JP2003508379A - 置換α−ヒドロキシ酸カスパーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）で表される、新規な置換α−ヒドロキシ酸に関する。ここで、Ｒ₁〜Ｒ₅、ＸおよびＺは、本明細書中に規定される。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物が、カスパーゼおよびアポトーシス細胞死の有効なインヒビターであることの発見に関する。従って、本発明のインヒビターは、細胞、組織または器官全体の損失が起こる、種々の臨床的状態における細胞死を遅延させるか、またはブロックし得る。１つの局面では、本発明は、細胞または組織の細胞死を阻害する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、薬化学の分野にある。特に、本発明は、カスパーゼのインヒビター
である置換αヒドロキシ酸に関する。本発明はまた、アポトーシス性の細胞死を
減少もしくは処置および／またはインターロイキン１−β産生を減少するための
これらの置換α−ヒドロキシ酸の使用に関する。

【０００２】 （従来技術） 生物は、調節された細胞死、プログラムされた細胞死またはアポトーシスとし
て多様に公知のプロセスにより望ましくない細胞を排除する。このような細胞死
は、動物の発生の正常な局面として、ならびに組織のホメオスターシスおよび加
齢において生じる（Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ，Ａ．、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃａｍｂ
ｒｉｄｇｅ Ｐｈｉｌｏｓ．Ｓｏｃ．２６：５９−８６（１９５１）；Ｇｌｕｃ
ｋｓｍａｎｎ，Ａ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ ７６：４１
９−４３７（１９６５）；Ｅｌｌｉｓら、Ｄｅｖ．１１２：５９１−６０３（１
９９１）；Ｖａｕｘら、Ｃｅｌｌ ７６：７７７−７７９（１９９４））。アポ
トーシスは、細胞数を調節し、形態発生を促進し、有害もしくは他の異常な細胞
を除去し、そしてすでにその機能を果たした細胞を排除する。さらに、アポトー
シスは、低酸素または虚血のような種々の生理的ストレスに応答して生じる（Ｐ
ＣＴ公開出願ＷＯ９６／２０７２１）。

【０００３】 調節された細胞死を経験した細胞に共有されている多くの形態学的変化が存在
し、これは血漿および核膜小疱形成、細胞減縮（核細胞質および細胞質の凝結）
、オルガネラ再配置および充填、クロマチン凝結ならびにアポトーシス小体（細
胞内物質を含んだ膜包囲粒子）の産生を含む（Ｏｒｒｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｉ
ｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９−５３６（１９９５））。

【０００４】 アポトーシスは、細胞自殺の内因性メカニズムを介して達成される（Ｗｙｌｌ
ｉｅ、Ａ．Ｈ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ、ＢｏｗｅｎおよびＬｏｃｋｓｈｉｎ編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎ
ｄ Ｈａｌｌ（１９８１）、９〜３４頁）。細胞は、内在性あるいは外因性シグ
ナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化
する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化を
通して遂行される（Ｗｙｌｉｅら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔ．６８：２５１（１
９８０）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．７：６６３（１
９９１））。アポトーシス性の細胞および遺骸は、通常、溶解の前に、隣接する
細胞またはマクロファージにより認識され、そして除去される。この除去メカニ
ズムがあるため、多数の細胞の除去にもかかわらず炎症は誘導されない（Ｏｒｒ
ｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９
−５３６（１９９５））。

【０００５】 哺乳動物インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）は、慢性および急性の炎症お
よび自己免疫疾患を含む種々の病理的プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｏ
ｐｐｅｎｈｅｉｍ Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、７，４
５−５６（１９８６））。ＩＬ−１βは、ＩＬ−１レセプターに結合できない、
そして生物学的に不活性である細胞関連前駆体ポリペプチド（ｐｒｏ―ＩＬ−１
β）として合成される（Ｍｏｓｌｅｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：２
９４１−２９４４（１９８７））。成熟ＩＬ−１βへの前駆体ＩＬ−１βの転換
を阻害することにより、インターロイキン１の活性は阻害され得る。インターロ
イキン１β転換酵素（ＩＣＥ）は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）の活性
を担うプロテアーゼである（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ
３５６：７６８（１９９２））；Ｙｕａｎ、Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ ７５：６４
１（１９９３））。ＩＣＥは不活性なプロインターロイキン１を開裂することで
、成熟ＩＬ−１を産生する基質特異的システインプロテアーゼである。ＩＣＥお
よびＣＰＰ３２をコードする遺伝子は、現在、少なくとも１２のメンバー：ＩＣ
Ｅ、ＣＰＰ３２／Ｙａｍａ／Ａｐｏｐａｉｎ、ｍＩＣＥ２、ＩＣＥ４、ＩＣＨ１
、ＴＸ／ＩＣＨ−２、ＭＣＨ２、ＭＣＨ３、ＭＣＨ４、ＦＬＩＣＥ／ＭＡＣＨ／
ＭＣＨ５、ＩＣＥ−ＬＡＰ６およびＩＣＥ_re1ＩＩＩを含む哺乳動物ＩＣＥ／Ｃ
ｅｄ−３遺伝子ファミリーのメンバーである。このシステインプロテアーゼの（
その活性部位（システイン残基）がＩＣＥ−媒介アポトーシスに必須である）フ
ァミリーのタンパク質分解活性は、細胞死の仲介において重要であるようである
（Ｍｉｕｒａら、Ｃｅｌｌ ７５：６５３−６６０（１９９３））。この遺伝子
ファミリーは、最近、カスパーゼと名付けられており（Ａｌｎｅｒｎｒｉ、Ｅ．
Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ，８７：１７１（１９９６）およびＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｎ
．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２、１７９０７−１７９１１（１９９
７））、そして公知の機能に従って、３つの群に分類される。表１は、これらの
公知のカスパーゼをまとめる。

【０００６】

【表１】 ＩＬ−１はまた、炎症、敗血症性ショック、創傷治癒、造血およびある種の白
血病の発達を含む、広い範囲の生物学的反応の媒介に関与するサイトカインであ
る（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．Ｂｌｏｏｄ ７７：１６２７−１６５２（１
９９１）；ｄｉＧｉｏｖｉｎｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １１
：１３（１９９０））。

【０００７】 多くの強力なカスパーゼインヒビターが、カスパーゼのペプチド基質構造に基
づいて調製された。しかし、インビトロでのそれらの効力と対照的に、アポトー
シスの全細胞モデルにおける良好な効力（ＩＣ₅₀＜１μＭ）を有するインヒビタ
ーは報告されていない（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｎ．Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．
５：Ｒ９７−１０３（１９９８））。従って、アポトーシスの全細胞モデルにお
いて効力を示し、そしてアポトーシスの動物モデルで活性である細胞死のインヒ
ビターが必要とされる。従って、これらのインヒビターは、調節された細胞死お
よびＩＬ−１のサイトカイン活性が役割を果たす疾患状態の処置のために治療剤
として用いられ得る。

【０００８】 ＷＯ９３／０５０７１は、以下の式を有するペプチドＩＣＥインヒビターを開
示する： Ｚ−Ｑ₂−Ａｓｐ−Ｑ₁ ここで、Ｚは、Ｎ末端保護基であり；Ｑ₂は、配列Ｑ₂−Ａｓｐが配列Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｐの少なくとも一部に対応するように０から４のア
ミノ酸であり；Ｑ₁は、電気的陰性の脱離基を含む。

【０００９】 ＷＯ９６／０３９８２は、以下の式を有するＩＣＥインヒビターとしてアスパ
ラギン酸アナログを開示する：

【００１０】

【化３】 ここで、Ｒ₂は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ₃は、ハロゲンのような脱離基であ
り；Ｒ₁は、ヘテロアリール−ＣＯまたはアミノ酸残基である。

【００１１】 米国特許第５，５８５，３５７号は、以下の式を有するＩＣＥインヒビターと
してペプチドケトンを開示する：

【００１２】

【化４】 ここで、ｎは、０〜２であり：各ＡＡは独立してＬ−バリンまたはＬ−アラニン
であり；Ｒ₁は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルおよび他の基からなる群から選
択され；Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、各々独立して水素、低級アルキル基および他の基で
ある。

【００１３】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３，２６８
９〜２６９２，１９９３）は、以下のようなＩＣＥの可逆的インヒビターとして
、ペプチドフェニルアルキルケトンの調製を報告する：

【００１４】

【化５】 Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，３９３４〜３９
４０，１９９４）は、ペプチドアシロキシメチルケトンによるＩＣＥの可逆的活
性化を報告する：

【００１５】

【化６】 ここで、Ａｒは、ＣＯＰｈ−２，６−（ＣＦ₃）₂、ＣＯＰｈ−２，６−（ＣＨ₃
）₂、Ｐｈ−Ｆ₅および他の基である。

【００１６】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３〜５６４，１９９４）は
、以下のような、ＩＣＥの強力な時間依存性インヒビターとして、Ｐ₁アスパラ
ギン酸ベースのペプチド、α−（（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ）メチ
ルケトンの調製を報告する：

【００１７】

【化７】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４，１９６
５〜１９６８，１９９４）は、ＩＣＥの強力な可逆性インヒビターとして、活性
化ケトンの調製を報告する：

【００１８】

【化８】 ここで、Ｘは、ＮＨ（ＣＨ₂）₂、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₂、Ｓ（ＣＨ₂）₃および他の基
である。

【００１９】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３８６３〜３８６６，１９９４
）は、以下のような、ＩＣＥの不可逆インヒビターとして、α−（（１−フェニ
ル−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチルケト
ンの調製を報告する：

【００２０】

【化９】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５，１４０５
〜１４０８，１９９５）は、Ｎ−アシル−アスパラギン酸ケトンによるＩＣＥの
阻害を報告する：

【００２１】

【化１０】 ここで、ＸＲ₂は、ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｐｈ、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₂シクロヘキシルおよ
び他の基である。

【００２２】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５，１４０９
〜１４１４，１９９５）は、以下のような、Ｎ−アシル−アスパルチルアリール
オキシメチルケトンによるＩＣＥの阻害を報告する：

【００２３】

【化１１】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，２２０〜２２２，１９９５）は
、以下のような、ＩＣＥの不可逆性インヒビターとして、アスパルチルα−（（
ジフェニルホスフィニル）オキシ）メチルケトンの調製を報告する：

【００２４】

【化１２】 Ｇｒａｙｂｉｌｌら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，４１
〜４６，１９９７）は、以下のような、ＩＣＥのインヒビターとして、α−（（
テトロノイル（ｔｅｔｒｏｎｏｙｌ）オキシ）−およびα−（（テトラモイル（
ｔｅｔｒａｍｏｙｌ））オキシメチルケトンの調製を報告する：

【００２５】

【化１３】 Ｓｅｍｐｌｅら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，９５９〜
９６４，１９９８）は、以下のような、ＩＣＥのインヒビターとして、ペプチド
模倣アミノメチレンケトンの調製を報告する：

【００２６】

【化１４】 Ｏｋａｍｏｔｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７．１１−２１，１
９９９）は、以下のような、アミドに変換されたＰ１カルボキシル基を有するペ
プチドベースのＩＣＥインヒビターの調製を報告する：

【００２７】

【化１５】 ＥＰ６１８２２３特許出願は、以下のような、抗炎症剤としてのＩＣＥのイン
ヒビターを開示した： Ｒ−Ａ₁−Ａ₂−Ｘ−Ａ₃ ここで、Ｒは、保護基または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり；Ａ ₁ は、α−ヒドロキシまたはα−アミノ酸残基、あるいは以下の式の基であり；

【００２８】

【化１６】 ここで、環Ａは、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで必要に応じて置換され、
そしてＲ_aは、ＣＯまたはＣＳであり；Ａ₂は、α−ヒドロキシ、またはα−アミ
ノ酸残基であるか、あるいはＡ₁およびＡ₂は一緒になって、偽ジペプチドまたは
ジペプチド補放物残基を形成し；Ｘは、Ａｓｐから誘導される残基であり；Ａ₃
は、−ＣＨ₂−Ｘ₁−ＣＯ−Ｙ₁、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｙ₂、−ＣＨ₂−Ｓ−Ｙ₃であり、
ここでＸ₁は、ＯまたはＳであり；Ｙ₁、Ｙ₂、またはＹ₃は、脂環式残基および必
要に応じて置換されたアリールである。

【００２９】 ＷＯ９９／１８７８１は、以下の式のジペプチドを開示する：

【００３０】

【化１７】 ここで、Ｒ₁は、Ｎ末端保護基であり；ＡＡは、任意の天然または非天然のα−
アミノ酸、β−アミノ酸、α−アミノ酸の誘導体またはβ−アミノ酸の誘導体の
残基であり；Ｒ₂は、ＨまたはＣＨ₂Ｒ₄であり、ここでＲ₄は、電気陰性の脱離基
であり；そしてＲ₃は、アルキルまたはＨであり、ただしＡＡは、Ｈｉｓ、Ｔｙ
ｒ、Ｐｒｏ、またはＰｈｅではない。これらのジペプチドは、驚くべきことに、
細胞ベースの系において、アポトーシスの強力なカスパーゼインヒビターである
。これらの化合物は、インビボにおいて全身的に活性であり、そしてマウス肝臓
アポトーシスモデルにおいて、抗Ｆａｓ誘導性致死の強力なインヒビターであり
、そして虚血性発作のラットモデルにおいて、強力な神経保護効果を有する。

【００３１】 ＷＯ９９／４７１５４は、以下の式のジペプチドを開示する：

【００３２】

【化１８】 ここで、Ｒ₁は、Ｎ末端保護基であり；ＡＡは、非天然のα−アミノ酸またはβ
−アミノ酸の残基であり；Ｒ₂は、必要に応じて置換されたアルキル、またはＨ
である。

【００３３】 ＷＯ ００／０１６６６は、以下のような、システインプロテアーゼのＩＣＥ
／ｃｅｄ−３ファミリーのインヒビターとしてのｃ末端修飾オキサミル（ｏｘａ
ｍｙｌ）ジペプチドを開示する：

【００３４】

【化１９】 ここで、Ａは、天然または非天然のアミノ酸であり；Ｂは、水素原子、ジューテ
リウム原子、アルキル、シクロアルキルおよび他の基であり；Ｒ₁は、アルキル
、シクロアルキル、および他の基であり、Ｒ₂は、水素、低級アルキルおよび他
の基である。

【００３５】 ＷＯ ００／２３４２１は、以下のような、システインプロテアーゼのＩＣＥ
／ｃｅｄ−３ファミリーの（置換）アシルジペプチジルインヒビターを開示する
：

【００３６】

【化２０】 ここで、Ａは、天然または非天然のアミノ酸であり；Ｂは、水素原子、ジューテ
リウム原子、アルキル、シクロアルキル、および他の基であり；Ｘは、ＣＨ₂、
Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝ＯＮＨ、またはＣＨ₂ＯＣ＝ＯＮＨであり；ｎは、
０、１、またはであり；ｑは、１または２であり；Ｒ₁は、必要に応じて置換さ
れたアリールおよびへテロアリールであり；Ｒ₂は、水素、アルキル、および他
の基であり；Ｒ₃は、水素、アルキル、および他の基である。

【００３７】 ＷＯ ００／３２６２０は、以下のような、カスパーゼ−３のインヒビターと
してのγ−ケト酸テトラペプチドを開示する：

【００３８】

【化２１】 ここで、Ｒは、ＨおよびＣＯＲ₁であり；Ｒ₁は、水素、アルコキシ、および他の
基であり；Ｒ₂は、水素、ＣＨ₃、および他の基であり；Ｒ₃は、水素、ＣＨ₃、お
よび他の基であり；Ｒ₄は、水素、ＣＨ₃、および他の基であり；Ｒ₅は、Ｃ_1-6ア
ルキル、アリールＣ_1-6アルキル、および他の基であり、Ｘ₂、Ｘ₃、およびＸ₄は
、独立してＨであるか、あるいはＸ₂とＲ₂、Ｘ₃とＲ₃、またはＸ₄とＲ₄が、一緒
になって飽和単環式環を形成し得る。

【００３９】 （発明の要旨） 以下の式Ｉ：

【００４０】

【化２２】 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであっ
て、ここで、 Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に
応じて置換された複素環式、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応
じて置換された炭素環式、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換
されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり； Ｒ₅は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された炭素環式
、必要に応じて置換された複素環式、必要に応じて置換されたアリールまたは必
要に応じて置換されたヘテロアリールであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₈または（ＣＲ₉Ｒ₁₀）_nであり、ここで、Ｒ₈、Ｒ₉および
Ｒ₁₀は、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてｎは、
０、１、２または３であり；そして Ｘは、１〜２個のアミノ酸のペプチドまたは結合である。

【００４１】 本発明は、動物におけるアポトーシス細胞死を減少させるのに有効な量で式Ｉ
の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。

【００４２】 本発明は、式Ｉによって示される化合物が、カスパーゼのインヒビターである
という発見に関する。本発明はまた、疾患を減少、予防または処置するための本
発明の化合物の使用に関し、ここで、アポトーシス細胞死は、原因因子または結
果のいずれかである。本発明のための使用例としては、動物の中枢神経系もしく
は末梢神経系、網膜ニューロン、心筋、または免疫系の細胞における細胞死を処
置または改善する工程；動物において、多発性嚢胞腎疾患、腎アミロイドーシス
、急性腎不全、シクロスポリンＡ誘導性尿細管上皮細胞死、ＨＩＶ誘導性ニュー
ロパシーまたは貧血／赤血球生成を処置または予防する工程；正常な血液供給の
欠乏に起因する細胞死から哺乳動物の器官または組織を保護する工程；ドナー器
官または組織が宿主に移植された後、宿主の免疫細胞の効果に起因する細胞死を
減少または予防する工程；インビトロの受精手順において使用される哺乳動物の
精子または卵子の死を減少または予防する工程；哺乳動物細胞株または酵母細胞
株の寿命を延長する工程；哺乳動物における毛の喪失または毛の早期の白髪化を
処置または改善する工程；高レベルの放射線、熱または化学物質への曝露に起因
する哺乳動物の皮膚の損傷を処置または改善する工程；動物における敗血症を処
置または改善する工程；動物における肝炎を処置または改善する工程；動物にお
ける遺伝性チロシン血症Ｉ型を処置または改善する工程；動物における慢性のア
ルコール摂取誘導性の頬粘膜細胞死を処置または改善する工程；植物または花に
おける細胞死を処置または改善する工程；動物における放射線または紫外線照射
誘導性の細胞死を処置または改善する工程；脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）にお
ける骨髄細胞のアポトーシス性の死を処置または改善する工程；急性膵炎におけ
るアポトーシス細胞死を処置または改善する工程；乾癬または炎症性腸疾患にお
ける炎症性応答を処置または予防する工程；熱傷後の器官アポトーシスを処置ま
たは改善する工程；腸虚血性再灌流後の小腸組織傷害を処置または改善する工程
；ならびに動物における、癌の化学療法または放射線治療から生じる口腔粘膜炎
、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死または毛の損失を
処置、改善または予防する工程を包含する。

【００４３】 （発明の詳細な説明） 本発明のカスパーゼおよびアポトーシス細胞死のインヒビターは、一般式Ｉ：

【００４４】

【化２３】 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであっ
て、ここで、 Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に
応じて置換された複素環式、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応
じて置換された炭素環式、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換
されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり； Ｒ₅は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された炭素環式
、必要に応じて置換された複素環式、必要に応じて置換されたアリールまたは必
要に応じて置換されたヘテロアリールであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₈または（ＣＲ₉Ｒ₁₀）_nであり、ここで、Ｒ₈、Ｒ₉および
Ｒ₁₀は、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてｎは、
０、１、２または３であり；そして Ｘは、１〜２個のアミノ酸のペプチドまたは結合である。ここで、Ｘは、１つ
のアミノ酸であり、このアミノ酸は、通常の２０個のアミノ酸（例えば、Ａｌａ
、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｙ、Ｍｅｔ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
およびＨｉｓ）のいずれか一つであり得る。ここで、Ｘは、ペプチドであり、こ
のペプチドは、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ−Ａｌａ、Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ｇ
ｌｕ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ、Ｔｈｒ−Ｇｌｕ、Ｉｌｅ−Ｇｌｕ、Ｔｙｒ−Ｇｌｕ、お
よびＴｒｐ−Ｇｌｕであり得る。

【００４５】 Ｒ₁に関して、好ましいアルキル基は、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシル基）；な
らびに置換されたＣ_1-6アルキル基（ＣＨ₂ＯＣＨ₃およびＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃（Ａ
Ｍ））である。

【００４６】 好ましいＲ₂は、電気陰性基または脱離基によって置換されたアルキル基（フ
ルオロメチル、クロロメチル、アルコキシメチル、アリールオキシメチル、ヘテ
ロアリールメチル、アルキルチオメチル、アリールチオメチル、アミノメチル、
アシルオキシメチル、およびアリールアシルオキシメチルを含む）である。Ｒ₂
アルキル基において存在し得る任意の置換基の他の例は、低級アルキルを用いて
、２、４および５位で必要に応じて置換された３−ピラゾリルオキシ；３−（１
−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリロキシ；２，６−ジ（トリフル
オロメチル）ベンゾイルオキシ；２，６−ジメチルベンゾイルオキシ、ペンタフ
ルオロフェノキシ；２，６−ジクロロベンゾイルオキシ；２−（３−（２−イミ
ダゾリル）ナフチル）オキシ；ジフェニルホスフィニルオキシ；テトロニルオキ
シ；およびテトラモイルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【００４７】 Ｒ₃およびＲ₄に関して、好ましい基は、天然アミノ酸または非天然のアミノ酸
の側鎖と一致する基である。１実施形態において、好ましいＲ₃は、水素であり
、好ましいＲ₄は、直鎖もしくは分枝状のＣ_1-6アルキル（メチル、エチル、イソ
プロピルおよびイソブチルを含む）；または好ましいＲ₄は、シクロアルキル、
アリール、もしくはヘテロアリールであり；または好ましいＲ₄は、直鎖もしく
は分枝状のＣ_1-6アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ
、アミノ、アミド、エステル、グアナジノ、チオール、アルキルチオール、アリ
ール、複素環式またはヘテロアリール基の１以上のによって置換される）である
。

【００４８】 Ｒ₅に関して、好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブ
チルであり；アルキル上の好ましい置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲ
ン、Ｃ₄〜Ｃ₇のシクロアルキル、飽和および不飽和複素環式、アリールまたはヘ
テロアリールであり；好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルであり；好ましい飽和および不飽和複素環式基は、ピペリジニルおよび
モルホリニルであり；好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルであり；好
ましいヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、フリルおよびチエニルであり
；アリールおよびヘテロアリール上の好ましい置換基は、メチル、エチル、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、シアノおよびニトロである。特に好ましいＲ₅は、必要に応じて、置換され
たフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、またはベンジルである。好ましい、Ｚ
は、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ₂である。

【００４９】 本発明は、式Ｉによって示される化合物がカスパーゼのインヒビターであると
いう発見に関する。これらのインヒビターは、細胞、組織または器官全体の損失
が起こる、種々の臨床的状態および工業的適用における細胞死を遅延させるか、
またはブロックし得る。従って、本発明はまた、アポトーシスが役割を果たす状
態を処置、予防または減少させる方法に関する。これらの状態は、以下により十
分に記載される。

【００５０】 この方法は、このような処置を必要とする動物に、本発明のインヒビター、ま
たは薬学的受容可能な塩もしくはそのプロドラックを、アポトーシス細胞死を阻
害するのに有効な量で投与する工程を包含する。

【００５１】 カスパーゼのインヒビターとして使用され得る式Ｉの化合物、または薬学的受
容可能な塩もしくはそのプロドラックの好ましい実施形態は、以下の式ＩＩ：

【００５２】

【化２４】 によって示される。ここで、Ｒ₁〜Ｒ₄は、式Ｉに関して上に定義される通りであ
る。Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素、アルキル、必要に応じて置換されたアル
キル、Ｒ₁〜Ｒ₇シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の複素環式、アリール、ヘ
テロアリールであり、またはＲ₆およびＲ₇は、窒素と結合して、複素環を形成す
る。

【００５３】 好ましいＲ₁は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−ＢｕまたはＡＭである。好ましいＲ₂は
、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリールアシルオキシメチル、アリー
ルオキシメチル、ヘテロアリールオキシメチルおよびアミノメチルである。Ｒ₆
およびＲ₇に関して、好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、イ
ソブチルであり；アルキル上の好ましい置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルバミル、カルボキシエステル、ハロゲン、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、飽和およ
び不飽和の複素環式、アリールまたはヘテロアリールであり；好ましいシクロア
ルキルは、シクロフェニルおよびシクロヘキシルであり；好ましい飽和および不
飽和の複素環式基は、ピペリジニルおよびモルホリニルであり；好ましいアリー
ルは、フェニルおよびナフチルであり；好ましいヘテロアリールは、ピリジル、
インドリル、フリルおよびチエニルであり；アリールおよびヘテロアリール上の
好ましい置換基は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロ
メチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノおよびニトロである。窒素
で一緒になったＲ₆およびＲ₇の組合せの好ましい複素環式は、ピペリジン、モル
ホリン、およびピペラジンである。

【００５４】 Ｒ₃およびＲ₄に関して、好ましいＲ₃は、水素であり；そして好ましいＲ₄は、
中性アミノ酸または非中性アミノ酸の側鎖と一致するものである。特に、好まし
いＲ₃およびＲ₄は、結合した炭素、酸素およびカルボニル基と一緒た、α−ヒド
ロキシ酸の残基である。これらのα−ヒドロキシ酸には、以下が挙げられるが、
これらに限定されない：３−メトキシマンデル酸、４−メトキシマンデル酸、２
−メトキシマンデル酸、４−ブロモマンデル酸、４−メチルマンデル酸、２，５
−ジメチルマンデル酸、４−メチルチオマンデル酸、４−クロロマンデル酸、３
−クロロマンデル酸、２−クロロマンデル酸、４−フルオロマンデル酸、２，３
−ジフルオロマンデル酸、２，４−ジフルオロマンデル酸、２，５−ジフルオロ
マンデル酸、３，５−ジフルオロマンデル酸、３，４−ジフルオロマンデル酸、
２，６−ジフルオロマンデル酸、２，３，４−トリフルオロマンデル酸、２，３
，６−トリフルオロマンデル酸、３，４−メチレンジオキシマンデル酸、４−ト
リフルオロメチルマンデル酸、３−ニトロマンデル酸、４−ニトロマンデル酸、
マンデル酸、ヘキサヒドロマンデル酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−
ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸、２−
ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシブチン酸（ｂｕｔｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、２
−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸、２−ヒドロキシ−３−ブテン酸（ｂｕ
ｔｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸、２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンタン酸、３−フェニル乳酸、乳酸、３−クロロ乳酸、３
−イミダゾール乳酸、３，３，３−トリフルオロ乳酸、３，３−ジフルオロ−３
−（４−フルオロフェニル）乳酸、３，３−ジフルオロ−３−（４−メトキシフ
ェニル）乳酸、３，３−ジフルオロ−３−（４−クロロフェニル）乳酸、３，３
−ジクロロ−３−フェニル乳酸、３−（１−ナフトキシ）乳酸、乳酸、グリコー
ル酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシオク
タン酸、およびインドール−３−酪酸。これらのα−ヒドロキシ酸は、Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅおよび他の企業
によって市販されている。

【００５５】 式ＩおよびＩＩを有するカスパーゼの例示的な好ましいインヒビターは、以下
が挙げられるが、これらに限定されない： １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニルカルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−ベンジルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−フェニルカ
ルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−ベンジルカ
ルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，６−
ジクロロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，５−
ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，４−
ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＣＢ）プロピルＮ−フェニ
ルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＣＢ）プロピルＮ−（２，
６−ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＰＴＰ）プロピルＮ−フェニ
ルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＰＴＰ）プロピルＮ−（２，
６−ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＰＰ）プロピルＮ−フェニ
ルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＰＰ）プロピルＮ−（２，
６−ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２−メチ
ル−１−メトキシカルボニル−プロピル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（３−フル
オロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（４−フル
オロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（３，４−
ジフルオロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（４−フェ
ノキシフェニル）カルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−フェニルカルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）ブチルＮ−フェニルカルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）−２−プロペニルＮ−フェニルカルバ
メート、 ２−（４−イミダゾイル）−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ
−フェニルカルバメート、 ２−フェニル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニルカ
ルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）ブチルＮ−フェニルカル
バメート、 ３−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）ブチルＮ−フェニルカル
バメート、 １−フェニル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチルＮ−フェニルカ
ルバメート、 １−（２−クロロフェニル）−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチル
Ｎ−フェニルカルバメート、 １−（４−クロロフェニル）−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチル
Ｎ−フェニルカルバメート、 １−シクロヘキシル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチルＮ−フェ
ニルカルバメート、 ２−クロロ−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニルカル
バメート、 ２，２，２−トリフルオロ−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ
−フェニルカルバメート、および Ｚ−バリン２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルエス
テル。ここで、Ｚは、ベンジルオキシカルボニルであり、ＤＰＰは、ジフェニル
ホスフィニルオキシであり、ＰＴＰは、１−フェニル−３−（トリフルオロメチ
ル）ピラゾール−５−イルオキシであり、そしてＤＣＢは、２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシである。

【００５６】 有用なアリール基は、Ｃ_6-14アリール、特に、Ｃ_6-10アリールである。代表的
なＣ_6-14アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセ
ニル、インデニル、アンズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオ
レニル基が挙げられる。

【００５７】 有用なシクロアルキル基は、Ｃ_3-8シクロアルキルである。代表的なシクロア
ルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシ
ルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

【００５８】 有用な飽和または部分的に飽和の炭素環式基は、上に定義されるシクロアルキ
ル基およびシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニル
およびシクロオクテニル）である。

【００５９】 有用なハロまたはハロゲン基には、フルオリン、クロリン、ブロミンおよびヨ
ージドが挙げられる。

【００６０】 有用なアルキル基には、直鎖および分枝状のＣ_1-10アルキル基、より好ましく
は、Ｃ_1-6アルキル基が挙げられる。代表的なＣ_1-10アルキル基には、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、３−ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられる。本発明の化合物のベ
ンゼン環中の２つの隣接する位置で置換されたトリメチレン基もまた、意図され
る。

【００６１】 有用なアルケニル基には、直鎖および分枝状のＣ_2-10アルケニル基、より好ま
しくは、Ｃ_2-6アルケニル基が挙げられる。代表的なＣ_2-10アルケニル基には、
エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルお
よびオクテニル基が挙げられる。

【００６２】 有用なアルキニル基には、直鎖および分枝状のＣ_2-10アルキニル基、より好ま
しくは、Ｃ_2-6アルキニル基が挙げられる。代表的なＣ_2-10アルキニル基は、エ
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびオクチニル基が
挙げられる。

【００６３】 有用なアリールアルキル基には、上記のＣ_6-14アリール基のいずれかによって
置換された上記のＣ_1-10アルキル基のいずれかが挙げられる。有用な基には、ベ
ンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。

【００６４】 有用なハロアルキル基には、１以上のフルオリン、クロリン、ブロミンまたは
ヨード原子（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル
、ペンタフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフ
ルオロメチルおよびトリクロロメチル基）によって置換されたＣ_1-10アルキル基
が挙げられる。

【００６５】 有用なアルコキシ基には、上記の１以上のＣ_1-10アルキル基によって置換され
た酸素が挙げられる。

【００６６】 有用なアルキルチオ基としては、上記のＣ_1-10アルキル基の１つにより置換さ
れた硫黄が挙げられる。また、このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよび
スルホンが挙げられる。

【００６７】 有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した、任意のＣ_1-6アシル（アル
カノイル）（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペ
ンタノイルアミド、ヘキサノイルアミド）、ならびにアリール置換されたＣ_2-6
置換アシル基である。

【００６８】 有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ_1-6アシル
（アルカノイル）であり、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイ
ルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどで
ある。

【００６９】 有用なアリールアシルオキシ基としては、上記のアシルオキシ基のいずれかで
置換された、上記のアリール基のいずれかが挙げられ、例えば、２，６−ジクロ
ロベンゾイルオキシ、２，６−ジフルオロベンゾイルオキシおよび２，６−ジ−
（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ基である。

【００７０】 有用なアミノ基としては、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₁、および−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂が挙げ
られ、ここで、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、上で定義されるようなＣ_1-10アルキルまたは
シクロアルキル基である。

【００７１】 有用な飽和または部分的飽和の複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、
ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、
キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル
、ピラゾリニル、テトロノイルおよびテトラモイル基が挙げられる。

【００７２】 有用なヘテロアリール基としては、以下のもののいずれか１つが挙げられる：
チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレ
ニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フ
ェノキサンチニル（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、
インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタ
ラジニル（ｐｈｔｈａｌｚｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、キノキサリニル（ｑｕ
ｉｎｏｚａｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カ
ルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナント
ロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリ
ル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−
ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイミダゾリル、２−オキ
シインドリルおよび２−オキソベンゾイミダゾリル。このヘテロアリール基が窒
素原子を環内に含む場合には、このような窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態（例
えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキ
シドなど）であり得る。

【００７３】 任意の置換基としては、１つ以上のアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロア
ルキル；１つ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヘテロアリール基
で必要に応じて置換されるアリール；１つ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアル
キルまたはヘテロアリール基で必要に応じて置換されるアリールオキシ；アラル
キル；１つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて
置換されるヘテロアリール；１つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリ
ール基で必要に応じて置換されるヘテロアリールオキシ；アルコキシ；アルキル
チオ；アリールチオ；アミノ；アシルオキシ；１つ以上の低級アルキル、ハロア
ルキルおよびアリール基で必要に応じて置換されるアリールアシルオキシ；１つ
以上の低級アルキル、ハロまたはハロアルキル基で必要に応じて置換されるジフ
ェニルホスフィニルオキシ；１つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリ
ール基で必要に応じて置換されるヘテロシクロ；１つ以上の低級アルキル、ハロ
アルキルおよびアリール基で必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルオキ
シ；１つ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置
換される部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル；あるいは１つ以上の低級アル
キル、ハロアルキルおよびアリール基で必要に応じて置換される部分的に不飽和
のヘテロシクロアルキルオキシが挙げられる。

【００７４】 本発明の化合物の特定のものは、立体異性体（光学異性体を含む）として存在
し得る。本発明は、全ての立体異性体、およびこのような立体異性体のラセミ混
合物と個々のエナンチオマー（これらは、当業者に周知の方法に従って分離され
得る）との両方を含む。

【００７５】 薬学的に受容可能な付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル
酸塩およびシュウ酸塩のような無機酸付加塩および有機酸付加塩；ならびに水酸
化ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロ
メタン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅ））のような塩基との無機塩基付加塩および有機
塩基付加塩が挙げられる。

【００７６】 プロドラッグの例としては、式Ｉ〜ＩＩの化合物が挙げられ、ここで、Ｒ₁は
、アルキル基または置換アルキル基（例えば、ＣＨ₂ＯＣＨ₃およびＣＨ₂ＯＣＯ
ＣＨ₃（ＡＭエステル））である。

【００７７】 本発明はまた、カスパーゼの阻害に応答性の障害を、この障害を患う動物にお
いて処置するための方法に関する。本発明の方法において使用するための化合物
の特定の好ましい実施形態は、先に定義された式Ｉ〜ＩＩにより表されている。

【００７８】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、調製され得る。具体的に
は、フルオロメチル（ＣＨ₂Ｆ）基を有する式Ｉ〜ＩＩの化合物は、スキーム１
の例示的な反応によって示されるように、調製され得る。ヒドロキシ酸とフェニ
ルイソシアネートとの反応は、カルバメート保護された酸を生じた。この酸と、
中間体のヒドロキシアミンとのカップリング（Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：９６９３−９６９６（１９９４））アミドを生成し
た。Ｒｅｖｅｓｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：９６９３−９
６９６（１９９４））による、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬によるヒドロキシ基
の酸化により、ジアステレオマーの混合物としてケトンが生じた。他の酸化剤が
、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬の代わりに使用され得、これには、ピリジニウム
クロロクロメート（ＰＣＣ）が挙げられる。ＴＦＡで触媒される、ｔ−Ｂｕエス
テルの切断は、酸を生じた。

【００７９】

【化２５】 ジクロロベンゾイルオキシ（ＤＣＢ）基を有する式Ｉ〜ＩＩの化合物は、スキ
ーム２に示す例示的な反応によって示されるように、調製され得る。ブロモメチ
ルケトンとジクロロ安息香酸との反応により、エステルが生じた。Ｚ保護基を、
水素化によって除去して、アミンを生じ、このアミンを酸とカップリングさせて
、アミドを生成した。ｔ−ＢｕエステルをＴＦＡによって切断して、酸を生じた
。

【００８０】

【化２６】 同様に、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イルオ
キシ（ＰＴＰ）およびジフェニルホスフィニルオキシ（ＤＰＰ）基を有する、式
Ｉ〜ＩＩの化合物は、それぞれスキーム３および４の例示的な反応によって示さ
れるように、調製され得る。

【００８１】

【化２７】 本発明の重要な局面は、式Ｉ〜ＩＩを有する化合物がカスパーゼのインヒビタ
ーであるという発見である。従って、これらのインヒビターは、細胞、組織また
は器官全体の損失が起こる種々の臨床的状態において、細胞死を遅くするかまた
はブロックすると予測される。

【００８２】 本発明の細胞死インヒビターを使用して、神経系（脳、脊髄、および末梢神経
系）の細胞死を、虚血および興奮毒性の種々の条件下（発作に起因する病巣の虚
血および心拍停止に起因する全体の虚血、ならびに脊髄損傷が挙げられるが、こ
れらに限定されない）で、減少または予防し得る（Ｅｍｅｒｙら、Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｕｒｇｅｒｙ ８９：９１１−９２０（１９９８）およびＳｐｒｉｎｇｅｒ
ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５：９４３−９４６（１９９９）。１つの特定の用途は、
酸素遮断（これは、危険の高い分娩における乳児の誕生または溺死の間に起こり
得る）の効果を処置することである。細胞死インヒビターはまた、外傷性の障害
（例えば、頭部の外傷）に起因する神経系における細胞死、ウイルス感染または
放射線に誘導される神経細胞死（例えば、癌の放射線治療の副作用として）を、
減少または予防するために、使用され得る。細胞死インヒビターはまた、ある種
の神経変性障害における細胞死を減少または予防するために、使用され得る。神
経変性障害としては、アルツハイマー病（Ｍａｔｔｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．８０７：１６７−１７６（１９９８））、ハンティングトン病、パーキンソ
ン病、プリオン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および脊髄炎髄萎縮症
が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の細胞死インヒビターのインビ
ボでの神経保護特性を、ラット一過性限局性能虚血モデル（Ｘｕｅら、Ｓｔｒｏ
ｋｅ ２１：１６６（１９９０））において、試験し得る。

【００８３】 細胞死インヒビターはまた、急性細菌性髄膜炎に起因する、中枢または末梢の
神経系における細胞死を処置または緩和するために、使用され得る。

【００８４】 本発明の細胞死インヒビターを使用して、潜在的に心筋の死を生じる任意の状
態における細胞死を、減少または予防し得る（Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅ
ｌ．Ｃａｒｄ．３０：７３３−７４２（１９９８）およびＭａｕｌｉｋら、Ｆｒ
ｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２４：８６９−８７５（１９９８））。
これには、心筋虚血および再潅流に起因する心筋梗塞形成、うっ血性心不全およ
び心筋症が挙げられる。１つの特定の適用は、心臓の特定のウイルス感染におい
て生じるような、心筋細胞死を減少または予防することである。

【００８５】 本発明の細胞死インヒビターのインビボ活性を、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら（Ｒｏ
ｄｒｉｇｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４：２０６７−２０７２（１９９
６））により記載される、「マウス肝臓アポトーシス」モデルを使用して、試験
し得る。このモデルにおいて、マウスは、抗Ｆａｓ抗体で静脈内（ＩＶ）処置さ
れ、これは、多量のアポトーシスを、肝臓および他の器官において誘導し、全身
の器官の不全および死を導く。このモデルは、本発明の細胞死インヒビターの全
身の生物活性、ならびにこれらのインビボでの抗アポトーシス特性を間接的に試
験するために、有用である。従って、本発明の細胞死インヒビターを使用して、
例えば、敗血症（Ｊａｅｓｃｈｋｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３４８０
−３４８６（１９９８））および遺伝性チロシン血症１型（ＨＴ１）（Ｋｕｂｏ
ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：９５５２−９５５
７（１９９８））における肝細胞のアポトーシスを、減少または予防し得る（Ｊ
ｏｎｅｓら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２７：１６３２−１６４２（１９９８））
。本発明の本発明の細胞死インヒビターはまた、肝炎を処置するために、使用さ
れ得る（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１７
：４５０−４５４（１９９８））。

【００８６】 本発明の細胞死インヒビターは、眼内圧を上昇させる疾患（例えば、緑内障）
、または加齢プロセスに関連する網膜障害（例えば、加齢性黄斑変性）において
起こるような、網膜ニューロンの細胞死を減少または予防するために、使用され
得る（Ｋｅｒｍｅｒら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：４６５６−４６６２（１
９９８）およびＭｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．５９：１４９−１
５２（１９９８））。このインヒビターはまた、網膜の遺伝性変性障害（例えば
、色素性網膜炎）を処置するために、使用され得る。

【００８７】 本発明の細胞死インヒビターはまた、腎臓における細胞死を減少または予防す
るために、使用され得る。これには、腎アミロイドーシス（Ｈｉｒａｏｋａら、
Ｎｉｐｐｏｎ Ｊｉｎｚｏ Ｇａｋｋａｉ Ｓｈｉ ４０：２７６−８３（１９
９８））、急性腎不全（Ｌｉｅｂｅｒｔｈａｌら、Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ
． １８：５０５−５１８（１９９８））、シクロスポリンＡにより誘導される
マウス管状上皮細胞死（Ｏｒｔｉｚら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｓｕｐｐ．６８：Ｓ２５−Ｓ２９（１９９８））およびＨＩＶ誘導腎症（
Ｃｏｎａｌｄｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２：２０４１−２０４９
（１９９８））が挙げられる。

【００８８】 本発明の細胞死インヒビターはまた、慢性的なアルコール摂取に起因する、頬
粘膜の細胞死を減少または予防するために、使用され得る（Ｓｌｏｍｉａｎｙら
、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．４５：１１９９−１２０９（１
９９８））。

【００８９】 本発明の細胞死インヒビターはまた、急性膵臓炎におけるアポトーシス細胞死
を減少または予防するために、使用され得る（Ｉｏｖａｎｎａ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐ
ａｎｃｒｅａｔｏｌ．２０：７７−８４（１９９６）およびＳａｔａら、Ｐａｎ
ｃｒｅａｓ １９：７６−８２（１９９９））。

【００９０】 本発明の細胞死インヒビターはまた、病原体に起因する植物細胞死（Ｐｏｚｏ
ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：１１２９−１１３２（１９９８）およびＧｒｅｅ
ｎｂｅｒｇら、Ｃｅｌｌ，７７：５５１−５６３（１９９４））のような、植物
における細胞死を減少または予防するために、使用され得る（Ｒｉｃｈｂｅｒｇ
ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｌａｎｔ Ｂｉｏｌ．１：４８０−４８５（１９９
８））。

【００９１】 本発明の細胞死インヒビターはまた、放射線または紫外線の照射に起因する細
胞死を減少または予防するために、使用され得る（Ｓｈｅｉｋｈら、Ｏｎｃｏｇ
ｅｎｅ １７：２５５５−２５６３（１９９８））。

【００９２】 本発明の細胞死インヒビターはまた、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）における
骨髄細胞のアポトーシス性の死を減少または予防するために、使用され得る（Ｍ
ｕｎｄｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．６０：３６−４７（１９９９））。

【００９３】 本発明の細胞死インヒビターはまた、胸腺および脾臓においてなどで、火傷障
害後の初期の期間に、器官アポトーシスを減少または予防するために、使用され
得る（Ｆｕｋｕｚｕｋａら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ ２２９：８５１−８５８（１９
９９））。

【００９４】 本発明の細胞死インヒビターはまた、免疫系の早期の細胞死を減少または予防
するために、使用され得、そして免疫不全障害（例えば、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）、重症複合型免疫不全症候群（ＳＣＩＤＳ）、および関連疾患）を
処置する際に、特に有用である。細胞死インヒビターはまた、放射線により誘導
される免疫抑制を処置するために、使用され得る。

【００９５】 細胞死インヒビターはまた、自己免疫障害（エリテマトーデス、リウマチ様動
脈炎およびＩ型糖尿病を含む）を処置または緩和するために、使用され得る。

【００９６】 ヒトの器官および組織を移植することは、組織不全に対する通常の処置である
。しかし、移植プロセスの間に、ドナーの器官または組織は、細胞死の危険があ
る。なぜなら、宿主に移植される前に、その正常な血液供給を奪われるからであ
る。この虚血状態は、ドナーの器官もしくは組織への注入によってか、または細
胞死インヒビターを器官／組織貯蔵培地に直接添加すること（すなわち、これら
の器官または組織を、この化合物を含む貯蔵培地中に、この器官または組織を哺
乳動物に移植する前に、浸漬すること）によって、細胞死インヒビターを用いて
処置され得る。細胞死インヒビターはまた、動物に投与されて、移植された後の
ドナーの器官／組織における細胞死を、減少または予防して、この器官／組織を
、アポトーシスを誘発することによってそれらの標的を殺傷する宿主免疫細胞の
効果から保護し得る。このような器官および組織の例としては、腎臓、肝臓、心
臓、膵臓、肺、角膜、手、および胚の黒質組織が挙げられるが、これらに限定さ
れない。

【００９７】 細胞死インヒビターの細胞保護効果もまた、インビトロ受精手順において使用
されるヒトまたは動物の精子および卵の死を防止するために、使用され得る。こ
れらのインヒビターは、収穫プロセスにおいて使用され得、そしてまた、貯蔵培
地に含まれ得る。

【００９８】 哺乳動物細胞株、昆虫細胞および酵母細胞は、産業的使用または医薬的使用の
ために、多量の組換えタンパク質（例えば、抗体、酵素またはホルモン）を生成
するために、通常使用される。これらの細胞株のいくつかの寿命は、増殖条件、
発現される組換え分子の性質（いくつかは毒性である）、および他の未知の因子
に起因して、制限される。これらの細胞死インヒビターを、１〜１００μＭの範
囲の濃度で増殖培地中に含めることによって、産業用細胞株の寿命を、延ばし得
る。

【００９９】 毛髪の増殖および損失を支配する因子は、大部分は未知である。しかし、毛包
の後退（退行期と称する）が、少なくとも部分的にはアポトーシスに起因し得る
という、いくつかの証拠が存在する。従って、本発明の細胞死インヒビターを使
用して、種々の条件に起因して起こる毛髪の損失（男性型禿頭症、放射線に誘導
されるかまたは化学療法に誘導される毛髪の損失、および情動ストレスに起因す
る毛髪の損失が挙げられるが、これらに限定されない）を、これらのインヒビタ
ーを動物の毛髪または毛包に投与することによって処置し得ることが、考慮され
る。アポトーシスが、毛髪の色の損失において役割を果たし得ることの証拠もま
た、存在する。従って、本発明の細胞死インヒビターをまた、毛髪の早期灰色化
の処置または予防の場合において使用し得ることが、考慮される。

【０１００】 皮膚上皮細胞の死は、高レベルの放射線、熱または化学物質への曝露の後に、
起こり得る。本発明の細胞死インヒビターを使用して、この型の皮膚の損傷を処
置、減少または予防し得ることが、考慮される。１つの特定の適用において、細
胞死インヒビターは、日光への急激な過剰の曝露を処置するため、および皮膚の
水泡形成および剥離を予防するために、局所処方物（例えば、軟膏）の一部とし
て、動物の皮膚に適用され得る。

【０１０１】 Ｇｏｌｄｂｅｒｇら（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １３：４４２−４４
９（１９９６））は、最近、ハンチングチン（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）（ハンチ
ングトン病（ＨＤ）遺伝子のタンパク質産物）が、ＣＰＰ３２によって分割され
得るが、ＩＣＥによっては分割され得ないことを報告した。ＨＤの基礎となる変
異は、ＨＤ遺伝子の５’末端におけるＣＡＧトリヌクレオチドの拡張である。３
６反復を超えるトリヌクレオチド拡張は、ＨＤの臨床的提示と関連する。ＣＡＧ
の拡張は、ＣＰＰ３２によるハンチングチンの切断を促進し、従って、ＨＤにお
けるアポトーシス細胞死におけるＣＰＰ３２の役割と関連する。ＣＰＰ３２阻害
活性を有する本発明の化合物は、ＣＰＰ３２誘導アポトーシス細胞死をブロック
する際に有用であり、従ってＨＤ、およびトリヌクレオチド反復の拡張により特
徴付けられる他の障害（例えば、筋緊張性ジストロフィー、脆弱Ｘ精神遅滞、脊
髄炎髄筋萎縮、脊髄小脳性運動失調Ｉ型および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症）
を予防および処置する際に、有用である。

【０１０２】 細胞死インヒビターはまた、腸虚血再潅流の後の小腸組織の傷害を、必要のあ
る動物に投与することによって処置または緩和するために、使用され得る。Ｆａ
ｒｂｅｒ，Ａ．ら、Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇ．３０：７５２−７６０（
１９９９）を参照のこと。

【０１０３】 本発明は、動物における癌の化学療法または放射線治療から生じる、口腔粘膜
炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、結腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死および毛髪損失
を処置、緩和または予防する方法に関し、この方法は、その必要のある動物に、
有効量のカスパーゼインヒビターを投与する工程を包含する。

【０１０４】 動物を、癌細胞を殺傷するために化学療法剤および／または放射線で治療する
場合、望まれない副作用は、迅速に分裂する癌細胞ではない細胞のアポトーシス
による死である。このような非癌細胞には、胃腸管、皮膚、髪、および骨髄細胞
の細胞が含まれる。本発明に従って、カスパーゼインヒビターは、このような非
癌細胞にこのような細胞が死滅するのを防止するために投与される。好ましい実
施形態において、そのカスパーゼインヒビターは、例えば、胃腸管、口、皮膚、
または頭皮に、胃腸管、口、皮膚、または頭髪の細胞のアポトーシスを防止し、
一方癌細胞は死滅させるために、局所投与される。したがって、１つの例におい
て、脳腫瘍を化学療法または放射線療法で処置し、そして外皮、毛髪細胞、胃腸
管、および骨髄をカスパーゼインヒビターの局所投与によって保護することは可
能である。経口粘膜炎（ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）の場合、カスパーゼイ
ンヒビターは、例えば、マウスウォッシュまたはマウスリンスの形態、ゲル、ま
たは経口徐放ロゼンジの形態で、化学療法剤または放射線によって誘導されるカ
スパーゼの活性化およびアポトーシス細胞死を防止するために、適用され得る。
胃腸管粘膜炎の場合、カスパーゼインヒビターは、全身的に吸収されないような
形態でか、または胃腸管の表面を被覆する形態でか、または胃腸粘膜炎の処置の
ための坐剤処方の形態で、適用され得る。直腸炎の場合、カスパーゼインヒビタ
ーは、浣腸または座剤の一部として適用され得る。膀胱粘膜炎の場合、カスパー
ゼインヒビターは、膀胱カテーテルにより適用され得る。放射線または化学療法
により誘導される毛髪の損失の予防のために、カスパーゼインヒビターが、例え
ば、ヘアーリンス、ヘアージェル、シャンプー、またはヘアーコンディショナー
の形態で頭髪に適用され得る。重要なことに、カスパーゼインヒビターは、化学
療法剤または放射線の投与の前に適用され得、かくして化学療法剤または放射線
の正常細胞に対する損傷効果の開始を防止または減少させる。

【０１０５】 本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物が、その意図する目的を達成す
るために有効な量で含有されている全ての組成物が含まれる。個々の必要性は様
々であるが、各成分の有効量の最適な範囲の決定は、当業者の技術範囲内である
。代表的には、その化合物は、例えば、ヒトのような哺乳動物に、アポトーシス
媒介障害（例えば、神経細胞死、心臓疾患、腎障害、多嚢胞性腎疾患、免疫系障
害、および敗血症のために処置される哺乳動物の体重、１日あたり、０．００２
５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはその薬学的に受容可能な塩の等価量、投与
され得る。好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇが、このような障害を処
置または予防するために、経口投与される。筋肉内注射のためには、用量は、一
般に、経口用量の約二分の一である。例えば、神経細胞死の処置または予防のた
めに、適切な筋肉内用量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、そして最も好
ましくは、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇである。

【０１０６】 その単位経口用量は、その化合物の約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約
０．１〜約１０ｍｇを含み得る。その単位用量は、各々約０．１〜約１０ｍｇ、
都合良くは、約０．２５〜５０ｍｇのその化合物またはその溶媒和化合物を含む
１つ以上の錠剤として、１日１回以上投与され得る。

【０１０７】 局所用所放物において、その化合物は、キャリアの１ｇあたり約０．０１〜１
００ｍｇの濃度で存在し得る。

【０１０８】 その化合物を未加工の化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物
は、その化合物の、薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤お
よび補助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的調製物の
一部として投与され得る。好ましくは、その調製物、特に経口または局所的に投
与され得る調製物、および投与の好ましいタイプ（例えば、錠剤、糖衣錠、徐放
ロゼンジ、およびカプセル、マウスリンスおよびマウスウォッシュ、ゲル、液体
懸濁液、ヘアーリンス、ヘアージェル、シャンプー）のために使用され得る調製
物、または直腸に投与され得る調製物（例えば、座剤）、ならびに局所的もしく
は経口的な注射による投与のために適切な溶液は、活性化合物の約０．０１〜９
９パーセント、好ましくは、約０．２５〜７５パーセントを賦形剤とともに含有
する。

【０１０９】 本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含
まれる。酸付加塩は、本発明の特定の細胞死インヒビターの溶液を、薬学的に受
容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、ク
エン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、オキサル酸、など）の溶液と混合するこ
とによって形成される。塩基性塩は、本発明の特定の細胞死インヒビターの溶液
を、薬学的に受容可能な非毒性塩基の溶液（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓなど）と混合することによ
って形成される。

【０１１０】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の効果の利益を経験し得る任意の動
物に投与され得る。そのような動物の内の第１は、哺乳動物（例えば、ヒト）で
あるが、本発明はこれに限定されることを意図しない。

【０１１１】 カスパーゼインヒビターおよびその薬学組成物は、それらの意図される目的を
達成する任意の手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔内、くも膜下内、頭蓋内、鼻腔内、または局所
経路によりであり得る。あるいは、または同時的に、投与は、経口経路によるも
のであり得る。その投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康、および体
重、同時に発生する処置の種類（もしあれば）、処置の頻度、および所望の効果
の性質に依存する。一般に、そのカスパーゼインヒビターは、アポトーシスから
保護されるべき組織および化学療法剤から分離されるべき組織に、局所的に投与
される。例えば、シスプラチンは、静脈内注射により、癌（脳、肺、胸、肝臓、
腎臓、膵臓、卵巣、前立腺の癌）を処置するために投与され得、そしてカスパー
ゼインヒビターは、口内または胃腸管内でのアポトーシス細胞死を処置、軽減、
または予防するために局所的に（例えば、口粘膜炎の処置のためのマウスウォッ
シュ；骨髄細胞死の処置のための静脈内注射可能な水溶液；および胃腸管表面を
被覆するために適切な経口処方物、または胃腸管粘膜（直腸炎を含む）の処置の
ための浣腸もしくは座剤処方物において、投与される。カスパーゼインヒビター
はまた、膀胱粘膜炎の処置、軽減、または予防のための膀胱カテーテルを介して
適用され得る。あるいは、または同時に、そのカスパーゼインヒビターは、毛髪
および皮膚細胞のアポトーシス細胞死を処置、軽減、または予防するために、皮
膚および／または頭皮に局所的に適用され得る。さらなる実施形態において、化
学療法剤または放射線は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣
癌、前立腺癌のような局在化した癌を処置するために、局所的に適用され得、そ
してカスパーゼインヒビターは、例えば、静脈内注射により、胃腸管細胞、口上
皮細胞、骨髄細胞、皮膚細胞、および毛髪細胞のアポトーシス細胞死を処置、軽
減、または予防するために、全身的に投与される。脳腫瘍処置における経口粘膜
炎の場合、例えば、血液脳関門を貫通しないカスパーゼインヒビターが、例えば
、全身的に、静脈内注射によって適用され得、続いて、脳腫瘍の照射が行われる
。これは、口内粘膜を放射線の有害な効果から保護するが、カスパーゼインヒビ
ターは、脳腫瘍を放射線の治療効果から保護しない。重要なことに、カスパーゼ
インヒビターは、放射線の投与前に適用され得、したがって、放射線の正常粘膜
細胞に対する損傷効果の開始を予防する。

【０１１２】 本発明の薬学的調製物は、それ自体公知の様式、例えば、従来の混合、顆粒化
、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスによって、製造される。したがっ
て、経口的使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ
ることによって、必要に応じて、得られる混合物を粉砕し、そして錠剤または糖
衣錠を得るために適切な補助剤を添加（所望であればまたは必要に応じて）した
後にその顆粒の混合物をプロセスすることによって、得ることができる。

【０１１３】 適切な賦形剤は、特に、糖類（例えば、ラクトースもしくはスクロース、マン
ニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カル
シウム（例えば、脱フツリン鉱石またはリン酸水素カルシウム）のような充填剤
、ならびに例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポ
テトデンプンを使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望
であれば、上記のデンプンそしてまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはその塩（例えば、アルギン酸ナ
トリウム）のような粉砕剤もまた添加され得る。補助剤は、とりわけ、フロー調
節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、またはその塩（例
えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／ま
たはポリエチレングリコール））である。糖衣錠コアは、所望であれば、胃液に
対して耐性である適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、
濃縮された糖類溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアガム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チ
タニウム、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。
胃液、適切なセルロース調製物の溶液（例えば、アセチルセルロースフタレート
またはヒドロキシプロピメチルセルロースフタレート）が使用される。染料また
は顔料は、例えば、同定のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付け
るために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。

【０１１４】 経口的に使用され得る他の薬学的調製物には、ゼラチンから作製されるプッシ
ュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンから作られるソフ
ト密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤が含ま
れる。プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（
例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、タルクもしくはステアリ
ン酸マグネシウム）、および必要に応じて、安定化剤と混合され得る顆粒の形態
で、活性化合物を含有し得る。ソフトカプセルにおいて、その活性化合物は、好
ましくは、適切な液体（例えば、脂肪酸または液体パラフィン）に溶解されるか
、または懸濁される。さらに、安定化剤が添加され得る。

【０１１５】 直腸に使用され得る可能な薬学的調製物には、例えば、１つ以上の活性化合物
の座剤ベースとの組み合わせからなる座剤が含まれる。適切な座剤ベースは、例
えば、天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さ
らに、活性化合物と塩基との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用す
ることもまた可能である。可能な塩基材料には、例えば、液体トリグリセリド、
ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。

【０１１６】 非経口投与のための適切な処方物には、活性化合物の水溶性形態の（例えば、
水溶性塩およびアルカリ溶液）水性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射懸
濁液として活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な凍結乾燥溶媒またはビヒ
クルには、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレ
イン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール４００（この
化合物はＰＥＧ−４００において可溶である）が含まれる。水性注射懸濁液は、
その懸濁液の粘性を増大する物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ソルビトール、および／またはデキストラン）を含有し得る。必要に応じ
て、その懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。

【０１１７】 本発明の１つの局面にしたがって、本発明の化合物は、局所用処方物および非
経口処方物において利用され、そして皮膚損傷（例えば、紫外線照射を含む高レ
ベルの放射線、熱、または化学物質にさらされることによって引き起こされるも
の）を処置するために使用される。

【０１１８】 皮膚に対する治療効果を有する１つ以上のさらなる物質もまた、組成物中に組
み込まれ得る。したがって、その組成物はまた、サイクリックＡＭＰレベルを皮
膚において増大し得る１つ以上の化合物を含有し得る。適切な化合物には、アデ
ノシンまたは核酸加水分解産物が、約０．１〜１％の量で、およびパパベリンが
、約０．５〜５％の量で、いずれも組成物の重量にもとづく重量％で含まれる。
約０．１〜２％の量のβアドレナリン作用性アゴニスト（例えば、イソプロテレ
ノール）または０．１〜１％の量のサイクリックＡＭＰ（いずれも組成物の重量
にもとづく重量％）もまた適切である。本発明の組成物に組み込まれうるさらな
る活性成分のその他の適切なタイプには、皮膚に対して有益な効果を有すること
が知られている任意の化合物が含まれる。このような化合物には、レチノイド（
例えば、ビタミンＡ）が、約０．００３〜０．３重量％で、およびクロマノール
（例えば、ビタミンＥ）またはその誘導体が、約０．１〜１０重量％（いずれも
組成物の重量にもとづく）で、含まれる。さらに、抗炎症剤および角質移植剤が
、化粧組成物に組み込まれ得る。代表的な抗炎症剤は、約０．２５〜５重量％の
コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンまたはその酢酸塩）あるいは約
０．０２５〜５重量％のコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）（いず
れも、組成物の重量に基づく）である。代表的な角質移植剤は、約０．１〜２０
重量％のコールタールまたは約０．０５〜２重量％のアントラリン（いずれも組
成物の重量に基づく）である。

【０１１９】 本発明の局所組成物は、適切なキャリアを選択して、好ましくは、油、クリー
ム、ローション、軟膏などとして処方される。適切なキャリアには、植物油また
は鉱油、白色ワセリン（白色ソフトパラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物脂
肪および高分子量アルコール（Ｃ₁₂より大きい）が含まれる。好ましいキャリア
は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤、および抗酸
化剤、ならびに所望であれば色もしくは香りを与える薬剤がまた含まれ得る。さ
らに、皮膚貫通増強剤が、これらの局所用処方物において利用され得る。このよ
うな増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７
６２号に見出され得る。

【０１２０】 クリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜蝋、および水の混合物であって、
その混合物の中には活性成分が、少量の油（例えば、アーモンド油）のなかに溶
解されている、混合物から処方される。このようなクリームの代表的な例は、約
４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱油、および約１部のアーモンド油を
含むものである。

【０１２１】 軟膏は、植物油（例えば、アーモンド油）中の活性成分の溶液を、温かいソフ
トパラフィンと混合し、その混合物を冷却することによって処方され得る。この
ような軟膏の代表的な例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の
白ソフトパラフィンを含む。

【０１２２】 ローションは、その活性成分を適切な高分子量アルコール（例えば、プロピレ
ングリコールまたはポリエチレングリコール）溶解することによって、簡便に調
製され得る。

【０１２３】 さらに、これらの組成物は、当業者に公知であるか、または明らかである他の
医薬、成長因子、創傷シーラント、キャリアなどを含み得る。本発明の組成物は
、すでに皮膚損傷（例えば、火傷）を患っている温血動物（例えば、ヒト）に、
その宿主が処置されない場合よりも迅速に治癒プロセスが進行することを可能に
するのに十分な量投与される。この使用のために有効な量は、皮膚損傷の重篤度
および処置される患者の健康の一般的状態に依存する。長期の期間にわたる維持
投薬量は、必要に応じて調節され得る。獣医学的使用のために、より高レベルが
必要に応じて投与され得る。

【０１２４】 毛髪の成長の減少を患っている動物の場合、本発明の組成物は、毛髪の成長を
増大するのに十分な量で投与される。この使用のための有効量は、毛髪の成長の
減少の程度、およびその処置される患者の一般的な健康状態に依存する。長期の
期間にわたる維持投薬量は、必要に応じて調節され得る。獣医学的使用のために
は、より高レベルが必要に応じて投与され得る。

【０１２５】 その化合物が植物に投与される場合、それらは、その植物の葉および／または
茎および／または花に、例えば、スプレーによって、適用され得る。その化合物
は、粒子形態または適切なキャリアに溶解もしくは懸濁されてスプレーされ得る
。その化合物はまた、植物の土壌と組み合わせられ得る。この実施態様において
、その化合物は、植物の根によって取り込まれる。

【０１２６】 好ましい実施形態において、カスパーゼインヒビターは、口粘膜炎の処置、改
善または予防のためのうがい薬の部分として処方される。そのようなうがい薬は
、カスパーゼインヒビターの水溶液であり、これはまた、アルコール、グリセリ
ン、合成甘味料、表面活性剤、香味料、および着色料をも含み得る。これらはま
た、ヘキセチジンおよび塩化セチルピリジウムのような抗感染剤をも含み得る。
このうがい薬はまた、照射または化学療法剤に誘導される糜爛の痛みを緩和する
ために、局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン、コカイン、塩酸ジクロカイン、リ
ドカイン、塩酸プロパラカイン、または塩酸テラカイン）を含む。うがい薬は、
酸性または塩基性のいずれかのｐＨを有し得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒ
ｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０），
ｐｐ．１０４５，１０４６，１５２６および１９６５を参照のこと。

【０１２７】 別の好ましい実施形態において、カスパーゼインヒビターは、胃腸粘膜炎の処
置、改善または予防のために胃腸コーティングし得る経口処方物として処方され
る。胃腸粘膜炎の例としては、食道粘膜炎、胃粘膜炎および腸粘膜炎が挙げられ
る。そのような処方物は、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、次硝酸
ビスマス、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、炭酸ジヒドロアルミニウム
ナトリウム、マガルドレート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マ
グネシウム、重炭酸ナトリウム、ビスマスのミルク、アミノ酢酸ジヒドロキシア
ルミニウム、リン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびそれらの混合物
を含有し得る。他の添加剤としては、限定無しに、Ｈ₂レセプターアンタゴニス
ト、消化薬、抗嘔吐剤、吸収剤および種々の薬剤が挙げられる。以下を参照のこ
と：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ（１９９０），ｐｐ．７７４−７７８。

【０１２８】 化学療法剤（例えば、シスプラチンおよび放射線療法）は、しばしば、患者に
おいて初期または後期に発症する嘔吐を誘導する。従って、１つの実施形態にお
いて、抗嘔吐剤は、カスパーゼインヒビターとともに共同投与されて、嘔吐を回
避し、かつ、胃腸管とのカスパーゼインヒビターの接触を保持する。そのような
抗嘔吐剤の例としては、限定無しに、メトクロプラミドおよびトリメトベンザミ
ドのようなドパミン作動性嘔吐レセプターをブロックする化合物、ならびにカン
ナビノイドが挙げられる。メトクロプラミドは、化学療法／放射線療法／カスパ
ーゼインヒビター療法／の前および／または間に経口投与されて早期の嘔吐レセ
プターを予防し得、そして後には米国特許第５，７６０，０８６号および同第４
，３５６，３８６号に従って経鼻投与によって遅延して発症する嘔吐を予防し得
る。化学療法／放射線療法の後の期間の間に、カスパーゼインヒビターおよび抗
嘔吐剤の両方が一緒に投与されて、胃腸粘膜炎を処置、改善または予防し得る。

【０１２９】 さらなる実施形態において、カスパーゼインヒビターは、骨髄細胞死の処置、
改善または予防のためのＩＶ注射可能な溶液として処方され得る。

【０１３０】 組成物の組成物は、好ましくは化学療法または照射での治療の前または間に、
すでに化学療法または照射治療で誘導された非癌細胞死を罹患した温血動物（例
えば、ヒト）に投与され得る。

【０１３１】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。
臨床治療において通常遭遇し、かつ当業者に自明な状態およびパラメータの変種
の他の適切な改変および適合は、本発明の趣旨および範囲内にある。

【０１３２】 （実施例１：Ｓ−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニル
カルバメート） 工程Ａ。ｔ−ブチル５−フルオロ−３−［Ｓ−２−（フェニルアミノ）アルボ
ニルオキシプロピオンアミド］−４−ヒドロキシペンタノエート。Ｓ−（−）−
２−［（フェニルアミノ）−カルボニルオキシ］プロピオン酸（２０１ｍｇ、０
．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４
ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔ
−ブチル３−アミノ−５−フルオロヒドロキシペンタノエート（１０１ｍｇ，０
．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で、室温で１７時間攪拌した。これを、１；１ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水、２Ｎ ＨＣＬ、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。この溶液をエバポレ
ートし、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ ３／２）で精製して標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ，０．２
１ｍｍｏｌ，４３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４０−７．０５（ｍ，
６Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．５４−３．９５（ｍ，４Ｈ）
，２．７５−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），１．
４２（ｍ，９Ｈ）。

【０１３３】 工程Ｂ。１−（カルボニル−Ａｓｐ（Ｏ−Ｂｕ−ｔ）−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−
フェニルカルバメート。ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．４９
ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル５−フルオロ［Ｓ−２−（フェニルアミノ
）カルボニルオキシプロピオンアミド］ヒドロキシペンタノエート（８０ｍｇ，
０．２１ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（６ｍＬ）中の混合物を、２０時間にわ
たって還流した。室温に冷却した後、０．５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃を飽和された重炭
酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を、１時間攪拌し、
１：１ヘキサンＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物
を吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）の白色固体として得た（６９ｍｇ，０．１
８ｍｍｏｌ，８５％）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：７．４０−７．２５（ｍ，
５Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，２Ｈ），５．３０−４．８７（ｍ，４Ｈ），
３．０５−２．７１（ｍ，２１１），１．５６−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４
２（ｓ，９Ｈ）。

【０１３４】 工程Ｃ。１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニルカルバメ
ート。１−（カルボニル−Ａｓｐ（Ｏ−Ｂｕ−ｔ）−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェ
ニルカルバメート（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶
液に１ｍｌのＴＦＡを加えた。得られた溶液を１時間にわたり室温で攪拌し、Ｅ
ｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄でｐＨ約５に中和し、水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して表題化合
物を白色固体として得た（２６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，４４％）。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，
ＩＩＩ），７．４５−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５
．３０−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，ＩＨ），２．７２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。

【０１３５】 （実施例２：２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ
−フェニルカルバメート。

【０１３６】 工程Ａ。２−フェニルアミノカルボニルオキシ メチル酪酸。ピリジン（８ｍ
ｌ）中の２−ヒドロキシメチル酪酸（０．２０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）にフェニル
イソシアネート（０．１８４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌
し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し
た。有機相を単離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そし
て減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
次いでＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を無色固体として得た（２００ｍｇ
，０．８５ｍｍｏｌ，５０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８０（
ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８，
２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８，ｌＨ）ｑ４．７１（ｄ，Ｊ＝４．２，ＩＨ
），２．１７（ｍ，ＩＨ），１．０２−０．９７（ｍ，６Ｈ）。

【０１３７】 この表題化合物を、実施例１に記載のように３つの工程で２−フェニルアミノ
カルボニルオキシメチル酪酸およびｔ−ブチル−３−アミノフルオロヒドロキシ
ペンタノエートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７９（ｓ
，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．２
８（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），５．１４−
４．６０（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ
），０．９８−０．９３（ｍ，６Ｈ）。

【０１３８】 （実施例３：Ｓ−２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピ
ルＮ−フェニルカルバメート。

【０１３９】 この表題化合物を実施例１および２に記載のように４工程で、Ｓ−（＋）−ヒ
ドロキシメチル酪酸およびフェニルイソシアネートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７９（ｓ，ＩＨ），８．６０（ｓ，ＩＨ），７．４７
（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．００（ｔ
ｑＪ＝７．２，１Ｈ），５．１４−４．５８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７１
（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，６Ｈ）。

【０１４０】 （実施例４：Ｓ−Ｉ−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−ベンジル
カルバメート） 表題化合物を実施例１および２において記載される４工程で、Ｌ−（＋）−乳
酸およびベンジルイソシアネートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６
）：７．８１−７．００（ｍ，７Ｈ），５．３７−４．３３（ｍ，６Ｈ），２．
８９−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。

【０１４１】 （実施例５：２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ
−ベンジルカルバメート） 表題化合物を実施例１および２に記載の４工程で、２−ヒドロキシメチル酪酸
およびベンジルイソシアネートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．
８０（ｍ，ＩＨ），７．３３−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３４−４．９９（ｍ
，２Ｈ），４．７０−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ
），２．８５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．
８７（ｍ，６Ｈ）。

【０１４２】 （実施例６：Ｓ−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピル
Ｎ−ベンジルカルバメート） 表題化合物を実施例１および２に記載の４工程で、Ｓ−（＋）ヒドロキシメチ
ル酪酸およびベンジルイソシアネートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），７．３４
−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．９７−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ
＝６．０，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９１−
０．８６（ｍ，６Ｈ）。

【０１４３】 （実施例７：Ｓ，Ｓ−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピ
ル Ｎ−（２−メチル−１−メトキシカルボニルプロピル）−カルバメート） 工程Ａ。Ｓ，Ｓ−１−カルボキシ−２−メチルプロピル Ｎ−（２−メチル−
ｌ−メトキシカルボニル−プロピル）−カルバメート。ピリジン（１０ｍｌ）中
のＳ−（＋）ヒドロキシメチル酪酸（０．２ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）に、メチル
−（Ｓ）−（−）−２−イソシアネートメチル酪酸（０．２４３ｍＬ，１．６９
ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を室温で２４時間攪拌し、２Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を単離
し、水およびブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃中に溶解し、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌ
でｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ
、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮
して、表題化合物を無職の油状物として得た（９２ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ，
２０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ
），４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝０．９，３Ｈ），２
．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，１２Ｈ）。

【０１４４】 工程Ｂ。Ｓ，Ｓ−メチル−１−（カルバミル−Ｎ−（ｔ−ブチル５−フルオロ
ヒドロキシペンタノエート−３−イル）プロピルＮ−（２−メチルメトキシカル
ボニル−プロピル）カルバメート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＳ，Ｓ−カルボキシ
メチルプロピルＮ−（２−メチル−１−メトキシカルボニルプロピル）カルバメ
ート（９２ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ），ＥＤＣｌ（６６ｍｇ，０．３３５ｍｍ
ｏｌ），ＨＯＢｔ（４５ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０
．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル アミノフルオロヒドロキシペンタノ
エート（６９ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌し、濾
過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（３：２ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２
０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６．９
８−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），５．１０−５
．０５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），４．５０−４．００
（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．
３３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ
，１２Ｈ）。

【０１４５】 工程Ｃ。Ｓ，Ｓ−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）ＣＨ₂Ｆ
）プロピルＮ−（２−メチル−１−メトキシカルボニルプロピル）カルバメート
。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．２ｇ，０
．４７ｍｍｏｌ）およびＳ，Ｓ−メチル−ｌ−（カルバミル−Ｎ−（ｔ−ブチル
５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタノエート−３−イル）プロピル Ｎ−（２
−メチル−１−メトキシカルボニルプロピル）−カルバメート（２０ｍｇ，０．
０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間にわたって還流し、室温に冷却し、そし
て０．２ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃を含む飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ｍＬを加えた。
得られた混合物を２日間にわたって攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、
水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残
渣を、クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化
合物を無色油状物として得た（１２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，６０％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）．７．２５−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４
４（ｍ，１Ｈ），５．３１−４．８４（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，
ＩＨ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ），３．０９−２．６６（ｍ，２Ｈ）
，２．３４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１．８，９Ｈ），１．
００−０．８８（ｍ，１２Ｈ）。

【０１４６】 工程Ｄ。Ｓ，Ｓ−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピル
Ｎ−（２−メチル−ｌ−メトキシカルボニルプロピル）−カルバメート。１．５
ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＳ，Ｓ−メチル−ｌ−（カルボニル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ
）ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２−メチル−ｌ−メトキシカルボニルプロピル）−
カルバメート（１２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液中に、０．５ｍｌ のＴ
ＦＡを加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、ＣＨＣ１₃（３×１５ｍｌ
）で希釈し、減圧下で濃縮して表題化合物を薄黄色の固体として得た（１０．２
５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，９６％）．¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７
．７５−７．４０（ｍ，ＩＨ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３４−
５．１２（ｍ，ＩＨ），４．８４−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４３
（ｍ，ＩＨ），４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．
８８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），０．９８−０
．８６（ｍ，１２Ｈ）。

【０１４７】 （実施例８：５−２−メチル−ｌ−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＣＢ）プ
ロピルＮ−フェニルカルバメート） 工程Ａ。ベンジルオキシカルボニル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＣＨ₂ＤＣＢ。
ベンジルオキシカルボニル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＣＨ₂Ｂｒ（３００ｍｇ，
０．７５ｍｍ），２，６−ジクロロ安息香酸（２１５ｍｇ，１．１２ｍｍ）およ
びＫＦ（２１７ｍｇ，３．７５ｍｍ）の混合物に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え
た。この混合物をＡｒ下で室温で１２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ
）で希釈した。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、次
いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２：１）で精製した。表題化合物を無
色油状物として得た（２９６ｍｇ，０．６７ｍｍ，８９％）．¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）：７．３４（ｍ，８Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．
２１（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ）
，２．９０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。

【０１４８】 工程Ｂ。Ｓ−２−メチル−ｌ−（カルボニル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＣＨ₂
ＤＣＢ）プロピルＮ−フェニルカルバメート。エタノール中のベンジルオキシカ
ルボニル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＣＨ₂ＤＣＢ（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍ）
溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）および水性ＨＣ１（０．２ｍｌ，６Ｎ）を加えた
。この混合物を、３時間Ｈ₂の下で攪拌し、次いでＰｄ／Ｃを濾過により除去し
た。このエタノール溶液を濃縮し、そして残渣を次の反応に供した。ＴＨＦ（１
０ｍＬ）中のＳ−２−フェニルアミノ−カルボニルオキシ−３−メチル酪酸（８
１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ），ＨＯ
Ｂｔ（５２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ
）およびＮＨ₂−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＣＨ₂ＤＣＢ−ＨＣｌの混合物を、室温
で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水性
ＮａＯＨ（１Ｎ）、水性ＨＣ１（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。この溶液を濃縮し、そしてこの残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（４１ｍｇ，０．０７
ｍｍ，２２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：７．２８（ｍ，８Ｈ），５．０５
（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，
１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｍ，６Ｈ）。

【０１４９】 工程Ｃ。Ｓ−２−メチル−ｌ−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＣＢ）プロピ
ルＮ−フェニルカルバメート。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の２−メチル−ｌ−（カ
ルボニル−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＣＨ₂ＤＣＢ）プロピルＮ−フェニルカルバ
メートの溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２５℃でＡｒ下で１２
時間攪拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和水性Ｎａ₂
ＨＰＯ₄で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。これをエバポレートし、そし
て残渣を減圧下で乾燥させた。表題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ，０
．０３ｍｍ，４７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．２９（ｍ，８Ｈ），５
．００（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３５
（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）。

【０１５０】 （実施例９：Ｓ−２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピ
ルＮ−（３−フルオロフェニル）カルバメート） 表題化合物を実施例１および２に記載される４工程で、Ｓ−（＋）−２−ヒド
ロキシ−３−メチル酪酸および３−フルオロフェニルイソシアネートから調製し
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０９（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（
ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１
Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），
２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。

【０１５１】 （実施例１０：Ｓ−２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロ
ピルＮ−（４−フルオロフェニル）カルバメート） 表題化合物を、実施例１および２に記載される４工程でＳ−（＋）−２−ヒド
ロキシ−３−メチル酪酸および４−フルオロフェニルイソシアネートから調製し
た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｂ
ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１
Ｈ），４．５５（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），
０．８１（ｍ，６Ｈ）。

【０１５２】 （実施例１１：Ｓ−２−メチル−ｌ−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロ
ピルＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメート） 表題化合物を、実施例１および２に記載される４工程で、Ｓ−（＋）−２−ヒ
ドロキシ−３−メチル酪酸および３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートか
ら調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０９（ｂｓ，１Ｈ），８
．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２
４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ
，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）。

【０１５３】 （実施例１２：Ｓ−２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ２Ｆ）プロ
ピルＮ−（４−フェノキシフェニル）カルバメート） 表題化合物を、実施例１および２に記載される４工程で、Ｓ−（＋）−２−ヒ
ドロキシ−３−メチル酪酸および４−フェノキシフェニルイソシアネートから調
製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｂｓ，１Ｈ），９．８
４（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ
＝７．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ）
，４．６９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），０．
９３（ｍ，６Ｈ）。

【０１５４】 （実施例１３：Ｓ−１−シクロヘキシル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂
Ｆ）メチルＮ−フェニルカルバメート） 表題化合物を、４工程で、（Ｓ）−（＋）−ヘキサヒドロマンデル酸およびフ
ェニルイソシアネートから、実施例１および２に記載される方法により白色固体
として調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７６（ｂｓ，１Ｈ），
８．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｓ，
１Ｈ），５．３０−４．８０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．４５（ｍ，６Ｈ），
１．１４（ｂｓ，５Ｈ）。

【０１５５】 （実施例１４：Ｓ−２−メチル−ｌ−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）（カ
ルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，５−ジクロロフェニル）カル
バメート） 表題化合物を実施例１および２に記載される４工程で、Ｓ−（＋）−２−ヒド
ロキシ−３−メチル酪酸および２，５−ジクロロフェニルイソシアネートから調
製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６９（
ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，５．１９（ｍ，１Ｈ
），４．７２（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），０
．９３（ｍ，６Ｈ）。

【０１５６】 （実施例１５：Ｓ−２−メチル−ｌ−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）（カ
ルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，４−ジクロロフェニル）カル
バメート） 表題化合物を、実施例１および２に記載される４工程で、Ｓ−（＋）−２−ヒ
ドロキシ−３−メチル酪酸および２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから
調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈ
ｚ，ｌＨ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｍ，２
Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），
０．９７（ｍ，６Ｈ）。

【０１５７】 （実施例１６：Ｓ−２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ，ＰＴＰ）
（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ，ＰＴＰ）プロピルＮ−フェニルカルバメート） 表題化合物を、実施例８に記載の３工程で、ベンジルオキシカルボニル−Ａｓ
ｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＣＨ₂Ｂｒおよび５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（ト
リフルオロメチル）ピラゾールから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．
７２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．０８
（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，
１Ｈ），１．０３（ｍ，６Ｈ）。

【０１５８】 （実施例１７：酵素活性） Ｓ−２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮフェニル
カルバメートのカスパーゼ−３のインヒビターとしての活性を、蛍光光度分析酵
素アッセイで測定した。酵素活性を、蛍光原性脱離基に付着させた合成ペプチド
基質を用いて測定した。酵素の合成基質の切断により、蛍光シグナルが生成し、
これを、分光蛍光測定器または蛍光光度分析マイクロタイタープレートリーダー
中で読む。

【０１５９】 １２の濃度の試験化合物（３０ｐＭ〜１０μＭの範囲）を、この酵素アッセイ
で試験した。この酵素反応を、２ｎｇのｒカスパーゼ（Ｂｅｃｔｏｎの一部門で
あるＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから購入した。）、種々
の濃度の試験化合物、１０μＭのカスパーゼ基質Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（配列
番号１、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，
Ｉｎｃ．Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）およびカスパーゼ緩衝液（２０ｍＭ ＰＩ
ＰＥＳ，１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１
％ ＣＨＡＰＳおよび１０％スクロース、ｐＨ７．２）の存在下で合計容量１０
０μＬ中で行った。この酵素反応を、９６ウェルプレートで行い、そして３７℃
で３０分間インキュベートした。次いで、このプレートを蛍光プレートリーダー
（ＥＧ＆Ｇ ＷＡＬＬＡＧ １４２０−００２）で、励起フィルター３５５ｎｍ
／発光フィルター４６０ｎｍを用いて読み取った。このデータをＧｒａｐｈＰｒ
ｉｓｍソフトウェアを用いてＳ−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ
）プロピルＮ−フェニルカルバメートについて１７ｎＭのＩＣ₅₀値を得た。

【０１６０】 （実施例１８：細胞保護活性） 細胞保護活性をＳ−２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロ
ピルＮ−フェニルカルバメート（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−
フェニルカルバメートがＴＮＦ−αによって誘導されるＨｅＬａ細胞死をブロッ
クする能力を試験することによって決定した。このアッセイにおいて、２５，０
００のＨｅＬａ細胞を９６ウェルプレートに、試験の２４時間前に播種する。ア
ッセイの日に、その細胞を８つの濃度の試験化合物と３０分間インキュベートし
、次いで細胞死をＴＮＦ−α（２５ｎｇ／ｍｌ）およびシクロヘキサミド（３０
ｎｇ／ｍｌ）でチャレンジし、そして２４時間さらにインキュベートした。次い
で、細胞死を２つのＰＢＳ洗浄で除去し、そして１００μＬの細胞塊インディケ
ーター溶液（カルセインＡＭ，最終濃度８μＭ）を加える。２０分のインキュベ
ーション後、蛍光シグナルを４８５／５１０ｎｍで測定し、そしてそのデータを
シクロヘキサミドのみで処理したコントロール培養物を用いて％コントロールと
して表現した。これらの実験において、細胞保護についてのＳ−２−メチル−１
−（カルボニルＡｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−フェニルカルバメートのＥＣ₅₀
は、１５０ｎＭである。

【０１６１】 今や本発明を充分に記載したので、当業者には、本発明が広汎かつ等価な範囲
の条件、処方物および他のパラメータで、本発明の範囲またはその任意の実施形
態に影響を与えることなく実施され得ることが理解される。本明細書において引
用したすべての特許、特許出願および刊行物は、本明細書においてその全体が参
考として援用される。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 9/00 9/00 9/10 9/10 13/12 13/12 25/14 25/14 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｃ 271/12 Ｃ０７Ｃ 271/12 271/22 271/22 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウェバー， エッカード アメリカ合衆国 カリフォルニア 92121， サン ディエゴ， ミラー ストリート 4040 (72)発明者 ミルズ， ゴードン ビー． アメリカ合衆国 テキサス 77005， ヒ ューストン， アンハースト ストリート 4124 (72)発明者 グリーン， ダグラス アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130， サン ディエゴ， タイネバーン サー クル 4153 (72)発明者 グアン， ルフェン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92126， サン ディエゴ， キャロル キャニオ ン ロード 9494 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC18 DD34 EE51 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 BA23 CA59 MA28 MA52 MA57 MA60 MA66 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA66 ZA81 ZA89 ZB01 ZB07 ZB21 4C206 AA01 AA02 AA03 FA21 GA20 MA01 MA04 MA48 MA51 MA55 MA72 MA77 MA80 MA86 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZB01 ZB07 ZB11 ZB21 ZB26 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 RA48

Claims (70)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであっ
   て、ここで、 Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に
   応じて置換された複素環式、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応
   じて置換された炭素環式、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換
   されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり； Ｒ₅は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された炭素環式
   、必要に応じて置換された複素環式、必要に応じて置換されたアリールまたは必
   要に応じて置換されたヘテロアリールであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₈または（ＣＲ₉Ｒ₁₀）_nであり、ここで、Ｒ₈、Ｒ₉および
   Ｒ₁₀は、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてｎは、
   ０、１、２または３であり；そして Ｘは、１〜２個のアミノ酸のペプチドまたは結合である、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ₃およびＲ₄が
   、独立して、水素、アリール、複素環式、ヘテロアリール、Ｃ_1〜10アルキル、
   アルケニル、アルキニル、またはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、
   アミド、エステル、グアナジノ、チオール、アルキルチオール、アリール、複素
   環式もしくはヘテロアリール基の１以上で置換されたＣ_1〜10アルキルであり；
   Ｒ₅は、必要に応じて置換されたアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル、飽和もし
   くは不飽和複素環式、アリールまたはヘテロアリール基である、 化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはアセトキシメチルである、請
   求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₂が、水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリ
   ールアシルオキシメチル、アリールオキシメチル、ヘテロアリールオキシメチル
   またはアミノメチルである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘが、結合である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ₂である、請求項１に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₃が、水素であり、そしてＲ₄が、直鎖もしくは分枝状のＣ _1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項
   １に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₃が、水素であり、Ｒ₄が、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボ
   キシ、アミノ、アミド、エステル、グアナジノ、チオール、アルキルチオール、
   アリール、複素環式もしくはヘテロアリールによって必要に応じて置換された、
   直鎖もしくは分枝状のＣ_1〜6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₅が、必要に応じて置換されたベンジルである、請求項１
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₅が、必要に応じて置換されたフェニル、ナフチルまた
    はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、
    以下の式ＩＩ： 【化２】 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであっ
    て、ここで、 Ｒ₆およびＲ₇が、独立して、水素、アルキル、必要に応じて置換されたアルキ
    ル、Ｃ_4〜7シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリールであるか
    、Ｒ₆およびＲ₇が、窒素と一緒に結合して複素環式を形成する、 化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₂が、水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、ア
    リールアシルオキシメチル、アリールオキシメチル、ヘテロアリールオキシメチ
    ルまたはアミノメチルである、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₁が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはアセトキシメチルである、
    請求項１１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ₃が、水素であり、そしてＲ₄が、直鎖もしくは分枝状の
    Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求
    項１１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₃が、水素であり、Ｒ₄が、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
    ボキシ、アミノ、アミド、エステル、グアナジノ、チオール、アルキルチオール
    、アリール、複素環式もしくはヘテロアリールによって必要に応じて置換された
    、直鎖もしくは分枝状のＣ_1〜6アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ₆が、水素であり、そしてＲ₇が、必要に応じて置換され
    たフェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンジルである、請求項１１に記
    載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ₆が、水素であり、そしてＲ₇が、必要に応じて置換され
    たアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、
    以下： １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニルカルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−ベンジルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−フェニルカ
    ルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−ベンジルカ
    ルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，６−
    ジクロロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，５−
    ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２，４−
    ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＣＢ）プロピルＮ−フェニ
    ルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＣＢ）プロピルＮ−（２，
    ６−ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＰＴＰ）プロピルＮ−フェニ
    ルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＰＴＰ）プロピルＮ−（２，
    ６−ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＰＰ）プロピルＮ−フェニ
    ルカルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂ＤＰＰ）プロピルＮ−（２，
    ６−ジクロロフェニル）−カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（２−メチ
    ル−１−メトキシカルボニル−プロピル）カルバメート、および Ｚ−バリン２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルエス
    テル からなる群より選択される、 化合物。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、
    以下： ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（３−フル
    オロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（４−フル
    オロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（３，４−
    ジフルオロフェニル）カルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−（４−フェ
    ノキシフェニル）カルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）プロピルＮ−フェニルカルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）ブチルＮ−フェニルカルバメート、 １−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）−２−プロペニルＮ−フェニルカルバ
    メート、 ２−（４−イミダゾリル）−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ
    −フェニルカルバメート、 ２−フェニル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニルカ
    ルバメート、 ２−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）ブチルＮ−フェニルカル
    バメート、 ３−メチル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）ブチルＮ−フェニルカル
    バメート、 １−フェニル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチルＮ−フェニルカ
    ルバメート、 １−（２−クロロフェニル）−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチル
    Ｎ−フェニルカルバメート、 １−（４−クロロフェニル）−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチル
    Ｎ−フェニルカルバメート、 １−シクロヘキシル−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）メチルＮ−フェ
    ニルカルバメート、 ２−クロロ−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ−フェニルカル
    バメート、および ２，２，２−トリフルオロ−１−（カルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ₂Ｆ）エチルＮ
    −フェニルカルバメート、 からなる群より選択される、 化合物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
    アを含む、薬学的組成物。
21. 【請求項２１】 細胞または組織の細胞死を阻害する方法であって、該細胞
    または組織に、請求項１に記載の化合物の有効量を接触させる工程を包含する、
    方法。
22. 【請求項２２】 動物の中枢神経系もしくは末梢神経系、網膜ニューロン、
    心筋、または免疫系の細胞における細胞死を処置または改善する方法であって、
    そのような処置または改善を必要とする該動物に、請求項１に記載の化合物の有
    効量を投与する工程を包含する、方法。
23. 【請求項２３】 前記細胞死が、中枢神経系または末梢神経系に存在し、そ
    して以下： （ａ）発作に起因する限局性虚血および心停止に起因する全体的虚血からなる
    群より選択される虚血および興奮毒性の状態、 （ｂ）外傷性損傷； （ｃ）ウイルス感染； （ｄ）放射線誘導性神経細胞死； （ｅ）アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン疾患、多発性硬化症、筋
    萎縮性側索硬化症、および脊髄延髄萎縮からなる群より選択される神経変性障害
    ； （ｆ）脊髄損傷；または （ｇ）急性細菌性髄膜炎 の１つに起因する、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記細胞死が、中枢神経系または末梢神経系に存在し、そ
    してハンティングトン病遺伝子のトリヌクレオチド反復の拡張に起因する、請求
    項２２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記細胞死が、ハンティングトン病に起因する、請求項２
    ２に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記細胞死が、心筋組織に存在し、そして心筋梗塞、鬱血
    性心不全、心筋症または心臓のウイルス感染に起因する、請求項２２に記載の方
    法。
27. 【請求項２７】 前記細胞死が、網膜ニューロンに存在し、そして眼内圧の
    増加、加齢性黄斑変性、または色素性網膜炎に起因する、請求項２２に記載の方
    法。
28. 【請求項２８】 前記細胞死が、免疫系に存在し、そして後天性免疫不全症
    候群、重症複合免疫不全症候群、および放射線誘導免疫抑制からなる群より選択
    される免疫不全障害に起因する、請求項２２に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記細胞死が、エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、お
    よびＩ型糖尿病からなる群より選択される自己免疫障害に起因する、請求項２２
    に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記細胞死が、Ｉ型糖尿病に起因する、請求項２２に記載
    の方法。
31. 【請求項３１】 動物において、多発性嚢胞腎疾患、腎アミロイドーシス、
    急性腎不全、シクロスポリンＡ誘導性尿細管上皮細胞死、ＨＩＶ誘導性ニューロ
    パシーまたは貧血／赤血球生成を処置または予防する方法であって、請求項１、
    に記載の化合物の有効量を、そのような処置または予防を必要とする該動物に投
    与する工程を包含する、方法。
32. 【請求項３２】 正常な血液供給の欠乏に起因する細胞死から哺乳動物の器
    官または組織を保護する方法であって、該器官または組織に、請求項１に記載の
    化合物の有効量を接触させる工程を包含する、方法。
33. 【請求項３３】 前記器官または組織が、哺乳動物への移植の前に保存培地
    に存在する、請求項３２に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記組織が、胚黒質組織である、請求項３２に記載の方法
    。
35. 【請求項３５】 前記接触する工程が、前記器官もしくは組織への前記化合
    物の注入、または該化合物を含む保存培地中に該器官もしくは組織を浸すことを
    包含する、請求項３２に記載の方法。
36. 【請求項３６】 ドナー器官または組織において、該ドナー器官または組織
    が宿主に移植された後、宿主の免疫細胞の効果に起因する細胞死を減少または予
    防する方法であって、そのような減少または予防を必要とする該宿主に、請求項
    １に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
37. 【請求項３７】 インビトロの受精手順において使用される哺乳動物の精子
    または卵子の死を減少または予防する方法であって、該精子または卵子に、請求
    項１に記載の化合物の有効量を接触させる工程を包含する、方法。
38. 【請求項３８】 哺乳動物細胞株または酵母細胞株の寿命を延長する方法で
    あって、請求項１に記載の化合物を、該細胞株に接触させる工程を包含する、方
    法。
39. 【請求項３９】 前記接触する工程が、細胞増殖培地において前記化合物を
    含ませる工程を包含する、請求項３８に記載の方法。
40. 【請求項４０】 哺乳動物における毛の喪失または毛の早期の白髪化を処置
    または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該哺乳動物の該毛
    または毛包に、請求項１に記載の化合物を接触させる工程を包含する、方法。
41. 【請求項４１】 毛の喪失が処置され、そして該毛の喪失が、男性型禿頭症
    、放射線、化学療法または情動性ストレスに起因する、請求項４０に記載の方法
    。
42. 【請求項４２】 高レベルの放射線、熱または化学物質への曝露に起因する
    哺乳動物の皮膚の損傷を処置または改善する方法であって、該処置または改善を
    必要とする該哺乳動物の皮膚に、請求項１に記載の化合物を塗布する工程を包含
    する、方法。
43. 【請求項４３】 前記化合物が、軟膏の部分として塗布される、請求項４２
    に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記皮膚の損傷が、太陽への急激な過度の曝露に起因し、
    そして前記処置が、該皮膚の水疱形成および剥脱を減少させる、請求項４２に記
    載の方法。
45. 【請求項４５】 動物における敗血症を処置または改善する方法であって、
    該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投
    与する工程を包含する、方法。
46. 【請求項４６】 動物における肝炎を処置または改善する方法であって、該
    処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    する工程を包含する、方法。
47. 【請求項４７】 動物における遺伝性チロシン血症Ｉ型を処置または改善す
    る方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
48. 【請求項４８】 動物における慢性のアルコール摂取誘導性の頬粘膜細胞死
    を処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
49. 【請求項４９】 植物または花における細胞死を処置または改善する方法で
    あって、該処置または改善を必要とする該植物または花に、有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
50. 【請求項５０】 動物における放射線または紫外線照射誘導性の細胞死を処
    置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効
    量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
51. 【請求項５１】 脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）における骨髄細胞のアポト
    ーシス性の死を処置または改善する方法であって、該処置または改善を必要とす
    る該動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法
    。
52. 【請求項５２】 急性膵炎におけるアポトーシス細胞死を処置または改善す
    る方法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
53. 【請求項５３】 乾癬または炎症性腸疾患における炎症性応答を処置または
    予防する方法であって、該処置または予防を必要とする該動物に、有効量の請求
    項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
54. 【請求項５４】 熱傷後の器官アポトーシスを処置または改善する方法であ
    って、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１に記載の化合
    物を投与する工程を包含する、方法。
55. 【請求項５５】 腸虚血性再灌流後の小腸組織傷害を処置または改善する方
    法であって、該処置または改善を必要とする該動物に、有効量の請求項１に記載
    の化合物を投与する工程を包含する、方法。
56. 【請求項５６】 動物における、癌の化学療法または放射線治療から生じる
    口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死または
    毛の損失を処置、改善または予防する方法であって、該処置、改善または予防を
    必要とする該動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含す
    る、方法。
57. 【請求項５７】 前記化合物が、局所的または経口的に投与される、請求項
    ５６に記載の方法。
58. 【請求項５８】 前記化合物が、口腔粘膜炎の処置、改善または予防のため
    のうがい薬の一部として処方される、請求項５７に記載の方法。
59. 【請求項５９】 前記化合物が、遅放性口内錠の一部として処方される、請
    求項５７に記載の方法。
60. 【請求項６０】 前記化合物が、坐剤の一部として処方される、請求項５７
    に記載の方法。
61. 【請求項６１】 前記化合物が、ゲルの一部として処方される、請求項５７
    に記載の方法。
62. 【請求項６２】 前記化合物が、膀胱粘膜炎の処置、改善または予防のため
    の膀胱カテーテルにより投与される、請求項５６に記載の方法。
63. 【請求項６３】 前記化合物が、直腸炎の処置、改善または予防のための浣
    腸の一部として投与される、請求項５６に記載の方法。
64. 【請求項６４】 前記化合物が、胃腸粘膜炎の処置、改善または予防のため
    の、胃腸表面をコーティングし得る経口処方物として処方される、請求項５６に
    記載の方法。
65. 【請求項６５】 前記胃腸粘膜炎が、食道粘膜炎、胃粘膜炎、または腸粘膜
    炎である、請求項６４に記載の方法。
66. 【請求項６６】 前記化合物が、骨髄細胞死の処置、改善または予防のため
    の静脈内注射により投与される、請求項５６に記載の方法。
67. 【請求項６７】 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的
    組成物の一部として投与される、請求項５６に記載の方法。
68. 【請求項６８】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
    線治療の後に投与される、請求項５６に記載の方法。
69. 【請求項６９】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
    線治療の間に投与される、請求項５６に記載の方法。
70. 【請求項７０】 前記化合物が、前記動物における癌の化学療法または放射
    線治療の前に投与される、請求項５６に記載の方法。