JPH05255218A - インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤としてのペプチジル誘導体 - Google Patents

インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤としてのペプチジル誘導体

Info

Publication number
JPH05255218A
JPH05255218A JP4204213A JP20421392A JPH05255218A JP H05255218 A JPH05255218 A JP H05255218A JP 4204213 A JP4204213 A JP 4204213A JP 20421392 A JP20421392 A JP 20421392A JP H05255218 A JPH05255218 A JP H05255218A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
hydroxyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4204213A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06102642B2 (ja
Inventor
Kevin T Chapman
ティー．チャプマン ケヴィン
Herb G Bull
ジー．バル ハーブ
Malcolm Maccoss
マクコス マルコルム
Nancy A Thornberry
エー．ソーンベリー ナンシー
Jeffrey R Weidner
アール．ウェィドナー ジェフリー
Adnan M Mjalli
エム．ムジャリ アドナン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH05255218A publication Critical patent/JPH05255218A/ja
Publication of JPH06102642B2 publication Critical patent/JPH06102642B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、Ｙは または Ｒ１は置換アルキル又はアリールアルキル、ＡＡ１は単
結合又は 、 Ｒ７は水素、置換アルキルなど、ＡＡ２は単結合又は ； ＡＡ３は単結合又は Ｒ８及びＲ９は水素、置換アルキルなど、Ｒ２は水素、
重水素などを示す〕の化合物又はその薬学的に許容し得
る塩。 【効果】上記ペプチジル誘導体は、インターロイキン−
１β変換酵素（ＩＣＥ）の強い阻害剤であり、肺及び気
管；中枢神経系及び周囲の膜；目及び耳；関節、骨、及
び結合組織；心膜を含む心血管系；胃腸及び尿生殖系；
皮膚及び粘膜の炎症または免疫関連疾患の治療に有用で
ある。また、感染の合併症及びＩＬ−１がオートクリン
成長因子としてまたは悪液質の媒介物として作用する腫
瘍の治療にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は肺臓、中枢神経系、腎臓、関節、
心内膜、心膜、目、耳、皮膚、胃腸管及び泌尿生殖器系
における炎症の治療上有用な置換ペプチジル誘導体に関
する。更に詳しくは、本発明はインターロイキン−１β
変換酵素（ＩＣＥ）の有用な阻害剤である置換ペプチジ
ルラクトン類及びその開環形に関する。インターロイキ
ン−１β変換酵素（ＩＣＥ）は前駆体インターロイキン
−１β（ＩＬ−１β）を生物活性ＩＬ−１βに変換する
ことに関与する酵素として確認された。
【０００２】哺乳動物インターロイキン−１（ＩＬ−
１）は炎症応答の一部として細胞タイプにより分泌され
る免疫調節タンパク質である。ＩＬ−１産生に関与する
主細胞タイプは末梢血単球である。他の細胞タイプもＩ
Ｌ−１又はＩＬ−１様分子を放出又は含有するとして記
載された。これらには上皮細胞〔Luger,et al., Ｊ．Im
munol.１２７：１４９３−１４９８（１９８１）；Le e
t al.,Ｊ．Immunol.１３８：２５２０−２５２６（１９
８７）；Lovett,Larsen,Ｊ．Clin.Invest.８２：１１５
−１２２（１９８８）〕、結合組織細胞〔Ollivierre e
t al.,Biochem,Biophys.Res.Comm. １４１：９０４−９
１１（１９８６）；Le et al, Ｊ．Immunol.１３８：２
５２０−２５２６（１９８７）〕、神経源の細胞〔Giul
ian et al., Ｊ．Esp.Med.１６４：５９４−６０４（１
９８６）〕及び白血球〔Pistoia Esp.Med.１６４：５９
４−６０４（１９８６）and leukocytes(Pistoia et a
l.,Ｊ．Immunol.１３６：１６８８−１６９２（１９８
６）；Acres et al.,Mol.Immuno.２４：４７９−４８５
（１９８７）；Acres et al., Ｊ．Immunol.１３８：２
１３２−２１３６（１９８７）；Lindenmann et al.,
Ｊ．Immunol １４０：８３７−８３９（１９８８）〕が
ある。
【０００３】生物活性ＩＬ−１は２つの別々な形、即ち
等電点ｐＩ約５．２のＩＬ−１α及び等電点約７．０の
ＩＬ−１βとして存在し、双方の形が分子量約１７，５
００を有する〔Bayne et al., Ｊ．Esp.Med.１６３：１
２６７−１２８０（１９８６）；Schmidt,Ｊ．Esp.Med.
１６０：７７２（１９８４）〕。そのポリペプチドは進
化的に保存されているらしく、アミノ酸レベルで約２７
〜３３％の相同性を示す〔Clark et al.,Nucleic Acids
Res. １４：７８９７−７９１４（１９８６）〕。
【０００４】哺乳動物ＩＬ−１βは分子量約３１．４kD
a の細胞関連前駆体ポリペプチドとして合成される〔Li
mjuco et al.,Proc.Natl.Acad.Sci ＵＳＡ８３：３９７
２−３９７６（１９８６）〕。前駆体ＩＬ−１βはＩＬ
−１レセプターと結合できず、生物学的に不活性である
〔Mosley et al.,Ｊ．Biol.Chem.２６２：２９４１−２
９４４（１９８７）〕。生物活性は前駆体３１．５kDa
形を成熟１７．５kDa形に変換する一部の形のタンパク
質プロセッシングに依存しているようである。前駆体Ｉ
Ｌ−１βから成熟ＩＬ−１βへの変換を阻害することに
よりインターロイキン−１の活性を効果的に阻害できる
証拠が増えてきている。
【０００５】ＩＬ−１βを産生できる哺乳動物細胞とし
ては格別限定されず、ケラチン細胞、内皮細胞、メサン
ギウム細胞、胸腺上皮細胞、皮膚繊維芽細胞、軟骨細
胞、星状細胞、グリオーマ細胞、単核食細胞、顆粒球、
Ｔ及びＢリンパ球、ＮＫ細胞がある。
【０００６】Ｊ．Ｊ．Oppenheim et al.,Immunology To
day,Vol.７（２）：４５−５６（１９８６）で記載され
るように、インターロイキン−１の活性は多い。軟骨基
質の分解を促進する因子カタボリンもＩＬ−１の胸腺共
分裂促進活性を示し、軟骨細胞を刺激してコラゲナー
ゼ、中性プロテアーゼ及びプラスミノーゲンアクチベー
ターを放出させることが観察された。加えて、タンパク
質分解誘導因子と称される血漿因子は筋肉細胞を刺激し
てプロスタグランジン類を産生させ、しかる後これはタ
ンパク質分解、アミノ酸の放出及び究極的には筋肉消耗
を生じさせ、熱誘導、急性相応答及び胸腺共分裂促進活
性のあるＩＬ−１の断片を表すようである。
【０００７】ＩＬ−１は炎症及び創傷治癒に関与する細
胞で多数の効果を有する。ＩＬ−１の皮下注射は好中球
の辺縁趨向及び多形核白血球（ＰＭＮ）の最大管外浸潤
をおこす。インビトロ研究ではＩＬ−１がＰＭＮに関す
る走化性誘引物質であることを示し、ＰＭＮを活性化し
てグルコースをより急速に代謝させ、ニトロブルーテト
ラゾリウムを誘導し、それらのリソソーム酵素を放出さ
せる。内皮細胞はＩＬ−１により増殖するように刺激さ
れ、トロンボキサンを誘導して、より付着性になり、凝
血原活性を放出する。ＩＬ−１は表皮細胞によるコラー
ゲンタイプIV産生も高め、骨芽細胞増殖及びアルカリホ
スファターゼ産生を誘導し、破骨細胞を刺激して骨を再
吸収させる。マクロファージでさえもＩＬ−１に走化的
に誘引されＩＬ−１に応答してプロスタグランジン類を
産生し、より持続的かつ活性な殺腫瘍状態を示すことが
報告された。
【０００８】ＩＬ−１は形態測定で示されるようにマウ
スへの注入で高カルシウム血症及び骨再吸収表面におけ
る増大をおこすことができる強力な骨再吸収物質でもあ
る（Sabatini, Ｍ．et al., ＰＮＡＳ８５：５２３５−
５２３９，１９８８）。したがって、式ＩのＩＣＥ阻害
剤が治療剤として有用である病状としては格別限定され
ず、活性感染が体部位のどこかに存在している髄膜炎及
び卵管炎のような感染疾患；敗血症性ショック、汎発性
血管内凝固及び／又は成人呼吸窮迫症候群を含めた感染
の合併症；抗原、抗体及び／又は補体沈着による急性又
は慢性炎症；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜
炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再潅流
傷害及び脈管炎がある。式ＩのＩＣＥ阻害剤に応答する
免疫系疾患としては格別限定されず、急性及び遅延過敏
症、移植片拒絶及び移植片対宿主症のようなＴ細胞及び
／又はマクロファージ関与症状；Ｉ型真性糖尿病及び多
発性硬化症を含めた自己免疫疾患がある。式ＩのＩＣＥ
阻害剤は骨及び軟骨再吸収並びに細胞外基質の過剰沈着
をおこす疾患の治療にも有用である。このような疾患と
しては歯周病、間隙性肺線維症、肝硬変、全身硬化症及
びケロイド形成がある。式ＩのＩＣＥ阻害剤は自己分泌
増殖因子としてＩＬ−１を産生するある腫瘍の治療及び
ある腫瘍に伴う悪液質の予防にも有用である。
【０００９】式Ｉの新規ペプチジルアルデヒド、その環
鎖互変異性体及び水和物はインターロイキン−１β変換
酵素（ＩＣＥ）の強力な阻害剤であることが発見され
る。式Ｉの化合物は肺臓、中枢神経系、腎臓、関節、心
内膜、心膜、目、耳、皮膚、胃腸管及び泌尿生殖器系に
おける炎症を含めた疾患の治療に有用である。
【００１０】本発明は下記式Ｉの化合物：
【化３１】 又はその薬学上許容される塩に関する：上記式中Ｙは以
下である：
【化３２】
【００１１】Ｒ1 は（ａ）置換Ｃ1-12アルキル（置換基
は以下から選択される： （１）水素 （２）ヒドロキシ （３）ハロ及び （４）Ｃ1-6 アルキルカルボニル） （ｂ）アリールＣ1-6 アルキル〔アリール基は以下から
なる群より選択される： （１）フェニル （２）ナフチル （３）ピリジル （４）フリル （５）チエニル （６）チアゾリル （７）イソチアゾリル （８）イミダゾリル （９）ベンゾイミダゾリル （１０）ピラジニル （１１）ピリミジル （１２）キノリル （１３）イソキノリル （１４）ベンゾフリル （１５）ベンゾチエニル （１６）ピラゾリル （１７）インドリル （１８）プリニル （１９）イソキサゾリル及び （２０）オキサゾリル 並びに前記項目（１）〜（２０）で定義されるような一
及び二置換アリール（置換基は各々独立してＣ1-6 アル
キル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ
1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ1-6 アルキ
ルカルボニルである）〕である；
【００１２】Ｒ2 は（ａ）Ｈ （ｂ）重水素
【化３３】 〔Ｒ3 は、 （１）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基は以下から選択され
る： （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）ハロ及び （ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル） （２）前記と同義のアリールＣ1-6 アルキル又は置換ア
リールＣ1-6 アルキル（アリールは一及び二置換されて
いてもよく、置換基は各々独立してＣ1-6 アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコ
キシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ1-6 アルキルカルボニ
ルである）である〕
【化３４】 〔Ｒ4 及びＲ5 は各々独立して水素、フッ素及びヒドロ
キシから選択される；Ｒ6 は以下から群よりなる選択さ
れる： （１）水素 （２）フッ素 （３）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基は以下から選択され
る： （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）ハロ （ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル） （４）アリールＣ1-6 アルキル（アルキルは水素、オキ
ソ、Ｃ1-3 アルキル、ハロ又はヒドロキシで置換され
る；アリールは前記と同義である；アリールは一及び二
置換されていてもよく、置換基は各々独立してＣ1-6 ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ
1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ1-6 アルキ
ルカルボニルである） （５）Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルＣ1-6 アルキル
又はＣ1-6 アルキルカルボニルアミノＣ1-6 アルキル （６）アリールアミノカルボニルＣ1-6 アルキル又はア
リールカルボニルアミノＣ1-6 アルキル（アリールは前
記と同義である；アリールは一及び二置換されていても
よく、置換基は各々独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1- 6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカルボニルであ
る） （７）アリールＣ1-6 アルキルアミノカルボニルＣ1-6
アルキル又はアリールＣ1-6 アルキルカルボニルアミノ
Ｃ1-6 アルキル（アリールは前記と同義である；アリー
ルは一及び二置換されていてもよく、置換基は各々独立
してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキ
ルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及び
Ｃ1-6 アルキルカルボニルである）〕である；
【００１３】Ｒ10及びＲ11は各々独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル〔アリール基は以下から
なる群より選択される： （１）フェニル （２）ナフチル （３）ピリジル （４）フリル （５）チエニル （６）チアゾリル （７）イソチアゾリル （８）イミダゾリル （９）ベンゾイミダゾリル （１０）ピラジニル （１１）ピリミジル （１２）キノリル （１３）イソキノリル （１４）ベンゾフリル （１５）ベンゾチエニル （１６）ピラゾリル （１７）インドリル （１８）プリニル （１９）イソキサゾリル及び （２０）オキサゾリル 並びに前記項目（１）〜（２０）で定義されるような一
及び二置換アリール（置換基は各々独立してＣ1-6 アル
キル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ
1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ1-6 アルキ
ルカルボニルである）〕であるか又はＲ10及びＲ11は互
いに結合されて炭素原子５〜７の環を形成している（環
は２つのヘテロ原子を有する）；
【００１４】ＡＡ1 は独立して以下からなる群より選択
される： （ａ）単結合及び （ｂ）下記式ＡＩのアミノ酸：
【化３５】 〔Ｒ7 は以下からなる群より選択される： （ａ）水素 （ｂ）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基は以下から選択され
る： （１）水素 （２）ヒドロキシ （３）ハロ （４）−Ｓ−Ｃ1-4 アルキル （５）−ＳＨ （６）Ｃ1-6 アルキルカルボニル （７）カルボキシ （８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2 （９）アミノカルボニルアミノ （１０）Ｃ1-4 アルキルアミノ（アルキル部分は水素又
はヒドロキシで置換されている；アミノは水素又はＣＢ
Ｚで置換されている） （１１）グアニジノ及び （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル（アリールは前記と同義
である；アリールは一及び二置換されていてもよく、置
換基は各々独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6
アルキルチオ又はＣ1-6 アルキルカルボニルであ
る）〕；
【００１５】ＡＡ2 は独立して以下からなる群より選択
される： （ａ）単結合及び （ｂ）下記式ＡIIのアミノ酸：
【化３６】
【００１６】ＡＡ3 は独立して以下からなる群より選択
される： （ａ）単結合及び （ｂ）下記式ＡIII のアミノ酸：
【化３７】
【００１７】Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して以下からなる
群より選択される： （ａ）水素 （ｂ）置換Ｃ1-6 アルキル〔置換基は以下から選択され
る： （１）水素 （２）ヒドロキシ （３）ハロ （４）−Ｓ−Ｃ1-4 アルキル （５）−ＳＨ （６）Ｃ1-6 アルキルカルボニル （７）カルボキシ
【化３８】 （９）アミノカルボニルアミノ （１０）Ｃ1-4 アルキルアミノ（アルキル部分は水素又
はヒドロキシで置換されている；アミノは水素又はＣＢ
Ｚで置換されている） （１１）グアニジノ〕及び （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル（アリールは前記と同義
である；アリールは一及び二置換されていてもよく、置
換基は各々独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6
アルキルチオ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである）。
この属の１クラスは下記場合の化合物である：
【００１８】Ｒ1 は（ａ）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基
は以下から選択される： （１）水素 （２）ヒドロキシ （３）クロロ又はフルオロ）又は （ｂ）アリールＣ1-6 アルキル〔アリール基は以下から
なる群より選択される： （１）フェニル （２）ナフチル （３）ピリジル （４）フリル （５）チエニル （６）チアゾリル （７）イソチアゾリル （８）ベンゾフリル （９）ベンゾチエニル （１０）インドリル （１１）イソオキサゾリル及び （１２）オキサゾリル 並びに前記項目（１）〜（１２）で定義されるような一
及び二置換アリール（置換基は各々独立してＣ1-4 アル
キル、ハロ又はヒドロキシである）〕である；
【００１９】Ｒ2 は（ａ）Ｈ （ｂ）重水素
【化３９】 〔Ｒ4 及びＲ5 は各々独立して水素、フッ素又はヒドロ
キシから選択される；Ｒ6 は以下からなる群より選択さ
れる： （１）水素 （２）フッ素 （３）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基は以下から選択され
る： （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）ハロ （ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル） （４）アリールＣ1-6 アルキル（アルキルは水素、オキ
ソ、Ｃ1-3 アルキル、ハロ又はヒドロキシで置換され
る；アリールは前記と同義である；アリールは一及び二
置換されていてもよく、置換基は各々独立してＣ1-6 ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ
1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ1-6 アルキ
ルカルボニルである） （５）Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルＣ1-6 アルキル
又はＣ1-6 アルキルカルボニルアミノＣ1-6 アルキル （６）アリールアミノカルボニルＣ1-6 アルキル又はア
リールカルボニルアミノＣ1-6 アルキル（アリールは前
記と同義である；アリールは一及び二置換されていても
よく、置換基は各々独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1- 6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ1-6 アルキルカルボニルであ
る） （７）アリールＣ1-6 アルキルアミノカルボニルＣ1-6
アルキル又はアリールＣ1-6 アルキルカルボニルアミノ
Ｃ1-6 アルキル（アリールは前記と同義である；アリー
ルは一及び二置換されていてもよく、置換基は各々独立
してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキ
ルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は
Ｃ1-6 アルキルカルボニルである）〕である；Ｒ10及び
Ｒ11は各々独立して水素又はＣ1-3 アルキルである；
【００２０】ＡＡ1 は独立して以下からなる群より選択
される： （ａ）単結合及び （ｂ）下記式ＡＩのアミノ酸：
【化４０】 （Ｒ7 はアリールＣ1-6 アルキルである；アリールは前
記と同義である；アリールは一及び二置換されていても
よく、置換基は各々独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ1-6 アルキルカルボニルであ
る）；
【００２１】ＡＡ2 は独立して以下からなる群より選択
される： （ａ）単結合及び （ｂ）下記式ＡIIのアミノ酸：
【化４１】
【００２２】ＡＡ3 は独立して以下からなる群より選択
される： （ａ）単結合及び （ｂ）下記式ＡIII のアミノ酸
【化４２】
【００２３】Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して以下からなる
群より選択される： （ａ）水素 （ｂ）置換Ｃ1-6 アルキル〔置換基は以下から選択され
る： （１）水素 （２）ヒドロキシ （３）ハロ （４）−Ｓ−Ｃ1-4 アルキル （５）−ＳＨ （６）Ｃ1-6 アルキルカルボニル （７）カルボキシ （８）
【化４３】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノ（アルキル部分はヒドロキ
シで置換されている） （１０）グアニジノ〕及び （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル（アリールは前記と同義
である；アリールは一及び二置換されていてもよく、置
換基は各々独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6
アルキルチオ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである）。
【００２４】このクラスの中には、ＡＡ1 、ＡＡ2 及び
ＡＡ3 が各々独立してグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リ
ジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、フ
ェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイ
ン、メチオニン、オルニチン、β−アラニン、ホモセリ
ン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニン及びシトルリ
ンを含めたアミノ酸のＬ及びＤ形からなる群より選択さ
れる化合物がある。
【００２５】一方、このクラスの中には下記場合の化合
物のサブクラスがある：Ｒ1 はＣ1-3 アルキルである；
Ｒ2 は水素、重水素又は
【化４４】 である；及び
【００２６】Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル （ｃ）メルカプトＣ1-6 アルキル （ｄ）ヒドロキシＣ1-6 アルキル （ｅ）カルボキシＣ1-6 アルキル （ｆ）アミノカルボニルＣ1-6 アルキル （ｇ）モノ−又はジ−Ｃ1-6 アルキルアミノＣ1-6 アル
キル （ｈ）グアニジノＣ1-6 アルキル （ｉ）アミノＣ1-6 アルキル又はＮ置換アミノＣ1-6 ア
ルキル（置換基はカルボベンゾキシである） （ｊ）カルバミルＣ1-6 アルキル又は （ｋ）アリールＣ1-6 アルキル（アリール基はフェニル
又はインドリルから選択される；アリール基はヒドロキ
シ、Ｃ1-3 アルキルで置換されていてもよい）である。
【００２７】このサブクラスの中には下記場合の化合物
がある：Ｒ1 はメチルである；Ｒ2 は水素である；Ｒ8
はＣ1-6 アルキルである；及び
【００２８】Ｒ9 は（ａ）水素 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル （ｃ）ベンジル （ｄ）ｐ−ヒドロキシベンジル （ｅ）Ｎ−カルボベンゾキシアミノ−（ｎ−ブチル） （ｆ）カルバミルメチル （ｇ）カルバミルエチル （ｈ）インドール−２−イルメチル （ｉ）置換フェニルＣ1-6 アルキル（置換基は水素、ヒ
ドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4 アルキルである） （ｊ）置換インドリルＣ1-6 アルキル（置換基は水素、
ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4 アルキルである）又
は （ｋ）置換イミダゾリルＣ1-6 アルキル（置換基は水
素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4 アルキルであ
る）である。
【００２９】本発明の例示として下記化合物がある： （ａ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−リ
シニル）−３−アミノ−４−オキソ酪酸； （ｂ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−ε
−ＣＢＺ−リシニル）−３−アミノ−４−オキソ酪酸； （ｃ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−リ
シニル）−３−アミノ−４−オキソ酪酸；又はその環鎖
互変異性体もしくは水和物。
【００３０】本明細書の目的から、下記式Ｙの平衡形：
【化４５】 に明らかに相当する化合物に関する前記記載は下記平衡
形を更に含む：
【化４６】
【００３１】本発明は活性成分として式（Ｉ）のインタ
ーロイキン−１β阻害剤の投与からなる治療の必要な患
者（ヒト及び／又は酪農、食肉もしくは毛皮産業で飼育
される又はペットとしての哺乳動物を含む）における
（前記のような）インターロイキン−１及びインターロ
イキン−１β媒介又は関連障害又は疾患の治療方法と医
薬組成物にも関する。
【００３２】これらの面の例として、本発明は活性成分
として式（Ｉ）のインターロイキン−１β阻害剤の投与
からなる治療の必要な患者における敗血症性ショック、
同種移植片拒絶、炎症性腸疾患及びリウマチ様関節炎か
ら選択される疾患の治療方法と医薬組成物に関する。
【００３３】本発明の化合物は以下で一般的に記載され
かつ以下の実施例セクションで更に明確に記載された操
作を用いて好都合に製造される。 スキームＩ
【化４７】 スキームＩの反応は下記のように進める。アリルオキシ
カルボニル（Ａｌｌｏｃ）−（Ｓ）−アスパラギン酸β
−ｔ−ブチルエステルとイソブチルクロロホルメート
（ＩＢＣＦ）との混合無水物はＮ−メチルモルホリン
（ＮＭＭ）の存在下で形成される。この無水物は４：１
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：メタノールの溶媒中０
℃で水素化ホウ素ナトリウムを用いて対応アルコールII
に還元される。次いでアルコールIIはジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、塩化オキサリル及びトリエチルアミ
ンを用いて対応アルデヒドに酸化され、これはメタノー
ル、オルトギ酸トリメチル及びｐ−トルエンスルホン酸
を用いてジメチルアセタールとして保護され、III を生
じる。次いでＡｌｌｏｃ保護基はモルホリンの存在下テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウムで除去さ
れ、アミンIVを生じる。次いでこのアミンはヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮＭＭの存在下ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いてトリ
ペプチドのＮ−アセチル−（Ｓ）−チロシニル−（Ｓ）
−バリニル−（Ｓ）−アラニンにカップリングされ、VI
を生じる。次いでｔ−ブチルエステルはニートＴＦＡ
（トリフルオロ酢酸）で除去され、環状Ｏ−メチルアシ
ラールVII を生じる。最終加水分解は１：１水：メタノ
ール中希塩酸で行われ、VIIIを生じる。加えて、VIはＬ
ｉＯＨでケン化でき、ジメチルアセタールIXを生じる。
【００３４】スキームＩＩ
【化４８】 ＸＶＩＩＩ のような構造はスキームIIで示されたよう
に製造できる。Ｎ−ＣＢＺ−アスパラギン酸β−メチル
エステルはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下ｉ
−ブチルクロロホルメートしかる後ジアゾメタンで処理
でき、ジアゾメチルケトンXIを生じる。塩酸によるXIの
処理でクロロメチルケトンXII を得、これを用いてマロ
ン酸ジ−ｔ−ブチルのナトリウム塩をアルキル化し、ケ
トジエステルXIIIを得る。ｔ−ブチル基はトリフルオロ
酢酸で除去でき、得られたジカルボン酸は熱ピリジンで
脱カルボキシル化でき、ケト酸XIV を生じる。次いで酸
XIV はヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存
在下でエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドを
用いてベンジルアミンにカップリングでき、アミドXVを
生じる。ＣＢＺ基の除去は１０％パラジウム炭素存在下
水素で行われ、アミンXVIを生じる。次いでこのアミン
はＨＯＢｔの存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いてＮ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニン
にカップリングでき、XVIIを生じる。カルボン酸の最終
脱保護は水酸化リチウムで行われ、望ましいＩＣＥ阻害
剤XVIII を生じる。
【００３５】式（Ｉ）の本発明の化合物は下記実施例で
表されるようにインターロイキン−１βに関してインビ
トロ阻害活性を発揮することが示された。１クラスとし
て、これらの化合物はインターロイキン−１β変換酵素
が前駆体インターロイキン−１βを開裂して活性インタ
ーロイキン−１βを形成することを１μM 以下のＫｉで
阻害することが示された。 スキームＩＩＩ
【化４９】
【００３６】スキームＩＩＩ の反応は下記のように進
める。Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−アミノ−４−
ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＤＭＳＯ、
塩化オキサリル及びヒューニッヒ(Hunig) 塩基（ジイソ
プロピルエチルアミン）を用いて対応アルデヒドに酸化
できる。そのアルデヒドは単離されないが、但し触媒量
のｐ−トルエンスルホン酸の存在下ベンジルアルコール
及び３ モレキュラーシーブとの処理しかる後ＴＦＡ
（トリフルオロ酢酸）との処理でＯ−ベンジルアシラー
ルに変換される。ａｌｌｏｃ保護基は水素化トリブチル
スズ及び（ＰＰｈ3 ）2 ＰｄＣｌ2 を用いてＢＯＣ−Ｖ
ａｌ−Ａｌａの存在下で除去される。次いでカップリン
グはＥＤＣ及びＨＯＢｔを用いて同フラスコ内で行われ
る。次いでｔ−ブトキシカルボニル保護基はＴＦＡで除
去され、得られた塩はＥＤＣ、ＨＯＢｔ及び４−メチル
モルホリンを用いて３−フェニルプロピオン酸又は３−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸にカップリン
グされる。次いでベンジル保護基は触媒としてＰｄ（Ｏ
Ｈ）2 ／炭素を用いて水素添加分解により除去される。
【００３７】スキームIV
【化５０】 スキームＶ
【化５１】 スキームIVで示されたケトン類は下記のように製造でき
る。３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキ
シ酪酸ｔ−ブチルエステルはＤＭＳＯ、塩化オキサリル
とトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のいずれかを
用いて酸化でき、対応アルデヒドを形成する。次いでグ
リニャール試薬がそのアルデヒドに加えられて二級アル
コールを生じ、しかる後これはＤＭＳＯ、塩化オキサリ
ルとトリエチルアミン、重クロム酸ピリジニウム又はデ
ス−マーチン(Dess-Martin) 過ヨウ素酸塩を用いて対応
ケトンに酸化できる。次いでａｌｌｏｃ保護基はパラジ
ウム（Ｏ）及び水素化トリブチルスズで除去でき、得ら
れたアミンはカルボン酸ＥＤＣ及びＨＯＢｔにカップリ
ングされる。ＴＦＡとの処理で望ましい阻害剤を得る。
【００３８】スキームＶで示されたヒドロキシケトン類
は下記のように製造できる。リチウムヘキサメチルジシ
ラジドによる３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−
オキソ−７−フェニルヘプタン酸のエノール化しかる後
Ｎ−フェニルスルホニルオキサジリジンとの処理で対応
ヒドロキシケトンを得る。次いでａｌｌｏｃ保護基はパ
ラジウム（Ｏ）及び水素化トリブチルスズで除去でき、
得られたアミンはＥＤＣ及びＨＯＢｔを用いてカルボン
酸にカップリングされる。ＴＦＡによる処理で望ましい
阻害剤を得る。
【００３９】スキームVIで示された例は下記のように製
造できる。フェニルプロピルブロミドはグリニャール試
薬を形成するためマグネシウムでしかる後対応α−ケト
エステルを得るためシュウ酸ジ−ｔ−ブチルで処理され
る。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノイオウトリフルオリド）
によるエステルの処理しかる後ＴＦＡによる脱保護及び
塩化オキサリルによる処理で望ましい酸クロリドを得
る。アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルはビフェニ
ルカルボニルクロリドでアシル化され、しかる後ＥＤＣ
で処理され、望ましいオキサゾロンを生じる。酸クロリ
ドＩによるこのオキサゾロンの処理しかる後シュウ酸に
よる脱カルボキシル化で望ましいジフルオロケトンを得
る。水素化ホウ素ナトリウムによる還元しかる後ナトリ
ウムアマルガムによるビフェニルの除去でアミノアルコ
ールを得る。次いでアミノアルコールはＥＤＣ及びＨＯ
Ｂｔの存在下フェニルプロピオニル−バリニル−アラニ
ンでアシル化され、得られたヒドロキシアミドはデス−
マーチン過ヨウ素酸塩でジフルオロケトンに酸化され、
ＴＦＡで脱保護され、望ましい阻害剤を生じる。
【００４０】式（Ｉ）の本発明の化合物は下記実施例で
表されるようにインターロイキン−１βに関してインビ
トロ阻害活性を発揮することが示された。１クラスとし
てこれらの化合物はインターロイキン−１β変換酵素が
前駆体インターロイキン−１βを開裂して活性インター
ロイキン−１βを形成することを１μM 以下のＫｉで阻
害することが示された。
【００４１】スキームＶＩ
【化５２】 スキームＶＩ（続き）
【化５３】
【００４２】本発明は前記のようなＩＬ−１／ＩＣＥに
起因する障害又は疾患にかかった患者（ヒト及び／又は
酪農、食肉もしくは毛皮産業で飼育された又はペットと
しての哺乳動物を含む）の治療方法、更に詳しくは活性
成分として式（Ｉ）のＩＬ−１／ＩＣＥ阻害剤の投与か
らなる治療方法にも関する。したがって、式ＩのＩＣＥ
阻害剤が治療剤として有用である病状としては格別限定
されず、活性感染が体部位のどこかに存在している髄膜
炎及び卵管炎のような感染疾患；敗血症性ショック、汎
発生血管内凝固及び／又は成人呼吸窮迫症候群を含めた
感染の合併症；抗原、抗体及び／又は補体沈着による急
性又は慢性炎症；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内
膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再潅
流傷害及び脈管炎がある。式ＩのＩＣＥ阻害剤に応答す
る免疫系疾患としては格別限定されず、急性及び遅延過
敏症、移植片拒絶及び移植片対宿主症のようなＴ細胞及
び／又はマクロファージ関与症状；Ｉ型真性糖尿病及び
多発性硬化症を含めた自己免疫疾患がある。式ＩのＩＣ
Ｅ阻害剤は骨及び軟骨再吸収並びに間隙性肺繊維症、肝
硬変、全身硬化症及びケロイド形成のような細胞外基質
の過剰沈着をおこす疾患の治療にも有用である。式Ｉの
ＩＣＥ阻害剤は自己分泌増殖因子としてＩＬ−１を産生
するある腫瘍の治療及びある腫瘍に伴う悪液質の予防に
も有用である。
【００４３】前記疾患の治療に関して、式（Ｉ）の化合
物は慣用的な無毒性の薬学上許容されるキャリア、アジ
ュバント及びビヒクルを含有した投薬単位処方で経口、
局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸投与される。こ
こで用いられる非経口という用語は皮下注射、静脈内、
筋肉内、脳槽内注射又は注入技術を含む。マウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動
物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有
効である。
【００４４】活性成分を含有した医薬組成物は、例えば
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、
飛散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟
カプセル、シロップ又はエリキシルとして経口用に適し
た形をとることができる。経口用の組成物は医薬組成物
の製造に関して当業界で公知のいかなる方法に従い製造
してもよく、このような組成物は薬学上エレガントで嗜
好的な製剤を得るため甘味剤、香味剤、着色剤及び保存
剤からなる群より選択される１種以上の物質を含有して
いてもよい。錠剤は錠剤の製造に適した無毒性の薬学上
許容される賦形剤と共に活性成分を含有している。これ
らの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウ
ムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン
酸のような造粒及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はア
ラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤である。錠
剤はコートされていなくても又はそれらは胃腸管内で崩
壊及び吸収を遅らせて長期にわたり持続的作用を発揮す
るように公知技術でコートしてもよい。例えば、モノス
テアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルの
ような遅延化物質が用いられる。それらは制御放出用の
浸透性治療錠剤を形成するため米国特許第４，２５６，
１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，
８７４号明細書で記載された技術によりコートしてもよ
い。
【００４５】経口用処方剤は活性成分が炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体
希釈剤と混和された硬ゼラチンカプセルとしてあるいは
活性成分が水又はピーナツ油、流動パラフィンもしくは
オリーブ油のような油性媒体と混和された軟ゼラチンカ
プセルとして供与してもよい。
【００４６】水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦
形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤
は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントゴム又はアラビアゴム；分散又は保湿
剤、例えばレシチンのような天然リン脂質又はアルキレ
ンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンステアレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪
族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール又はエチレンオキシドと脂肪酸及び
ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトー
ルから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば
ポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸
濁液はｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル
のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以
上の香味剤及びスクロース又はサッカリンのような１種
以上の甘味剤も含有してよい。
【００４７】油性懸濁液は活性成分を落花生油、オリー
ブ油、ゴマ油もしくは綿実油のような植物油又は流動パ
ラフィンのような鉱油に懸濁することで処方される。油
性懸濁液は蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコー
ルのような増粘剤を含有してもよい。前記のような甘味
剤及び香味剤も嗜好的な経口製剤を得るために加えてよ
い。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止
剤の添加で保存してもよい。
【００４８】水の添加による水性懸濁液の製造に適した
飛散性粉末及び顆粒は分散又は保湿剤、懸濁化剤及び１
種以上の保存剤と混合された活性成分を与える。適切な
分散又は保湿剤及び懸濁化剤は既に前記されたもので例
示される。甘味剤、香味剤及び着色剤のような他の賦形
剤も存在してよい。
【００４９】本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョ
ンの形であってもよい。油相はオリーブ油もしくは落花
生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油又は
これらの混合物である。適切な乳化剤はアラビアゴム又
はトラガカントゴムのような天然ゴム、大豆又はレシチ
ンのような天然リン脂質、有機酸及び無水ヘキシトール
から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソル
ビタンモノオレエート及び上記部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートである。エマルジョンは甘味剤
及び香味剤も含有してよい。
【００５０】シロップ及びエリキシルはグリセロール、
プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースの
ような甘味剤で処方される。このような処方剤は粘滑
剤、保存剤、香味剤及び着色剤も含有してよい。医薬組
成物は無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であってもよ
い。この懸濁液は前記の適切な分散又は保湿剤及び懸濁
化剤を用いて公知技術に従い処方される。無菌注射用製
剤は例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような無
毒性の非経口上許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射
用溶液又は懸濁液でもよい。使用してよい許容されるビ
ヒクル及び溶媒は水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウ
ム溶液である。加えて、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体
として常用される。この目的のためには合成モノ又はジ
グリセリドを含めて低刺激性であればいかなる固定油も
用いてよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も注射
剤の製造に用いられる。
【００５１】式（Ｉ）の化合物は薬物の経直腸投与用坐
剤の形で投与してもよい。これらの組成物は常温で固体
だが直腸温度で液体であるため直腸内で溶融して薬物を
放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混和することに
より製造できる。このような物質はカカオ脂及びポリエ
チレングリコールである。
【００５２】局所用には式（Ｉ）の化合物を含有したク
リーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる
（この適用の目的から、局所適用には洗口液及びうがい
薬を含む）。約０．０５〜約１４０mg／kg体重／日程度
の投薬レベルが前記症状の治療上有用である（約２．５
mg〜約７ｇ／患者／日）。例えば、炎症は化合物約０．
０１〜５０mg／kg体重／日（約０．５mg〜約３．５ｇ／
患者／日）の投与で有効に治療される。
【００５３】単一剤形を得るためキャリア物質と混合さ
れる活性成分の量は治療されるホスト及び具体的な投与
方式に応じて変動する。例えば、ヒト経口投与用の処方
剤は全組成物の約５〜約９５％の適切かつ好都合な量の
キャリア物質と配合された０．５mg〜５ｇの活性剤を含
有する。単位剤形は通常約１〜約５００mgの活性成分を
含有する。しかしながら、いずれか特定の患者に関する
具体的用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、年
令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投与
経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾患
の程度を含めた様々なファクターに依存していると理解
される。下記実施例は式Ｉの化合物の製造について説明
しており、それ自体は請求の範囲内における前記のよう
な発明をそれに制限するためではない。
【００５４】実施例１ Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸 工程Ａ
【化５４】 Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−アミノ−４−ヒドロ
キシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ml中のＮ−ア
リルオキシカルボニル−（Ｓ）−アスパラギン酸β−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、７．３２mmol）
の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、８．８５m
l、８．０５mmol）を加え、ついでクロロギ酸イソブチ
ル（ＩＢＣＦ、９．９７ml、７．６８mmol）を加えた。
１５分後、この混合物を−４５℃のＴＨＦ５０mlとメタ
ノール１２．５ml中のホウ水素化ナトリウム（水素化ホ
ウ素ナトリウム）（５５０mg、１４．５５mmol）の懸濁
液に加えた。−４５℃で３０分後、混合物を０℃に加温
し、３０分保持した。反応を酢酸で止め、酢酸エチル／
ヘキサン１：１で希釈し、希重炭酸ナトリウムで３回洗
った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
した。残留物をシリカゲル（３５×３５０mmカラム、３
０％酢酸エチル／ヘキサン）でＭＰＬＣで精製して所期
の生成物を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ５．９
（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），５．１５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．
５２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９８（ｍ，
１Ｈ），３．４８（ＡＢＸ，２Ｈ，Ｊ＝５，６，１１Ｈ
ｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ），
２．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１６Ｈｚ），１．４３
（ｓ，９Ｈ）．
【００５５】工程Ｂ
【化５５】 Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−アミノ−４−オキソ
ブタン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタ
ール −４５℃のジクロロメタン１０ml中のジメチルスルホキ
シド（７．５７ml、１０．６７mmol）の溶液に、塩化オ
キサリル（５．０８ml、５．８２mmol）を加えた。５分
後、ジクロロメタン１０ml中のＮ−アリルオキシカルボ
ニル−３−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．２５ｇ、４．８５mmol）の溶液を
加えた。１５分後、トリエチルアミン（２．０３ml、１
４．５５mmol）を加えた。３０分後、混合物を−２３℃
に加温し、３０分かきまぜた。混合物を１：１酢酸エチ
ル／ヘキサンで希釈し、水、１Ｎ硫酸水素ナトリウム、
そして水で２回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮した。生成油をメタノール２００mlに
溶かし、そしてオルトギ酸トリメチル２０mlとｐ−トル
エンスルホン酸１００mgを加えた。１６時間後、飽和重
炭酸ナトリウムで反応を止めそして減圧で濃縮した。混
合物をエーテルで希釈し、希重炭酸ナトリウムで５回洗
った。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮して表題の化合物を無色油として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ５．９
（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），５．１４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
４．５１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ），４．
２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ），４．１１（ｍ，
１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３
Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６，１５．２
７Ｈｚ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００，１
５．２８Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【００５６】工程Ｃ
【化５６】 ３−アミノ−４−オキソブタン酸β−ｔｅｒｔ−ブチル
エステルジメチルアセタール ＴＨＦ １０ml中のＮ−アリルオキシカルボニル−３−
アミノ−４−オキソブタン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルジメチルアセタール（３１２mg、１．０３mmol）の
溶液に、モルホリン（８．９７ml、１０．３mmol）、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１００m
g）を加えた。３時間後、混合物を１：１酢酸エチル／
ヘキサンで希釈し、希重炭酸ナトリウムで５回洗った。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
生成油をシリカゲル（２２×３００mmカラム、ジクロロ
メタン中１％アンモニアおよび１０％メタノールに対す
るジクロロメタンの線形勾配）のＭＰＬＣで精製して表
題の化合物を淡黄色油として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ４．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ），３．４１（ｓ，３
Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），
２．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８，１６．０６Ｈ
ｚ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６，１６．１
６Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【００５７】工程Ｄ
【化５７】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸β−ｔｅｒｔ−
ブチルエステルジメチルアセタール ０℃のＤＭＦ３ml中の３−アミノ−４−オキソブタン酸
β−ｔｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタール（１
０４mg、０．４７３mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホ
リン（２．６０ml、２．３７mmol）を加え、ついでＮ−
アセチルチロシニル−バリニル−アラニン（２２９mg、
０．４７３mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９
６mg、０．７１０mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（９８mg、０．４７３mmol）を加えた。周囲温度で
２４時間後、混合物を濾過し、ＳＥＰＨＡＤＥＸ ＬＨ
−２０クロマトグラフィー（１Ｍ×５０mmカラム、メタ
ノール溶離剤）で精製した。生成物をシリカゲル（２２
×３００mmカラム、ジクロロメタン中１％アンモニアお
よび１０％メタノールに対するジクロロメタンの線形勾
配で溶出）でＭＰＬＣでさらに精製して表題の化合物を
無色固体として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．０４
（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），６．６７（ｂ
ｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．６１，９．０３），４．４−４．２
（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈ
ｚ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），
３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５４，１３．９７Ｈ
ｚ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８９，１３．９
０Ｈｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５０，１
４．４５Ｈｚ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８
３，１５．４９Ｈｚ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９
０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），０．９４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．７７Ｈｚ）．
【００５８】工程Ｅ
【化５８】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸 トリフルオロ酢酸２ml中のＮ−（Ｎ−アセチルチロシニ
ル−バリニル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソ
ブタン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタ
ール（１７．４mg）の溶液を１５分ねかし（熟成）、減
圧で濃縮した。生成物をメタノール１．０mlに溶かし、
塩化チオニル６０μl を含む水１．０mlを加えた。２時
間後、溶液のpHを酢酸ナトリウムで約５に調節して表題
の化合物の溶液を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．０８
（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），６．７６（ｂ
ｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ），４．７−４．１
（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６７Ｈ
ｚ），３．０５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ），０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．８４Ｈｚ）．
【００５９】類似の方式で、次の化合物を合成した。 Ｎ−（Ｎ−アセチルフェニルアラニニル−バリニル−ア
ラニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−（３
−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニル）−３−
アミノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−〔３−（４−ヒドロ
キシフェニル）バリニル−アラニニル）−３−アミノ−
４−オキソブタン酸。
【００６０】実施例２ Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ε−ＣＢＺ
−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸 工程Ａ
【化５９】 Ｎ−〔Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−（ε−ＣＢ
Ｚ−リシニル）〕−３−アミノ−４−オキソブタン酸β
−ｔｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタール ０℃のＤＭＦ５ml中の３−アミノ−４−オキソブタン酸
β−ｔｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタール（２
３８mg、１．０９mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリ
ン（５．９９ml、５．４５mmol）を加え、ついでＮ−ア
セチルチロシニル−バリニル−ε−ＣＢＺ−リシン（７
３５mg、１．０９mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（２２１mg、１．６４mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（２２５mg、１．０９mmol）を加えた。周囲
温度で１６時間後、混合物を濾過し、ＳＥＰＨＡＤＥＸ
ＬＨ−２０クロマトグラフィー（１Ｍ×５０mmカラ
ム、メタノール溶離剤）で精製した。生成物をシリカゲ
ル（２２×３００mmカラム、ジクロロメタン中１％アン
モニアおよび１０％メタノールに対するジクロロメタン
の線形勾配）でＭＰＬＣでさらに精製して表題の化合物
を無色固体として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．３１
（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３５Ｈｚ），６．６７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
４５Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１
Ｈ），４．４４−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ），３．３９（ｓ．３
Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｍ，３
Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２８，１４．１
２Ｈｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４７，１
５．５８Ｈｚ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９
６，１５．５３Ｈｚ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８
８（ｓ，３Ｈ），１．８−１．２（ｍ，６Ｈ），１．４
１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７４Ｈ
ｚ）．
【００６１】工程Ｂ
【化６０】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ε−ＣＢＺ
−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ε−ＣＢＺ
−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸β−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタール（１４．９
mg）の溶液をトリフルオロ酢酸１mlで処理し、１５分ね
かしそして減圧で濃縮した。残留物をメタノール１．０
mlに溶かし、塩化チオニル２０μl を含む水１．０mlを
加えた。１時間後、溶液のpHを酢酸ナトリウムで約５に
調節して表題の化合物の溶液を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．３３
（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３５Ｈｚ），６．７４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
３５Ｈｚ），４．６−３．９（ｍ，５Ｈ），３．１−
２．３（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２
（ｓ，３Ｈ），１．８−１．２（ｍ，６Ｈ），０．８９
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）．
【００６２】類似の方式で、次の化合物を合成した。 Ｎ−（Ｎ−アセチルフェニルアラニニル−バリニル−ε
−ＣＢＺ−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
酸、Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−ε−Ｃ
ＢＺ−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸、
Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルバ
リニル−ε−ＣＢＺ−リシニル）−３−アミノ−４−オ
キソブタン酸。
【００６３】実施例３
【化６１】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−リシニル）
−３−アミノ−４−オキソブタン酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ε−ＣＢＺ
−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸β−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタール（１６．８
mg）の溶液をメタノール２mlに溶かし、Pearlman触媒
〔炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2 〕１０mgを加えた。水素下３
０分後、混合物を濾過しそして濃縮した。残留物をトリ
フルオロ酢酸２mlで処理し、１５分ねかしそして減圧で
濃縮した。生成物をメタノール１．０mlに溶かし、塩化
チオニル２０μl を含む水１．０mlを加えた。１時間
後、溶液のpHを酢酸ナトリウムで約５に調節して表題の
化合物の溶液を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．１０
（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ），６．７７（ｂ
ｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），４．７−４．０
（ｍ，５Ｈ），３．１−２．４（ｍ，６Ｈ），２．０４
（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９−１．３
（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈ
ｚ）．
【００６４】類似の方式で、次の化合物を製造した。 Ｎ−（Ｎ−アセチルフェニルアラニニル−バリニル−リ
シニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−（３
−フェニルプロピオニル−バリニル−リシニル）−３−
アミノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−〔３−（４−ヒドロ
キシフェニル）プロピオニル−バリニル−リシニル）−
３−アミノ−４−オキソブタン酸。
【００６５】実施例４
【化６２】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−リシニル）
−３−アミノ−４−オキソブタン酸ジメチルアセタール
リチウム塩 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ε−ＣＢＺ
−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸β−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルジメチルアセタール（１５．６
mg）の溶液をメタノール２mlに溶かし、Pearlman触媒
〔炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2 〕１０mgを加えた。水素下３
０分後、混合物を濾過しそして濃縮した。固体をメタノ
ール１ml、水１mlに溶かした。水酸化リチウム水和物
（２２mg）を加えた。周囲温度で１６時間後、混合物を
減圧で、水酸化リチウムの存在で濃縮して表題の化合物
を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ６．８８
（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｂｒ
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６−４．１（ｍ，
５Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），３．０−２．２（ｍ，
６Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３
Ｈ），１．９−１．２（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ）．
【００６６】実施例５ Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸 工程Ａ
【化６３】 Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−ベンジ
ルオキシ−２−オキソテトラヒドロフラン −４５℃の新しく蒸留したジクロロメタン３０ml中のジ
メチルスルホキシド（１．８６ml、２６．１６mmol）の
溶液に塩化オキサリル（１．２４ml、１４．２７mmol）
を加えた。５分後、ジクロロメタン２０ml中のＮ−アリ
ルオキシカルボニル−３−アミノ−４−ヒドロキシブタ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０７ｇ、１１．８
９mmol）の溶液を加えた。１５分後、ジイソプロピルエ
チルアミン（６．２１ml、３５．６７mmol）を加え、混
合物を０℃で３０分かきまぜた。混合物を酢酸エチルで
希釈し、水１Ｎ硫酸水素ナトリウム及び水で３回洗っ
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃
縮した。残る無色油をジクロロメタン７mlとベンジルア
ルコール６．５mlに溶かした。この溶液に３ モレキュ
ラーシーブ約１ｇを加え、ついでｐ−トルエンスルホン
酸の触媒量を加えた。１６時間後、トリフルオロ酢酸
（約８ml）を加え、混合物を３０分かきまぜそして濃縮
した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して
濾過した。有機相を希重炭酸ナトリウムで３回洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物
をシリカゲル（３５×３５０mmカラム、ベンジルアルコ
ールが除かれるまで溶離剤としてヘキサン中２０％エー
テルを使い、ついで生成物を溶出するために１：１ジク
ロロメタン／ヘキサン中１０％酢酸エチルを使い）ＭＰ
ＬＣで精製し、２種のジアステレオマーの混合物として
表題の化合物を得た。放置すると結晶化した：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．３
（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝
ＣＨ2 ），５．６１（ｄ，０．５Ｈ，ＣＨＯＢｎ），
５．４７（ｄ，０．５Ｈ，ＣＨＯＢｎ），５．２８（ｂ
ｒ ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＨ），５．１８（ｂｒ ｄ，
１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＨ），４．８２（２ｄ’ｓ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ 2 Ｐｈ），４．６７（２ｄ’ｓ，１Ｈ，ＣＨ 2 Ｐ
ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ 2 ＯＣＯ，ＣＨＮ），
３．０２（ｄｄ，０．５Ｈ，ＣＨＨＣＯ2 ），２．７４
（ｄｄ，０．５Ｈ，ＣＨＨＣＯ2 ），２．６１（ｄｄ，
０．５Ｈ，ＣＨＨＣＯ2 ），２．４５（ｄｄ，０．５
Ｈ，ＣＨＨＣＯ2 ）．
【００６７】工程Ｂ
【化６４】 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリニル−アラニ
ニル）−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソ
テトラヒドロフラン ジクロロメタン１０ml中のＮ−アリルオキシカルボニル
−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテトラ
ヒドロフラン（４０７．６mg，１．３９９mmol），ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルバリニル−アラニン（８．７
mg、２．８mmol）の溶液に、（ＰＰｈ3 ）2 ＰｄＣｌ2
約２０mgを加え、ついでトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド
（４１５μｌ，１．５４mmol）を２分で滴下した。反応
混合物の色が暗橙色に変るまで、トリ−ｎ−ブチルスズ
ヒドリドをさらに１００μｌ滴下した。ジメチルホルム
アミド（５ml）を加え、ついでヒドロキシベンゾトリア
ゾール（５６７mg，４．２mmol）を加えた。混合物を０
℃に冷し、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド（２９５mg，１．５４mmol）を加えた。周囲温度で１
６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で３
回、希重炭酸ナトリウムで３回洗った。混合物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシ
リカゲル（２２×３００mmカラム、溶離剤としてヘキサ
ン中５０％酢酸エチル）でＭＰＬＣで精製し、２種のジ
アステレオマーの混合物として表題の化合物５９０．４
mg（９１％）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．４
−７．０５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．６３（ｄ，
０．５Ｈ，ＣＨＯＢｎ），５．４５（ｄ，０．５Ｈ，Ｃ
ＨＯＢｎ），４．９−４．６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ，
ＣＨＮ），４．４−４．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＮ），３．
８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），３．０３（ｄｄ，０．５
Ｈ，ＣＨＨＣＯ2 ），２．７７（ｄｄ，０．５，ＣＨＨ
ＣＯ2 ），２．６１（ｄｄ，０．５Ｈ，ＣＨＨＣＯ
2 ），２．４７（ｄｄ，０．５Ｈ，ＣＨＨＣＯ2 ），
２．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），１．４３
（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ），１．３３（ｄ，１．５
Ｈ，ＣＨＣＨ 3 ），１．２７（ｄ，１．５Ｈ，ＣＨＣＨ
3 ），０．９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2 ）．
【００６８】工程Ｃ
【化６５】 Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルバ
リニル−アラニニル〕−４−アミノ−５−ベンジルオキ
シ−２−オキソテトラヒドロフラン Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバニリル−アラニ
ニル）−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソ
テトラヒドロフラン（５９０．４mg）をトリフルオロ酢
酸１５mlに溶かし、１５分ねかしそして濃縮した。残留
物をメタノールに溶かし、トルエンで希釈しそして濃縮
して無色固体を得た。この固体２０２．６mgに３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１３７mg、０．
８２４５mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１
１mg、０．８２４５mmol）、ジメチルホルムアミド（３
ml）、４−メチルモルホリン（４５μｌ、０．４１２２
mmol）を加えた。エチルジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミド（８３mg、０．４３３mmol）を加え、混合物を
周囲温度で１６時間かきまぜた。混合物を酢酸エチルで
希釈し、２Ｎ塩酸で３回、希重炭酸ナトリウムで２回洗
った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして
濃縮して２種のジアステレオマーの混合物として表題の
化合物を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．４−
７．２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０１（２ｄ’ｓ，
２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
４．９−４．６（ｍ，２．５Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ，ＣＨ
Ｎ），４．４−４．２（ｍ，１．５Ｈ，ＣＨＮ），４．
０８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，ＣＨＮ），
４．０２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，ＣＨＨ，
３．０３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．２５，１８．３１
Ｈｚ，ＣＨＨＣＯ2 ），２．９−２．７（ｍ，２．５
Ｈ，ＣＨＨＣＯ2 ，ＣＨ 2 ＣＯＮ），２．６０（ｄｄ，
０．５Ｈ，Ｊ＝１０．１９，１７．２９（Ｈｚ，ＣＨＨ
ＣＯ2 ），２．５５−２．４５（ｍ，２．５Ｈ，ＣＨＨ
ＣＯ2 ，ＣＨ2 ＣＨ 2 ｐ−ＨＯＰｈ），１．９７（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），１．３２（ｄ，１．５Ｈ，
Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＨＣＨ 3），１．２６（ｄ，１．
５Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＨＣＨ 3 ），０．９−０．
８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2 ．
【００６９】工程Ｄ
【化６６】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテ
トラヒドロフラン Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリニル−アラニ
ニル）−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソ
テトラヒドロフラン（５９０．４mg）をトリクロロ酢酸
１５mlに溶かし、１５分ねかし、そして濃縮した。残留
物をメタノールに溶かし、トルエンで希釈しそして濃縮
して無色固体を得た。この固体２０１．９mgに３−フェ
ニルプロピオン酸（１２３mg、０．８２１６mmol）、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１１１mg、０．８２１６
mmol）、ジメチルホルムアミド（３ml）、４−メチルモ
ルホリン（４５μｌ、０．４１０８mmol）を加えた。エ
チルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（８３mg、
０．４３１３mmol）を加え、混合物を周囲温度で１６時
間かきまぜた。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸
で３回、希重炭酸ナトリウムで２回洗った。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮して２種のジ
アステレオマーの混合物として表題の化合物を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．４−
７．１（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．６３（ｄ，０．
５Ｈ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，ＣＨＯＢｎ），５．４５
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，ＣＨＯＢｎ），
４．９５−４．６（ｍ，２．５Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ，ＣＨ
Ｎ），４．４−４．２（ｍ，１．５Ｈ，ＣＨＮ），４．
０８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，ＣＨＮ），
４．０３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，ＣＨ
Ｎ），３．０３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．１１，１
８．３Ｈｚ，ＣＨＨＣＯ2 ），２．８９（ｄｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５．４９，８．７９Ｈｚ，ＣＨ 2 ＣＯＮ），２．７
６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．７６，１７．３８Ｈｚ，
ＣＨＨＣＯ2 ），２．７−２．４（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨＣ
Ｏ2 ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｐｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
（ＣＨ3 ）2 ），１．３１（ｄ，１．５Ｈ，ＣＨＣＨ
3 ），１．２５（ｄ，１．５Ｈ，ＣＨＣＨ），０．８７
（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2 ．
【００７０】工程Ｅ
【化６７】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸 ジメチルホルムアミド（２ml）とメタノール３ml中のＮ
−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニル）−
４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒ
ドロフラン１８８mgの溶液に、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2
約１００mgを加えた。混合物を水素下３時間激しくかく
はん後、混合物を０．２２μｍナイロン膜濾過器を通し
濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲル（２２×３
００mmカラム、ジクロロメタン中８％ギ酸および３２％
メタノールに対するジクロロメタンの勾配で溶出）でＭ
ＰＬＣで精製して表題の化合物１１２mgを無色固体とし
て得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ（この溶剤中
のジアステレオマーヘミアセタールの１：１混合物）δ
７．３−７．１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．５８
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．０６Ｈｚ，ＣＨ（ＯＨ）（Ｏ
ＣＤ3 ）），４．５６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈ
ｚ，ＣＨ（ＯＨ）（ＯＣＤ3 ）），４．３４（ｍ，１
Ｈ，ＣＨＮ），４．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），４．０
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，ＣＨＮ），２．９１
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，ＣＨ 2 ＣＯＮ），２．
７−２．４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ，ＣＨ 2 ＣＯ2 ），
２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ），１．３２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，ＣＨＣＨ 3 ），０．８
８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2 ，
０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ
3 ）2 ）．
【００７１】上記と同一操作で、次の化合物を製造でき
る。 （ａ）Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−Ｎ，
Ｎ−ジメチルリシニル）−３−アミノ−４−オキソブタ
ン酸、（ｂ）Ｎ〔（Ｎ−フェニルプロピオニル）バリニ
ル−グリシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸、
（ｃ）Ｎ−（Ｎ−アセチルアラニニル）−３−アミノ−
４−オキソブタン酸、（ｄ）Ｎ−（Ｎ−アセチルバリニ
ル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸、
（ｅ）Ｎ−プロピオニル−３−アミノ−４−オキソブタ
ン酸、（ｆ）Ｎ−アセチル−３−アミノ−４−オキソブ
タン酸、（ｇ）Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニ
ル−ヒスチジニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
酸。
【００７２】実施例６
【化６８】 Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルバ
リニル−アラニニル〕−３−アミノ−４−オキソブタン
酸 メタノール５ml中のＮ−〔３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニルバリニル−アラニル）−４−アミノ−
５−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒドロフラン１
９５mgの溶液に炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2 約１００mgを加
えた。混合物を水素下３時間激しくかくはん後、混合物
を０．２２μｍナイロン膜濾過器を通し濾過しそして濃
縮した。残留物をシリカゲル（２２×３００mmカラム、
ジクロロメタン中８％ギ酸および３２％メタノールへジ
クロロメタンの勾配で溶出）でＭＰＬＣで精製して無色
固体として表題の化合物１１５mgを得た：1 Ｈ ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ（この溶媒中
ジアステレオマ−ヘミアセタールの１：１混合物）〕 δ７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ），４．５８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ（ＯＨ）（ＯＣＤ3 ）），４．５６（ｄ，０．５Ｈ，
Ｊ＝４．０６Ｈｚ，ＣＨ（ＯＨ）（ＯＣＤ3 ）），４．
３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），４．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
Ｎ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，ＣＨ
Ｎ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＣＨ 2
ＣＯＮ），２．７−２．４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ａｒ，Ｃ
Ｈ 2 ＣＯ2 ），２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3 ）
2 ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，ＣＨＣ
Ｈ 3 ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，ＣＨ
（ＣＨ 3 ）2 ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈ
ｚ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2 ）．
【００７３】実施例７ Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５−フェニルペンタン
酸 工程Ａ
【化６９】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−
フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２Ｍ塩化オキサリル（０．８９ml）を
−７８℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のＤＭＳＯ（０．１
３７ml、１．７８mmol）の混合物に加えた。生成混合物
を−７８℃で１０分かきまぜ、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 （４
ml）中のＮ−alloc −β−ｔ−ブチルアスパラギンアル
コール（Ｎ−アリルオキシカルボニルアスパラギン酸β
−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（４２０mg、１．６１５
mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分、−２０
℃で５分かきまぜた。混合物を−７８℃に冷し、そして
ジイソプロピルエチルアミン（０．８４３ml、４．８４
５mmol）を滴下した。生成混合物を−７８℃で２０分、
０℃で３０分かきまぜた。混合物を−７８℃に冷しそし
てベンジルマグネシウムブロミド（２．８４ml、５．６
５mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分、０℃
で１時間かきまぜた。水（１００ml）を加え、２層を分
離した。水層をエーテル（３×３０ml）で抽出し、まと
めた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を減圧
で除去した。残留物をシリカ（１：１エーテル／ヘキサ
ン）でクロマトグラフィーしてアルコール（３５０mg、
６３％）を得た。このアルコール（１００mg、０．２８
６ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ2 （５ml）に溶かし、Ｄｅ
ｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１８０mg、０．４２９mmol）
を加えた。生成混合物を室温で３０分かきまぜ、混合物
をシリカブロック（２：１ヘキサン／エーテル）を通し
濾過してベンジルケトン（７５mg、７５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３（ｍ，２Ｈ），
７．１５（ｄ，２Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），５．２
５（ｄｄ，２Ｈ），４．４４（ｍ，３Ｈ），３．８５
（ｓ，２Ｈ），２．９（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄ
ｄ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
【００７４】工程Ｂ
【化７０】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５−フェニルペンタン
酸 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−
フェニルペンタン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５
mg、０．０７１７mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）に溶か
した。ＰｄＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 触媒及びＢｕ3 ＳｎＨ
（３０μｌ）を滴下した。混合物をＮ2 下１０分かきま
ぜた。ＤＭＦ（４ml）、Ｎ−フェニルプロピオニルＶａ
ｌ−Ａｌａ（３１．６mg）、ＨＯＢＴ（２９mg）及びＥ
ＤＣ（１６．４mg）を加えた。生成混合物を一夜かきま
ぜた。酢酸エチル（２０ml）を加え、混合物をＮａＨＣ
Ｏ3 水溶液（５ml）で洗った。溶剤を減圧で減らし、残
留物をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）で
クロマトグラフィーしてテトラペプチドを得た。これを
１：１ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＦＡ混合物（４ml）に溶かし
た。混合物を室温で１０分かきまぜ、減圧で濃縮した。
残留物をアセトン／ヘキサンで再結晶し酸（４２mg）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２（ｍ，１０
Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），
４．１２（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），２．８
８（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２，５５
（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３
Ｈ），０．８８（ｄｄ，６Ｈ）．
【００７５】実施例８ Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−６−フェニルヘキサン
酸 工程Ａ
【化７１】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−６−
フェニルヘキサン酸ｔ−ブチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２Ｍ塩化オキサリル（０．９７５ml）
を、−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2 （２ml）中のＤＭＳＯ
（０．１５ml）の混合物に加えた。生成混合物を−７８
℃で１０分かきまぜ、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 （４ml）中の
Ｎ−alloc−β−ｔ−ブチルアスパラギンアルコール
（Ｎ−アリルオキシカルボニルアスパラギン酸β−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル）（４６０mg、１．７７mmol）を
滴下した。混合物を−７８℃で３０分、−２０℃で５分
かきまぜた。混合物を−７８℃に冷し、ジイソプロピル
エチルアミン（０．９２３ml）を滴下した。生成混合物
を−７８℃で２０分、０℃で３０分かきまぜた。混合物
を−７８℃に冷し、フェニルエチルマグネシウムブロミ
ド（２．８４ml、５．６５mmol）を滴下した。混合物を
−７８℃で３０分、０℃で１時間かきまぜた。水（１０
０ml）を加え、２層を分離した。水層をエーテル（３×
３０ml）で抽出した。まとめた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4
で乾燥した。溶剤を減圧で減らした。残留物をシリカ
（１：１エーテル／ヘキサン）でクロマトグラフィーし
てアルコール（４５０mg、７１％）を得た。このアルコ
ールをＣＨ3 ＣＮ（３ml）に溶かしそして４ ＭＳ（６
２２mg）、ＮＭＯ（２１８mg）、１０mol ％ＴＰＡＰ
（テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩）を加
えた。生成混合物を室温で３０分かきまぜ、混合物をシ
リカブロック（２：１ヘキサン／エーテル）を通し濾過
してフェニルエチルケトン（４００mg、８９％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．２（ｍ，５Ｈ），
５．８５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，２Ｈ），４．
５５（ｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），２．８８
（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），１．３８
（ｓ，９Ｈ）．
【００７６】工程Ｂ
【化７２】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−６−フェニルヘキサン
酸 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−６−
フェニルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０
mg、０．４７２mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （６ml）に溶かし
た。ＰｄＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 触媒及びＢｕ3 ＳｎＨ
（０．１９４ml）を滴下し、混合物をＮ2 下１０分かき
まぜた。ＤＭＦ（１２ml）、Ｎ−フェニルプロピオニル
−Ｖａｌ−Ａｌａ（２０５mg）、ＨＯＢＴ（１９１mg）
及びＥＤＣ（１０８mg）を加えた。生成混合物を一夜か
きまぜた。酢酸エチル（２００ml）を加え、混合物をＮ
ａＨＣＯ3 水溶液（２０ml）で洗った。溶剤を減圧で減
らし、残留物をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3
ＯＨ）でクロマトグラフィーしてテトラペプチドを得
た。これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＦＡの１：１混合物（１０
ml）に溶かした。混合物を室温で１０分かきまぜ、減圧
で濃縮した。残留物をアセトン／ヘキサンから再結晶し
て酸（２０５mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２（ｍ，１０
Ｈ）．４．６（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），
４．０９（ｄ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，７
Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２
Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），
０．８６（ｄｄ，６Ｈ）．
【００７７】実施例９ Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘプタン
酸 工程Ａ
【化７３】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−
７−フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２Ｍ塩化オキサリル（２．７５ml）を
−７８℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （５ml）中のＤＭＳＯ（０．４
２４ml）の混合物に加えた。生成混合物を−７８℃で１
０分かきまぜ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ml）中のＮ−alloc
−β−ｔ−ブチルアスパラギンアルコール（Ｎ−アリル
オキシカルボニルアスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチ
ル）（１．３ｇ、５．０mmol）を滴下した。混合物を−
７８℃で３０分、−２０℃で５分かきまぜた。混合物を
−７８℃に冷し、ジイソプロピルエチルアミン（２．６
ml）を滴下した。生成混合物を−７８℃で２０分、０℃
で３０分かきまぜた。混合物を−７８℃に冷し、エーテ
ル中の２Ｍフェニルプロピルマグネシウムブロミド
（８．７ml）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分、
０℃で１時間かきまぜた。水（２００ml）を加え、２層
を分離した。水層をエーテル（３×６０ml）で抽出し、
まとめた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を
減圧で減らした。残留物をシリカ（１：１エーテル／ヘ
キサン）でクロマトグラフィーしてアルコール（１．６
ｇ、８６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．２（ｍ，５Ｈ），
５．９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），４．５５
（ｄ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２
Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．４６（ｍ，
４Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
【００７８】工程Ｂ
【化７４】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 上記アルコール（１．１ｇ、３．１７mmol）をＣＨ3 Ｃ
Ｎ（７ml）に溶かしそして４ ＭＳ（１．８５８ｇ）、
ＮＭＯ（５５６mg）及びＴＰＡＰ（５６mg、１０mol
％）を加えた。生成混合物を室温で３０分かきまぜ、混
合物をシリカブロック（２：１ヘキサン／エーテル）を
通し濾過してフェニルプロピルケトン（８２０mg、７５
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），
７．１５（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），５．２
５（ｄｄ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），４．３８
（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．６（ｍ，
５Ｈ），１．０（ｍ，２Ｈ），１．４１（Ｓ，９Ｈ）．
【００７９】工程Ｃ
【化７５】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘプタン
酸 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００
mg、０．８１mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ml）に溶かし
た。ＰｄＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 触媒とＢｕ3 ＳｎＨ
（０．３３１ml）を滴下した。混合物をＮ2 下１０分か
きまぜた。ＤＭＦ（２０ml）、Ｎ−フェニルプロピオニ
ル−Ｖａｌ−Ａｌａ（３５０mg）、ＨＯＢＴ（３２６m
g）及びＥＤＣ（１８４mg）を加えた。生成混合物を一
夜かきまぜた。酢酸エチル（２５０ml）を加え、混合物
をＮａＨＣＯ3 水溶液（２５ml）で洗った。溶剤を減圧
減らし、残留物をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ）でクロマトグラフィーしてテトラペプチドを得
た。これをＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＦＡ１：１混合物（１５m
l）に溶かした。混合物を室温で１０分かきまぜ、減圧
で濃縮した。残留物をアセトン／ヘキサンで再結晶して
酸（４２０mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２（ｍ，１０
Ｈ）．４．６（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），
４．１２（ｄ，１Ｈ），２．９１−２．４２（ｍ，１０
Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），
１．３２（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，６Ｈ）．
【００８０】実施例１０ Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘプタン
酸 工程Ａ
【化７６】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルヘプ
タン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５
mg、０．４１mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （４ml）に溶かし
た。ＰｄＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 触媒とＢｕ3 ＳｎＨ
（０．１４ml）を滴下した。混合物をＮ2 下１０分かき
まぜた。ＤＭＦ（８ml）、ＡｃＴｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ
（２１４mg）、ＨＯＢＴ（１６２mg）及びＥＤＣ（８
６．６mg）を加えた。生成混合物を一夜かきまぜた。酢
酸エチル（１５０ml）を加え、混合物をＮａＨＣＯ3 水
溶液（１５ml）で洗った。溶剤を減圧で減らし、残留物
をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）でクロ
マトグラフィーしてテトラペプチドを得た。これを１：
１混合物に溶解した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２５−７．２
（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ．
２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１
Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），
３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１
Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），
１．７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３
（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ）．
【００８１】工程Ｂ
【化７７】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘプタン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルヘプ
タン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６６mg、０．０９
９１mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５ml）に溶かし、ＰＤＣ
（５６mg、０．１４９mmol）を加えた。生成混合物を室
温で６時間かきまぜた。混合物をセライトを通し濾過し
そして溶剤を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル（９
５：５ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）でクロマトグラフィ
ーしてケトン（２８mg）と原料（３３mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），
６．６８（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３
（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，
２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），
１．９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４２
（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｔ，
３Ｈ）．
【００８２】工程Ｃ
【化７８】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘプタン
酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘプタン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２mg）を、メタノール
（０．５ml）、水（０．２ml）、及び２Ｎ ＮａＯＨ
（０．１ml）と一夜かきまぜた。混合物を２Ｎ ＨＣｌ
で酸性にし、酢酸エチル（３×５ml）で抽出した。溶剤
を蒸発し、生成物をアセトン／ヘキサンで再結晶して表
題の化合物（８mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），
６．６８（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３
（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１
Ｈ），２．８５−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２
Ｈ），１．３５（ｄｄ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３
Ｈ）． Ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）+ ＝６３３．５，６１１．７，５
９５．７，５４１．８，５０９．９，４８５．９，４４
１．２，４０６．３，３７６．２，３０５．２，２４
９．９，２３５．８，２０５．９
【００８３】実施例１１ Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−８−フェニルオクタン
酸 工程Ａ
【化７９】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−
８−フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２Ｍ塩化オキサリル（０．９５２ml）
を−７８℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のＤＭＳＯ（０．
１４５ml）の混合物に加えた。生成混合物を−７８℃で
１０分かきまぜ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）中のＮ−alloc
−β−ｔ−ブチルアスパラギンアルコール（Ｎ−アリル
オキシカルボニルアスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル）（４５０mg、１．７４mmol）を滴下した。混
合物を−７８℃で３０分、−２０℃で５分かきまぜた。
混合物を−７８℃に冷し、ジイソプロピルエチルアミン
（０．８９ml）を滴下した。生成混合物を−７８℃で２
０分、０℃で３０分かきまぜた。混合物を−７８℃に冷
し、エーテル中の１Ｍフェニルブチルマグネシウムブロ
ミド（６．１ml）を滴下した。混合物を−７８℃で３０
分、０℃で１時間かきまぜた。水（３０ml）を加え、２
層を分離した。水層をエーテル（３×２０ml）で抽出
し、まとめた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶
剤を減圧で減らした。残留物をシリカ（１：１エーテル
／ヘキサン）でクロマトグラフィーしてアルコール（６
２０mg、９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），
５．３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．５５
（ｄ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２
Ｈ），２．５５（ｍ，６Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），
１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【００８４】工程Ｂ
【化８０】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−８−
フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２Ｍ塩化オキサリル（０．７３ml）を
−７８℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （４ml）中のＤＭＳＯ（０．１
３８ml）の混合物に加えた。生成混合物を−７８℃で１
０分かきまぜ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （８ml）中の３−アリルオ
キシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−８−フェニル
オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０mg、０．
９７４mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分、
−２０℃で５分かきまぜた。混合物を−７８℃に冷し、
ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ml）を滴下し
た。生成混合物を−７８℃で２０分、０℃で３０分かき
まぜた。水（３０ml）を加え、２層を分離した。水層を
エーテル（３×２０ml）で抽出し、まとめた有機抽出液
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を減圧で減らした。残
留物をシリカ（１：１エーテル／ヘキサン）でクロマト
グラフィーして表題の化合物（３２０mg、８７％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），
５．８２（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，２Ｈ），４．
５８（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），２．８８
（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（６６，１Ｈ），２．５５
（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９
Ｈ）．
【００８５】工程Ｃ
【化８１】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−８−フェニルオクタン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−８−
フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００
mg、０．２６mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）に溶かし
た。ＰｄＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 触媒とＢｕ3 ＳｎＨ
（０．１０７ml）を滴下した。混合物をＮ2 下１０分か
きまぜた。ＤＭＦ（６ml）、ＡｃＴｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌ
ａ（２５２mg）、ＨＯＢＴ（５２．７mg）及びＥＤＣ
（６２mg）を加えた。生成混合物を一夜かきまぜた。酢
酸エチル（１００ml）を加え、混合物をＮａＨＣＯ3 水
溶液（１０ml）で洗った。溶剤を減圧で減らし、残留物
をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）でクロ
マトグラフィーしてテトラペプチド（１５５mg）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），
６．７（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３２
（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，
１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，５Ｈ），
２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．５
８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８
（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）．
【００８６】工程Ｄ
【化８２】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−８−フェニルオクタン
酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−８−フェニルオクタン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００mg）をＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＴＦＡの１：１混合物（１０ml）に溶かした。混合
物を室温で３０分かきまぜ、溶剤を減圧で減らした。残
留物をアセトン／ヘキサンで再結晶して酸（８０mg、８
０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２３（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），
６．６８（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３
２（ｑ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９−２．４２（ｍ，７Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，
４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｍ，６
Ｈ）．
【００８７】実施例１２ Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−９−フェニルノナン酸 工程Ａ
【化８３】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−
９−フェニルノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の２Ｍ塩化オキサリル（０．８２ml）を
−７８℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のＤＭＳＯ（０．１
２５ml）の混合物に加えた。生成混合物を−７８℃で１
０分かきまぜ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）中のＮ−alloc−
β−ｔ−ブチルアスパラギンアルコール（Ｎ−アリルオ
キシカルボニルアスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル）（３９０mg、１．５mmol）を滴下した。混合物
を−７８℃で３０分、−２０℃で５分かきまぜた。混合
物を−７８℃に冷し、ジイソプロピルエチルアミン
（０．７８３ml）を滴下した。生成混合物を−７８℃で
２０分、０℃で３０分かきまぜた。混合物を−７８℃に
冷し、エーテル中の１Ｍフェニルペンチルマグネシウム
ブロミド（５．０ml）を滴下した。混合物を−７８℃で
３０分、０℃で１時間かきまぜた。水（３０ml）を加
え、２層を分離した。水層をエーテル（３×２０ml）で
抽出し、まとめた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し
た。溶剤を減圧で減らした。残留物をシリカ（１：１エ
ーテル／ヘキサン）でクロマトグラフィーしてアルコー
ル（４６０mg、７７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），
５．３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．５５
（ｄ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２
Ｈ），２．５５（ｍ，６Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），
１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【００８８】工程Ｂ
【化８４】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−９−フェニルノナン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−
９−フェニルノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６
０mg、０．９５mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５ml）に溶か
し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５７６mg、１．３５
mmol）を加えた。生成混合物を室温で２時間かきまぜ、
シリカブロック（２：１ヘキサン／エーテル）を通し濾
過してフェニルペンチルケトン（３５０mg、９７％）を
得た。上記（３−Ｎ−アロック、４−オキソ、９−フェ
ニル）ナノン酸ｔ−ブチルエステル（フェニルペンチル
ケトン）（２６０mg、０．６５３mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2
（６ml）に溶かした。ＰｄＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 触媒と
Ｂｕ3 ＳｎＨ（０．２７ml）を滴下した。混合物をＮ2
下１０分かきまぜた。ＤＭＦ（１２ml）、ＡｃＴｙｒ−
Ｖａｌ−Ａｌａ（６３０mg）、ＨＯＢＴ（１３２．７m
g）及びＥＤＣ（１５５mg）を加えた。生成混合物を一
夜かきまぜた。酢酸エチル（１５０ml）を加え、混合物
をＮａＨＣＯ3 水溶液（１５ml）で洗った。溶剤を減圧
で減らし、残留物をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ）でクロマトグラフィーしてテトラペプチド
（３５５mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），
６．６８（ｄ．２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．３４
（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄｄ，
１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，６
Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），
１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３
５（ｄ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，
６Ｈ）．
【００８９】工程Ｃ
【化８５】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−９−フェニルノナン酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−９−フェニルノナン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０mg）をＣＨ2Ｃｌ2
／ＴＦＡの１：１混合物（８ml）に溶かした。混合物を
室温で３０分かきまぜ、溶剤を減圧で減らした。残留物
をアセトン／ヘキサンで再結晶して酸（１２０mg、８０
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），
６．６９（ｄ，２Ｈ）４．６（ｔ，２Ｈ），４．３２
（ｑ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄｄ，
１Ｈ），２．９−２．４２（ｍ，７Ｈ），２．０７
（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，４
Ｈ），１．４５（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），
０．９５（ｍ，６Ｈ）．Ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｋ）+ ６７８．
５，（Ｍ＋Ｎａ）+ ６６２．３，Ｍ＋１ ６３９．５，
６２２．６，４６４．３，５１１．２，４３４．２，３
７７．１，３３６．３，３０６．１，２６５，２０６．
８，１７８．６，１３６．９．
【００９０】実施例１３ Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸 工程Ａ
【化８６】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−７−フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１
１２ｇ）をＴＨＦ（２０ml）に溶かし、−７８℃に冷し
た。１Ｍ・ＬＨＭＤＳを滴下し、生成混合物を２時間か
きまぜた。ＴＨＦ（１０ml）中の２−（フェニルスルホ
ニル）−３−フェニルオキサジリジン（１．１７６ｇ）
を滴下し、生成混合物を−７８℃で８時間かきまぜた。
ＮＨ4 Ｃｌ水溶液（２０ml）を加え、２層を分離した。
水層を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。まとめた
有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶剤を減圧で減ら
した。残留物をシリカ（１：１エーテル／ヘキサン）で
クロマトグラフィーして表題の化合物（６５０mg、５９
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），
５．７５（ｔ，ＮＨ），５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６
８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４２
（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ．，ＯＨ），２．９２
（ｄｄ，１Ｈ），２．８−２．４５（ｍ，４Ｈ）．２．
１２（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．３８
（ｄ，９Ｈ）．
【００９１】工程Ｂ
【化８７】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−７−フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（６２mg、０．６４mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 （３
ml）に溶かした。ＰｄＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 触媒とＢｕ
3 ＳｎＨ（０．０６７ml）を滴下した。混合物をＮ2 下
１０分かきまぜた。ＤＭＦ（８ml）、ＡｃＴｙｒ−Ｖａ
ｌ−Ａｌａ（１５８mg）、ＨＯＢＴ（３３mg）及びＥＤ
Ｃ（３９mg）を加えた。生成混合物を一夜かきまぜた。
酢酸エチル（１００ml）を加え、混合物をＮａＨＣＯ3
水溶液（１０ml）で洗った。溶剤を減圧で減らし、残留
物をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）でク
ロマトグラフィーしてテトラペプチドを得た。これを
１：１混合物に溶かし、表題の化合物（９８mg）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．３−７．１（ｍ，
５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ．２
Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２（ｍ，
３Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．０（ｄｄ，１
Ｈ），２．９−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｍ，
１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄｄ，３
Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）．
【００９２】工程Ｃ
【化８８】 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−７−
フェニルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０m
g）をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＦＡの１：１混合物（６ml）に
溶かした。混合物を室温で３０分かきまぜ、溶剤を減圧
で減らした。残留物をアセトン／ヘキサンで再結晶して
酸（３３mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ７．３−７．１（ｍ，
５Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ．２Ｈ），
４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，３
Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１
Ｈ），２．９２−２．５（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｍ，
１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２
Ｈ），１．３７（ｄｄ，３Ｈ），０．９３（ｍ，６
Ｈ）．ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｋ）+ ６５１，（Ｍ＋Ｎａ）+ ６
３５，（Ｍ＋１）６１４，５９５，５５０，５２２，４
４５，３８７，３７６，３０５，２９１，２３８，１７
８，１１９．
【００９３】実施例１４ Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５，５−ジフルオロ−
８−フェニルオクタン酸 工程Ａ
【化８９】 （５−フェニル−２−オキソ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル フェニルプロピルブロミド（７．６４ml、５０．２３mm
ol）を、おだやかな還流に保ったエーテル（２０ml）中
のマグネシウム屑（１．２２ｇ、５０．２３mmol）の懸
濁液に加えた。生成混合物をさらに１時間かきまぜ、−
７８℃のＣＨ2Ｃｌ2 （２００ml）に溶かしたシュウ酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１６ｇ、５０．２３mmo
l）に３０分で徐々に加えた。生成混合物を１時間かき
まぜ、エーテル（２００ml）を含む氷水（３００ml）と
１Ｎ・ＮＨ4 Ｃｌ水溶液（３００ml）の混合物にあけ
た。２層を分離し、水層をエーテル（３×１００ml）で
抽出した。まとめた有機抽出液を水（２×１００ml）と
食塩水（１００ml）で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。
溶剤を蒸発して表題の化合物（１５．７ｇ）を得た。
【００９４】工程Ｂ
【化９０】 （５−フェニル−２，２−ジフルオロ）ペンタン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル ５−フェニル−２−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（９ｇ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１４０ml）に溶かし、ジメチ
ルアミノフルフルトリフロリド（８．４５ml）を０℃で
滴下した。生成混合物を室温で１８時間かきまぜた。反
応混合物を０℃に冷し、１Ｎ・ＮＨ4 Ｃｌで反応を止め
た。混合物をエーテル（３×１５０ml）で抽出した。ま
とめた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を蒸
発し、残留物をシリカ（９５：５ヘキサン／酢酸エチ
ル）でクロマトグラフィーしてジフルオロ化合物（６．
５ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．２７（２Ｈ，ｍ）
７．１５（３Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｔ），２．０
（２Ｈ，ｍ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５（ｓ，９
Ｈ）．
【００９５】工程Ｃ
【化９１】 ５−フェニル−２，２−ジフルオロペンタン酸 ５−フェニル−２，２−ジフルオロペンタン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（０．９ｇ）をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＦＡの１：１
混合物（８ml）に溶かした。混合物を１時間かきまぜ、
溶剤を蒸発して酸を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｄ ７．２９（２Ｈ，
ｍ）７．２（３Ｈ，ｍ）２．６８（２Ｈ，ｔ），２．１
（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）．19ＦＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３），ｄ−１７２．１（２Ｆ，ｔ，ＪＦ−Ｈ＝１
６．７Ｈｚ）．
【００９６】工程Ｄ
【化９２】 ５−フェニル−２，２−ジフルオロペンタン酸塩化物 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）中の５−フェニル−２，２−ジフ
ルオロペンタン酸（１．５ｇ、７mmol）にＣＨ2 Ｃｌ2
中の２Ｍ塩化オキサリル（４．２ml、８．４mmol）とＤ
ＭＦ（触媒）を加えた。生成混合物を室温で１時間かき
まぜた。溶剤を蒸発し、残留物を蒸留（７０−７５℃、
０．１mmHg）して酸塩化物（１．２５ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ７．２９（２Ｈ，
ｍ），７．２（３Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ），
２．１（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）．19ＦＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３），δ−１０２．２（２Ｆ，ｔ，ＪＦ−
Ｈ＝１６．７Ｈｚ）．
【００９７】工程Ｅ
【化９３】 Ｎ−（４−ビフェニリルカルボニル）アスパラギン酸β
−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 乾燥ＴＨＦ（１００ml）中のアスパラギン酸（６ｇ）に
４−ビフェニリルカルボニルクロリド（３．４４ｇ）を
加えた。生成混合物を１７時間かきまぜた。水（３００
ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽
出した。まとめた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
溶剤を蒸発して表題の化合物（３．８ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ７．８８（２Ｈ，ｄ）
７．６５（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．４５
（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｍ），５．０５（１
Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｄｄ），２．８５（１Ｈ，ｄ
ｄ），１．３５（９Ｈ，ｓ）．
【００９８】工程Ｆ
【化９４】 ２−ビフェニリル５（４Ｈ）−オキサゾロン ０℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）中の上記アミノ酸
（５．９２ｇ）にＥＤＣ（２．５ｇ）を加えた。生成混
合物を３０分かきまぜた。エーテル（３００ml）を加
え、混合物を水（５０ml）で洗った。混合物をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、溶剤を蒸発した。残留物をシリカ（１：
１エーテル／ヘキサン）でクロマトグラフィーしてオキ
サゾロン化合物（４．６ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．０５（２Ｈ，ｄ），
７．７（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．４５
（２Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｍ），４．５４（１
Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ＡＢｑ），１．３５（９
Ｈ，ｓ）．
【００９９】工程Ｇ
【化９５】 ３−（４−ビフェニリルカルボニルアミノ）−４−オキ
ソ−５，５−ジフルオロ−８−フェニルオクタン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル Ｎ2 雰囲気下０℃の乾燥ＴＨＦ（３ml）中の５（４Ｈ）
−オキサゾロンに、Ｅ t3Ｎ（０．１６７ml）、乾燥ヘキ
サン（１ml）中の５−フェニル−２，２−ジフルオロペ
ンタン酸塩化物（２８０mg）の新しく調製した溶液を加
えた。反応混合物を室温で１時間かきまぜた。混合物を
Ｎ2 雰囲気下濾過し、濾液を十分に蒸発（０．００５to
rr、１７時間）した。粗製Ｏ−アシル化オキサゾールを
乾燥ＴＨＦ（０．２ml）で希釈し、４−ジメチルアミノ
ピリジン（１２．２５mg）を加えた。混合物を２時間か
きまぜ、溶剤を除去した。残留物をシュウ酸（１８０m
g）で処理し、生成混合物を１８時間かきまぜた。酢酸
エチル（１５０ml）を加え、混合物をＮａＨＣＯ3 水溶
液（２×２０ml）、水（２×２０ml）、食塩水（２０m
l）で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を除去し、
残留物をシリカ（９９：１ＣＨ2 Ｃｌ／エタノール）で
クロマトグラフィーして表題の化合物（１７０mg）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ ７．８５（２Ｈ，
ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），
７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２
６（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｔ），５．３５（１
Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（１Ｈ，
ｄｄ），２．６８（２Ｈ，ｄ），２．１３（２Ｈ，
ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．19 ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），ｄ−１０３．６and −１０
４．４５（１Ｆ，ｔ，ＪF-H ＝１７．４Ｈｚ，ＪF-F ＝
２７８．１Ｈｚ），−１０７．０３ and−１０７．８３
（１Ｆ，ｔ，ＪF-H ＝１８．４Ｈｚ，ＪF-F ＝２７８．
４Ｈｚ）．
【０１００】工程Ｈ
【化９６】 ３−（４−ビフェニリルカルボニルアミノ）−４−ヒド
ロキシ−５，５−ジフルオロ−８−フェニルオクタン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０℃のメタノール（２ml）中の３−（４−ビフェニリル
カルボニルアミノ）−４−オキソ−５，５−ジフルオロ
−８−フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３３０mg）に、ＮａＢＨ4 （２０mg）を加えた。反応
混合物を室温に加温し、５分かきまぜた。１Ｎ・ＮＨ4
Ｃｌ（３ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０m
l）で抽出した。まとめた抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、溶剤を蒸発した。残留物をシリカ（１：１酢酸エチ
ル／ヘキサン）でクロマトグラフィーして表題の化合物
（２７０mg）を得た。
【０１０１】工程Ｉ
【化９７】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５，５−ジフルオ
ロ−８−フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メタノール（５ml）中の３−（４−ビフェニリルカルボ
ニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５，５−ジフルオロ−
８−フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２
５２mg、０．５mmol）に、３％Ｎａ−Ｈｇ（４mmol、８
当量）、ＮａＨ2 ＰＯ4 （６mmol、１２当量）を加え
た。混合物を室温で１時間かきまぜ、１Ｎ・ＨＣｌ水溶
液（８当量）中に濾過した。メタノールを除去し、固体
を濾過し、水洗した。残留物を凍結乾燥し、白色固体を
得た。その固体（１００mg、０．２９mmol）をＤＭＦ
（３ml）に溶かし、ついでＨＯＢＴ（４３．３mg）、Ｅ
ＤＣ（６１mg）、Ｎ−フェニルプロピオニル−Ｖａｌ−
Ａｌａ（１１０mg）を加えた。生成混合物を１７時間か
きまぜ、酢酸エチル（１００ml）を加えた。混合物を、
ＮａＨＣＯ3 水溶液、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
た。溶剤を蒸発し、残留物をシリカ（９５：５ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）でクロマトグラフィーして表題の化
合物（１５０mg）を得た。
【０１０２】工程Ｊ
【化９８】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５，５−ジフルオロ−
８−フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ml）中のＮ−（３−フェニルプロピオ
ニルバリニル−アラニニル）−３−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，５−ジフルオロ−８−フェニルオクタン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（１５０mg）に、Ｄｅｓｓ−Ｍ
ａｒｔｉｎ試薬（７５０mg）を加えた。混合物を５時間
かきまぜ、濾過した。溶剤を蒸発し、残留物をシリカ
（９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）でクロマトグラ
フィーして表題の化合物（１３０mg）を得た。
【０１０３】工程Ｋ
【化９９】 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５，５−ジフルオロ−
８−フェニルオクタン酸 Ｎ−（３−フェニルプロピオニルバリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５，５−ジフルオロ−
８−フェニルオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
３０mg）をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＦＡの１：１混合物（６m
l）に溶かし、１時間かきまぜた。溶剤を蒸発して表題
の化合物（１１０mg）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハーブ ジー．バル アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，メイプル スト リート 649 (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07728 ニュージャーシ ィ，フリーホールド，ローズ コート 48 (72)発明者 ナンシー エー．ソーンベリー アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，セント マーク ス アヴェニュー 647 (72)発明者 ジェフリー アール．ウェィドナー アメリカ合衆国，08830 ニュージャーシ ィ，アイスリン，シェリル ドライヴ 911 (72)発明者 アドナン エム．ムジャリ アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，エルム アヴェニュー 285

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の化合物 【化１】 〔式中、 Ｙは 【化２】 であり；Ｒ1 は （ａ）置換されたＣ1-12アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（４）から選択される （１）水素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲンおよ
    び（４）Ｃ1-6 アルキルカルボニル）であるか、または （ｂ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいてアリール
    基は下記からなる群より選択される、（１）フェニル、
    （２）ナフチル、（３）ピリジル、（４）フリル、
    （５）チエニル、（６）チアゾリル、（７）イソチアゾ
    リル、（８）イミダゾリル、（９）ベンツイミダゾリ
    ル、（１０）ピラジニル、（１１）ピリミジル、（１
    ２）キノリニル、（１３）イソキノリニル、（１４）ベ
    ンゾフリル、（１５）ベンゾチエニル、（１６）ピラゾ
    リル、（１７）インドリル、（１８）プリニル、（１
    ９）イソキサゾリルおよび（２０）オキサゾリル、およ
    び上記（１）〜（２０）において定義されたアリールの
    モノ置換体およびジ置換体（ここにおいて、置換基は独
    立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
    1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキ
    ルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニルである）｝であ
    り；Ｒ2 は（ａ）Ｈ、（ｂ）重水素、（ｃ） 【化３】 ｛ここにおいてＲ3 は （１）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて置換基
    は下記から選択される（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ
    ル、（ｃ）ハロゲンおよび（ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボ
    ニル）、または （２）アリールＣ1-6 アルキルまたは上記に定義した如
    く置換されたアリールＣ1-6 アルキル（ここにおいてア
    リールは、互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、
    ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキ
    シ、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニ
    ルである置換基によってモノ置換またはジ置換されるこ
    とができる）である｝、 【化４】 ｛ここにおいて、Ｒ4 およびＲ5 は水素、フッ素および
    ヒドロキシルから互いに独立的に選択され；Ｒ6 は下記
    からなる群より選択される （１）水素、 （２）フッ素、 （３）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は （ａ）水素（ｂ）ヒドロキシル、（ｃ）ハロゲンおよび
    （ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニルから選択される）、 （４）アリールＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アルキ
    ルは水素、オキソ、Ｃ1-3 アルキル、ハロゲンまたはヒ
    ドロキシルによって置換されていて、アリールは上記に
    定義した通りであって、そのアリールは隨意的にモノ置
    換またはジ置換されていて、その置換基は互いに独立的
    にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6 ア
    ルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ
    またはＣ1-6 アルキルカルボニルである）、 （５）Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルＣ1-6 アルキル
    またはＣ1-6 アルキルカルボニルアミノＣ1-6 アルキ
    ル、 （６）アリールアミノカルボニルＣ1-6 アルキルまたは
    アリールカルボニルアミノＣ1-6 アルキル（ここにおい
    て、アリールは上記の定義の通りであって、そのアリー
    ルは隨意的にモノ置換またはジ置換されていて、その置
    換基は互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒド
    ロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1- 6 アルコキシ、
    Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニルで
    ある）、 （７）アリールＣ1-6 アルキルアミノカルボニルＣ1-6
    アルキルまたはアリールＣ1-6 アルキルカルボニルアミ
    ノＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アリールは上記の定
    義の通りであって、そのアリールは隨意的にモノ置換ま
    たはジ置換されていて、その置換基は互いに独立的にＣ
    1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオまた
    はＣ1-6アルキルカルボニルである）｝であり；ＡＡ1
    は、下記からなる群より選択され （ａ）単結合および （ｂ）下記式のアミノ酸 【化５】 ｛ここにおいて、Ｒ7 は下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）か
    らなる群より選択される （ａ）水素 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１１）から選択される、（１）水
    素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、（４）−Ｓ
    −Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ（６）Ｃ1-6 アルキル
    カルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化６】 （９）アミノカルボニルアミノ、（１０）Ｃ1-4 アルキ
    ルアミノ（（このアルキル部分は水素またはヒドロキシ
    ルによって置換され、そしてアミノは水素またはＣＢＺ
    によって置換される））、（１１）グアニジノ）、およ
    び （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アリー
    ルは上記に定義された通りであり、そのアリールは隨意
    的にモノ置換またはジ置換され、その置換基は互いに独
    立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
    1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキ
    ルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニルである）｝；Ａ
    Ａ2 は、下記からなる群より選択され （ａ）単結合および （ｂ）下記式のアミノ酸 【化７】 ＡＡ3 は、下記からなる群より選択される （ａ）単結合および （ｂ）下記の式のアミノ酸 【化８】 ｛上記各式中、Ｒ8 とＲ9 とは、下記の（ａ）、
    （ｂ）、（ｃ）からなる群より互いに独立的に選択され
    る （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１１）から選択される （１）水素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、
    （４）−Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ
    1-6 アルキルカルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化９】 （９）アミノカルボニルアミノ、（１０）Ｃ1-4 アルキ
    ルアミノ（（このアルキル部分は水素またはヒドロキシ
    ルによって置換され、アミノは水素またはＣＢＺによっ
    て置換される））、（１１）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アリー
    ルは上記に定義された通りであり、そのアリールは隨意
    的にモノ置換またはジ置換されていて、その置換基は互
    いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6
    アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニルであ
    る）｝〕および薬学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が （ａ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（３）から選択される （１）水素、（２）ヒドロキシルおよび（３）塩素また
    はフッ素）であるか、または （ｂ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいてアリール
    基は下記からなる群より選択される、（１）フェニル、
    （２）ナフチル、（３）ピリジル、（４）フリル、
    （５）チエニル、（６）チアゾリル、（７）イソチアゾ
    リル、（８）ベンゾフリル、（９）ベンゾチエニル、
    （１０）インドリル、（１１）イソオキサゾリルおよび
    （１２）オキサゾリル、および上記（１）〜（１２）に
    おいて定義されたＣ6-10アリールのモノ置換体およびジ
    置換体（ここにおいて、置換基は独立的にＣ1-4 アルキ
    ル、ハロゲンまたはヒドロキシルである）｝であり；Ｒ
    2 が （ａ） 【化１０】 ｛ここにおいて、Ｒ3 は （１）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて置換基
    は下記から選択される （ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、（ｃ）ハロゲンおよ
    び（ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニル、または （２）アリールＣ1-6 アルキルまたは上記に定義した如
    く置換されたアリールＣ1-6 アルキル（ここにおいてア
    リールは、互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、
    ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキ
    シ、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニ
    ルである）である｝、 【化１１】 ｛ここにおいて、Ｒ4 およびＲ5 は水素、フッ素および
    ヒドロキシルから互いに独立的に選択され；Ｒ6 は下記
    からなる群より選択される （１）水素、 （２）フッ素、 （３）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、（ｃ）ハロゲン
    および（ｄ）Ｃ1-6 アルキルカルボニルから選択され
    る）、 （４）アリールＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アルキ
    ルは水素、オキソ、Ｃ1-3 アルキル、ハロゲンまたはヒ
    ドロキシルによって置換される）｝；ＡＡ1 が下記から
    なる群より選択され （ａ）単結合および （ｂ）下記式のアミノ酸 【化１２】 〔ここにおいて、Ｒ7 は下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）か
    らなる群より選択される （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１０）から選択される、（１）水
    素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、（４）−Ｓ
    −Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ1-6 アルキ
    ルカルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化１３】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノおよびアルキル部分がヒド
    ロキシルによって置換されているＣ1-4 アルキルアミ
    ノ、および（１０）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいて、アリー
    ル基は下記からなる群より選択され （１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
    （４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
    （７）イソチアゾリル、（８）ベンゾフリル、（９）ベ
    ンゾチエニル、（１０）インドリル、（１１）イソオキ
    サゾリルおよび（１２）オキサゾリル、そして該アリー
    ルは隨意的にモノ置換またはジ置換される（ここにおい
    て置換基は互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、
    ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキ
    シ、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニ
    ルである）｝〕；ＡＡ2 が、下記からなる群より選択さ
    れる （ａ）単結合および （ｂ）下記式のアミノ酸 【化１４】 ｛ここにおいて、Ｒ8 は下記からなる群より選択される （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１０）から選択される （１）水素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、
    （４）−Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ
    1-6 アルキルカルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化１５】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノおよびそのアルキル部分が
    ヒドロキシルによって置換されているＣ1-4 アルキルア
    ミノ、および（１０）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アリー
    ルは本請求項において上記に定義した通りであって、該
    アリールは隨意的にモノ置換またはジ置換されていて、
    その置換基は互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アル
    コキシ、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6アルキルカル
    ボニルである）｝請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が （ａ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（３）から選択される （１）水素、（２）ヒドロキシルおよび（３）塩素また
    はフッ素）であるか、または （ｂ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいてアリール
    基は下記からなる群より選択される、（１）フェニル、
    （２）ナフチル、（３）ピリジル、（４）フリル、
    （５）チエニル、（６）チアゾリル、（７）イソチアゾ
    リル、（８）ベンゾフリル、（９）ベンゾチエニル、
    （１０）インドリル、（１１）イソオキサゾリルおよび
    （１２）オキサゾリル および上記（１）〜（１２）において定義されたＣ6-10
    アリールのモノ置換体およびジ置換体（ここにおいて、
    置換基は独立的にＣ1-4 アルキル、ハロゲンまたはヒド
    ロキシルである）｝であり；Ｒ2 が水素または重水素で
    あり；ＡＡ1 が下記の（ａ）および（ｂ）からなる群よ
    り選択され （ａ）単結合、 （ｂ）下記式のアミノ酸 【化１６】 〔ここにおいて、Ｒ7 は下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）
    からなる群より選択される （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１０）から選択される、（１）水
    素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、（４）−Ｓ
    −Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ1-6 アルキ
    ルカルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化１７】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノおよびアルキル部分がヒド
    ロキシルによって置換されているＣ1-4 アルキルアミ
    ノ、および（１０）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいて、アリー
    ル基は本請求項において上記に定義した通りである（該
    アリール基は隨意的にモノ置換またはジ置換され、その
    置換基は互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキ
    シ、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニ
    ルである）｝〕；ＡＡ2 が下記の（ａ）および（ｂ）か
    らなる群より選択される （ａ）単結合および （ｂ）下記式のアミノ酸 【化１８】 ｛ここにおいて、Ｒ8 は下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）
    からなる群より選択される （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１０）から選択される （１）水素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、
    （４）−Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ
    1-6 アルキルカルボニル、（７）カルボキシル、（８） 【化１９】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノおよびそのアルキル部分が
    ヒドロキシルによって置換されているＣ1-4 アルキルア
    ミノ、および（１０）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アリー
    ルは本請求項において上記に定義した通りであって、該
    アリールは隨意的にモノ置換またはジ置換されていて、
    その置換基は互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アル
    コキシ、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6アルキルカル
    ボニルである）｝請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＡＡ3 が下記の（ａ）および（ｂ）から
    なる群より選択される （ａ）単結合および （ｂ）下記式のアミノ酸 【化２０】 〔式中、 Ｒ9 は、下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）からなる群より
    選択される （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１０）から選択される、（１）水
    素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、（４）−Ｓ
    −Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ1-6 アルキ
    ルカルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化２１】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノおよびアルキル部分がヒド
    ロキシルによって置換されているＣ1-4 アルキルアミ
    ノ、および（１０）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいて、アリー
    ルは上記からなる群より選択される （１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
    （４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
    （７）イソチアゾリル、（８）ベンゾフリル、（９）ベ
    ンゾチエニル、（１０）インドリル、（１１）イソオキ
    サゾリルおよび（１２）オキサゾリル、該アリールは隨
    意的にモノ置換またはジ置換される（該置換基は、互い
    に独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、
    Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アル
    キルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニルである）｝〕
    請求項２また３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＡＡ2 が下記式のアミノ酸であり 【化２２】 〔式中、Ｒ8 は下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）からなる
    群より選択される （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１０）から選択される、（１）水
    素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、（４）−Ｓ
    −Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ1-6 アルキ
    ルカルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化２３】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノおよびアルキル部分がヒド
    ロキシルによって置換されているＣ1-4 アルキルアミ
    ノ、および（１０）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいて、アリー
    ルは隨意的にモノ置換またはジ置換される（該置換基
    は、互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ
    1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニルであ
    る）｝〕；そしてＡＡ3 が下記のアミノ酸である 【化２４】 〔式中、Ｒ9 は下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）からなる
    群より選択される （ａ）水素、 （ｂ）置換されたＣ1-6 アルキル（ここにおいて、置換
    基は下記の（１）〜（１０）から選択される、（１）水
    素、（２）ヒドロキシル、（３）ハロゲン、（４）−Ｓ
    −Ｃ1-4 アルキル、（５）−ＳＨ、（６）Ｃ1-6 アルキ
    ルカルボニル、（７）カルボキシ、（８） 【化２５】 （９）Ｃ1-4 アルキルアミノおよびアルキル部分がヒド
    ロキシルによって置換されているＣ1-4 アルキルアミ
    ノ、および（１０）グアニジノ）、および （ｃ）アリールＣ1-6 アルキル｛ここにおいて、アリー
    ルは本請求項において上記に定義した通りであり、該ア
    リールは隨意的にモノ置換またはジ置換される（該置換
    基は、互いに独立的にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒド
    ロキシル、Ｃ1- 6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、
    Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アルキルカルボニルで
    ある）｝〕請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 がＣ1-3 アルキルまたはアリールＣ
    1-6 アルキル（ここにおいて、アリールはフェニル、ナ
    フチル、チエニルまたはベンゾチエニルである）であ
    り；Ｒ7 がＣ1-6 アルキルまたはアリールＣ1-6 アルキ
    ル｛ここにおいて、アリールは （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）フリル、 （５）チエニル、 （６）チアゾリル、 （７）イソチアゾリル、 （８）ベンゾフリル、 （９）ベンゾチエニル、 （１０）インドリル、 （１１）イソオキサゾリルまたは （１２）オキサゾリルであり、 上記（１）〜（１２）のアリールは、隨意的にモノ置換
    またはジ置換される（該置換基は、互いに独立的にＣ
    1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオまた
    はＣ1-6 アルキルカルボニルである）｝であり；Ｒ8 お
    よびＲ9 が、互いに独立的に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｃ）メルカプトＣ1-6 アルキル、 （ｄ）ヒドロキシＣ1-6 アルキル、 （ｅ）カルボキシＣ1-6 アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、 （ｈ）モノ−またはジ−Ｃ1-6 アルキルアミノＣ1-6 ア
    ルキル、 （ｉ）グアニジノＣ1-6 アルキル、 （ｊ）アミノ−Ｃ1-6 アルキルまたはＮ−置換アミノ−
    Ｃ1-6 アルキル（ここにおいて、置換基はカルボベンゾ
    キシである）または （ｋ）アリールＣ1-6 アルキル（ここにおいて、アリー
    ル基はフェニルおよびインドリルから選択され、該アリ
    ール基は水素、ヒドロキシルまたはＣ1-3 アルキルによ
    ってモノ置換されている）である請求項５記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がＣ1-3 アルキルまたはアリールＣ
    1-6 アルキル（ここにおいて、アリールはフェニル、ナ
    フチル、チエニルまたはベンゾチエニルである）であ
    り；Ｒ2 が 【化２６】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立的に、水素、ヒド
    ロキシルおよびフッ素から選択される）であり；Ｒ6 が
    アリールＣ1-6 アルキル〔ここにおいて、アルキルは水
    素、オキソ、Ｃ1-3 アルキル、ハロゲンまたはヒドロキ
    シルによって置換され、そしてアリールは下記からなる
    群より選択される、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）フリル、 （５）チエニル、 （６）チアゾリル、 （７）イソチアゾリル、 （８）ベンゾフリル、 （９）ベンゾチエニル、 （１０）インドリル、 （１１）イソオキサゾリルおよび （１２）オキサゾリル ｛上記のアリールは、隨意的にモノ置換またはジ置換さ
    れる（ここにおいて、置換基は互いに独立的にＣ1-3 ア
    ルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3 アルキルアミ
    ノ、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 アルキルチオまたはＣ
    1-3 アルキルカルボニルである）｝〕であり；そしてＲ
    7 がＣ1-6 アルキルまたはアリールＣ1-6 アルキル｛こ
    こにおいて、アリールは本請求項において定義した通り
    であり、そして該アリールは隨意的にモノ置換またはジ
    置換される（該置換基は、互いに独立的にＣ1-6 アルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、
    Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 ア
    ルキルカルボニルである）｝である請求項５に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 がメチル、フェニルＣ1-6 アルキル
    またはヒドロキシ−フェニルＣ1-6 アルキルであり；Ａ
    Ａ1 が単結合または下記式のアミノ酸 【化２７】 ｛式中、Ｒ7 は （ａ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｂ）置換されたフェニルＣ1-3 アルキル（ここにおい
    て、置換基は水素、ヒドロキシル、カルボキシまたはＣ
    1-4 アルキルである）、または （ｃ）インドリルメチルである｝であり；Ｒ8 がＣ1-6
    アルキルであり；そしてＲ9 が （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｃ）アミノＣ1-4 アルキル、 （ｄ）Ｎ−カルボベンゾキシ−アミノ−（ｎ−ブチ
    ル）、 （ｅ）カルバミルメチル、 （ｆ）インドール−２−イルメチルまたは （ｇ）置換されたフェニルＣ1-3 アルキル（ここにおい
    て、置換基は水素、ヒドロキシル、カルボキシまたはＣ
    1-4 アルキルである）である請求項６または７記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6 がフェニルＣ1-6 アルキル｛ここに
    おいて、アルキルは水素、オキソ、Ｃ1-3 アルキル、ハ
    ロゲンまたはヒドロキシルによって置換され、そしてフ
    ェニルはモノ置換またはジ置換されることができる（こ
    こにおいて、置換基は互いに独立的にＣ1-3 アルキル、
    ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、Ｃ
    1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 アルキルチオまたはＣ1-3 アル
    キルカルボニルである）｝であり；そしてＲ9 が （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｃ）アミノＣ1-4 アルキル、 （ｄ）Ｎ−カルボベンゾキシ−アミノ−（ｎ−ブチ
    ル）、 （ｅ）カルバミルメチル、 （ｆ）インドール−２−イル−メチルまたは （ｇ）置換されたフェニルＣ1-3 アルキル（ここにおい
    て、置換基は水素またはヒドロキシルである）である請
    求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 がメチル、フェニルＣ1-6 アルキ
    ルまたはヒドロキシ−フェニルＣ1-6 アルキルであり；
    ＡＡ1 が単結合、またはチロシニル、ホモチロシニル、
    フェニルアラニニル、ホモフェニルアラニニルまたはト
    リプトファニルであり；ＡＡ2 が 【化２８】 （式中、Ｒ8 はＣ1-4 アルキルである）であり；そして
    ＡＡ3 がアラニニル、リシニルまたはε−ＣＢＺ−リシ
    ニルである請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 がメチル、フェニル・エチルまた
    はヒドロキシ−フェニル・エチルであり；ＡＡ1 がチロ
    シニル、ホモチロシニル、フェニルアラニニル、ホモフ
    ェニルアラニニルまたはトリプトファニルであり；ＡＡ
    2 が 【化２９】 （式中、Ｒ8 はＣ1-4 アルキルである）であり；そして
    ＡＡ3 がアラニニル、リシニルまたはε−ＣＢＺ−リシ
    ニルである請求項９記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 （ａ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニ
    ル−バリニル−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブ
    タン酸； （ｂ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−ε
    −ＣＢＺ−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
    酸； （ｃ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｄ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−フェニルアラニニル−バリ
    ニル−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｅ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−フェニルアラニニル−バリ
    ニル−ε−ＣＢＺ−リシニル）−３−アミノ−４−オキ
    ソブタン酸； （ｆ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−フェニルアラニニル−バリ
    ニル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
    酸； （ｇ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル−バリニル−リ
    シニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｈ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル−バリニル−ε
    −ＣＢＺ−リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
    酸； （ｉ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｊ）Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピ
    オニル−バリニル−リシニル）−３−アミノ−４−オキ
    ソブタン酸； （ｋ）Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピ
    オニル−バリニル−ε−ＣＢＺ−リシニル）−３−アミ
    ノ−４−オキソブタン酸； （ｌ）Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−バリニ
    ル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｍ）Ｎ−（Ｎ−（３−メチルブタノイル）−アラニニ
    ル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｎ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−３−アミノ
    −４−オキソブタン酸； （ｏ）Ｎ−（Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アラ
    ニニル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
    酸； （ｐ）Ｎ−（Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−グリ
    シニル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
    酸； （ｑ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−
    （Ｎ，Ｎ）−ジメチル−リシニル）−３−アミノ−４−
    オキソブタン酸； （ｒ）Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル）バリニル−グ
    リシニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｓ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−アラニニル）−３−アミノ
    −４−オキソブタン酸； （ｔ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−バリニル−アラニニル）−
    ３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｕ）Ｎ−プロピオニル−３−アミノ−４−オキソブタ
    ン酸； （ｖ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−３−アミノ−４−オキソブ
    タン酸； （ｗ）Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ヒス
    チジニル−３−アミノ−４−オキソブタン酸； （ｘ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−５−フェニルペ
    ンタン酸； （ｙ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−６−フェニルヘ
    キサン酸； （ｚ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘ
    プタン酸； （ａａ）Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−７−フェニルヘ
    プタン酸； （ｂｂ）Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−８−フェニルオ
    クタン酸； （ｃｃ）Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−９−フェニルノ
    ナン酸；および （ｄｄ）Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニル−バリニル−ア
    ラニニル）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ
    −７−フェニルヘプタン酸 からなる群から選択された化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1 がフェニルメチル、フェニルエチ
    ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペン
    チルまたはフェニルヘキシル（ここにおいて、メチル、
    エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルは
    置換されていて、その置換基は水素、Ｃ1-3 アルキル、
    Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 アルキルカルボニル、Ｃ1-3
    アルキルチオ、Ｃ1-3 アルキルアミノ、ハロゲンまたは
    ヒドロキシルである）であり；ＡＡ1 が単結合であり；
    ＡＡ2 が単結合であり；Ｒ8 がＣ1-4 アルキルであり；
    そしてＡＡ3 がアラニニル、リシニルまたはε−ＣＢＺ
    −リシニルである請求項５記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1 がフェニルＣ1-6 アルキル（ここ
    において、Ｃ1-6 アルキルは置換されていて、その置換
    基は水素、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3
    アルキルカルボニル、Ｃ1-3 アルキルチオ、Ｃ1-3 アル
    キルアミノ、ハロゲンまたはヒドロキシルである）であ
    り；ＡＡ1 が単結合、またはチロシニル、ホモチロシニ
    ル、フェニルアラニニル、ホモフェニルアラニニルまた
    はトリプトファニルであり；Ｒ7 が（ａ）Ｃ1-6 アルキ
    ル； （ｂ）置換されたフェニルＣ1-3 アルキル（ここにおい
    て、置換基は水素またはヒドロキシルである）；または （ｃ）インドリルメチルであり； Ｒ6 が（ａ）フェニルメチル、 （ｂ）フェニルエチル、 （ｃ）フェニルプロピル、 （ｄ）フェニルブチルまたは （ｅ）フェニルペンチルであり；そしてＡＡ2 が 【化３０】 （式中、Ｒ8 はＣ1-4 アルキルである）であるか、また
    はバリニル、ロイシニルまたはイソロイシニルであり；
    そしてＡＡ3 がアラニニル、リシニルまたはε−ＣＢＺ
    −リシニルである請求項９記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1 がフェニルメチル、フェニルエチ
    ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペン
    チルまたはフェニルヘキシル（ここにおいて、メチル、
    エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルは
    上記の定義の如く置換されている）である請求項１４記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】 活性成分として請求項１記載のインタ
    ーロイキン−１β阻害剤を投与することを包含する、イ
    ンターロイキン−１媒介障害または疾患の治療を必要と
    する患者における、これらの障害または疾患治療用医薬
    組成物。
JP4204213A 1991-06-21 1992-06-22 インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤としてのペプチジル誘導体 Expired - Fee Related JPH06102642B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71889291A 1991-06-21 1991-06-21
US718892 1991-06-21
US81115791A 1991-12-19 1991-12-19
US88955592A 1992-05-27 1992-05-27
US889555 1992-05-27
US811157 2004-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05255218A true JPH05255218A (ja) 1993-10-05
JPH06102642B2 JPH06102642B2 (ja) 1994-12-14

Family

ID=27418985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4204213A Expired - Fee Related JPH06102642B2 (ja) 1991-06-21 1992-06-22 インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤としてのペプチジル誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5434248A (ja)
EP (1) EP0519748B1 (ja)
JP (1) JPH06102642B2 (ja)
CA (1) CA2071674C (ja)
DE (1) DE69226820T2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002506878A (ja) * 1998-03-19 2002-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
JPH08500482A (ja) * 1992-06-12 1996-01-23 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｃｅｄ−３及び関連蛋白質のインヒビター
US5985838A (en) 1993-04-29 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
JPH0789951A (ja) * 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US5843905A (en) * 1993-06-04 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
DK0628550T3 (da) 1993-06-08 1998-09-28 Vertex Pharma Pyridazin som interleukin-1 beta-omdannede enzyminhibitorer
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
NO943210L (no) * 1993-09-03 1995-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Laktolderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5798247A (en) * 1994-05-06 1998-08-25 Basf Aktiengesellschaft Organic-chemical compound with ice-inhibitory action
US5552400A (en) * 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) * 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US7001921B1 (en) 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
CA2215211A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
US5798442A (en) * 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US6136834A (en) * 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
US6288037B1 (en) 1996-01-29 2001-09-11 Basf Aktiengesellschaft Substrates and inhibitors for cysteine protease ICH-1
WO1997034473A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Craf1 (traf-3) isoforms and uses thereof
US6239108B1 (en) 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
CA2261974A1 (en) 1996-07-25 1998-02-05 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
NZ334906A (en) 1996-10-11 2000-09-29 Basf Ag A sulphonamido pentanoic acid derivative useful as an interleukin-1-beta converting enzyme inhibitor
JP2001502330A (ja) * 1996-10-11 2001-02-20 ワーナー―ランバート・コンパニー スルホンアミド置換アスパラギン酸インターロイキン―１β変換酵素阻害剤
GB9621985D0 (en) 1996-10-22 1996-12-18 Peptide Therapeutics Ltd A solid-phase technology for the preparation of libraries of bi-directally functionalised drug-like molecules
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
HUP9700816A3 (en) * 1997-04-28 1999-06-28 Gyogyszerkutato Intezet 3(r)-3-amino-4-carboxy-butiraldehyde derivatives inhibiting release of interleukin-1-beta
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
EP1033910A4 (en) * 1997-10-10 2004-11-24 Cytovia Inc DIPEPTIDE APOPTOSE INHIBITORS AND THEIR USE
EP1062210B1 (en) 1998-03-09 2005-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
AU755273B2 (en) * 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
CN1148350C (zh) 1998-05-28 2004-05-05 拜奥根有限公司 新型VLA-4抑制剂:oMePUPA-V
US6432931B1 (en) 1998-06-24 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
WO2000032620A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-08 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid tetrapeptides as inhibitors of caspase-3
CA2367340A1 (en) 1999-03-16 2000-09-21 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
CN1176941C (zh) 1999-04-09 2004-11-24 西托维亚公司 Caspase抑制剂及其应用
GEP20063956B (en) 1999-08-13 2006-11-10 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
JP2003508379A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 サイトビア インコーポレイテッド 置換α−ヒドロキシ酸カスパーゼインヒビターおよびその使用
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU2003211052A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
AU2005249503B2 (en) * 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
WO2012061785A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice inhibiting compounds and uses thereof
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
CA3026074A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 M3 Biotechnology, Inc. N-hexanoic-l-tyrosine-l-isoleucine-(6)-aminohexanoic amide compounds and their use to treat neurodegenerative diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582821A (en) * 1983-11-16 1986-04-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Inhibition of cyclic nucleotide independent protein kinases
EP0263202A1 (en) * 1986-10-06 1988-04-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Inhibition of viral protease activity by peptide halomethyl ketones
JPH0637987B2 (ja) * 1986-02-19 1994-05-18 松下精工株式会社 空気調和機の外装板取付装置
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
JPH0794418B2 (ja) * 1987-08-03 1995-10-11 和光純薬工業株式会社 新規な製造方法
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5278061A (en) * 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002506878A (ja) * 1998-03-19 2002-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター
JP2010241822A (ja) * 1998-03-19 2010-10-28 Vertex Pharmaceut Inc カスパーゼのインヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
EP0519748A3 (en) 1993-05-05
CA2071674C (en) 2003-08-19
EP0519748B1 (en) 1998-09-02
JPH06102642B2 (ja) 1994-12-14
DE69226820T2 (de) 1999-05-12
US5434248A (en) 1995-07-18
DE69226820D1 (de) 1998-10-08
EP0519748A2 (en) 1992-12-23
CA2071674A1 (en) 1992-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05255218A (ja) インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤としてのペプチジル誘導体
EP0627926B1 (en) PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
US5866545A (en) Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
JP4009320B2 (ja) インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター
AU735075B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
FI112943B (fi) Pyrimidinyylijohdannaisia ja niiden käyttö lääkkeen valmistamiseksi interleukiini proteaasiaktiivisuuden inhiboimiseksi
EP0547699A1 (en) Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
DE69432573T2 (de) Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms
WO1993014777A1 (en) PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
JP2000504313A (ja) トロンビン阻害剤のプロドラッグ
JPH11501054A (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
JPH09503201A (ja) Ｔｎｆ−アルファ分泌の阻害剤
EP0743319B1 (en) Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ace and nep
HU210878A9 (en) New derivatives of béta-amino acids
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
US5166154A (en) Imidazo[1,2-a]piperazines
EP0297815A2 (en) Fluorine containing renin inhibitors
JPH07173142A (ja) ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−酪酸又は４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ−酪酸又は関連同族体を含む環状レニン阻害剤
JPH07285951A (ja) ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連するｐ２位での類似体を編入する環状レニン阻害剤
MXPA98005015A (en) Inhibitors of the enzyme that becomes the interleucine
JPH04305587A (ja) レニン阻害因子

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 19950608

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees