、一般式
Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るその塩の溶
液を用いることができる。このような水溶液は、必要に
応じ適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、まず、
充分な生理食塩水またはブドウ糖で等張にすべきであ
る。このような溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内投与に特に適している。ついでながら、用いる水性
滅菌媒体は、すべて当業者等に公知の標準技法により容
易に入手することができる。 本発明の化合物のACAT阻害剤としての活性は、多くの
標準生物学的または薬理学的試験により測定することが
できる。例えば、下記手法を用いて一般式Ｉで表される
化合物のACAT阻害活性を測定した。食餌を与えたSpragu
e−Dawleyラットから単離したミクロソーム中でBilheim
er,J.T.,Meth.Enzyoml.,111,286−293ページ（1985年）
の方法を少々変えてACATをアッセイした。ラットの肝臓
由来のミクロソームを分画遠心により調製し、使用前に
アッセイ用緩衝液で洗浄した。アッセイ混合物は、25μ
ｌのBSA（40mg/ml）、30μｌのラット肝臓ミクロソーム
溶液（100μｇのミクロソーム蛋白）、20μｌのアッセ
イ用緩衝液（0.1MのK2PO4、1.0mMの還元グルタチオン、
pH7.4）、アッセイ用緩衝液に溶解した0.6％トリトンWR
−1339溶液100μｌに懸濁した20μｇのコレステロー
ル、および100％DMSOに溶解した５μｌの試験用化合物
（全容量＝180μｌ）を含有した。アッセイ混合物を37
℃で30分間インキュベートした。反応は、20μｌの14℃
−オレオイル−CoA（1000μＭ、2,000dpm/nmol）を加え
ることにより開始し、37℃で15分間行った。反応は、1m
lのETOHを加えることにより停止させた。脂質を4mlのヘ
キサン中に抽出した。3mlをN2下で乾燥し、100μｌのク
ロロホルムに再懸濁した。50μｌのクロロホルムを熱活
性化TLCプレート上にスポットし、ヘキサン：ジエチル
エーテル：酢酸（85:15:1、v:v:v）で展開した。コレス
テロールエステル中への放射能の取り込み量をBerthold
LB2842リニアTLCアナライザー上で定量した。ACAT阻害
をDMSO対照アッセイと比較した算定した。 コレステロールの腸管吸収阻害における一般式Ｉで表
される化合物の活性は、MelchoirおよびHarwell,J.Lipi
d.Res.,26,306−315（1985年）の手法により測定するこ
とができる。 本発明を以下の実施例により具体的に説明する。しか
しながら、本発明は、これらの実施例の特定の詳細に制
限されるものではないことはいうまでもない。融点は、
未補正である。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NM
R）およびC13核磁気共鳴スペクトル（C13NMR）は、ジュ
ーテロクロロホルム（CDCl3）またはD4−ジメチルスル
ホキシド（DMSO−D6）に溶解した溶液として測定し、ピ
ークの位置は、テトラメチルシラン（TMS）からの下流
磁場百分分率（ppm）で表した。ピークの形状は、以下
のように示す:s、一重;d、二重;t、三重;q、四重;m、多
重;b、ブロード;c、コンプレックス;h、七重。 調製例１ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニルアミノ）−２−オキソキノリン 35mlのベンゼンに溶解した６−クロロ−４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（1.75g、５ミリモル）
およびアジ化ジフェニルホスホリル（1.19ml、5.5ミリ
モル）溶液に、室温で攪拌しながら、トリエチルアミン
（0.7ml、５ミリモル）を滴下した。混合液を室温で15
分間攪拌し、次いで30分間還流して６−クロロ−４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−イソシ
アナト−１−メチル−２−オクソキノリン溶液を得た。
この冷反応混合液に４−ニトロベンジルアルコール（2.
31g、15.1ミリモル）および酸化ジブチルスズ（35mg）
を加え、次いで４時間還流した。反応溶液を室温に冷ま
し、水洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮し
た。固形残留物をシリカゲル（650g）上でカラムクロマ
トグラフィーに供し3:2のヘキサン／酢酸エチルで溶出
することにより精製して標記化合物をオフホワイトの固
形物として得た（1.9g、収率76％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.70（s,3H）,5.07（s,2H）,
6.83（s,1H）,7.10（d,1H）,7.24−7.46（c,6H）,7.53
（c,2H）,8.14（d,2H）． 同様の方法で、以下の１−メチル−３−（４−ニトロ
ベンジロキシカルボニルアミノ）−２−オキソキノリン
誘導体を調製した。 調製例２ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−エ
チル−１−メチル−３−（４−ニトロベンジロキシカル
ボニルアミノ）−２−オキソキノリン 収率91％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（t,3H）,2.59（q,2H）,
3.84（s,3H）,5.08（s,2H）,6.72（s,1H）,6.92（s,1
H）,7.22−7.47（c,7H）,7.53（d,1H）,8.14（d,2H）． 調製例３ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−イ
ソプロピル−１−メチル−３−（４−ニトロベンジロキ
シカルボニルアミノ）−２−オキソキノリン 収率96％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.16（d,3H）,1.17（d,3H）,
2.85（h,1H）,3.84（s,3H）,5.08（s,2H）,6.74（s,1
H）,6.96（d,1H）,7.25−7.56（c,8H）,8.14（d,2H）． 調製例４ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6−ジ
メチル−３−（４−ニトロベンジロキシカルボニルアミ
ノ）−２−オキソキノリン 収率74％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.30（s,3H）,3.84（s,3H）,
5.08（s,2H）,6.70（s,1H）,6.90（s,1H）,7.27−7.44
（c,7H）,7.54（d,1H）,8.14（d,2H）． 調製例５ ３−アミノ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン 75mlのジオキサンおよび75mlのメタノールに混合した
６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジロキシカル
ボニルアミノ）−２−オキソキノリン（1.9g、3.8ミリ
モルおよびラネーニッケル（1.9g、水にスラリー化した
50％スラリー）の混合物を、Parr水素化装置内における
水素下（50psi）で３時間振蕩した。触媒を濾去し、濾
液を真空で濃縮乾涸した。残留物を100mlの酢酸エチル
に溶解し、溶液を60mlの食塩水で洗浄した。次いで、酢
酸エチル溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で固形
物（1.2g）に濃縮し、これをシリカゲル（150g）上でカ
ラムクロマトグラフィーに供し7:3ヘキサン／酢酸エチ
ルで溶出することにより精製して、標記化合物をオフホ
ワイトの固形物（950mg、収率79％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.85（s,3H）,4.39（b,2H）,
6.83（d,1H）,7.28（c,3H）,7.46（c,2H）,7.62（c,1
H）． 同様の方法で、以下の３−アミノ−1,2−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソキノリン誘導体を調製した。 調製例６ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン 収率80％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（t,3H）,2.57（q,2H）,
3.86（s,3H）,4.27（b,2H）,6.68（s,1H）,7.15−7.35
（c,3H）,7.45（m,2H）,7.63（m,1H）． 調製例７ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノ
リン 収率80％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.16（d,3H）,1.163（d,3
H）,2.82（h,1H）,3.86（s,3H）,4.27（b,2H）,6.70
（d,1H）,7.24（m,1H）,7.33（m,2H）,7.46（m,2H）,7.
62（m,1H）． 調製例８ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン 収率97％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.28（s,3H）,3.85（s,3H）,
4.27（b,2H）,6.66（s,1H）,7.16（q,1H）,7.3（m,2
H）,7.46（m,2H）,7.63（m,1H）． 実施例１ Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア 5mlのジクロロメタンに溶解した３−アミノ−６−ク
ロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソキノリン（200mg、0.63ミリモ
ル）およびトリクロロメチルクロロホルメート（0.053m
l、0.31ミリモル）溶液を窒素下で一晩還流した。反応
溶液を冷却し、真空で固形物、６−クロロ−４−（２−
クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−イソシアナト
−１−メチル−２−オキソキノリン（214mg、収率99
％）に濃縮した。イソシアナト（107mg、0.31ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、３−ア
ミノ−2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
（62mg、0.31ミリモル）を加え、その結果できた溶液を
窒素下80℃で一晩加熱した。反応混合液を室温に冷ま
し、酢酸エチル50mlで希釈し、その結果できた溶液を、
水3x251mlおよび食塩水25mlで洗浄し、乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、真空で濃縮した。固形残留物（130mg）
を、シリカゲル（75g）上でカラムクロマトグラフィー
に供し3:1ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出すること
により精製して、標記化合物を白色固形物（70mg、収率
41％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.33（s,3H）,2.43（s,3H）,
2.46（s,3H）,3.79（s,3H）,6.58（s,1H）,6.88（b,1
H）,7.07（d,1H）,7.28−7.54（c,7H）． 同様の方法で、以下の（1,2−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソキノリン−３−イル）ウレア誘導体を調製
した。 実施例２ Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリジン
−５−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア 収率13％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.43（s,6H）,2.57（s,3H）,
3.80（s,3H）,6.97（b,1H）,7.09（d,1H）,7.3−7.58
（c,7H）． 実施例３ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル］ウ
レア 収率20％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.34（s,3H）,3.77（s,3H）,
7.11（d,1H）,7.2−7.6（c,10H）,7.77（b,1H）,7.98
（d,1H）,8.78（m,1H）． 実施例４ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル］ウレ
ア 収率63％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.77（s,3H）,3.79（s,3H）,
7.0（b,1H）,7.11（d,1H）,7.2−7.63（c,9H）,7.70
（d,1H）,8.00（d,1H）,8.74（m,1H）． 実施例５ Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア 収率19％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.14（t,3H）,2.41（s,6H）,
2.56（s,3H）,2.58（q,2H）,3.81（s,3H）,6.91（ｓ及
びb,2H）,7.28−7.51（c,6H）,7.52（m,1H）． 実施例６ Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア 収率19％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.14（t,3H）,2.34（s,3H）,
2.44（s,3H）,2.46（s,3H）,2.58（q,2H）,3.81（s,3
H）,6.58（s,1H）,6.68（b,1H）,6.90（s,1H）,7.29−
7.56（c,7H）． 実施例７ Ｎ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６
−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウ
レア 収率19％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.14（t,3H）,2.34（s,3H）,
2.58（q,2H）,3.80（s,3H）,6.93（s,1H）,7.18−7.6
（c,10H）,7.85（c,1H）,7.97（d,1H）,8.78（m,1H）． 実施例８ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−）ウレア 収率４％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（t,3H）,2.59（q,2H）,
3.79（s,3H）,3.81（s,3H）,6.94（s,1H）,7.02−7.61
（c,10H）,7.76（d,1H）,7.99（d,1H）,8.73（m,1H）． 実施例９ Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２−
オキソキノリン−３−イル］ウレア 収率32％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.35（s,3H）,2.45（s,3H）,2.46（s,3H）,2.84（h,1
H）,3.81（s,3H）,6.59（s,1H）,6.64（b,1H）,6.93
（d,1H）,7.32−7.56（c,7H）． 実施例10 Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２
−オキソキノリン−３−イル］ウレア 収率29％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.41（s,6H）,2.56（s,3H）,2.84（h,1H）,3.81（s,3
H）,6.95（ｓ及びb,2H）,7.34−7.58（c,7H）． 実施例11 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イ
ル）ウレア 収率33％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.32（s,3H）,2.84（h,1H）,3.79（s,3H）,6.98（s,1
H）,7.2−7.62（c,10H）,7.81（c,1H）,7.95（d,1H）,
8.77（c,1H）． 実施例12 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イ
ル）ウレア 収率10％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.15（d,3H）,1.16（d,3H）,
2.85（h,1H）,3.80（s,3H）,3.81（s,3H）,6.98（s,1
H）,7.0−7.64（c,10H）,7.75（d,1H）,8.00（d,1H）,
8.74（m,1H）． 実施例13 Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−
３−イル］ウレア 収率25％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.28（s,3H）,2.31（s,3H）,
2.41（s,3H）,2.45（s,3H）,3.78（s,3H）,6.57（s,1
H）,6.88（ｓ及びb,2H）,7.26−7.54（c,7H）． 実施例14 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレア 収率31％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.27（s,3H）,2.29（s,3H）,
3.77（s,3H）,6.93（s,1H）,7.17−7.62（c,10H）,7.78
（c,1H）,7.92（d,1H）,8.74（m,1H）． 実施例15 Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン
−３−イル］ウレア 収率23％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.29（s,3H）,2.42（s,6H）,
2.57（s,3H）,3.81（s,3H）,6.8（b,1H）,6.88（s,1
H）,7.28−7.56（c,7H）． 実施例16 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレア 収率13％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.30（s,3H）,3.79（s,3H）,
3.80（s,3H）,6.92（s,1H）,6.94−7.63（c,10H）,7.77
（d,1H）,7.99（d,1H）,8.73（m,1H）． 実施例17 Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−ジメチルアミノキノリン−５−イ
ル）ウレア 収率72％。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ2.63（s,6H）,3.79（s,3
H）,6.87（d,1H）,7.25−7.7（c,9H）,7.79（d,1H）,8.
2（s,1H）,8.46（b,1H）,8.66（q,1H）． 実施例18 Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−４−
メチルチオピリジン−３−イル）ウレア 収率22％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.33（s,3H）,2.39（s,9H）,
3.78（s,3H）,6.45（s,1H）,7.03（d,1H）,7.26−7.52
（c,8H）,7.33（2d,2H）,7.44−7.64（c,7H）． 実施例19 Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）
ウレア 収率10％。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.79（s,3H）,3.84（s,3H）,
7.1（b,1H）,7.13（d,1H）,7.33（2d,2H）,7.44−7.64
（c,7H）,7.87（d,1H）,8.31（b,1H）,9.1（b,1H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表される化合物または、こ
のような化合物の薬学上許容し得る塩： ◎ 【化１】 式中、各ｍは、独立に０から４までから選ばれ； R2は、水素および（C1−C6）アルキルから選ばれ； 各R3およびR4は、独立にハロゲン、１つ以上のハロゲン
原子で任意に置換された（C1−C6）アルキル、１つ以上
のハロゲン原子で任意に置換された（C1−C6）アルコキ
シ、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換された（C1−
C6）アルキルチオおよびヒドロキシルから選ばれ； Ｘは、酸素であり； Ｑは、一般式 XIV ◎ 【化７】、 ◎ 【化８】 または XVI ◎ 【化９】 で表される基であり； 基中、ｍは、上記で定義した通りであり； ｎは、０または１であり； 各１は、独立に０から３までから選ばれ； 各R6およびR7は、独立に、ハロゲン、（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）ハロアルキル、任意にハロゲン化された
（C1−C6）アルコキシ、（C1−C6）アルキルチオ、（C5
−C7）シクロアルキルチオ、任意に置換されたフェニル
−（C1−C6）アルキルチオ、置換されたフェニルチオ、
ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシ、（C1−
C6）アルキルスルフィニル、（C1−C6）アルキルスルホ
ニル、（C5−C7）シクロアルキルスルフィニル、（C5−
C7）シクロアルキルスルホニル、フェニル（C1−C6）ア
ルキルスルフィニル、フェニル（C1−C6）アルキルスル
ホニル、置換されたフェニルスルフィニル、置換された
フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘ
テロアリールスルホニル、およびNR10R11から成る群か
ら選ばれ、ここでR10およびR11は、同じであってもよい
し又は異なっていてもよいが、水素、（C1−C6）アルキ
ル、任意に置換されたフェニル、（C1−C6）アシルおよ
び任意に置換されたアロイルから成る群から選ばれ、こ
の置換されたフェニルおよび置換されたアロイル基は、
（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、（C1−
C6）アルキルチオ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル
から成る群から独立に選ばれる一つ以上の置換基で置換
されるか又は、R10およびR11は、これらが結合している
窒素と共にピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン環
を形成し； Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、窒素および炭素から成る群から
選ばれる、但しＢ、ＤおよびＥの内１つ以上が窒素であ
り、但しＧが窒素である場合、基XVIは、ピリミジン環
の４位または５位（ａおよびｂで示す）で一般式Ｉの窒
素と結合し、これら窒素のいずれもが酸化可能である。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、Ｑが、
６−（C1−C3）アルコキシキノリン−５−イル、６−
（C1−C3）アルキルチオキノリン−５−イル、６−（C1
−C3）アルキルキノリン−５−イル、６−（C1−C3）ア
ルキルチオイソキノリン−５−イル、６−（C1−C3）ア
ルコキシイソキノリン−５−イル、4,6−ビス［（C1−C
3）アルキルチオ］−２−メチルピリミジン−５−イ
ル、4,6−ビス［（C1−C3）アルキルチオ］ピリミジン
−５−イル、2,4−ビス［（C1−C3）アルキルチオ］−
６−メチルピリジン−３−イルまたは2,4−ビス［（C1
−C3）アルキルチオ］ピリジン−３−イルであるところ
の請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、R2はメ
チルであり、ｍは少なくとも１であり、R3およびR4は、
R3のうち少なくとも１つは６−ハロまたは６−アルキル
でありR4のうち少なくとも１つは２−ハロであるという
条件付きで上記で定義した通りである化合物であるとこ
ろの請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】請求項１に記載の化合物であって、当該化
合物が、 Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［６−クロロ−４−（２−クロ
ロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル］ウ
レア；および Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル］ウレ
ア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−２−オキソ
キノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６
−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウ
レア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−エチル−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレ
ア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２−
オキソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−１−メチル−２
−オキソキノリン−３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソキノリン−
３−イル］−Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−
３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレア； Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジ
ン−５−イル］−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−２−オキソキノリン
−３−イル］ウレア； Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
1,6−ジメチル−２−オキソキノリン−３−イル］−
Ｎ′−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−ジメチルアミノキノリン−５−イ
ル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−４−
メチルチオピリジン−３−イル）ウレア； Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イ
ル］−Ｎ′−（６−メトキシイソキノリン−５−イル）
ウレアから成る群から選ばれるところの請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項５】請求項１に記載の化合物であって、Ｑが、
６−メトキシキノリン−５−イル、６−メチルチオキノ
リン−５−イル、６−メトキシイソキノリン−５−イ
ル、６−メチルチオイソキノリン−５−イル、２−メチ
ル−4,6−（ビスメチルチオ）ピリミジン−５−イル、
６−メチル−2,4−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−
イル、2,4−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イル、
2,4−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、2,
4,6−トリメチルピリジン−３−イル、６−（４−メト
キシフェニルチオ）キノリン−５−イルおよび６−ペン
チルチオキノリン−５−イルから成る群から選ばれると
ころの請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】一般式IVで表される化合物： ◎ 【化５】 （ここで、ｍ、R2、R3およびR4は、上記で定義した通り
である）。 - 【請求項７】少なくとも１種類の放射線標識を含むこと
を特徴とする、請求項１又は６に記載の化合物。 - 【請求項８】当該放射線標識がトリチウムまたは炭素−
14であるところの請求項９に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82463992A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
| US824,639 | 1992-01-23 | ||
| PCT/US1992/010886 WO1993015058A1 (en) | 1992-01-23 | 1992-12-21 | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07503712A JPH07503712A (ja) | 1995-04-20 |
| JP2668163B2 true JP2668163B2 (ja) | 1997-10-27 |
Family
ID=25241935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5513207A Expired - Fee Related JP2668163B2 (ja) | 1992-01-23 | 1992-12-21 | コレステロール血症および抗アテローム動脈硬化症薬としての４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0623112B1 (ja) |
| JP (1) | JP2668163B2 (ja) |
| KR (1) | KR950700284A (ja) |
| AT (1) | ATE175196T1 (ja) |
| AU (1) | AU3323393A (ja) |
| CA (1) | CA2128093C (ja) |
| DE (1) | DE69228069T2 (ja) |
| DK (1) | DK0623112T3 (ja) |
| ES (1) | ES2125325T3 (ja) |
| FI (2) | FI930264A (ja) |
| HU (1) | HUT63625A (ja) |
| IL (1) | IL104420A0 (ja) |
| MX (1) | MX9300361A (ja) |
| NO (1) | NO942757L (ja) |
| WO (1) | WO1993015058A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA93482B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133326A (en) * | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| WO1999043659A1 (fr) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyridone et leur procede de fabrication |
| US6452008B2 (en) | 1998-02-25 | 2002-09-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyridone derivatives and process for preparing the same |
| ES2239145T3 (es) | 2000-02-02 | 2005-09-16 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibidor doble de la sintesis de ester de colesterilo y de ester de cera avasimibe para el tratamiento de trastornos de la glandula sebacea. |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| FR2874922A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-10 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| BRPI0514381A (pt) * | 2004-07-30 | 2008-06-10 | Palumed Sa | compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| US11618751B1 (en) | 2022-03-25 | 2023-04-04 | Ventus Therapeutics U.S., Inc. | Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE892088L (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
| MX22406A (es) * | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
| TW205037B (ja) * | 1989-10-06 | 1993-05-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE69106499T2 (de) * | 1990-02-10 | 1995-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chromenderivate, deren herstellung und verwendung. |
| AU1879792A (en) * | 1991-04-26 | 1992-12-21 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives |
-
1992
- 1992-12-21 AU AU33233/93A patent/AU3323393A/en not_active Abandoned
- 1992-12-21 AT AT93901257T patent/ATE175196T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 DE DE69228069T patent/DE69228069T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 EP EP93901257A patent/EP0623112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 WO PCT/US1992/010886 patent/WO1993015058A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-21 ES ES93901257T patent/ES2125325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 JP JP5513207A patent/JP2668163B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 CA CA002128093A patent/CA2128093C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 DK DK93901257T patent/DK0623112T3/da active
-
1993
- 1993-01-18 IL IL104420A patent/IL104420A0/xx unknown
- 1993-01-22 HU HU9300197A patent/HUT63625A/hu unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93482A patent/ZA93482B/xx unknown
- 1993-01-22 FI FI930264A patent/FI930264A/fi unknown
- 1993-01-22 MX MX9300361A patent/MX9300361A/es unknown
-
1994
- 1994-07-22 KR KR1019940702519A patent/KR950700284A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-07-22 NO NO942757A patent/NO942757L/no unknown
-
2001
- 2001-01-12 FI FI20010074A patent/FI20010074A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9300197D0 (en) | 1993-04-28 |
| FI20010074A (fi) | 2001-01-12 |
| ES2125325T3 (es) | 1999-03-01 |
| ZA93482B (en) | 1994-07-22 |
| CA2128093A1 (en) | 1993-08-05 |
| WO1993015058A1 (en) | 1993-08-05 |
| DE69228069D1 (de) | 1999-02-11 |
| IL104420A0 (en) | 1993-05-13 |
| JPH07503712A (ja) | 1995-04-20 |
| DK0623112T3 (da) | 1999-08-30 |
| DE69228069T2 (de) | 1999-05-20 |
| ATE175196T1 (de) | 1999-01-15 |
| EP0623112B1 (en) | 1998-12-30 |
| FI930264A0 (fi) | 1993-01-22 |
| HUT63625A (en) | 1993-09-28 |
| CA2128093C (en) | 1998-02-03 |
| NO942757D0 (no) | 1994-07-22 |
| FI930264A (fi) | 1993-07-24 |
| NO942757L (no) | 1994-07-22 |
| AU3323393A (en) | 1993-09-01 |
| KR950700284A (ko) | 1995-01-16 |
| MX9300361A (es) | 1994-06-30 |
| EP0623112A1 (en) | 1994-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5596001A (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves | |
| AU2007220068B2 (en) | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 | |
| EP0088593B1 (en) | 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives | |
| EP2820006B1 (en) | Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as ccr9 antagonists | |
| TWI411437B (zh) | ４－嘧啶磺醯胺衍生物 | |
| JP6005524B2 (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ７の選択的阻害剤として有用なアミドアクリジン誘導体 | |
| WO2005028467A1 (en) | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds | |
| HUT70027A (en) | New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof | |
| US5565472A (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
| CZ99797A3 (en) | Purine and guanine compounds as pnp inhibitors | |
| JP2668163B2 (ja) | コレステロール血症および抗アテローム動脈硬化症薬としての４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン誘導体 | |
| JP2593273B2 (ja) | 置換ジアミノフタルイミドおよび同族体 | |
| CA2224436A1 (en) | Benzo [g] quinoline derivatives | |
| US7205310B2 (en) | Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 | |
| EP0590094A1 (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives | |
| JP2614756B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US5219863A (en) | Angiotensin ii antagonizing compounds containing a 1,5-naphthyridine or a quinoline moiety | |
| WO1995003055A1 (en) | At-2 antagonist inhibition of vascular restenosis | |
| JPH0789957A (ja) | ビフェニルメチルアミン誘導体 | |
| CN115073467B (zh) | 一种嘧啶并咪唑类化合物及其药用组合物和应用 | |
| WO1994011379A1 (en) | Heterocyclic compounds as angiotensin ii antagonists | |
| KIYAMA et al. | Synthesis and evaluation of novel pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as nonpeptide angiotensin II receptor antagonists | |
| TW378208B (en) | Pharmacologically active N-phenyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidineamine derivatives | |
| US4870072A (en) | 2-oxo-1-substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidine-6-carboxylic acid esters as blood pressure reducing agents | |
| JPH1072439A (ja) | ピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |