HU227920B1 - Inhibitors of caspases, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use - Google Patents

Inhibitors of caspases, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use Download PDF

Info

Publication number
HU227920B1
HU227920B1 HU0103575A HUP0103575A HU227920B1 HU 227920 B1 HU227920 B1 HU 227920B1 HU 0103575 A HU0103575 A HU 0103575A HU P0103575 A HUP0103575 A HU P0103575A HU 227920 B1 HU227920 B1 HU 227920B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
amino
compounds
Prior art date
Application number
HU0103575A
Other languages
English (en)
Inventor
Marion W Wannamaker
Guy W Bemis
Paul S Charifson
David J Lauffer
Michael D Mullican
Mark A Murcko
Keith P Wilson
James W Janetka
Robert J Davies
Anne-Laure Grillot
Zhan Shi
Cornelia J Forster
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of HUP0103575A2 publication Critical patent/HUP0103575A2/hu
Publication of HUP0103575A3 publication Critical patent/HUP0103575A3/hu
Publication of HU227920B1 publication Critical patent/HU227920B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik,
I
R2 O
A A
ahol Y jelentés e tk -R7
I p Jn
HO
Ή általános képletü csoport;
X jelentése -C(R3)2- általános képletü csoport;
m értéke 0;
R1, R2, R3 jelentése hidrogénatom vagy különféle szubsztituált csoportok;
R4, R5 a kapcsolódó atomokkal együtt gyűrűt alkothat;
R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése OH, helyettesített alkoxi- vagy -N(H)OH csoport.
A vegyületek a kaszpáz enzimek, különösen az interleukin-1 β konvertáló enzim („ICE”) inhibitorai. A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak a kaszpáz aktivitás gátlására, ennek megfelelően az interleukin-l- („IL—1 ”), programozott sejthalál („apoptózis”), interferon-γ indukáló faktor (IGIF) vagy az interferon-γ által közvetített betegségek, mint a gyulladásos betegségek, autoimmun betegségek, pusztító csontbetegségek, proliferatív rendellenességek, fertőző betegségek és a degeneratív betegségek ellen előnyösen alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületeknek és készítményeknek a kaszpáz aktivitás gátlására, az IGIF és IFN-y termelődés csökkentésére, valamint az interleukin-γ, apoptosis és interferon-γ által közvetített betegségek kezelésére szolgáló eljárásokban való alkalmazása.
S.S..G . A jOíS'Wi'S
U;r.M- ..
fefeí». A:VÖXS*Λ8 :«· m %5í.
. ». őézOéJySE ♦ ♦ * * * .
„ ·φ * ♦*» ♦ re
-A.Kaszpáz ínhifeitofjcH^ N YÖMDAFÉI?0<4NT * .i..,...c>c.....^ Ια,)·- v ?... .·<·;...Λ Cp:kp ám-kinti %·...</ m‘- ν .<-.>
A találmány tárgyát a vegyületek űj osztálya képezi, amely vegyületek kaszpáz inhibitorok, különösen az ínterieukin-lb konvertáló enzim („IGE”) Inhibitorai. A találmány tárgyát képezik az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is« A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények különösen jói gátolják a kaszpáz enzim aktivitását, ennek megfelelően ezeket az ínterieukin-1 („lh-Γ'), a programozott sejtaihalás (apoptózis), az interferon-γ indukáló faktor {IGIF} vagy az interferon-y {,, lFN-γ} által közvetített (médiáit) megbetegedések, igy a gyulladásos betegségek, autoimmun betegségek, a pusztító .csontbetegségek {destructive boné disorders), a burjánzással járó rendellenességek (proliferative disorders), fertőző betegségek és elfajulással járó betegségek (degenerative diseases) ellen előnyösen lehet alkalmazni. A találmány tárgyát képezi még a találmány szerinti vegyuisteknek és készítményeknek a kaszpáz aktivitás gátlására, az IGIF termelődés és az lFíí~y termelődés gátlására, valamint az interleukin-1, programozott, sejtelhalás (apoptózis) és az ínberferon-γ által közvetített betegségek kezelésére szolgáié eljárásokban való alkalmazása is. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek. előállítására szolgáló eljárások.
Az interlsukin-1 az egyik jelentősebb gyulladás- és immunragulátor protein, amely a fibroplasztok differenciálódását és proliferáoióját, a prosztaglandinok termelődését, a synovíalís sejtek és a bhondrocyták. koliaeenáz és foszfolipáz enzimeinek
F
NJP'
termelődését, a bazofil és as eozínofil sejtek sejtmagjainak elvesztését (degranulációját.) és a nenirofíl sejtek aktiválását stimulálja [J.H. Öppenheim et al., Immunology Today, 7? 45-56
(.1906)3 - Mint ilyen, a krónikus és az akut gyulladásos és asítoimun megbetegedések patogenezisében szerepet játszik. Például reumatoid artrítiszben az 1L-1 egyaránt előidézője a gyulladásos tüneteknek és a megbetegedett ízületekben a porc proteoglikánja lebomlásának ( D.D. Wood et ai., Arthritis Rh.eum., 26, T?5 (1983) ; S,J. Pettipher et al.., Proc. Kati. Acad. Sci. u.S.A, 71, 295 (1986); W.P. Aresd és ü'.M. Dayer, Arthritis
Rheam., 36, (1995)] . Ezenkívül az IL-1 a csont felszívódását rendkívül hatékonya:', elősegítő ágens ( J.e. Jandxski, J. Órai Pátit, 17, 145 (1988); F.E. Dewhírst et al., J. Immunoi., £g 2562 (1985)] . Alternatív módon az IL-l-t a pusztító csontbetegségekben, mint amilyen az osteoarthrltis és a Kahler-betegség (multíple myeloma) a csontpusztitó sejtek aktiváló tényezőjének, („osteoclast. activating factor) is nevezik (S. Bataílle et ai., Int. J. Cl in. Láb. Rés., 21 (4), 283 (1992)] . Különböző proliferativ rendellenességekben, ilyenek az akut myeloid leukémia és a Kabler-betegség, az IL-1 képes· elősegíteni a daganat se jtek növekedését és megtagadását [M.R.. Báni, J. hat!.,
123 (1991); F. VidaI-Vanaclocha, Cancer Rés
Ezekben a rendellenességekben az IL-1 stimulálhatja egyéb citokinek, például az XL-6, termelődését is, amely a daganat kifejlődését modulálni képes [ Tartour et a.l«, Cancer Fos., 54, 6243 (1994)] . Az IL-1 a gyulladásos válasz részeként elsősorban a perifériás vér monocitái által termelődik, és két különböző ancer lest,, 83, ), 2667 (1994)] .
TI.. 8·5·3 Λ&Ε « * « agonista formában, mint IL-Ία és IL-Ιβ létezik. (B.S. Mosoly ét al. , Proc. Natl. Aoad. Sói., 84, 4572-4576 (1987); G. Lonnsmann efc al. <. Enr. J. Immunoi., 19, 1531-1536 (1939) j .
Az. IL-1B biológiailag inaktív prekurzorként, mint p IL-IB, szintetizálódik. A pIL-lh-ban hiányzik egy szokásos vezérlő (1-eade.r.) szekvencia, és egy szignál peptidáz nem alakítja át
1C.J. Mareh, Natúré, 315,, 641-647 (1985)] . Ehelyett a plL-lB-t az interieakin-1β konvertáló enzim {,,ICE) alakítja át oly módon, hogy azt az Asp-116 és az Aia-ll? aminosavak között elhasítva létrehozza a biológiailag aktív C-fcermínális fragmentumot, amely a humán szérumban, és a synovialis folyadékban található (P.R. Sieath et al,, -J. Bioi. Chem., 265, 14526-14528 (1992) ;
A.D. Howard et al,, J. Immunoi., 147, '2 964-2969 (1991)] . Az l'C.S egy císzteín proteáz enzim, amely elsősorban a monocitákban található. Ez az enzim az IL-1B prekurzorát az érett formává alakítja át ( R.A. Black et al,, FESS Lett., 247, 386-390 (1989) ;
M.c, Kos-tura . et al., v/“j fv
5231 (1989)( . Az ICE árral
ges, hogy az érett IL· -15 át
Az ICE (vagy kaszpáz-1) a kaszpázoknak nevezett homológ enzimek családjának egyik tagja. Ezek a homológok az enzimek aktív helyének régióiban hasonló szekvenciákkal rendelkeznek. Az ilyen
homológok íkaszpázok) kö zé tar tozí k a T X (v a í
(kaszpás-4 ) [ Faucheu et al., I 5430 4 -.-· 120 i
et al., J. Bioi. Chem., 270, 15250 (1995) ;
Bioi. Chem . , 270, 15870 (1995; Π , a TY (vagy
I Nichoisón Θ Χ2 3Í a F <J « Bioi. Chem. jt 2 l L·· f
sftyn
O 1 v?
(kaszpáz-5)
71,353/SS (vagy Nedd-2) (kaszpáz-2) ( L, Wang et al., Cell, 7 8, 739 (1994)1, MCH-2 (kaszpáz-G) ( T. F-ernandes-AImenri et al. , Cancer Rés., 55, 2737 (1995)), CPR32 (vagy YAHA vagy apopain) (kaszpáz3) (T. Fernandes-Alnemrí et al., J. Bioi. Chem., 269, 30761
(2 994) ; D.W. hl oh iolson et al., Natúré, 376, .37 (199 5)) , CHH-1
(vagy HC H-3) (kas? :páz-7j ( Líppke et al., J. Bioi. Chem., 271 (4) ,
1825—182 3 (1996); T. Fernand.es· -Ainemrí et al., Canoe r Rés.,
(1995)) , Moh -5 (ke 5szpáz-8) [ M. ML izio et al., Cell, 85(6), 817-827
(1996)) , MCB-6 () oaszpáz~9) [ íl. Duan et al., J » Biöl. Chem,,
271 (34) , 16720-16’ 724 (1996)), Mg h-4 (kaszpáz-10) 3 ? *, ,»> ,.-λ yvί *** .·*. «p i.. . vJinc^n.& St
ci 3. v λ Bioi. Chem., 272, 6578-6 583 (1997); T. Fe rnan.de s- -Alnemri
s t.\ a> f Proc. Na ti. Aoad. Sói. , 93, 7464-7469 (1936)3 , Ich-3
(kaszpáz -11) [S. Wang e t al.,. J . Bioi. Chem., 2' 71, 205 80-20587
(1996)) , mCASP-12 (kasz.pás~I2) M. Van de Craen et al .. , FESS
Lett., 4 LOB, 61 — 69 (1997); Y. Yu. an és M. Hiúra, PCT Pub lication
WC95/001 60 (1995), ) , ERICE (kaszpáz-13) [E.W. Hurnké et ct 1. , jf d »
Biο 1. Chert. f 273 (( 25), 15702-15707 (1993)) és a MI CS íK&S zpáz-14)
[ S, Hu e t al., a. Bioi. Chem., 2> *3(45), 39648-2965 3 (1998 H -
Ezen valamennyi ICE homológ, és maga az ICE is, képes kiváltani. a programozott sejthalált (apoptózist), ha. az. átfertőzött sejtvon&la.khan túlzott mértékben expresszálódik. Ezen homológok közül egynek vagy többnek a Tyr~Val-AIa-Asp~ (fciór-metil) -keton peptid.il. ICE inhibitorral való gátlása a primer sejtekben vagy sejtvonalakban, gátolja az apoptózist [Lazebnik et al., Natúré, 371, 34 6 (1994)) .
A kaszpázoknak szerepük van a programozott sejthalál vagy apoptózis szabályozásában is [ J, Yuen et al., Cell, 7 5, 641--652 ?i .033/BE * * (1993) ; M, Miura et al., Cell, 75, 653-660 (1993); M.A. üett~ ~Fiorda.li.si et al., J. Coll Biochem., 173, 117 (1993)] . Különösen az ICS vagy az KS homológokról gondolják, hogy szerepük van a neurodegeneratív megbetegedésekben# például az Alz'heÍmer-kórban és a Parkinson-kórban fellépő apoptózis szabályozásában [ J. Marx és M, Balinga# Science, 259, 760-762 (1993); V, Gagliard.ini et al., Science, 263, 826-828 (1994)1 „ A programozott sejtelhalás (apoptözis) gátlására való terápiás alkalmazás körébe tartozhat az Alzbeimer-kör, a Par.kln.son~kór, az agyvérzés, a szívizom Infarktus, a gerincsorvadás és az öregedés kezelése.
Kimutatták, hogy az ICB különböző szövettípusokban elősegíti a programozott sejtelhalást (apoptózist) [H. Steller et al,,
Science, 287, 1445 (1995) ; M. 57hyte és G. Evan, hature, 376, 17 (1995); S,ör Martin és D.R. Green, Coli, 92, 34 9 (1995); E.S.
Alnemri et al., J. Bioi. Chem., 270, 4312 (1995) ; J. Tuan, Curr. Opin. Célt Bioi., 7, 211 (1995)] . Az ICB géntől megfosztott transzgénikus egereknél hiányzik a Fás által médiáit programozott sejtelhalás [ K. Kuida et al., Science# 267, 20GÖ (1995)1 . Az IGE enzimnek ez az aktivitása a pro-IL-lö enzim átalakításában betöltött szerepétől különbözik. Elfogadható# hogy a különböző szövettípusokban az IGE gátlása nem befolyásolja az érett 1L-IB szekrécióját, de gátolhatja a programozott sejtelhalást (apoptózist).
Az enzimhatás tekintetében aktív ICS enzimet előzőleg két alegység, a ρ20 és a piO hét erodimere ként írták le (az alegységek molekulatömege 20 kDa, illetve, lö kDa) . Esek az alegységek egy 45 kDa molekula tömegű preenzimbői |p45) a ρ30 formán keressU. .ÜÍ.O/ BS ** *· tűi egy antokatalitikus aktivációs mechanizmuson keresztül keletkeznek. ϊ N.&. Thornberry et a.I., Matere, 356, 763-774 (1992)4 .
Az FCS proenzimet több funkcionális tíorsénre osztják tel, esek a
következők: egy prodómén (pl4), egy p2.2/2ö
poiipeptid összekötő rész (linker) és «gy
[ Thornberry et al., lásd fentebb; Casan o et al.,
Genomics, 20,
474-481 (1994)] .
A p4 5 proenzim teljes hosszúságát komplementer DNS-ével (cDNS) és aminosav-szekvenexájóval jellemezték (WO 91/15577 és WO 94/00154 számú szabadalmi iratok). A p2ö és plö cDNS-se és .aminosav-szekvenciája ugyancsak ismeretes (Thornberry et al., lásd fentebb). Az egér és patkány ICE enzimeket szintén szekvenálták és klónozták. Esek a humán ICS enzimmel erős aminosav- és nukleinsav-homológiát mutatnak (D.K. Miller et al., Ann.
M.Y. Acaö. Sex., 696, 133-148 (1993); S.M. Molineaux et al.,
Proc. Nati, Acad, Sex,, 90, 1809-1813 (1993)] , Az ICE enzim háromdimenziós térszerkezetét röntgen-krisztaliográfiával határozták meg [K.P. Wilson et a.l., Natúré, 370, 2.70-275 (1994)] , Az aktív enzim két p20 és két plö alegységből álló tetramer .formában létezik.
Új abban az ICE enzimet és az 1CE/CSD-3 enzimcsalád más fca or-
jait kapós olatba hozták a pro-IGIF-nek 1GTF-fé való áta
val vsov az IFN-γ in vi vo te rste lódé sével 4 ·Ρ\...·\π* /PG 5. 1? ?X.· 1. / d
WO 97/2261 9 számú szabada) Lmx iratok, amelyekre itt mint
dára hivatkozunk) . Az IGIF in dvo a „pro-IGIFf elöprotein (prekurzor protein) formájában szintetizálódik.
Az interferon-gamma indukáló faktor (IGIF) egy megközelítőlég 18 kDa molekulatömegű polipeptid, amely az interferon-gammának (IFN-y) a T-sejtek általi termelődését stimulálja. Az 1G1F enzimet in vivő az aktíváit Kupffer sejtek és a makrofágok termelik, amely sejtek endotoxin általi stimuiáiás eredményeként választják ki ezt az enzimet. Ezért azok a vegyületek, amelyek az IGIF termelődését csökkentik, tíz ilyen T-sejt stimuiáiás inhibitoraiként alkalmazhatók, amelynek következtében az ezen sejtek által termelt IFN-γ szintje csökkenne.
Az IFN-y egy citokin, amely a különböző immunsejtekre immunmodulátor hatást fejt ki. Az IFN-γ különösen a makrofágok aktiválásában és a Thl sejtek szelektálásában játszik szerepet ( F. Be lardelli, APMIS, 103, 161 (1995)3 - Az IFN-γ részben a STAT és IRF folyamatokon keresztül a gének expressziöjának modulálásával fejti ki hatását { C, Schindler és J.E. Darnell, Ann, Rév.
Biochem., 64, 621 (1995); T. Taniguchi, u. Cancer Rés. Clin.
Oncol., 121, 516 (1995)) .
Azok az egerek, amelyekben az IFN-γ vagy annak receptorai hiányoznak, az immunsejtek funkcióinak többszörös zavarától szenvednek, és az endotoxikus sokkal szemben rezisztensek [ S. Huang et al., Science, 259, 1739 (1993); B.D. Cár et al., J. Exp. Med.., (1:994)] . Az IL-12~veI együtt az IGIF a T-sejtek általi
IFN-γ termelődésének hatékony Induktora { H. 0kamura et al., Infectior and. immuníty, 63, 3966 (1995); H. Okamu.ra et al.,
Natúré, 378, 88 (1995); S. Ushio et al., J. Immunoi ., 156, 4274 (1996)} .
Az IFN-y-nak láthatóan köze van a különböző gyulladásos, fertőzéses és autoimmun rendellenességekkel és megbetegedésekkel / j,. ö.b 3/Íj.E »♦ φ összefüggő kóros állapotokhoz. Szórt azok a vegyületek, amelyek az iEN-γ termelődését csökkenteni képesek, alkalmazhatók lehetnek arra, hogy az IFit-y-val összefüggő kóros állapotokat mérsékeljék.
Ennek megfelelően a pro-IGIF IGIF-fé való átalakulásának szabályozására képes készítmények és eljárások alkalmasak lehetnek az IGIF és az IFW-y termelődésének csökkentésére, ezáltal mérsékelhetik ezeknek proteineknek az emberi rendellenességeket és megbetegedéseket okozó ártalmas hatásait.
A kaszpás inhibitorok a vegyüieteknek olyan csoportját (osztályát) jelentik, amelyek a gyulladás vagy a programozott
serre ihalá s vagy τ mindkettő kontrollálására képesek. Az ICE enzim
centid és peptidil 1 inhibit órait az alábbi szabadalmi íratok ís-
mertetek; WO 91/1 .5577, WO 93/05071, WO 9 3/09135, WO 93/12076,
WC 93/1477 7, WO 9 3/16710, WO 95/35308, WO 96/30395, WO 96/33209
é a WO 98 / (. )1133, t ovábfoá El ?& 503 561, 547 699, 618 223, 623 592
és 623 6 <I> tJ O C 5,434,248, 5,7 10,158, 5,716,929 és
5,744,451. Az TCE enzim ilyen peptidil inhibitorait gyulladásos egér modellben vizsgálva ezek az inhibitorok blokkolják az érett IL~ífó termelődését (lásd alább), és a leukémiás sejtek növekedését in vitro elnyomják ( Estrov et alBlood, 84, 3-80a (1994)] , Ugyanakkor ezek a peptidil inhibitorok, éppen ezek peptides természetük következtében, olyan nemkívánatos farmakológia! tulajdonságokkal jellemezhetők, mint a sejtbe való gyenge behatolás és gyenge celiuláris aktivitás, a rossz orális felszívódás, instabilitás és a gyors métábólizmus (J.J. Piattner és D.W. Norbeck, a Drog Discovery Technologies, szerkesztők: C.R. Clark és W.B. Moos, Eilis Horwood, Chichester, England, 1990, szak71 .Ö5-3./BE rs könyv 9.2-12.6· oldalain) . Ezek a tulajdonságok akadályozzák, hogy ezeket az anyagokat hatékony gyógyszerekké fejlesszék.
Leírtak olyan nem-peptidíX vegyületeket is, amelyek az ICE enzimet in vítro gátoljak (WO 95/26958, ÜSP 5,552,408; Dolle et al. / J. Med. Chem., 39, 2438-2440 (1.996)] .
Azonban nem világos, hogy ezek a vegyületek olyan megfelelő farmakológia! profillal rendelkeznek-e, amely terápiás alkalmazásukat lehetővé teszi.
Mindezek alapján szükség mutatkozik olyan, a kaszpázo-kat hatékonyan gátló vegyületek iránt, amelyek az Σ1-1-, programozott sej'telhalás (apoptozis), IG1F- vagy IFN-y által közvetített megbetegedések, mint. például, a gyulladásos, autoimmun, pusztító csont-, proliteratív, fertőzése® vagy -degenerativ megbetegedések megelőzésében és kezelésében in vivő kellően, hatékonyak.
A találmány tárgyát a vegyületek új osztálya és ezek gyógyszerészeti lég elfogadható származékai képezik, amelyek kaszpáz inhibitorként, különösen ICE inhibitorként alkalmazhatok. Ezeket a vegyületeket önmagukban vagy egyéb terápiás vagy profitaktikus ágensekkel, így antibiotikumokkal, immunmodulé torokkal vagy egyéb gyulladást gátió anyagokkal kombinációban az .IL-1-, programozott sejtelhalás (apoptozis), I-GIF- vagy ΙΕΝ-y által közvetített megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére lehet alkalmazni. A találmány előnyös megvalósítása szerint a találmány szerinti vegyületek képesek a kaszpáz enzim aktív helyéhez kötődni és ennek az enzimnek az aktivitását gátolni.
A találmány legfontosabb tárgyát a kedvező in vítro profilú
7Ϊ. 0-53/-SB
R2
I ,Ν
R1- X
Ο r5 r5
Λ ν
általános képletű vegyületek űj osztálya képezi, amely képletben a különböző szobsztituensek jelentését az alábbiakban ismertetjük.
A találmány tárgyát képezik továbbá a gyógyszerkészítmények, iáéértve a többkomponensű készítményeket is. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületek és a rokon vegyületek előállítására és alkalmazására szolgáló eljárások is.
Abból a célból hogy a találmány itteni leírását teljesebben meg lehessen érteni, a találmányt a következőkben részletesen ismertetjük.
A leírásban mindvégig a következő rövidítéseket és meghatározásokat alkalmazzuk.
Rövidítések
Ac;íO ec etsavanhiö ríd
MeCK gLC etonitril
AMC la mino-met11 ϊ-komatín
3u bu ti. 1
DMF N, 'N-dimetil- f o mamid
D1EA Y M-díizopto pi Ϊ-e 111~amin
DMA N, N-dimetil- acetamid
EEG 1- L (3-dlraeti l-amíno)-propll
JtOAc.
-hidrokíorid dletil-éter etil-aoetát {9-fluorenil-metoxi}-karboníl ♦·*·1 *♦ * *** **
HBTU
Ο- ί 1-beriztriazolil) -Η,Ν,Ν' , Ν' -tetrametii-urónium-hexafluoro-fosztát
HOBT l-hioroxi-benztriazoi-ví2 (1:1)
MeOH metanol
NMP N-~metíi-pirrolidinon
TFA trifluor-ecetsav pNA p~nit.ro--anílin
A „kaszpáz meghatározás: egy olyan enzimre vonatkozik, amely az enzimek azon családjának tagja, .amelybe az IGE enzim is tartozik [.lásd: H. Hara, Natl, Acad,. Sei., 94, 2007-2012 (1997); .
Ά „HBV, „HCV és „HGV meghatározások a hepatifcis-B vírusra, a hepat.itís-C vírusra és a hepatitis—G vírusra vonatkoznak.
A ,,K/' jelölés egy vegyületnek a cél-enzim, például az IGE enzim aktivitásának gátlásában matatott hatékonyságának számszerű mértékére vonatkozik. A i<; alacsonyabb értéke nagyobb hatékonyságra utal, A íb értéket a kísérletileg meghatározott sebességi adatoknak, a standard enzímkinetíkai egyenletekhez valő illesztésével határozzuk meg (lásd: l.H. Segel, Enzyme Kínetíos, Wiley-InterScience, 1975}.
Az „interferon-gamma indukáló faktor vagy „XGXF kifejezés olyan faktorra vonatkozik amely az Ι.ΓΝ~γ endogén termelődésének 31 imu 1 á 1 á sár-a képes.
A „kaszpáz inhibitor kifejezés olyan vegyűiet re vonatkozik, amely egy vagy több kaszpáz enzim bizonyíthatóan kimutatható gátlására képes. Az ,/TCE inhibitor meghatározás olyan vegyületre vonatkozik, amely az TCE enzim és egy vagy több további kaszpáz. enzim Msonvíthatóan kimutatható gátlására képes. Szék12 » * * * * * w χ *·*♦ * » * ♦ * *
ΑΧ » -SOA* ♦ ♦* « nek az enzimeknek a gátlását a leírt eljárásokkal lehet, meghatározni, es ezekre itt mint referenciára hivatkozunk.
A szakterületen járatosak számára ismert tény, hogy egy ín vívó hatékony enzim inhibitor nem feltétlenül ín vit.ro is hatékony enzim inhibitor. Például egy vegyület prodrog formában in vifcro körülmények között jellemző módon alig vagy egyáltalán nem hatékony- Az ilyen prodrog formákat a páciensben metebciikos vagy egyéb biológiai eljárások segítségével, a megfelelő ín vivő hatékony ICS inhibitorrá lehet átalakítani.
A ,, cxtokin*' meghatározás olyan molekulát jelent,· amely a sejtek közötti kölcsönhatásokat közvetíti.
Az „állapot kifejezés bármilyen, megbetegedésre,· rendellenességre vagy hatásra vonatko-zik, amely az alanyra nézve káros biológiai következményekkel jár.
As „alany kifejezés egy állatra vagy egy állatból származó egy vagy több sejtre vonatkozik. Az állat előnyösen emlőst, legelőnyösebben embert jelent. A sejtek bármilyen formában lehetnek, ideértve, de ezekre nem korlátozódva, a szövetekben visszatartott sejteket, a. sejt-klasztereket, halhatatlanná tett sejteket, átfertőzött vagy transzformált sejteket és azokat az állatból származó sejteket, amelyek fizikailag vagy fenotipns-ukat tekintve megöregedtek.
A „páciens meghatározás bármilyen emlősre, előnyösen emberre vonatkozik.
Az „alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, telitett , 1.-6 szénatomos alifás szénhidrogén-csoportot jelent.
Az „alkenil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telítetlen
2-6 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, amely legalább egy kettős kötést tartalmaz.
Az ,,aikinii kifejezés egyenes vagy elágazó láncó telítetlen 2-6 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, amely legalább egy hármas kötést tartalmaz.
A „cikioaikil kifejezés mono- vagy políciklusos, nem aromás szénhidrogén-gyürűrendszert jelent, amely a gyűrűrendszerben adott esetben telítetlen kötéseket is tartalmazhat. Ilyenek példád a ciklohexil-, adamantíl-, norhorníl- és a spirocíklopenti 1-c söpört..
Az. „aril kifejezés olyan mono- vagy políciklusos gyűrőrendszerre vonatkozik, amely 6, 10', 12 vagy 14 szénatomos, és a gyűrűrendszernek legalább egy gyűrűje .aromás. A találmány szerinti •arilcsoportok adott esetben R!i csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szabsztitaáltak, Az aríi-győrtrendszerek közé tartozik a feni!-, naftil- és a tetrahídronaftil-csoport.
A „heteroaril kifejezés mono- vagy políciklusos, 1-15 szénatomot és 1-4 heteroatomot. tartalmazó gyűrűrendszert jelent, amelyben legalább egy gyűrű aromás. Heteroatomok a kén.-, nitrogén- és az oxigénatom. A találmány szerinti h.eteroaril-csoportok adott esetben Rt: csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak.
A «heterocik.ius* kifejezés mono- vagy políciklusos, 1-15 szénatomot és 1-4. heteroatomot tartalmazó olyan gyűrűrenciszert jelent, amelyben a mono- vagy políciklusos gyűrű rendszer adott esetben telítetlen kötéseket Is tartalmazhat, azonban a rendszer nem aromás. A heteroatomok egymástól függetlenül a kén-, nitron.oss/M *« » Φν gén- és az oxigénatom.
Az „ alki 1 -aril*' kifejezés olyan alkilcso-po-rtot jelent, amelyben az alkílcsoport egyik hidrogénatomját egy aril gyök helyettesíti
Ás alkil “heteroarii'* kifejezés olyan alkílcsoportot jelent, amelyben az- alkil csoport egyik hidrogénatomját egy heteroarii gyök helyettesíti.
Az „aminosav oldalláno kifejezés bármilyen olyan csoportot jelent, amely a természetben előforduló vagy a természetben elő nem forduló aminosav α-heiyzetö szénatomjához kapcsolódik,
A „szubsztitúció kifejezés egy vegyületben egy hidrogénatomnak egy csoporttal való helyettesítését jelenti.
Az „egyenes 1-ánoö'* kifejezés egymással, kovalensen kötött atomok Összefüggő., el nem ágazó sorát jelenti. Az egyenes lánc szubsztitcált lehet, azonban e-zek a szuhsztituense.k nem képezik az egyenes lánc részét.
A kémiai képletekben a molekulákban vagy a csoportokban a kapcsolódások jelzésére zárójeleket alkalmazunk.. Az alkalmazott zárójelek különösen azt mutatják, hogy 1) egy különös atomhoz egynél több atom. vagy csoport kapcsolódik, vagy 2) ez egy kapcsolódási pont (azaz a nyitott zárójelet közvetlenül raegel ózhatom a zárójelben lévő atomhoz vagy csoporthoz és a bezárt zárójelet közvetlenül követő atomhoz vagy csoporthoz egyaránt kapcsolódik) - Az első meghatározásra példa az „~N.( alkil)/' általános képletö csoport, amely azt mutatja, hogy a nitrogénatomhoz két alkílcsoport kapcsolódik.. A második meghatározásra példa a csoport, amely azt mutatja, hogy egy karbonilesöpört η, ΰζί/δκ
..ο ? s ’Ί·-4(Γ és egy aminocsoport („NH/')' közül mindkettő a jelzett szénatomhoz kapcsolódik. A ,,-C(O)NH/' csoportot más módon is ábrázolhatjuk, ideértve a következő képletü szerkezetet:
O
A ··- NHg
A sznbsztitoenseket különböző formákban ábrázolhatjuk, Ezek a különböző formák a szakterületen. járatosak által ismertek, és ezeket egymással, felcserélhető módon- lehet alkalmazni. Például a fenilgyűrnn lévő betűcsoportot a következő formák bármelyikével lehet ábrázolni:
H
UH Ή
ÖT
t·'
A szubsztituensek, igy a betűcsoport itt bemutatott különböző ábrázolási formáit egymással felcserélhető módon lehet űka ima znz.
Egyéb meghatározásokat is megadunk a leírásban, ahol ez szükséoes,
A találmány megvalósításának A formáját jelentik azok a:
R2 O r5 rő Rö I Η V i R.K γ \y
R4 O általános képletü vegyüietek, amelyekben
Y jelentése . CS 3/BB/:5KÍ£ivI •H Ζ2.ΓΤ;τζ
Η
ΗΟ Η általános képletű csoport;
X jelentése -C(Rha~ általános· képletű csoport;
ro értéke 0;
R1 jelentése hidrogénatom, -C(O)R:S, --0(0)-0(0)^^, ~S(Q)2Rs,
-S(O)R3, -C(O)OR3, ~C (ö)b(H) R% -S (O) 2R (B) R*, -S (Ο) N (H) Rs,
-C(0)C(0)N|H)Rs, -C (O) CH-CRR3, .....C(0)CH20R' -C (0) CH2N (fí) Ro
-C(O)h(R8)2, -S(O)2R(R3)2, ~S(O)N(R8)2, ~C ÍO) C (Ο) N (R® ) 2, ~C(ö) CB2R (R%, ~CH2Ra, -CK2~aikenil~R8 vagy -CH2-aikini 1-RS í
általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom? és mindegyik RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy amlnosav oldallánc, ~R8, R^-alkenil·- vagy R'-alkinil- általános képletű csoport, ahol egy bármelyik alkii- vagy cikloalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -RiU csoport szufosztitnái., egy bármelyik aril- vagy hetéroaril-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben “Ri£ csoport .szufosztitnái, egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénatomjáhos kötött hidrogénatomot adott esetben -Rx csoport szufosztitnái; f
R;‘ és az egyik R3 szufosztitnens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az alább feltüntetett gyűrűrendszerek közül kiválasztott gyürűrendszert képeznek;
és a másik R3 szubsztituens jelentése hidrogénatom, továbbá amely gyérükben egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénafomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport szabsztitűéi; vagy
R4 és az egyik R* szabsztituens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak,
képletű gyűrürendszert képeznek, és a másik R5 szubsztitoens jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom,
R' jelentése hidrcxicsoport, -QRS általános képletű csoport vagy -N(RpOH képletű csoport;
mindegyik Pl jelentése egymástól függetlenül alkil·-, cikloalkil-, .aril.-, heteroaril-, heterocikiil-, cikloalkil-alkil·-, aril/ í f ti k Ιό
-alk.il-, heteroaril-alkil- vagy hefcerociklil-alkil-csoport, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikloalkii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Ρϋ csoport szubsztituál, egy bármelyik aril- vagy heteroarü-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott ecetben -R11 csoport szubsztituál, egy bármelyik. nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport szubsztituál;
mindegyik Rfe jelentése egymástól függetlenül aril-, heteroaril-, cikloalkil- vagy beterociklücsoport, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikioalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~RiÍJ csoport szubsztituál, egy bármelyik arilvagy heterosrii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben csoport szubsztituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz. kötött hidrogénatomot adott esetben -Pl csoport szubsztituál;
mindegyik R1C jelentése egymástól függetlenül bidroxi- vagy merkaptocsoport, fluor-, klór-, brőm- vagy jódatom, nítro-, ciano-, amino-, karfooxi-, karbamoil-, formamido-, ureidovagy perfluoraikilosoport, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-, alkil-amino-, aril-amino-, aril-alkil-amino-, diaikil-amino-, N-alkii-karbamoil-, N,N~diaikil~karfoamoii~, alkil-karbonil-amíno-, Rf -alkíl-ureido--, N' , -dialkil-urei~ do-, aikii-tio-, ári1-tio-, aril~alkil~tio~, alkilszuiíonii-, alkiiszoifinil-, aikii-karbohíl-, amíno-mefcii-, N~al~ kil-ami.no-mefc.il- vagy N, N-dialkii-amino-mefcil-csoport, továbbá alkil-, cikloalkil-, aril-, beteroarii-, beterocikül-, cikloalkil-alkil-, aril-alkil-, beteroarii-alkii- vagy heteroeiklil-alkil-csoport, ahol egy bármelyik aril- vagy heteroarí1-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ?λ.353/ss/SKjavi áO 1-ί ··' ·*
-R11 csoport szubsztituál, egy bármelyik nitrogénatömhöz kötött hidrogénatomot adott esetben -Pl csoport szubsztituál; és nindegyik Rsi jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatóm, nitro-, ciano-, arnino-, karboxí-, kerhamoil-, formamido-, ureido-, alkil-, cikloalkil- vagy perfluoraikilcsoport, al.koxi-, .aríl-oxi-,· ari.l-alkii~oxi~, a.ikii-amino-, aril-aralno-, aril-alkí1-amíno-, díslkil-amíno-, h-alkíl-karbamoil-, N,N-dí~ alkíl-karbamoíl-, .alkil-karbonil-amino-, N* -alkil-ureido-, Nz,N'-dialkil-ureido-, alkíl-tio-, aril-tío-, aril-aikil~i.io~, a1ki1sóulfőni1-, alkíIszulfinil~, alkil-karboníl-, amino-mati1~, N-alkii-amino-metil- vagy N,N~dialkil-amino-metíl-csoport.
A találmány megvalósításának alternatív R2 O r5 r5 Rö
-γ formaiéban az
R1^’
R4 Ö általános képleté vegyületekben ¥ jelentése rnl
R3OZ H
vagy
RS általános képlefü csoport, jelentése hidrogénatom, vagy
R* és Y aszal a nitrogén-atommal együtt ’C . ÜS3/3S/GK javl
- amelyhez mindketten xan-
csőiódnak, egy
általános képletü gyűrűt képeznek;
X jelentése -C(RJ)'2~ általános képletü csoport;
m értéke 0;
P? jelentése hidrogénatom, ~C(O)R*, -C (05 -C (O) R8, -S{OÍ2Rfe, -S<O}Re, ~C{ö)OR\ -C{ÖWH)E8, -SíO}2N(H}R% ~S (Ο) N (H)-R8, -C(0)C{O)N{B}Rs, ~C ÍO) CH-CHR*, -C(Ö)CH2OR8 -C (O> CR2N (H)RS, ~C(0}NIRs)2, -S{O!2N(R8)2z -SÍO}NCR:8h, -C (O) C ÍO) N (P.sb,
-'C(O) CH2N :1;;í ~CH2R% -CHs-alkoni i-Rs vagy ~CH2~ aikinii -R* általános képletü csoport;
Rz jelentése hidrogénatom; és mindegyik H~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy aminosav oldallánc, ~R*, Rs~aikeníi- vagy R*-alkiníI- általános képlete csoport; vagy
R2 és az egyik R3 azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 3-7 ~ tagú gyűrűs vagy heterociklusos: gyűrő rendszert
képeζnek, ame1yben egy bármelyik alkil- vagy cikloalkil- **
-szénatomhoz kötött h i d r o gé na t om-ot adott asetben ~RW cső-
port sznbsztitoál, egy bármelyik arí 1- v a g y he t eroaril-
-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 cső-
port sznbsztituál, egy a gyűrű-rendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -Rt csoport
Ü ^·η η Ή
--j:
szubszt i.tnál;
R4 és. az egyik R5 szubsztituens szókkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az alább feltüntetett gyűríbrendszerek közül kiválasztott gyűrűrendszert képeznek;
és a másik R5 szobsztituens jelentése hidrogénatom; továbbá amely gyűrűkben egy a gyűrürendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport szubsztítuái; vagy
R4 és az egyik E? szubsztitnens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak.
képletű gyürörendszert képeznek; és a másik R5' szobsztituens jelentése hidrogénatom;
44. / λ $ i -e C mindegyik R? jelentése egymástól függetlenül alkil.-, cikloelk.il-, aril-, heteroaril-, heterocikl.il-, ci kioalkil-alkil-, aril-alkil-, -heteroaril-alkil- vagy heterociklil-alkil-csoport, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikloalkiI-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Ft3 csoport szubsztituál, egy bármelyik aril- vagy heteroari1-szénatomhoz kötött hidrogén-atomot adott esetben ~-R;1 csoport szubs2tituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Facsoport szubsztituái;
mindegyik R* jelentése egymástól függetlenül aril-, heteroaril-, cikloalkil- vagy he-terocikl.ilcsopo.rt, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikloalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot ; adott esetben -R16 csoport szubsztituá.l·, egy bármelyik arilvagy heteroaril-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Rli csoport szcbsztituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~R‘ csoport szubsztítuál?
mindegyik Ri0 jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptoosoport, fluor-, klór-, htom--- vagy j,odafent, nitro-, ciano-, am.in-.o~, karb-oxi-, karbamoil-, formamído-, nreidovagy pertluoralkilesöpört, alkoxi-, aril-oxi-, aril-aX'kil-οχ!-, alkii-amíno-, arii-amino-, aríl-aikil~amino~, f
diaikil-amino-, N-aiki 1-karham.oíl-, N, N-díalkíi-karhamoil-·, alkil-karbonil-amino-, -aikii-nreibo·--, h ,hf-dialkil-areidő-, alkil-tio-, aril-tio-, arii-alkll-tio-, al ki Iszol fonil-, alkilsznlfinil-, alkil-karbon!1-, smíno-metii-, N-alkii-amíno-metil- vagy R,N“díalkil-amíno-metil-csopűrt,
Ό, íOÍ/SS/GKjavi / /3 ír ···? ·\ .·· ; X. ·> .>·<·<
továbbá alkil-, ciklo.alk.il-, aril-, heteroarii-, heterocikii1~, cíkloalkil-alkil-, aralkíl-, heteroaralkilvagy heterocikiil-alkll-csoport, ahol egy bármelyik a.rilvagy hstsroaril-szénatomhor kötött hidrogénatomot adott esetben -Ftli csoport szubs-ztituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~Pt csoport s .z ubs z t í t uá 1; és mindegyik jelentése egymástól függetlenül hidroxí- vagy merkaptocsopo.rt., fluor-., klór-, brőm- vagy jódatóm, nitro-, oiano-, amino-, karboxí-, karbamoil-, formamido-, ureido-, alkil-, cikloalkil- vagy pertluoralkilcsoport, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxialkil-amino-, aríl-amino-, aril-alkil-amino-, di alkil-amino-, N-a.lkii-k.arbam.oil-, K,N-dialkil - k a r b amo ί 1 -, a l.ki 1 - k.a r bon i 1 - am in o -, N' - a 1 ki 1 - ur e í do-,
N , N' -díalkil-ureido-, alkíl-tio-, aril-tio-., arii-alkil-tio—, alkilszulfonii-, alkiiszulf inil-, alkíl-karboníl-, amino-metil-, N-alkil-amino-metíl- .vagy N,N-dialkil-amino-metil-csoport;
PiZ jelentése altiI-karbonil-, cikloalkil-karfconil-, aril-a.lkil-k.arboni.l-, bet eroar íl-al ki 1- karbon! 1-, heterociklil-karbon 11- vagy heterocíklil-alkil-karbonil-csoport; és
Pl'· jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, aril-alkil- vagy heteroarii-alkil-csoport.
A találmány megvalósításának alternatív C formájában a találmány tárgyát képezik azok az ‘ ?1.053/OE/GKjavI.
r5 ró
R1^
A Ίί r4 o
Ita.lános képletű vegyületek., amelyekben •jelentése egy
Ocx ., R? tv \
•H vagy
általános képletű csoport;
értéke 0;
jelentése ~C(R''}2·- általános képletű csoport; jelentése hidrogénatom, -C(öjP3, ~C(ö}-C(O;
-C{Ö}:OR8, -CíO}N(HiRs, -S{G)2NíH}R%
-C ÍO) CH=C«Ra, -C(O|CH2ÖR3,
Ű><Ö}.2NCR*}2, -S:t;O)N:CR8)2, ~CÍO}CH2N(R3s2í ~CH2E8', Re~alkeniI-CH2~ vagy R3általános képletű csoport;
2 jelentése hidrogénatom; és indegylk R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy •3 (0} R\
-C (Otc(O}x;H}Rb íoí κ ;rs) í.
“S (Gj 2Rv, , ~SÍ0;N(H/R% ~C{O|CHsNíH)E\ -C ;O} C (Ο) N (Rs) 2f aminosav oldal lánc, ~Ra, Rs>-alkenil- vagy P?nos képletű csoport;
mely csoportokban egy bármelyik alkil- vagy oikloalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~Riö csoport szufosztituá'l, egy bármelyik aril- vagy heteroaril-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R** csenort szu.bsz, >'x ,4·. ΧΊ 4¼. -4. d 4»· >.4 .í. va
.. 0S3/S‘S/ft!O avi tituál, egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -Ft1 csoport sznbsstatuál;
áh és az egyik E~ szubsztituens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az alább feltüntetett györürendszerek közül kiválasztott gyűrű-rendszert képeznek:
és a másik E~ jelentése hidrogénatom; továbbá amely gyűrűkben egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -Rl csoport szubsztituál; vagy
E* és az egyik Fk szubsztituens azokkal az atomokkal együtt, aae1yhe z kapcsolódn a k, képletü gyűrűrendszert képeznek; és ηΟΒΜ/ΰίίίΜΐ /dd-ó a másik R5 jelentése hidrogénatom;
R6, R'f Rs, Fó, R.:0 és R1'1 jelentése azonos az λ megvalósítási formánál megadottakkal, azzal a fenntartással, hogy ha az egyik
R3 jelentése hidrogénatom, akkor a másik
R3 jelentése csak hidrogénatomtól különböző lehet.
A találmány megvalósításának D formáját jelentik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
általános képletű csoport;
m értéke 0;
X jelentése -CCR5}. 2~ általános képletű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, ~CÍ0;R6, -C (0j ~C (0; R\ -S ÍCj2Re, -SÍOjRh -C(O>0R8, -CÍOjNWR8, -S íO)2N (H;RS, -S (Ο) N (H) R% -C<ObC{Q)N{H}R8, -C f 0; CH-CHR8, -CfG) CH2ORS -C (0) Cfí,N (H) Rs, -C{Ö)N{R8>2, ~3 ÍO)2h(Rs)£, ~S(0íNÍR%, -C ÍO) C (O; Jk (Rsj 7,
-'C(O)CK2N (Rs12, -CH2Rs, Rs-alkenil-'CH2-. vagy R*-alkinil~CH2~
7I.0S3/83/GÍnavl általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; és
R'5, R’, R, Rfc, R3, R3, Rt0 és RJ't jelentése azonos az A megvalósítási formánál megadottakkal, és
Ri4 jelentése aikil-karbonil-, cikioalkíl-karbonil·-- , aril-alkil-karbonii-, heLeroaril-slkii-karbonil-, heterociklí1-karbonil- vagy hexerociklil~alkil-karbonii-csoport.
Bármely fenti A-D megvalósítás esetében előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R1 jelentése --C{O)R8 vagy ~C (0) C (0 · R* általános képletü csoport;
R2 és az egyik R3 jelentése egyaránt hidrogénatom, és a másik
R·’ jelentése egy amínosav oldallánc, -R3, R9~alkeriil~ vagy
Rs-alkinil-esoport; vagy
R* és az egyik R9 azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az alábbi általános képletű csoportok közül kiválasztott cíyűrűrendszert képezik;:
R-l.
v-s g y
V , ö53/S£/G8javl és a másik R“ szubsztituens jelentése hidrogénatom, továbbá amely gyűrűkben egy a gyűrürendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport szubsztítuR.i! és az egyik R3 szubsztituens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képletü gyürürendszert képeznek, és a másik R° szubsztituens jelentése hidrogénatom.
Alternatívaként a fenti A~D megvalósítások szerint előnyösek azok a vegyüietek amelyekben
X jelentése -CÍR^/a ~ általános képletü csoport; az egyik Rt jelentése hidrogénatom; és a másik
R3 jelentése metál-, izopropil- vagy terc-butil-csoport vagy ~CH2S~aikil, -CH2.SQ2-alkil, -CH2CH2S-aIkil vagy -CS2CH2SO2-alkil általános képletü csoport.
További fenti előnyös vegyüietek, amelyekben az egyik Rí jelentése hidrogénatom; és a másik
RJ jelentése betűcsoport.
További fenti előnyös vegyüietek amelyekben R1 jelentése -C ( CÜ R* vagy -C (Oj-C (0) R8 általános képletü csoport.
Alternatívaként a fenti Λ-B megvalósítások szerint előnyösek azok a vegyüietek amelyekben
7Ϊ.¢55/KE/GMjM ί
F? és az egyik Rs azokkal az atomokkal, együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az alábbi képletű gyűrürendsserek közül kiválasztott gyűrürendszert képesnek:
és a másik
Fa jelentése hidrogénatom..
Alternatívaként előnyösek .vazok a fenti A· szerinti vegyületek, amelyekben jelentése ~C{Ra)2 ~ általános képletű csoport; az egyik jelentése hidrogénatom; és a másik jelentése metil-, ízopropil- vagy terc-foutil-csoport vagy -CH2S.-alk.il, -CHaSOa-alkil, -CHaCli2S-alkil vagy ~CH2CH2SO2~ai·-kíl általános képletű csoport; és
R4 és az egyik Ra azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az alábbi képletű gyűrűrendszerek közül kiválasztott gyűrürendszert képeznek:
megvalósítások >2 vagy és a másik
R.a jelentése hidrogénatom.
'További fenti előnyös vegyületek, amelyekben ez egyik
F3 jelentése 'hidrogénatom; és a másik .OSj/KS/SSjavl
Ö-.Γ3 -Rt jel ént é s e m.e t i 1 csoport.
További fenti előnyös vegyületek, amelyekben jelentése -C(O)Re vagy -C(O)C(G}R® általános képletű cső··· po
Alternatívaként előnyösek a fenti A azok a vegyületek amelyekben egyik
R4 és az egyik R·' azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, megvalósítások szerint
z képletű gyűrürendszert képeznek; és a másik
Rs jelentése hidrogénatóm.
Alternatívaként előnyösek a fenti &-D megvalósítások szerint azok a vegyületek amelyekben
X jelentése -CCR’)^ · általános képletű csoport; az egyik R·’ jelentése hidrogénatom; és a másik
RJ jelentése metíl-, izopropíl- vagy terc-butil-cs-oport. vagy -CHaS-alkíl, -CRa'SO^-alkil, -CB^CH^S-alkil vagy -CH^CH^SOs-alkil általános képletö csoport; és az egyik
R* és az egyik p? azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak,
képletö gyűrűrendszert képeznek; és a másik.
Rs jelentése hidrogénatom.
További fenti előnyös vegyületek, amelyekben az egyik R'1 jelentése hidrogénatomé és a másik
R'* jelentése metilcsoport.
~t í . 05 3 / 3S /GMi av 1
3.1
További fenti előnyös vegyüietek, amelyekben P? jelentése ~C(Ö)Re vagy -CíO/CíOVR8 általános képietö csoport.
Az A~D megváló-sí tások szerint előnyösebbek azok a vegyüietek amelyekben
R'* és az egyik R5 azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az alábbi általános képletű gyűrűrenciszert képezik;
XN'X \ ss a maszk
R”‘ jelentess hidrogénatom.; vagy az egyik jelentése hidrogénatom, és a másik
R5 jelentése betűcsoport. Alternatívaként az A-D azok a vegyüietek amelyekben megvalósítások szerint előnyösebbek
R4 és az egyik Rs azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, áz alábbi általános képletű gyűrűrendszert képezik:
P>
es a ssasiK
R’ jelentése hidrogénatom.
A fenti alternatív megvalósítások szerint
R1' jelentése előnyösen 4-fluor- vagy 4,4-difluor.
A találmány szerint legelőnyösebbek azok a vegyüietek, am«
Ivekben
R jelentése metilesöpört; és o pb.
3' és az egyik R* azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az alábbi általános képletű györárendszert képezik;
és a másik
Ra jelentése hidrogénatom.
Alternatívaként az A-D megvalósítások szerint legelőnyösebbek azok a vegyületek amelyekben
R3 jelentése meti1csöpört; és
R4 és az egyik Rs azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az alábbi általános képletű gyürűrendszert képezik:
a másik
FŰ jelentése hidrogénatom; és
RiU jelentése i-ílnor- vagy 4,4-dífltor.
A <B) vagy a CD) megvalósítások szerint előnyösek, azok a vagy öletek amelyekben
Y jelentése általános képletű csoport, amelyben jelentése roetoxiesoport,- illetve a következő képletű csoportok valamelyike;
ο 5 <«
Λ ♦ * · * · * *
ΦΦ X »♦· *
X X Φ φ Φ Φ
ΦΦ» Φί # φ* * φ**φ di díaszterecmerek formájában létezhetnek. Mindegyik sztereogén szénatom R vagy S konfigurációjú .lehet. Sár a leírásban szereplő· vegyületeket és képleteket lehetséges ábrázolni a különös sztereo kérniai konfigurációban, azonban ezek a vegyületek és képletek bármelyik adott királis centruma -ellenkező sztereokémiájának vagy ezek keverékének képét is tartalmazzák.
Ezeknek a vegyűleteknek valamennyi ilyen izomer formája, valamint ezek gyógyszerészeti lég elfogadható származékai is kifejezetten a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A „gyógyszerészetileg elfogadható származék meghatározás a találmány szerinti vegyületek vagy bármilyen másik vegyűlet bármilyen gyógyszerészetíleg elfogadható sóját, észterét vagy ilyen észterek sóit jelenti, amely, ha ezt egy recipiensnek adjuk, {közvetlenül vagy indirekt módon) a találmány szerinti vegyülétté vagy ezek egy aktív métábólltjává vagy maradékává átalakulni képes.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetíleg elfogadható sói közé tartoznak például ezek gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sói. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tej sav, szalicilsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, beazoesav, malonsav,· na.ftalin-2-szulfonsav és a benzolszulfonsav. Egyéb savak, például oxálsav, amely ugyan gyógyszerészeti lég el nem fogadható sav, söl a találmány szerinti vegyüietek és ezek gyógyszerészetíleg elfogadható sói előállításának köztitermékeként alkalmazhatók. A meofelelő bázisokkal alkotott * 4 » 4
χ. X *4 « * 4* X sók közé tartósnak az alkálifém- (például, a nátrium-}, az alkáliföldfém- (például a magnézium-}sók, továbbá az ammónium- és a tét raaikíi~ammóniuc---sók.
A találmány az itt leírt bármelyik bázisos nitrogénatomot tartalmazó vegyűiet „kvaternerezését is magában foglalja. A bázison nitrogénatomokat a szakterületen járatosak által jól ismert reagensekkel lehet kvaternerezni, mint például kis szénatomszámú aikil-balogenídekkel, például metii-, etil-, propilén butii-kloriddal, -bromiddal és -jodiddal, dialkil-szulf átokkai, mint a dímetíi-, dietil-, díhutil- és dipentíI-szuifátokkal, nagy szénatomszámű halogenidekkel, így decil-, lauriiés sztearil-kloriddal, -bromiddal és -jodiddal, aralkil-halogenídekfcel, például benzil- vagy fenetil-bromiddai. A kvaternerezéssel vízben vagy olajban oldódó vagy diszpergáiható vegyületekét lehet előállítani.
Többszörös szubsztitúció esetén mindegyik srubsztituenst a többi szubsztituenstői függetlenül úgy lehet megválogatni, hogy a szubsztituensek kombinációjának eredményeként stabil vegyűiet keletkezzék.
A találmány azokat a szubsztítuens kombinációkat és variációkat foglalja magában, amelyek eredményeként stabil vegyüietek. képződnek. A „stabil meghatározás az itt alkalmazott értelemben olyan vegyüietre vonatkozik, amelyek a szakterületen ismert eljárásokkal való előállításukat és emlősnek, való beadásukat lehetővé tevő kielégítő stabilításúak. Jellemzően ezek a vegyüietek 4 0 ÖC vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, nedvesség vagy egyéb kémiailag reaktív körülmény hiányában legalább egy hétig stabi37 lak, nem változnak.
A találmány szerinti előnyös vegyületek orális adás után a páciens véráramából könnyen fel tudnak szívódni. Ez az orális biológiai hasznosulás ezeket a vegyületeker az IL-1-, programozott sejteihalás (apoptozís)-, 1GIE- vagy lFN-γ által közvetített megbetegedések kezelésében és megelőzésében kitűnő orálisan adható gyógyszerekké teszi.
Meg keli érteni, hogy a. találmány szerinti vegyületek az oldószertől, a pH-tói és egyéb, a szakterületen járatosak által Ismert körülménytől függően különböző egyensúlyi formákban létezhetnek. A vegyüieteknek valamennyi ilyen formája kifejezetten a találmány oltalmi körébe tartozik. Számos találmány szerinti vegyület, különösen azok, amelyek az Y szubsztitnensben aldehidvagy kefcocsoportot és karboxíesoportot tartalmaznak, ezen csoportok félacetái- vagy hidratált formáját vehetik fel. Például az A megvalósítás vegyüieteí akkor vannak félacetál-formában, ha f jelentése
á1tálaηos képIe t ű csoport.
Az oldószer megválasztásától és egyéb, a szakterületen járatosak által ismert állapotoktól függően a találmány szerinti vegyületek hidratált, (aeil-oxi)-acetál-, acetál- vagy enolformát is felvehetnek. A találmány szerinti vegyületek akkor vannak hidratált formában, ha
Y jelentése * ♦ · * χ ♦ * *
X »* « **♦ * » X « * » «
0· Χ Α.ί » β» »
általános képletü csoport; és
R* jelentése hidrogénatom;
akkor vannak (.acil-oxi) -acetál-formában, ha
Ύ jelentése
általános képletü csoport; és akkor vannak ecetéitormában, ha
Y jelentése
általános képletö csoport; és R jelentése hidrogénatomtól különböző; és akkor vannak enolformában, ha jelenteje
·· -m * >
általános képletű csoport.
Továbbá világosan kell látni, hc-gy a találmány szerinti vegyületek egyensúlyi formái tant©mer formákat is magukban foglalhatnak. Ezeknek a vegyületeknek valamennyi ilyen formája kifejezetten a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyűieteket a szokásos technikákkal lehet szintetizálni. Ezeket a vegyűieteket előnyösen könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból szintetizáljuk.
A találmány szerinti vegyűieteket áz itt leírt eljárásokkal lehet előállítani. A szakterületen járatosak érzékelhetik, hogy ezek az eljárások, nem az egyetlenek, amelyekkel a leírásban ismertetet és Igényelt vegyűieteket szintetizálni lehet. További eljárások is nyilvánvalóak azok számára, akik ezen a szakterületen járatosak. Továbbá az itt leírt, a kívánt vegyületek előállítására szolgáló szintetikus lépéseket megváltoztatott sorban vagy .sorrendben is el lehet végezni.
Világosan kell látni, hogy a találmány szerinti vegyűieteket a szelektív biológiai hatékonyság fokozása céljából megfelelő funkciós csoportokkal módosítani lehet. Szék a módosítások a szakterületen ismertek, és ezek közé tartoznak azok, amelyek az adott biológiai rendszerbe (például a vérbe, a nyirokrendszerbe, a központi idegrendszerbe) való bejutást fokozzák, növelik az orális biológiai felhasználhatóságot, fokozzák az oldhatóságot, ezáltal lehetővé teszik az injekcióban való beadást, megváltoztatják a métábólizmust és megváltoztatják a kiválasztás sebességét. Továbbá ezek a vegyületek olyan prodrog-formákká is átala, amelyekből a páciens testében a prodrogon kithatók végbemenő >»* »*♦ <
métábólikus vagy -egyéb biológiai folyamatok következtében a kívánt vegyület kialakul. Ezek a probrog-formák in vitro körülmények között vizsgálva jellemző módon hatékonyságot alig vagy egyáltalán nem mutatnak. Az ilyen prodrog-tormák közé tartoznak a keto- vagy aldehidesoportot tartalmazó vegyületek, ketál-, acetál-, ozim-, Imin- és hidrazon-forrnál, különösen akkor, ha a találmány szerinti vegyületeknéi az Y szubsztituensben fordulnak elő ezek a csoportok. A prodrog-formák egyéb példái közé tartoznak a berniketál, hemiacetál, (acil-ozi)-ketál-, (aeil-oxí)~ -acetál-, ketál-, acetál- és enolformák, amelyeket a leírásban ismertetünk,
Xéssítx&ényefc és eljárások
A találmány szerinti vegyületek kaszpáz inhibitorok, különösen IGE inhibitorok. Ennek értelmében ezek a vegyületek képesek, célba venni és gátolni az IL-1-, programozott sejtelhalás (apoptózis)-, IGIF- és IFN'-y által közvetített megbetegedéseket, és a proteinek alapvető aktivitásét a gyulladásos betegségekben, az autoimmun betegségekben, a pusztító csontbetegségben, a proliferativ rendellenességekben, a fertőzése® megbetegedésekben és a degeneratív betegségekben. Például a találmány szerinti vegyületek az IGE enzim gátlásával gátolják a prekurzor IL-lb átalakulását az érett IL-Iü-vá. Mivel az érett 1L-1B termelődése szempontjából az IGE enzim alapvető fontosságú, ennek, az enzimnek a gátlása, amely megakadályozza az érett IL-lü termelődését, hatékonyan blokkolja az ll-l.S által közvetített fiziológiai hatások és tünetek, például a gyulladás kialakulását, ilyen módon az 1L-1.B prekurzor aktivitás gátlásával a találmány szerinti ve-7 i . Q .03/Ki·:
cyúletek hatékonyan működő IL-1 inhibitorok.
A találmány szerinti vegyületek az ICB enzim gátlásával akadályozzák a pro-IGIF-nefc érett IGIF-fé való átalakulását. Mivel az érett IGIF termelődése szempontjából az ICB enzim alapvető fontosságú# ennek az enzimnek a gátlása, amely megakadályozza az érett IGIF termelődését, hatékonyan blokkolja az IGI.F által közvetített fiziológiai hatások és tünetek kialakulását. Az IGIF viszont az IFN-γ termelődésének szempontjából lényeges. Ezért az ICE enzim hatékonyan blokkolja az IFN-γ által közvetített fiziológiai effektusok és tünetek kialakulását azáltal, hogy az érett IGIF termelődését# és ezen keresztül az IFd-ytermelődéaét gátolja.
A találmány szerinti vegyületek meglepően jő biológiai hasznosulásüak, ha összehasonlítjuk azokkal a peptidil inhibitorokkal, amelyeket az alábbi szabadalmi íratok ismertetnek: SP 618
223# EP 623 592, WO 93/09135, W 93/16710, US? 5,434,248,
WO 95/35308 vagy WO 96/33209. Ennek következtében a találmány szerinti gyógyszerkészítmények és eljárások alkalmasak a kaszpáz aktivitás in vivő kontrollálására. A találmány szerinti, gyógyÍrások ezért az IL-1, IGIF vagy az IFU-y Hálására, és az IL-, apoptozis-, IGIFre ti tett állapotok, ideértve a megbetege2két és hatásokat, előrehaladásának vagy kíkkentésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészetiieg elfogadható sóját és egy gyógyszerészetiieg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények adott esetben további terápiás ágen'< i . 053 /'BE
szerkész rtmények és e
s z r n te k ín vívó kont
vagy az 11 h — y i <. al k<
désekét# rendelle S S:
hatásai súlyosság áriak
.sekefc is tartalmazhatnak. Ilyen ágensek, például, de ezekre nem korlátozódva, a gyulladáscsökkentő- ágensek, a mátrix reeta'lloproteáz inhibitorok, lipoxigenáz inhibitorok, citokin antagonisták, iwrur-szupres szánsok, rákellenes hatóanyagok, vírusellenes hatóanyagok, cítokínek, növekedési faktor, immunroodu'láfcorok, prosztagiandinok, vagy az ér-hiperproliferácíót gátló vegyülitek.
A „gyógyszerészetíleg elfogadható vívőanyag nem-toxikus vivőanyagot jelent, amely a páciensnek egy találmány szerinti vegyüiettel együtt beadva ez utóbbinak a farmakológiai aktivitását nem teszi tönkre.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható gyógysze-részetiieg elfogadható vivóanyagok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, az ioncserélők, alumínium-oxíd, aíumíníum-sztearát, lecitin, szérumproteinek, így a humán szérumaibamin, pufferanyagok, igy a foszfátok, glícin, szo-rbinsav, kálium~szorfoá.t, telített növényi zsírsavak részleges gliceridjeinek keverékei, víz, sók vagy elektrolitok, például protamin-szulfát, dínátrium-Mdrogén-fosztát, kálium-hidrogén-foszfát, nátrium-kiorid, cink-sók, kolloid szilikagéi, magnézium-tríszilikát, pali (vinii-pirzoliáon.), cellulóz alapú anyagok, poiietiléngiikol, karboximeti l-cellulóz-nátrium-só·., poiiakrilátok, viaszok, poiieti lén-polipropilén-fcömh-polimerek, gyapjúzsir és ön-emulgeáió gyó-gyszerszállító rendszerek (self-emusifying drug delivery sys-tems? SEDDSj, például α-tokoferol, polietilénglíkoi lOöO-szukcinát vagy mán hasonló- polimer szállító mátrixok.
Azon gyógyszerkészítmények esetében, amelyek hatóanyagként csupán az &-B megvalósítások, vegyület-eit tartalmazzák, e-zeknek a 7.;., 05.37 BE gyógyszerkészítményeknek az alanynak való beadására szolgáló eljárásnak részét képezi egy további hatóanyag beadását is magában foglaló beadási lépés is. Ilyen hatóanyagok, de ezekre ne® korlátozódva, a gyulladáscsökkentő ágensek, a mátrix metalioproteináz inhibitorok, lipoxigenáz inhibitorok, citokin antagonísták, ímmanszupresszánsok, rákellenes hatóanyagok, vírusellenes hatóanyagok, citokinek, növekedési faktor, immunmodulatorok, prosztaglandinok, vagy az ér-hiperproiiferácíót gátló vegyületek.
A „gyógyászatilag hatékony mennyiség meghatározás egy páciensben az 1L-1-, apoptozis--·, IGIF- vagy az IFN-y által közvetített betegségek kezelésére kellően hatékony mennyiséget jelent. A „profilaktiknsan hatékony mennyiség meghatározás egy páciensben az IL-1-, apoptozis-, IGIF- vagy az IFN-y által közvetített betegségek kialakulásának megelőzésére vagy ezek tüneteinek lényeges mérséklésére hatékony mennyiséget jelent.
A találmány szerinti, vegyületek a szokásos módon az IGIF és az IFN-γ szintek in vivő kontrollálására, és olyan megbetegedések kezelésére vagy ezek előrehaladásának vagy a tünetei súlyosságának csökkentésére lehet alkalmazni., amelyeket az IL-1, apoptozis, IGIF vagy az IFh-γ közvetítenek. Székét a kezelési eljárásokat, az ezekhez kapcsolódó dózisszinteket és követelményeket a szakterületen járatosak a. rendelkezésre álló eljárások és technikák közül ki tudják választani.
Például a találmány szerinti vegyületeket az IL-1, apoptozis, IGIF vagy az IF'h-y által közvetített betegségekben szenvedő pácienseknek való beadás céljára gyógyszerészetilég el71. £03/SE fogadható adjuvánsokkal a betegség súlyosságának enyhítése tekintetében hatékony mennyiségben, gyógyszerészetileg elfogadható módon 1 ehe t komb i ná1ni.
Alternatívaként a találmány szerinti vegyüíeteket készítményekben és eljárásokban, egyének kezelésére vagy az XL-1, apoptozis, 1GIF vagy az i?N~y által közvetített betegségek -elleni védelmére hosszabb időtartam alatt is lehet alkalmazni. A vegyületeket az ilyen készítményekben vagy egyedül vagy más találmány szerinti vegyületekkel együtt as enzim inhibitorok gyógyszerkészítményekben való szokásos alkalmazásával konzisztens módon lehet alkalmazni. Például a találmány szerinti vegyüíeteket a vakcinákban szokásosan alkalmazott, gyógyszerészetileg elfogadható adjuvánsokkal lehet kombinálni és profilaktikusan hatékony menynyis-égben beadni azzal a céllal, hogy egyéneket hosszabb időtartamon .keresztül megvédjünk az IL-1, apoptozis, 1GXF vagy az IFN-γ által közvetített betegségek ellen.
Az {1} általános képletű vegyüíeteket más kaszpáz vagy ICE inhibitorokkal együtt is lehet adni azzal a céllal, hogy az IL-1,· apoptozis, IG1F vagy az IFM-y által közvetített betegségekkel szemben fokozzuk a terápia vagy a profilaxis hatékonyságát.
Továbbá a találmány szerinti vegyüíeteket vagy a szokásos gyulladáscsökkentő ágensekkel vagy mátrix metalloproteináz inhibitorokkal, lipoxigenáz inhibitorokkal és az IL-lS-től különböző ci tokín antagonistákkal kombinációban is lehet alkalmazni..
A találmány szerinti vegyüíeteket az 1L~1 által közvetített megbetegedések tüneteinek megelőzésére vagy ezek leküzdésére immunmodulátor okkal (.például bropiriminnel, anti-humán alfa-ínte-r?:i .053/3K >t Λ férőn antitesttel, iL~2~vel, metionin enkefaiinnal., alfa-interferonnal, dietíi-dítio-karbamáttai, tumor nekrózis faktorral, naltrexonnal és EBö-va'H, prosztagiandinokkal vagy vírusellenes szerekkel (például 3TC-velf poliszulfatált poliszacharidokkal, ganiklovirrel, ribavirinnel, aciklovirrel, alfa-interferonnal, trimetotrexáttal és fanciklovirrel) vagy ezen vegyületek vagy ezekkel rokon vegyületek prodrog.jaivai kombinációban is be lehet adni.
Ha a találmány szerinti vegyületeket más ágensekkel együtt kombinációs terápiában alkalmazzuk, ezeket a páciensnek szekvenciálisán (egymás után) vagy egyszerre lehet beadni,. Alternatívaként a találmány szerinti gyógyszer- vagy profila.ktíkus kombinációk az <l> általános képletö. vegyületek és más terápiás vagy profilaktíkus vegyületek kombinációját tartalmazzák,
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket orálisan, parenterálisan, inhalációs permet formájában, helyileg, rektáHsán, nazálisán, bukkálisan, vagináiisan vagy implantáit (beültetett) tartály segítségével lehet alkalmazni. Az orális alkalmazást előnyben részesítjük. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármilyen szokásos, nem toxikus, -gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, adjuváns- vagy adalékanyagot tartalmazhatnak. Egyes esetekben a készítmény pE-ját gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, bázisokkal vagy pufferekkel be lehet állítani azzal a céllal, hogy a formuláit vegyületek vagy ezek felszabadult formáinak stabilitását növeljük. Az itt alkalmazott „parenterális meghatározás alatt bőr alá (szubkután), bőrbe (intrakután), vénába (intravénás), izomba (intramuszkuláris), ízületbe ílntraarfikuíárís), ízületi folyadékba szegycsontba (intrasternaiis),
0 κ 4 * *
X 4 V «·** 4 intrathecelis, sérülésbe vagy koponyába {intraoranialis) injekcióval vagy infúziós technikával való beadást értünk.
A gyógyszerkészítmények steril injektálható .készítmények, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziők lehetnek. Ezeket a szuszpenziókat a szakterületen jól ismert technikákkal megfelelő diszpergáló vagy nedvesítő ágenseket (mint például a Tween 80) és szuszpendáló ágenseket alkalmazva lehet előállítani. A steril injektálható készítmények nem-toxikus, parenterálisan elfogadható hígító- vagy oldószerekkel készített steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók, például 1,3-butándiollal készítet oldatok, is lehetnek. Az elfogadható- vivőanyagok és oldószerek kősó tartozik a mannit, víz, Rínger-oidat és az izotóniás nátrlum-klorld-oldat. Ezenkívül általában steril, állandó olajokat is alkalmaznak oldószerként vagy szuszpendálő közegként. Erre a célra bármilyen nem fertőzött, állandó olajat, ideértve a szintetikus mono- és diglicerídeket is, lehet alkalmazni. Alkalmazhatok még zsírsavak, például olaj sav és ennek giicerid-származékai, valamint a természetes eredetű, gyógyszerészeti lég elfogadható olajok, mint az olívaolaj, ricinusolaj, és különösen ezek poli (oxi-etiiezett) változatai is as injektálható készítmények előállítására. Ezek az olajos oldatok vagy ssuszpenziók hígító- vagy diszpergálőazerként nagy szénatom-számú alkoholokat, mint amelyeket például a Rharmacopeia Helvetica ír le, vagy hasonló alkoholokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket orálisán bármilyen orálisan elfogadható adagolási formában, ideértve, de ezekre non korlátozódva, a kapszulákat, tablettákat és vizes szusz71.ÖS3/3S ϊ
penziókat vagy oldatokat, be lehet adni. Orális adás céljára szánt tabletták esetében a szokásosan alkalmazott vivőanyagok közé tartozik a laktőr és a kukoricakeményítő. Jellemző módon csúsztatőszereket, például magnézíum-sztearátot is adnak a készítményhez. Orális adásra szánt kapszuláknál a szokásosan alkalmazott higítőszerek közé tartozik a iaktóz és a szárított kukoricakeményítő. Ha orálisan vizes szuszpenziókat és oldatokat valamint propilénglíkolt alkalmazunk, a készítményben a hatóanya got emuigeáió és szuszpendálö ágensekkel kombináljuk. Kívánt esetben különböző édesítő és/vagy ízesítő és/vagy színező anyagokat is lehet a készítményhez adni.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket végbélbe történő adás céljára kúpok formájában lehet előállítani. Székét a készítményeket ügy lehet előállítani, hogy a találmány szerinti hatóanyagot olyan megfelelő, nem-irritálő adalékanyaggal keverjük Össze, amely szobahőmérsékleten szilárd, a végbélben uralkodó hőmérsékleten azonban megolvad, ezáltal a hatóanyag felszabadul. Ezek közé az anyagok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a kakaóvaj, méhviasz és a polietiléngiikolok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények helyileg különösen akkor alkalmazhatók, ha a kívánt .kezelés könnyen elérhető területeken vagy szerveken történik. A bőrön való helyi alkalmazásra alkalmas gyógyszerkészítményt megfelelő, a hatóanyagot vivőanyagban szuszpendálva vagy feloldva tartalmazó kenőcs formájában lehet előállítani. A találmány szerinti vegyületek helyi alkalmazása esetén a vivőanyagok, de ezekre nem korlátozódva, az ásványolaj, vazelin-olaj, fehérített vazelin, propí.lénglikol, poli (oxí-etilén) -poli {oxi-propiién} vegyüietek, emuigeáló viasz és víz. Alternatívaként a. gyógy szer készítmény eket megfelelő borogató szer vagy krém formájában is elő lehet állítani, amelyek a hatóanyagot vivőanyagban szuszpendálva vagy abban feloldva tartalmazzák. Megfelelő vivő anyagok, de ezekre nem korlátozódva, az ásványolaj, szorbítán-monosztearát, poliszo.rbát 60, cetil- és z tér - v í a s z o k, ce tar 11-a1koho1, 2 - o k 111 - d o de k a η ο 1, .ben s 11 -alkohol és víz. A találmány szerinti, gyógyszerkészítményeket az alsó béltraktus helyi kezelésére végbélbe adott kúp vagy megfelelő, beöntésre alkalmas készítmény segítségévei lehet alkalmazni. A helyi transzdermális tapaszok is a találmány oltalmi körébe. tartoznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket orron át aeroszol vagy inhaláció formájában lehet alkalmazni. Ezeket a készítményeket a győgyszerkikészitésben jól ismert eljárásokkal állítjuk elő, és ezeket isotőníás nátrium-klorid-oldattal készített, benzil-alkoholt vagy más konzervál ószereket, a biológiai hasznosulás fokozására a felszívódást segítő anyagokat, fluortartalmú szénhidrogéneket és/vagy más, a szakterületen ismert, az oldhatóságot elősegítő anyagokat vagy díszpergálószereket tartalmazó oldat formájában lehet előállítani.
A hatóanyag dózísszintje mintegy 0,01 és mintegy löö mg/testtőmeg-kg/nap, előnyösen mintegy 0,5 és mintegy 75 mg/testtömeg-fcg/nap és legelőnyösebben mintegy 1 és mintegy 50 mg./testtömeg-kg/nap közötti hatóanyag mennyiség akkor, ha a találmány szerinti vegyűleteket az IL-1-, apoptozis, IGIF- és ΙΕΝ-γ által közvetített betegségek megelőzésére vagy 71 .ŰS'3/ΒΈ kezelésére f
3 .(SX s *
A « «.* 4 mono terápiában alkalmazzuk,- ideértve a gyulladásos betegségeket, autoimiun betegségeket, a pusztító csontbetegséget, proliferativ rendellenességeket, fertőző betegségeket, de-generativ betegségeket, -elhalással járó (nekrotikus) betegségeket, hashártyagyuiladást, oste-oarthr itist, akut hasnyálmirigy-gyulladást, krónikus hasnyálmirigy-gyulladást, asztmát, felnőttkori légzéseiégteien-ség tünetegyüttest, glomerulonephritist, reumatoid arthritist, szisztémás- lupu.s erythematosust, bőrkemé-nyedést (scleroderma >,- krónikus pa j z smix igy-gyu iladá-st, Graves-betagságét (h-yper t'hy reo-s i s exo-~ phtha.lmi.ca) (pajzsmirigy túlten.gé-ses tünetcsoport), autoimmun gastritist, inzulin-függő cukorbetegséget (I típus)., autoimmun h-emo.1 i ti ku.s vérszegénységet, autoimmun neutropeniát, thrombocytc-peníát, krónikus aktív hepatitiszt, myasthenia gravist, gyűl iadáso-s bélbetegséget, Croh-n-betegséget, pikkelysömört (psoríasis), at-op-iás bőxgyulladás-t, graft versus hőst betegséget (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben), csontritkulást (osteoporosis), multiplex mye.loma-al.apó csont-rendellenességet, a leukémiákat és a rokon rendellenességeket, a gerincvelő rendellenes fejlődését (myelodysplastic syndrome), akut myeloid. leukémiát, krónikus nyelőid leukémiát, áttételes melanomát, Kaposi—szarkomát, Kab-ler-betegséget (multiplex myeioma), szepszist, szeptikus sokkot, shigellózist, Alzheimer-kórt, Párkinson-kort, agyi ischaemiát, szívizom ischaemiát, a gerinc melletti izom sorvadását (spinal muscular atrophy), selerosis multiplexet, AIDS-eredetű agyvelőgyuiladást,HlV-eredet-S agyvél-őgyulladást, öregedést, kopaszságot, agyvérzés által okozott neurológiai károsodást, fekélyes vastagbél7 3.-3 53/SE gyulladást, fertőző· hepatitist, fiatalkori cukorbetegséget, lichenplanust, a bőr és a mögötte fekvő izmok, akut gyulladását (aoute de-rmatomyositis) , ekcémát, primer cíxróaíst (májzsugor), uveagyuiladást (uveitis), Behcet-szindrómát, atopiás bőrbetegséget, tiszta vörösvérsejt apiasiát (hiányos fejlődés), «plasztikus (veleszületett) vérszegénységet, a gerincvelő oldalkötegelnek keményedését (amyotrophic 'lat-ér al selerosis), nephrosisos tünet együttest és a gyulladásos vagy apoptozis komponenst! szisztémás betegségeket vagy a magas alkoholfogyasztás vagy vírusfertőzések, mint a RBV, HCV, HGV, sárgaláz-vírus, dengue-láz vírus és japán encephalitis vírus, következtében fellépő, a májban vagy más szervekben lokalizálódott betegségeket.
Jellemzően a találmány szerinti gyógyszer készítményeket naponta 1-5 alkalommal, vagy alternatívaként folyamatos infúzió formájában adjuk be. Ezt az adásmódot mind krónikus, mind pedig akut terápiában alkalmazni lehet. & hatóanyag .mennyisége, amelyből vivőanyagokkal kombinálva egyedi dózisformákat lehet előállítani, a kezelni kívánt pácienstől és a beadás módjától függ. A készítmények jellemző módon mintegy 5 tömeg %-től mintegy 95 tömeg %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak... Előnyösen ezek a készítmények mintegy 20 tömeg %-tó.l. mintegy 80 tömeg %·-íg terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános- képletű vegyületek és egy vagy több hozzáadott terápiás vagy profHektikus ágens kombinációját tartalmazzák, mind a vegyüietek, mind pedig a hozzáadott ágensek mintegy 10 tömeg % és- mintegy óv tömeg % mennyiségűén «ehetnek en, u készítményt normálisan monoterápiás előírás szerint alkalmazzuk.
A páciens állapotának javulásától függően szükség esetén a találmány szerinti vegyöletekből, készítményekből vagy kombinációkból fenntartó dózist lehet beadni. Ennek megfelelően a dó-
zist, az adás < gyakoris; ágát vagy mindkettőt a tünetektől, függően
arra a szintre lehet csökkenteni, amely a j regjavult állapotot
fenntartja, és ha a túr Jetek a kívánt szintre mérséklődnek, a ke-
zelést abba is lehet h; agyni. hosszabb időtart amot tekint ve a z οn-
bán a páciense} ;. a be te gség tüneteinek újbóli megjelenése esetén
időszakos kezelesre szorulhatnak.
A területen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy a. fentebb ismertetetteknél alacsonyabb vagy magasabb dózis alkalmazására is szükség lehet. Bármelyik páciens számára a specifikus dózis és a kezelési menetrend különböző tényezők függvénye, mint például az alkalmazott specifikus vegyűlet aktivitása, a páciens életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étrendje, az adás ideje, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott gyógyszer···kombináció, a fertőzés súlyossága és lefolyása, a páciensnek a fertőzéshez való viszonya és a kezelő orvos heiyzetmegítélés e.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető, as 1L-1 vagy az apoptozis által közvetített betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a gyulladásos betegségek, autoimmun betegségek, proliferatív rendellenességek, fertőző betegségek és a .degenerativ megbetegedések. A találmány szerinti vegyülefcekkel kezelhető vagy megelőzhető, az apoptozis által közvetített betegségek közé tartoznak, a degenerativ megbetegedések.
Φ Φ :♦ * φ χ ♦ ♦ * Φ « »«> >
Φ Φ * >' φ Φ
X* »0 φ «« * « Φ* φ
A találmány szerinti vegyüietekkel kezelhető vagy megelőzhető, az IL-X által közvetített gyulladásos betegségek közé tartozik a csont-ízületi gyulladás (osteoarthrítis), akut hasnyálmlrlgy-gyuiladás, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, asztma és a felnőttkori légzáseiégtelenség tünetegyüttes. A gyulladásos betegségek előnyösen a csont-ízületi gyulladás (osteoarthrítis) vagy az akut hasnyálmirigy-gyulladás.
A találmány szerinti vegyüietekkel kezelhető vagy megelőzhető, az IL.-1 vagy az apoptozis által közvetített autoimmun betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a glomeruionephrifcis, szisztémás lupus erythematosus, borkeményedés (scleroderma), krónikus pajzsmirígy-gyuliadás, Graves-betegség (pajzsmirigy-túifcengéses tünetcsoport), autoimmun gastritis (gyomorhuruti, inzulin-függő cukorbetegség (I típus), autoimmun hemolitikns anémia, autoimmun neutropenia, thromfo-ocytO'peni.a, krónikus aktív hepatitis, myasthenia gravis, scierosis multiplex, gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség, pikkelysömör (psoriasis) , atopiás bőrgyulladás, és a graft versus hőst betegség (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben). Az autoimmun betegségek előnyösen a reumátold arthritis, gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség, pikkelysömör (psoriasis) és az atopiás bőrgyulladás.
A találmány szerinti, vegyüietekkel kezelhető vagy megelőzhető, az lt-1 vagy az apoptozis által közvetített pusztító csontbetegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a csontritkulás {osteoporosisí és a multiplex myeioma-alapú csoatrendeilenesség.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető, az T.L-1 vagy az apoptozis által közvetített proiiferativ betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a leukémiák és az ezekkel rokon rendellenességek, mint a gerincvelő rendellenes fejlődése tünetcsoport (myeiodyspiasiaj , akut myeloiö leukémia, krónikus myeioid leukémia, áttételes melanoma, Kapósi-szarkóma és a multiplex myeloma (Kahler-betegség).
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető, az IL~1 vagy az apoptozis által közvetített fertőző betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a szepszls, szeptikus sokk és a shigeliőzis.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető, az X'L-I vagy az apoptozis által közvetített degeneratív vagy nekrotikus betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, az Alzheimer-kőr, Parkinson-kor, agyi ischaemia és a szívizom isohaemia, A degeneratív betegség előnyösen az Aizheimer—kór.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető, az TL-1 vagy az apoptozis által, közvetített degeneratív betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, az Aizheimer-betegség, Parkinson-kór, agyi ischaemia és a szívizom lsehaemia, a gerinc melletti izom: sorvadása íspinal muscular atrophy), sclerosis multiplex, AiDS-ereöetü agyvelőgyulladás, KiV-eredetű agyvelőgyulladás, öregedés, kopaszság és az agyvérzés által okozott neurológiai károsodás.
A találmány szerinti vegyületekkel egyéb gyulladásos vagy apoptozis által okozott megbetegedéseket is lehet kezelni vagy megelőzni. Ilyen betegségek lehetnek a szisztémás megbetegedések vagy például a magas alkoholfogyasztás vagy vírusfertőzések, mint a HBV, HCV, HGV, sárgaláz-vírus, öengue-iáz vírus és japán encaphalitis vírus, következtében, fellépő, a májban vagy más szervekben lokalizálódatt betegségek.
A tarái mány szerinti vegyüie tekkel kezelhető vagy megélősbe-
t o, az 1 o r F vagy az IFN-γ által í közveti tett betegségek közé tar-
hoznak, de ezek re nem korlátozódva, a gyulladásos. férhező.
autoimmun, proli. .feratív, neurod ©generatív és elhalá ssal járó
(nekrotikus? állapotok.
A találmány szerinti vegyületekkel .kezelhető vagy megelőzhető , az XG.IF vagy az XFíí-γ által közvetített betegségek, közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a csontritkulás, akut hasayáimirígy-gyuliadás, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, -asztma, reumatoid arthritis, gyulladásos hélbetegség, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyuliadás, agyi íschaemia, szívizom ischaemla és a felnőttkori légzéseiégteíenség tünetcsoport. A gyulladásos betegség előnyösen reumatoid arthritis, fekélyen vastagbélgyaliadás, Crohn-betegség, hepatitis vagy a felnőttkori légzéselégtelenség tünetcsoport.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető, az IG1F vagy az IFXi-γ által közvetített fertőző betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a fertőző májgyulladás (hepatitis), szepszís, szeptikus sokk és a shigellőzis.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető vagy megelőzhető, az 1G1F vagy az XFN-γ által közvetített autoimmun betegségek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a giomerulonephritrs, szisztémás
U-OOPSB luous ervthematösus, bőrkéménvédés (sclero55 * * derma}, krónikus pajzsmirigy-gyuliadás, Graves-betegség, autoimmun gastritis {gyomorhurut), Inzulin-függő cukorbetegség (I típus) , fiatalkori cukorbetegség, autoimmun hemolitikus vérszegénység, autoimmun neutropenia,· fchrombocytopenia, myasthenia gravis, sclerosis multiplex, pikkelysömör (p-soríasis), liohenplanus, graft versus hőst betegség (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervesettel szemben), akut de rmatomyos.it is (a bor és a mögötte fekvő izmok, gyulladása.), ekcéma, primer cirrhosis, májgyulladás· (hepatitis), uveagyulladás, Bechet-szindróma, atopíkus bőrbetegség, tiszta vörösvérsejt aplasia, aplasztikus (veleszületett) vérszegénység, a gerincvelő oldalkötegeínek keményedése (amyotrophic lafceral sclerosis) és neph.rosisos tünetegyüttes. Az autó-immun betegségek előnyösen a glomerulonephritis, inzulinfüggő cukorbetegség (I típus), fiatalkori cukorbetegség, pikkelysömör, graft versus hőst betegség (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben) vagy a májgyulladás (hepatitis).
Az előnyösebb kezelhető vagy megelőzhető betegségek közé tartoznak a reumatoíd arthritis, gyulladásos bélbetegség, ideértve a Crohn-befegséget és a fekélyes vastagbélgyulladás-t, tos-z ep t i ku s s o k kh a s n y á 1 mi r i g y iraumás agysérülés, az átültetett szerv kilökődést csontritkulás, asztma, pikkelysömör, Alzheimer-fcór, utópikus bőrgyulladás vagy a leukémiák és az ezekkel rokon rendellenességek, mint a gerincvelő rendellenes fejlődése tünetcsoport és a myeloma multiplex (Kahler-betegség),
A találmány egyik megvalósítása szerint a találmány tárgyát
71.,053/3S vábbá a hashártyagyulladás, gyulladás, reaKcroia *♦
tített .betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyben az alanynak egy itt leírt bármelyik vegyűietet, gyógyszerfcészi tményt vagy kombi nációt és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot adunk be.
A találmány egy másik megvalósítása szerint a találmány tér-
re azáltal, hogy az alanynak egy itt leírt bármelyik vegyűietet, gyógysserkészitményt vagy kombinációt és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot adunk be.
A találmány még egy másik megvalósítása szerint a találmány
lésére azáltal, hogy az alanynak egy itt leírt bármelyik, vegyületet, gyógyszerkészítményt vagy kombinációt és egy gyógyszerészeti lég elfogadható vivőanyagot adunk be.
Bár a találmány középpontjában az itt ismertetett vegyüleleknek az 1L-1, apoptozis, XG1F és l'FN-γ által közvetített megbetegedések megelőzése és kezelése áll> a találmány szerinti vegyűleteket egyéb eisztein proteások inhibitoraiként is lehet alkalmazni.
A találmány szerinti vegyüietek olyan kereskedelmi forgalmú reagensekként is alkalmazhatók, amelyek hatékonyan kötődnek a kaszpázokhoz vagy egyéb eisztein proteázokhoz ideértve, de erre nem korlátozódva, az 1CS enzimet. A találmány szerinti vegyületeket és ezek származékait mint kereskedelmi forgalmú reagenseket az 1CE é& IGE homológok biokémiai vagy szöveti vizsgálatában a oél-pepfcid proteoiisisének blokkolására vagy deriválizárva
7Í.C53/SE ♦ « « * » *« * ΧΦν
Κ * Φ Φ stabil gyantához kötve affinitás kromatográfiai célra mint kötött szabsztráfcumokat lehet alkalmazni. Az ilyen és ®ás, kereskedelmi forgalmú tisztein proteáz inhibitorokként való alkalmazás a szakterületen járatosak számára, nyilvánvaló.
A találmány teljesebb megértése céljából a következő kiviteli példákat adjuk meg. Ezek a kiviteli példák azonban csak a találmány bemutatására szolgálnak, és nem azért készítettük ezeket, hogy a találmány oltalmi körét bármilyen tekintetben is korlátozzák.
Általános eljárások
Analitikai HP1C körülmények: öszlop: C —18, részecskeméret: 5 pm, pórusméret: 100 Á.; Osziopméretek: 4,6 x 150 a».
A oldószer: 0,1 % TFA/1 % M.eO/98,9 % víz,
B oldószer: 0,1 % TFA/99,9 % MeCN.
Gradiens: A-tói B-ig 20 percig 1 ml/perc átáramlás! sebesség mellett.
Oszlop: ciano, részecskeméret: 5 pm, górusméret: 100 A;
Oszlopáétetek: 4,6 x 150 mm,
A oldószer: 0,1 % TF&/1. % MeCN/98,9 % víz,
B oldószer: 0,1 % TFA/99,9 % MeCN.
Gradiens: A/S - 99 %/ 1 %-tői 50 %-ig/ 50 % 20 percig I ml/perc átáramlás! sebesség mellett.
HPLC — tőmegspektrum analízis
Tömegspektrum analízis
Valamennyi tőmegspektrum adatot dícromass Qnattro II típusú háromszoros quadrupol tömegspektrométerrel (Beverly, MA) vesszük fel, amely kérésztáramé elektrospray ionforrással van ellátva. A tömegspektrométert Hewlett-Packard gyártmányú {ΗΡ110Ό} HPLC készülékkel kapcsoljuk össze. A rendszer auto-min-tagynjtóje Gúzson 215 típusú (Middleton, Wl> folyadékkezelő·. A teljes berendezést a Micromass cégtől vásárolt MussLynx szoftvercsomaggal kontrolláljuk .
A tömegspektrum analízist folyadékkromatográf-tömegspektrométer együttessel végezzük a tisztaság meghatározása, és egyidejűleg a molekulatömeg igazolása céljából. Olyan esetekben, amikor a tisztaságot más módon határozzuk meg, a teljes kromatográfiás analízis helyett áiáramlásos injektáláson analízist (flow injection analysis? FIA) alkalmazunk. Mind a pozitív, mind a negatív ionok spektrumát minden esetben összegyűjtjük.
A tömeg-spektrum felvételének körülményei
A tömegspektrométert mindegyik kísérletnél elektrospray módban keresstátfoíyású regisztráló elektróddal ellátva alkalmazzuk. Egy folyadék mintaosztó segítségével az átfolyást a HPLC eredeti átfolyásának 40 %-ára csökkentjük. A betáplálás hőmérsékletét 14ö ’C hőmérsékletre állítjuk be, és a szárító gázáramét úgy állítjuk be, hogy a jel maximális legyen. A tömegspektrométer f elbontását 0,65 atom tömeg egységre (atomic mass unit; amu) állítjuk be a fél maximum teljes szélességénél (full wídth at half maximum; FWKM), és az adatokat súlyponti módon gyűjtjük. Pozitív ion mérési módban a kúp (enne) feszültséget 25 V, a kapilláris feszültséget 3,8 kV értékre állítjuk be. Negatív ion mérési módban a küpfeszültséget 25 V, a kapilláris· feszültséget 3,5 kV értékre állítjuk be. Mind a pozitív, mind pedig a ,053/3S:
negatív ion mérési módban a teljes spektrum felvételének ideje 1 másodperc, és a letapogatások (scans) közötti megszakítás! idő (switching time) 0,25 másodperc. A várhatóan 350 atom tömeg egységnél kisebb molekulatömegű vegyületeknéi a letapogatott tömegtartomány 70-500 m/z, míg azoknál a molekuláknál, ahol a várható molekulatömeg 350 atom tömeg egységnél nagyobb, a letapogatott tőltéshánvados 200-1000 m/z nagysádú.
A folyadékkromatográfiát YMC AQ C18 oszlop (150 ra x 3 mm, részecskeméret: 5 pm és a pórusméret 120 A) alkalmazásával végezzük. A teljes analízis folyamán 0,2 % hangyasavast tartalmazó acetonitril és 0,2 % hangyasavat tartalmazó viz kombinálásával képezzük a gradienst. A gradiens profilnál 15 % acetoní tri.lt tartalmazó vízzel indulunk, .majd az acetonitril mennyiségét lö perc alatt lineárisan 00 %-ra emeljük. A koncentrációt 2 percig állandó értéken tartjuk, mielőtt a kezdeti körülményekhez viszszstérnénk. A teljes analízis folyamán az átfolyási sebesség értéke 0,9 ml/perc.
Az átfolyásos injektáiásos analízis adatait viz-acetcnitril (1:1) arányú elegyet (mindkettőhöz 0,2 % hangyasavat. adunk) alkalmazva nyerjük. Az átfolyási sebességet 0,3 ml/perc értékre állítjuk be.
Az Összes 'H-hMA spektrumot a megadott oldószerben Bróker
Instrument AMX-500 típusú hHR-spektrométerrel vesszük fel.
Szintetikus eljárások A C megvalósítás szerint az őállitására szolgáló általános {T..) á 11a 1 ános eljárásokat vázlatokon mutatjuk he.
képletö az I-VI vegyületek.
reakció»♦ 0-0 0 . reakciővázlat
COpÖu-t
1.
Frnocn
Η
ΝΗ
HgMWgyantá w
hT V ί P Η bt
OH
Fmoc 3
2. lépés
Ö^ÖH I
Fmoc
Ν'
Η Ö /—
N 5 ’X/
CQgBtH
H
3. lépés
Frooc-H ! ! Η FL
FsroCx
Ή’
A 'á / ..CÖ2H ,H ^'hT^ ΛΓ vv<í
Η O
LRΛ...
ff
H ,N-«~^ya
Az I-VIII. reakcióvázlatokban as LR jelzés a gyantához kötött összekötő csoportot (linken} jelenti, és ezt a. fenti I. re· akció-vázlatban bemutatottak szerint határozzuk raea.
Φ ♦ φ «·< *««» ♦ ♦ « X Κ* Φ *
9» * ♦
Φ 9 * * * * ««4 X* * «» ♦
1. lépés;
6,7 g (0,8 mmol/g teiítésü, 5,36 mmol) 4~metil~foenzhiáríl~ -amin-hídroklorid-só gyantát (X. reakcíóvázlat! 3 x 50 ml N,N-dimetii-formamiddal, 3 x 50 ml dixzopropil~etíl-axnin./N,N-öime~ til-formamid (DXSA/DMF) eleggyel és 3 x 50 ml N-metil-pirrolidonnal mosunk. A megmosott gyanta szusspenziójához hozzáadunk 25 ml N-metíl-pirrolidont, majd egymás után még 3,5 g (5,90 mmol,1,1 ekvivalens) (1) képletű vegyületet, 3,1 ml (17,70 mmol, 3,33 ekvivalens D!BA~t, 7 $37 mg (5,90 mmol, 1,1 ekvivalens l~hidroxi~foenztriazolt (HOBt) és 2,24 g (5,90 mmol, 1,1 ekvivalens) O-(1-benztriazolil), Nf -tetrametii-urbníum-hexafluoro-fosztátot (HBTü) is hozzáadunk. Az 1 képletű vegyületet az A.M. Murphy et ai., J. Am. Chem. Soc., U£, 3156-315? (1992) közleményben leírtak -szerint szintetizáljuk. A keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten osuklóskarü rázőgáppel keverjük.
A kapott elegyet szűrjük, a gyantát N,N-dimetil-formamiddal átöblítjük., majd 12 ml 20 % h, M-dimetí X-formamídos ecetsavanhidrid-oldattal szobahőmérsékleten 30 percig reagálhatjuk. A keveréket szűrjük, majd a gyantát egymás után 2 x 50 ml M,h-dlmetíi~ -formamíddal, 50 ml metanollal, 2 x 50 mi N, N-dimetil-formamid/metilén-díklorid (1:1) arányú keverékkel, 50 ml metanollal és 3 x 50 ml metíién-dikloríddal mossuk. Csökkentett nyomáson szárítva 9,0 g 2 képletű gyantát kapunk, amelynek telítése 0,48 mmoi/g,
2, lépés;
4,5 g <2) képletű gyantához (telítése Q,48 mmol/g, 2,16 mmol) hozzáadunk 25 ml 20 % ü,N-dimetil-formamido;
psperrcmn-o.
3 í 9 X v * *
X *Φ « *5»*
X * * * 9 9 *»* 9 9 * «Φ·* ♦♦*'♦ datot. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percig forgatva keverjük, majd a folyadéktól mentesítjük. Az eljárást 20 percig megismételjük. Ezután a gyantát egymás után 2 x 40 mi 53, N~ -dimetil-formamiddai, 40 ml metanollal, 2 x 40 mi metilén— -dl klor.iddal, 40 ml metanollal és 40 ml N-metil-pirrolidonnal mossuk. A gyantának 40 mi N-metíi-pirrolidonnai készített szuszpenziójához egymás után hozzáadunk 2,92 g (8,64 mmol, 4 ekvivalens} N-Fmoc-prolint, 3,0 ml (17,2S mmol, S ekvivalens) N,b~
-diizopropíl-etil-amint, 1,17 g (8,64 mmol, 4 ekvivalens·} HöSt-t és 3,27 g <8,64 mmol, 4 ekvivalens HBTU-t. A keveréket szobahőmérsékleten éjjelen át forgatva keverjük, majd a folyadéktól mentesít jók. Ezt a kapcsolási eljárást 3 órán át megismételjük, A gyantát egymás után 2 x 4 0 ml N, N-dimeti 1-formami ddal, 4 0 ml metanollal, 2 x 40 ml N,'N-d.imetíl-formamid/metilén-dikIorid (1:1) keverékkel, 40 mi metanollal és 3 x 40 ml. metilén-dikloriddal mossuk, majd rövid ideig csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk a 3 képletű gyantát..
A (3) képletű gyanta N-m.et ii~öi rrodinonn al készített szusz-
penziój át 25 ml 20 % í-dimet i 1 - f ormamido s píperidín oldattal
együtt s z ob ah őmé r s é k 1 e t e n 5 percig forgatva keverjük. A s zusz-
penziót a folyadéktól mentesítjük, majd a £ Tövei etet 20 percig
megiámé teljük. A gyantát egymás után 2 x 4 0 m 1 N, N. d íme t i 1 -
-formám iddal, 40 ml metar ioilal, 2 x 40 ml a Téti len-dl klór iddal,
ml metanollal és 2 x 40 ml K-meti 1-pirrolidonnal mossuk. A gyantának 40 ml K-metíl-pirrolidonnal készített szuszpenziójóhoz egymás után hozzáadunk 2,93 g (s, 64 mmol, 4 ekvivalens.) N-Fmoc7Á.OyS/BE * ** Φφν* »\*·ί ν* ♦ ♦ » * X φ * »
Λ Φ* Φ φ φ φ * * * sr »»« 'f’í Φ «fw Ί**4
-valínt, 3,0 ml '(17,28 mmoi, 8 ekvivalens? N,N~diizopropi.i.~ -etil-amin.t, 1,17 g (8,64 mmoi, 4 ekvivalens) HöBt-t és 3,27 g (8,64 mmo.1, 4 ekvivalens HBTU-t. A keveréket szobahőmérsékleten éjjelen, át forgatva keverjük, xaajd a folyadéktól mentesítjük. Ezt a kapcsolási eljárást 3 órán át megismételjük. A. gyantát egymás után 2 x 40 ml N,$-dimetíi-£ormam.idd.aI, 40 ml metanollal, 2 x 40 ml N,N-dimetil-formamid/meti'lén-dikioríd (i:l) keverékkel, 40 ml metanollal és 3 x 4 0 ml metilén-dikloriddai mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk a (4) képletű gyantát (telítettsége 0,45 mmol/g).
ί·5· minői (4> képletű gyantához hozzáadunk 2 ml
K,N-dimeti 1-forn
hőmérsékle ten 5
lyadéktól mentei
A gyantát egymá;
fenollal, és 3
ráadjuk a kíván
ma 3 o. e z u t a n meg
0,14 mi (! 3,4 mr
mi 0,23 M ]&-met
verőket éj jelen
folyadéktó 1 ve·
N,N-dimeti 1 - forr
-formamid/ rmet il<
3x5 :Td metil
száritj uk. E su
0S3Z»B ml N-metíl-pirrolidonnal mossuk. Ezután hoz.t nyomáson vizes * ·> * , -X fcX.v Κ
A fc.
* iíf ·* ♦ trifluor-ecetsav-oidatot> A keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szűrjük. A szűr létből az illő anyagokat ledesztillálluk, majd a maradékot preparatív .HPLC-vel tisztítva megkapjuk az (5a}~(5bd) képletű vegyületeket.
Az 5&~5tod, ?&~7afc, 9a-3g, ISa-lSf, 1?&~17@, 18a-18f, 20a-2Öt, 230-231, 24a~24e, 2Sa-25e, 2Sa-26h, 27a-2?n, 28a“28c, 2S&~29s, 32a-32e képletű vegyületek kitermelését, analitikai HPLC körülményeit, HPLC retencíós idejét, a termék tisztaságát és tömegspektroszkópiávai mért molekulatömeg-adatait, amíg másként meg nem adjuk, az 1 táblázatban foglaljuk össze.
1, táblázat
Kiválasztott vegyületek fizikai adatai
Vegyület: Kitermelés (mg) HPLC gradiens /idő (perc) retencios J idő (perc) Tisztaság : (%) Tömegspektrum (M+H vagy M+Na) ;
5 a 1,0 5%45%/löz 4, 66 í 92: 475,2
5 b 1,0 5%-45%/10f 6, 86 85 457,2
5 c 4,0 5%-45%/XO' : 5,98 85 4 69,2
5d 1,5 5%-45%/10' 6,82 95 Λ A *7 ·> Ϊ } f sJ
5e 1,0 : 5%~45%/10Λ 5, 52 95 418,2
5f 0, 6 5%™4S%/10? 4,28 93 4 34,2 j
5g 6,4 10%~60%/10' Ö S7 V· f f 9 7 5 04,7 (ffe)
5h 15,6 10%-60%/IQ' 4,51 99 459,2
51 6,6 5%~9G%/1Ö' G 7 Λ ~V .H 90 506,1
i 5 j c; n r * 5%-90%/lQ' 10,04 95 506,1
| 5k 10,7 5 3 O 2 v b / 1 \J j: 8, 64 & —> 5 o o 1 .... _____I
:. o:
w'v * * , ·% * * 4 X ; >— * ·*«?>
51 6,6 5%-90%/W 8, 72 85 540,1
5m 6, 8 5%-90%/XG' 7,89 85 502,0
5n 1,9 5%~0%/10? 6, 46 85 494,1
So 3,8 5%-90%/löf 7,04 85 506,1
Sp 6,3 5%~90%/10' 11,62 95 576,0
5q 2,2 5%~90%/lö' 9,72 90 508,1
5r 3,8 5%-9ö%/XG' 7,27 8 5 462,1
5s 4,3 5%-90%·/10' 6,46 90 470,1
5t 5, 9 5%-6Ö%/9' 60%~90%/2' 10,27 90 486,2
5u 3,1 5%~68%/9' 80%-90%/2' 9,09 80 522, 1
5v 1, 0 5%~60%/9' 6Q%~90%/2' 11,63 85 502,2
5w lö, 3 5%~€G%/9' 00%-90%/2' 8,75 95 470,2
5x 8,8 5%~60%/9' 6Ö%-90%/2' 8,88 95 565,1
5y 6, 6 5%-SÖ%/9' 60%-30%/2' 1.2,32 9 5 518,2
Sz 10,2 5%~60%/3f 68%-90%/2z 1.2,63 .95 502,2
5a a 2,5 5%-60%/9' SG%-90%/2' 9, 57 35 554,1
5 ab 7, 3 5%-6O%/9' 603-908/27 10,54 85 538,2
5 se 1,4 5%-· 60%/9' 60%~3Ö%/2' 9, 28 95 476,2
5 ad 5,3 51-601/97 60%~90%/2f 6, 51 85 469,2
5a e 4, 3 5%~60V9f 60%~90%/2f 9,81 95 551,1
5a.f 0, 9 5% -60% /9' 601-901/2' 9, 98 90 547,4
H. 053/8-5
Ság 5,7 5%~6Ö%Z9' 6Q:%-90%/2' 10,31 90 52 6,2
Sah 1,4 S%~60%/9' 60%-90%/2 8,13 85 542,1
5ai 10,9 10%-90%/10 5, 88 85 584,2
5a j 4,2 10%-3Q%/10' 5,89 90 556,2
5ak 7,8 10%~30%/lÖf 5,54 85 568,3
Sál 8,4 ÍQ%-9Q%/1CZ 6,25 95 516,2
Sam 7,6 lö%~9ö%/I0* 6,49 95 474, 3
San 6, 2 10%···90%/10'· 6,00 95 500 , 2
Sao 'X, 10%~90%/10f 6, 6:8 95 581,3
5ap 6,4 10%-90%/l.f/ 4,30 90 500, 3
Ság 5,2 I0%~90%/lö' 6,45 95 559, 2
Sár 1,4 I0%-90%Zlö' 5 , 38 90 561,3
Sas 16,2 10%-80%/iO' 4,25 95 475,2
5a t 15,4 10% . 90%/'.10' 6, 68 95 560,3
San S, 9 iü%~90%/10f 6, 70 90 4 98,3
Sav 4,1 10% . 903/147 5,13 85 531,2
Saw S, 5 I0%~~9Ö%/10' 6,53 85 57 0,3
5ax 14,0 Iö%~90%/'10' 6,26 90 557, 3
Say 10,4 iö%~<m/iö' 6,52 90 510, 3
5a z 9,2 10%-90%/l0* 5,96 95 522,3
Sba 8,5 10%·-90%/1.0^ 6, 69 95 562, 3
5bb 4,6 10%-90%/10' 6,00 85 520,2
Sbc 8, 8 10%~90%Zl0í 4,96 90 54 6,2
Sbd O ’-j O <·.. 10%~90%/T0' 8,01 95 536, 3
7 a 2, 1 53-451/107 5,2 8 86 440,2
7b 1,7 5%:-45%/T8f — 4,12 94 390,2
7 c 0,5 53-453/10' 4,04 94 434,2
7d 1,1 5%-45%/XÖ' 4,29 95 441,2
7e 1,1 5%~45%/W 3,28 98 447,2
7f 1,0 5%-4 5%/10' 3,96 97 420,2
7y 11,0 10%-90%/lQ' : 4,00 95 483,4
7h 6,0 10%-90%/W 4,90 95 4 39,3
71 12,0 10%-90%/löf 6,40 95 474,3
7j 6, 6 10%-9ö%/XQ' 4,50 95 461, 4
7k 4, 0 XÖÓ-OÖVlÖ' 5,40 95 480,4
71 8, 6 10%-90%/XO' 2,61 95 435,3
7m 6, 0 10%-9ö%/10' i 4,39 95 438,4
7n 15,4 XÖ%~9Ö%/1Ö' 2,00 85 433,4
7o 8,4 18%~90%/lö' 4,01 90 470,0
7p 3,0 101-981/10^ 4, 61 95 434,4
7q 5,7 XÜ%-9ö%/10f 3,89 95 434,3
7r 8,8 lö%~9ö%/XG' 2,94 95 425,3
7s 18,5 188- 90%/ IC/ 3,89 90 433,4
70 6, 9 10%-90%/lö' 2,4 5 85 41.9, 3
7u 11,6 105-90%/10' 1,98 85 433,3
7v 4,6 10%-9ö%/10f 4,60 95 489,4
7w 13,8 1.0%-90%/'löf 4,20 95 453,3
7x 6,0 1Ö%-90%/10' 3, 90 95 483,2
77 12,0 1Ö%~9OVW 5,40 95 489,2
7z 10,8 101-90%/10' 5, 40 95 517,2
7aa 11,0 103--901/1(7 5, 30 95 453,8
. .ÜS3 /.8S *
7 ab ιο,ο 1 10%-907/löí 1 5, 60 j Z\ £* y 3 595,1 |
7ac 3,9 10%~60% Zlöz | 4,59 | 88 4 69,2
/30 13,0 | 1 5%~45%/l<F | 4,48 j 88 415,2
... ·····, 7ae 4,9 5%-45%/lG'' 4,37 88 í 42 6,2
”! -·» zz / α i. 7 0 fi 5%-45%/lQf' 4,6 -8 86 405,3
7 ag 14, 9 5%--45%/10f ; 4,78 82 406,3
7 ah O 5%~4 5%/10í i 7,40 91 4 47, 3 (+Na)
7ai 10, 8 5%~45%/IÖ' 9,21 95 480, 8 Ha; |
7a j 8,3 5%~4 5%Z1O' 9,14 92 48l,l(-s-Na) l
7a k η '·* & A. v/ , V 5%~45%/10? ‘ 8,05 96 464,8(+Na) |
i 7al 8,1 5%-45%/löz 7,04 91 44S, 8 í-rka)
7am 7,8 5%-45%/10z 8, 5 4 90 480,4 (aNa) s
7an 4,3 5%~45%/10z 7, 48 38 460,9(tNa) i
7 3.0 13, 5 5%~45%/löf 7,45 92 460,7(+Na)
7ap 2,5 5%-45%/lG* 8,52 93 440,3fi-Na)
| 7 ag 1,4 5%~45%/lÖ# 3,30 84 405,2
“7 - , v. íci.2. 15,10 5%~45%/10í ..... 3, 79 97 413,30 F ϊ
-í... ... ? <3.*.y ?. η ?f> * f 5%-45%/10* 5,50 88 ---i 441,30 |
7at ?7 9 fi <—« f cZ» *—* 5%-45%ZlÖA 4, 4 9 94 415,30
9 a 0,5 10%-6ö%/10? 7,08 98 527, 4 {Has
1 3b 1,2 7 fi &· — £ fi 9- / 7 íV .1 v o V L· r> / Λ. V •8,31 93 570,5 (+Na) :
1 Se i.............Ili............. 10%-60%Zlöz | 8,46 í 97 j 5 69, 6
9d 1,2 lOO-SOtZlö [ 7,22 85 -7 V Á
9^ 0,4 Í1O%-6O%/1£7 7, 86 95 ) 543,2(-:-Na)
9f : λ ζν 4 f ,ζ 10%-60%/ia' 8,11 96 542,5
í 9 7 '7 1 10%-60%/10z 7,18 1 9 3 [ 526,3
..G53/SS / *
Α 5 δ ί ~Ί 1 c “ < v 10%-60%/lG' 1 5, 7 β 1 95 1 477,6 1
15b j 3, 9 10%-60%/ÍÖ' j 6,32 .............I 91 4 8 3,3
15c 2, 9 10%-90%/10f | 3,30 | 85 ............'[ 4 63, 3
15 d -J 10%-90%/ÍÖ* 4,26 ] j 95 j 53) í *
15c j 1,0 10%~90%/i0z 3,10 482,3
1 151 1,2 10%-90%/líZ 95 j 484, 6
: : ifea i; Z / Z 10%--90%/10f ! 2,80 95 456,3
16b j 6,0 10%-90%/ÍO* 1,90 95 454,2
1 / s 1 Λ X <r V lÖS-OOi/lO* 3,30 S5 496,8
í 1 ÍÜ 1,1 lG%-90%/10f 3,62 85 4 98,3
1 17 c 2,3 lö%~9O%/10' 5, Sö 95 573,2
j 17d 1, 6 10%-90%/10í · 1,60 zs $c 35 ű 525,1
17© 1,5 i0%-90%/10f 2,62 95 526, 3
18a 1 Π Λ ? L· 1O%~3Q%/Iír 3,90 95 528,3
18b X f Z lOlűű/lír 1 5,27 95 562, 3
13, c 2, 2 10%-90%/10f 4,09 g 5 ---; 499, 2
18d 1,5 10%~90%/10' '< Ί g 95 Ί 4 98,3 1 . ........... f .... {
18e 1, 2 10%-90%/lGí 4,78 95 í 541,3 {
':S·' X V X- 7,1 [ 10%~90%/10' 3, 34 98 1 3 ’? 6 7 J
5: --Ϊ .A ~s ί bVv·. 2,0 | 5%~45%/10r S, 9 5 91 483,2 |
20 b X Í 1 5%“4 5%/10Λ 7,58 99 482,2 |
20c -··' 110%-90%./.10*' 5,89 85 483, 3
ΛΛ ,.¾ Z U·χ 4, 3 11G%-9Ö%/Iö' 4,09 ϊ 3G | 471,3 1
| 20c 3, 6 | 10%~90%/lQz 4, 65 95 455,3 |
20f ··» Ώ '> llö%-~30%/10' i < '7 S '-· X x? ZX «-I V X? .518, .3 S
z. 0q 1 '? Ί -χ .Λ 110%-90%/10* c Π *< - f U 1 90 487,2 j
*
2 Oh 3,3 101-901/10' 4,30 90 533,2
20 1 5,0 lö%-90%/10' 4,10 90 485,2
20 j 1,3 101-901/10' 3,45 85 531,2
20k 9, 7 101-901/10' 5,41 90 516,2
201 3,8 10%-90%/ID' 3,73 85 504,2
20m 6, S 10%-90%/W' 4,52 90 488,2
20n 1,8 10%-90%/lO' 1 2,85 90 551,2
20o 7,0 10% -90% /10' 4,70 95 520,2
2öp Λ. f 10%-90% /10' 4,00 95 566,2
20q 2,3 10%~90%/10' 4,93 95 481,3
20r 3,8 10%-90%/10' 4,45 95 519,3
20s 3,0 10%-9ö%/10? 4,18 95 552,2
20t 6, 0 1Ö%~90%/10' 3,80 90 517,4
23a 21,0 lö%~60%/10' i 8, 11 99 495,4
2 3b 25,0 ΧΟΙ-βΟΙ/ΐΟ' 8,94 99 539,8(+Na)
23c 16,0 105-60%/10' 8,55 99 539, 9 (+Na)
2 3d 12,6 10%-9Q%/1.0' 3,90 85 453,3
2 3 e 8, 3 1O%~9Ö%/10' 5,16 85 501,3
231 12,5 ÍÖ%~90%/10' 3,41 80 425,3
23g 1,5 10%~90%/10' 3,34 85 4 52,3
23 b 8, 4 /10%~90%/1Ö' 3,84 90 451,3
2 31 9,0 101-905/10^ 3,78 85 469,4
24a 1,1 10%-60%/10' 8,76 90 430, 5
24b 3,1 101-601/10' 5,14 90 37 5,4
24c 7,2 101-601/10' 10,33 96 531,0
24d 3,4 101-601 /10' 6,51 95 426, 5 Okba)
7;.0í:5/;S
♦ φφ *»♦ « '« *♦.» φφφ
<5a) (5b)
<5c>
(5g)
C5h)
JS-3/βΕ
>GOsH γΗ
? i . 05 .5 ,/ss:
< · X
(5u) ,·€Ό;Ή
X
V
-CO2K xX, --'“Yx f ''Ν'' ν' v° ,<Yx γ·γ y<w 4 Λ<νΗ « b ^'VyV rc* Ö Á/^ '-H
Ο'
Ο
Ύ'Ίί
Η
...COgH ,Η <5y)
<5ss|
(5ab)
Υ. χ·^. ΧΝ
χ.σΥ\^
Υ A .X O?
<5ac>
71.053/855
.. COgH .^. -Ή ί
Ω
J 3
Ν' V-
X 'Ν''
Η 'τ ο
Α>
</ γγ
Η Ο
,..COgM
Η
k Η
Κ \,Ή θ' ϊ /kz Η Ö u * $ ,Ζ .>· ~χ -X .,Η Υ Ή' χγ'
Ζ.
ΧΟοΗ
/>YVH
ΝΗ θ ί η ·-' Η Ö
Ο ο ο γ r~\ \\ « I / \
ZSxY'^Xfc.A^K^ ^Ο2Η
Η
Α^,.Ζχ X Ö ΧΑΥ ο * ίί
Η Ο y ύ χ·· ^CÖ2K 'V (5&χ)
-.ί;-.
\\ /? ° γ~ϊ
CSaj)
Λ~·'\
Νν Ζ ^CÖ2H
Ο'
Ή νΖ γ Zy' ϊ ϊ
Α, -.Ζ’'·.,
Γ.....\
A .)
ΖΧ%Β ''ν, λ», ζ” Υ».
Ö Τ !
Cl
Ο'
X'V ,ο (Sal>
X.
r~
S- ο γ- .........
I! ? ι \
•.X’sX ,-k. Ζ '- '.γ Υ< \..ζ
...CÖ2H
Η
ΥΧ.
..^- Χ,ΖΥ Z N !! Y
H Ö k 1 ü cZ ¥ Y
CCpH
...H ez y α ί
Μ.
Λ ,)----Ο
Μ w ί ο
!·!
Ν' Υ ΊΧ
Υ. χ .-<Ό2Η χ Λ. -Η
Υ ií Η Ó k>^^ís. χΎ ,^· Ν g Ν h ί 0 χ*χ Χ-χ ν Υ>
ΟΥΥ χ γο2κ χ JL χ
Υ V ! I!
Μ Ο >χ\Ύ> ---CöíH </γ Ίι· 'Υ ,-χ ο
k ΧΑ
Λ* ύ ; ϊι . Υ'Υ-Υ
CT ? Υ Η Ο (Sár)
X. X' 'Ν'
Η /--V γ χ ^·
Ζ¥ ί
Η Ο ο Ύ
..Η cí
Υ'< V γνΝ·'· ν¥ 'χ zGOsH
-Η
XOgH ,Η /Ύν-υλ/
X j ’- ί »
χ. ,.χ <r .,Η
Ύό
Ö”
ΧΟ2Η ,Β κ
Υ_γ
.. , ζ......\
J! ί Η
ΓΛ
Χ02Η ί
v « γ
ο
JN.
VY
Ο-CÖ2K ,Β
Υ,^-χ (1
X Χ'· !s3 / 8S ο ' JL ν Ή J Η ,00;>Η
...η íVVÁ/
Ο * Ο ί <τγ 1
YV% Η 0 ,Λ )
\.χ
ΧΟχΗ
ΓΑ
0'
Α .--'~Χχ ,.··0
Ν χ í y-^· /ΥΪ
H 0
QgB >5 o
fA %A A*
n w
Eljárás a <?a|-(7afc}
XI, reakcióvárlat (5bfo>
^COgH
Fmoc —R. x> x.C028tR X·
3, lépés
-moc..
Ύχ.·--;> ...,0028<Κ
V Nf
A 0 (3)
Fmc<y .A.. ,0H
N V
Ο fA V ! fi
Η Μ.
,Η tR
4. lépés I RfcCQgH ί R SrY/A^ ^CÖ28u4 φ ·« * ♦ * * * φ* βχ* **'♦ X < ν képletü analógokat a fenti I reakciővázlat szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 3- lépésben Fmocvalin helyett Fmoe-aianint alkalmazunk (11. reakciővázlat}.
3. lépés:
3,5 g (1,75 mmol) (3) képletű gyanta 20 ml 20 % N,N· -dímetrí-
-formamidós pipettáin oldattal készített s z u s z p e.n s i 6 j á t sz obahő-
mérsékleten 5 percig forgatva keverjük. . A sz-uszpensíöt a felya-
dóktól mentesítjük, majd a műveletet 20 percig megismételjük. A gyantát egymás után 2 x 30: ml N>h-dimetil-formamíddal, 30 mi metanollal, 2 x 30 ml metilén-dikloriddal, 30 ml metanollal és 2 x 30 ml N-metil-pir.rolidonnal mossuk.. A gyantának 30 ml N-metil-pirroiidonnal készített szusz-penziójához egymás, után hozzáadunk 1,44 g (7,0 mmol, 4 ekvivalens} N-Fmoc~alanint, 2, 4 mi (14, Ö mmol, 8 ekvivalens) N,N-díízopropii-efil~amint, 0,95 g (7,0 mmol, 4 ekvivalens) HOBt-t és 2, -66 g (8,64 mmol, 4 ekvivalens HBTU-t. A keveréket szobahőmérsékleten éjjelen át forgatva keverjük, majd a folyadéktól mentesítjük. Ezt a kapcsolási eljárást 3 órán át megismételjük. A gyantát egymás után 2 x 30 ml h,K-dimefii-formamiddai, 30 mi metanollal, 2 x 30 mi. N,N-dimetí1-formamíd/metiién-diklorid (1:1) keverékkel, 30 ml metanollal és 3 x 30 mi metilén-dikloriddal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk a 6 képletű gyantát (telítettsége 0,50 mraoi/g).
0, 125 mmol (€} képletű gyantához hozzáadunk 5 ml 20 %
N,h-dimeti.l-formamidos piperidin-oldatot. A szuszpenzíót szobahőmérsékleten 5 percig forgatva keverjük., majd a szuszpenziót a ** *« folyadéktól mentesítjük. Ezt a műveletet 20 percig megismételjük, A gyantát egymás után 3x5 ml N, d-dimetíi-formamiddai, 5 fiit metanollal, és 3x5 mi b-metil~pirroiidonnal mossuk. Ezután hozzáadjuk a kívánt karbonsav 0,5 mmol (4 ekvivalens) mennyiségét, majd ezután még 2,0 ml 0,25 M h-metil-pirroiidonos KOBt oldatot, -0,35 ík! (1,0 mmol, 8 ekvivalens) díisopropii-etíl~amint és 2,0 ml 0,25 M N-metil-pírrolídonos HSTü oldatot is hozzáadunk. A keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten forgatva keverjük, majd a folyadéktól mentesítjük. A gyantát egymás után 3x5 ml b,N-dimetíl-forTRamiddai, 5 mi metanollal, 2x5 ral N,N-di~ metii-formamid/metilén-dikiorid (1:1) keverékkel, 5 ml metanollal és 3 x 5 ml metilén-dikloriddal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ezután a gyantához hozzáadunk 5 ml 95 % vizes trifluor-ecetsav-oldatot. A keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrlétből az illő anyagokat ledesztilláljuk, a maradékot acetonítríi-víz keverékében feloldjuk, majd preparatív KPLC-vel tisztítva megkapjuk az képletű vegyuleteket ο 5 Sí Η O j--002” < k ö Jk JL ...H v 'St sók' V h'
CÖ2H
H
H Ö
H ,.··Ά .· Ύ. ..-N, » I ΰ ·-’ *
,.οο2η rí VV (7c) <7d) ?1 ..ÖSSlBE
......Ν
Χ„ * «et* * ο
:ι ,χ.
0'
..CÖ2H
Η
X^s, Ζ\ XV ,-Ν. XX X- X.' V
Ν' X Χ·Η ÍL ^χχχ χχ ο γ π Η Ö
Αγν
Ű ή I .-CO2H
HsN..
Ο χ χΧ Μ V cK ν Χγ·' >ί t J « ! /......\
Jx.xk. X 2 ΧΟ^Κ
X.' X V^X ' !:
Ö (7h)
F r-xY
FZ
Ό' χ>y
ΧΧχ^Χχ { Η χ X 2 VX \Χ θ'
Ο.
/.....\ σ' ί .-. Η 'γΧ α_ ,Ο<%Η ,Α. _.·Η
CCXH
Η
Ο χ ,-—λ χχ Αν. Α x?Á 2 ^.COaH ίΐ χ' 'R γ γ ι Η Ο Α ...·χ .X <f V ν ν ! 3
Π Η 0
χ._.χ\ν .-X Ο X ΐ ϊ ! Γ~~Χ (-Α ΧΧΧ Άχ χ<Α A ..CO?H
Υγ- \/ X S.
ΗΟ^Ύ' }
ο
0' <?0) „H
Ο
ΓΓ ζ\ χΧ ,χ* Ν XX
HgN /ν γ
Η Ο ο « χ A Α xy ' \_~Ο ο $
A XL χ«\χ .
XX
Ο S ίί
Η Ο f.....Λ χ'^χ^Χ,.,χ^^χ^ > ,Χ02«
Χγ< χΧ. χΑ r
>0
Ο „ ,-'YxvA 3 χ002Η 'V ΧΝ: J Η ,S<
ρ χΧχχΧ χθΛΧ ’Γ ί
X .--X·
Ν I y-s <7η>
,1, 'Ν
Η Ö
/.....Λ
Ay .-Η ,·002Η χ\ χ^< .2 á Χ< ·' '
,.C02H '«ΑΧ* (7χ>
.-X.
X ,CQ2.B
ΛΧ A ο Κ.Λ.Η
,.^χ ¥^χ ,Ν. ..> ,,ΟΟζΗ
XV< Χ< X.,' \ X rfS —
Η2Νχ..
N' >f Ο I ::
Μ Ö
X γ· γ γ Α > κ ο
IteN'' Ύ''
J-i <7®>
ΎΎΎ /Ά
Ν > ΛΧ&Η γγ ο ϊ. ίί Η Ο <7α) .L1J \ Η γγνγγ ,·ζ\
Υ
C!
Ο ζ?χ. χΧ -.Ν ή δ
Ο ϊ
Ö ’
Υ’^γχγγΥγ ,CÖ?H ο
- V 'Ν' ο
Η .Ό*. χίΧ ϋ¥ί Ο ί θ' ,CQgW ,Κ ,ΟΟχΗ %¥
Η2Ν' γ θχΥ γ
F ¥ 'Ν
TO η C'\ ΖΧ Αχ X. > .xQ2H 1 j ί Η ϊ ί I .
χχ,/Χ¥ Ο Λχ,,ζΧ χΗ
- Ν ν γ 'Ν γ
Η C! Á Ο (7κ>
Ο » ,------X
Λ Χγί )
Ν V V Η .CÖzH
Ύ \γ δ Λχ. .Λ ,· Η
Η Ci
Ö γ ί:
íAS^ χ
Ο-Ύ^Ο
Ο ·Άχ¥¥,
-κ.
Χθ2« γ·'Η Α δ
Ό Ο «
X Λ Αχ>κ .
x< Ν X \_χ ,ΧΟ2« χχχ .-Ύ ηΥ χ
CÍ f 'Ν
Xο .Χχ
- .-- X .Ν >
?r Χ·'-' ν ν' γ u b 1
-ί>·
4' xCO^W
Ö ,Φ“χ -Ύ χχ r
Η Ο
Ο Ο W' /VV\A/ ...co2h
X > ο kxdx. ΑΧ . 'ν Ν 'Ν' ,COsH 0 ,/γΧγΗ
V 1 11
Η Ο ίί ο
Ο'
Υ\/Η
Ν ΐι ?ΙΧ$3/3£ \X ^>Cv2H H
O j!
aaYS-·-^· < 'V X/·*
,.C02« z r r
Η O
Í7ag> C! (7
Ö 1 ? '
z-.zk'. ΧΓ <v > A Á 5 * í Y .zWK í tvY V 5!
M 1 cs * O k z 'V 0 X z & CY V ά 5
O ,Ιγ,/γΑ ' ί Ί
Η O ,CO2H
-V--H
s>
Eljárás a (9a)-(9g) analógok előállítására
XXX. reakciővázlat
Fmoe.x
4. fépés
Η N ??TOCX
H
CO2H
5. (épés
Xr
NHR1
·? í..ííX3/h;í ί «-« «· ♦
aÍján ni trogéngá z 2 per
merjük. hozzáadunk 4, 35
gropii-etil-amint, majd
Len éjjelen át kev érjük.
egymás után 3 x 40 ml N~-
se ti1-formamiddal mossuk
10,0 g (0,75 mmol/g telítettsége, 7,5 mmol.) AgroPore- (amino-metil)-gyantát (katalógusszám: 800047) 3 χ 40 ml M, N-dimetil-fermamiddal, 3 x 40 ml 10 % Μ,Ν-diízopropii-etil-amin/N, N-dlmetil-formamid oldószerkeverékkel és 3 x 40 ml N, N-dimetii-formamid/N-metii-pirwiidon oldószerkeverékkel mosunk. A fenti gyantához egymás után 3,88 g {6,55 mmol, 0,87 ekvivalens) 1 képlett vegyületet, 3,13 g (8,25 mmol, 1,14 ekvivalens) HSTU-t, 1,26 g (8,25 mmol, 1,14 ekvivalens) HOBt-t és 40 mi N-mefcil~pí trolidon!, adunk. A reagenseket szobahőmérsékleten, a lombik percig tartó áfbuborékoitatásávaí összeke35 ml (25 mmol, 3,33 ekvivalens N,N~diízo~ sjd a kapott szuszpenziöt szobahőmérsékletűk. Másnap szűrjük, a szűrőn maradó anyagot . N-met il-pirrolidonnai és 3 x 40 ml N,N-diisuk. Ezután a gyantát 50 ml 2G % N,N-dímetil-formamidos ecetsav-anhídrid oldattal 38 percig reagálhatjuk. A keveréket szűrjük, majd a gyantát 3 x 40 ml N-metil-pirrolidonnái, 3 x 4 0 mi metiién-díkloriddal, 3 x 40 mi metanol/metilén-diklorid oldószerkeverékkel és 3 x 40 mi metanollal mossuk. A gyantát csökkentett nyomáson szárítjuk, ekkor 13,7 8 g <2> képletü gyantát kapunk, amelynek telítettsége 0,35 mmol/g.
Hét reakcióedény mindegyikébe bemérünk 131 mg (0,063 mmol, képletü gyantát, majd ezeket 3 χ 1 ml metilén-
nét reakcióé;
0, 48 mmol/gi (2)
-dik lóriddal és )
in ind egyik edénybe
71.853 /;;s
-oldatot adunk, majd az edényeket 15 percig örvénylő módon (vortex) keverjük. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. Ezután mindegyik edényt 3 x I »1 N-metil-pirroIidonnal mossuk, Az edények mindegyikéhez hozzáadunk 500 μΐ 0,4 M N-metil-pírrolidonos (2S, 4R) .-FHíO'C-4~amino~l-Boc-pírrolidin-2.~karbons.av~oldatot és 0,4 M N-metil-pirroiidonos hOSt-oldatot, 500 pl 0,4 M N-metil-pirrolidonos HSTU-oldatot és 250 pl 1,6M d-metii-pirrolidonos RyN-diízopropil-etil-amin-oldatot, majd az elegyeket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az edényeket, keverés után, a folyadéktól mentesítjük, majd az eljárást megismételjük.
A kapott gyantát 3 x 1 ml R-metil-pirrolidonnal mossuk, majd 1 ml 25 % N,N-dimetil-formamidos piperidin~old.at.tal örvénylő keverés közben szobahőmérsékleten 15 percig reagáitatjuk. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. A kapott gyantát 3x1 mi R~ -metil-pirrolidonnai mossuk, majd vagy ecetsav-anhidrídáel, vagy isoptopí 1-izoc.ianáttal, vagy metánszulfonil-kloriddai vagy metál- (klór-formiát) - fal reagálhatjuk. Az első esetben 300 pl 1,6 M N-metil-pirrolidonos DIEA-oldatot és 1 mi R-metíÍ-plrro.l. idonos 0,S M eeetsav-anhidríd/0,125 Μ ΏΪΕΑ/0,015 M OOSt összetételű oldatot, a második esetben 300 pi 1,6 M N-metil-pirrolidonos N,d-diizöpropi’ zocianát-oldatot, a harmad; ios piridin-oldatöt és 60C a negyedik esetben 500 pl rőt és 1 ml 0,7 M metilénttot adunk a gyantához. / kapott szuszpenziókat szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keveru .35?/se
dikloridos parid
nszulfon 1.1· -klori
M R-metil- p irrol
rí n-oldatot és 1 m.
-ο1darőt, a harmad!
din-oldatót és 60 ö
Ld-oldatot, végül ,
üidonos DTE ;A-oldat<
kiór--f ormiét) -olda!
afc szobahőmí ár séklet
-aiKiOj > * « * φ Λ ♦ * ♦ ♦ X φ ΦΦ* > Χ»* * # * jük, majd az oldószertől való mentesítésük után a kapcsolási reakciókat megismételjük.
A kapott gyantát 3x1 mi N-metil-pirrolidonnal mossuk, majd trifluor-eoetsav/metiién-diklorid (1:1) keverékkel szobahőmérsékleten 30 percig .reagáltatj uk. A kapott gyantát 3 χ 1 mi metilén-dikioríddal és 3 χ 1 ml b-metil-pírrolídonnal mossak. Ezután a gyantát 500 μί N-metil-pirrolidonos 0,4 M Emoc-vaiin-karbonsav/0,4 M HÖSt összetételű oldattal, 500 μΐ 0,4 M N-metil~pírrolidonos EBTU oldattal és 250 μί 1,6 M N~metilpirroiidonos DTEA-oldattál reagáltatjak keverés közben 3 órán keresztül. Keverés után az edényeket a folyadéktól mentesítjük, majd a kapcsolási eljárást megismételjük.
A kapott gyantát 3 χ 1 ml K-metll-pirrolídonnal mossuk, majd 1 ml 25 % N, N-dimetil-formamidos píperídin-oidattal örvénylő keverés körben szobahőmérsékleten 15 percig reagálhatjuk. Ezt. az eljárást, háromszor megismételjük. A kapott gyantát 3 χ 1 mi N~ -metir-pirrolídonnal mossuk, majd vagy 500 μΐ N-raetíI-pirroIidonos 0,4 M izokinolin-l-karbonsav/0,4 K HOBt összetételű oldattal, vagy 500 pl N-xretii-pí rrolidonos 0,4 M p-ánizssav í4--metoxi-benzoesav)/HOBt összetételű oldattal reagálhatjuk. A kapott elegyekhez hozzáadunk 500 μ.1 N-metí 1-pirrolidonos 0,4 M HBTU-oldatot és 250 μί h-metíi-plrroiidonos 1,6 M DIEA-oldstot, majd a reakcióelegyekat szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és az eljárást megismételjük. A kapott gyantát 1,5 mi vizes 95 % t.ri fluor-ecet sav-oldattal szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szűrjük. A szőriéiből az illő
71.V53/SE
X ’
ΦΦ φ ·
anyagokat ledes2tálláÍjuk, mid/acetonitril/viz (2:1:2) vegyű1eteket.
a maradékhoz N, N-dimetil-formaarányú keveréket adunk, majd prepaekkor megkapjak a (Sa)-(9g) képletü
0^7’
o
o
NH ff !
H xCO2H f
i.053/ΒΞ szintézise:
IV. raakciővázlat
,.8oe
W
Fmoc
i.
Fnw r
N.
^Bog
Fmoc z
O-^ Ν'
x.
LR
R3
A .
OH
2. lépés
R3 x CH3 vagy CH(CH3)2
(12} r3 = ch3 (16> R3-CH3
,.053/SS
Ά (15) és (16) e lóéi 1 £ fcása (XV, r eakc ió váz 1- [ (9H-9~Eluoreníl-metoxi> -ka.rban.il] -2- (S) -karboxí-é- (terc-butoxí-karbonil)-piper&zin g (15 mmoi) 2- (S) -karboxi-piperazin (..Lonza) 30 ml víz/díoxán (1:1) arányú elegyével készített oldatához hozzáadjuk
3,3 g (15 moli di. (terc-butoxí) -karbonát 5 rai dioxánnal készített oldatát, és közben .1 M nátrium-hidroxid-oldat adagolásával az elegy pü-ját a 11 értéken tartjuk. További 3 órán át folytatott reagáltatás alatt is fenntartjuk ezt a pH értéket. Ezután az oldat pH-ját 1 M sósavoldattal 3,5-re állítjuk, lehűtjük Ό ®C hőmérsékletre, majd 3,87 g (15 mmoi) Fmoe-Ci reagenst adunk hozzá. A pH-t még 1 órán át 9,5 értéken tartjuk, majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrlet pH-ját 0,5 M kálium-hidrogén-azulfát-oldattal 2-re állítjuk, majd az elegyet 2 x '75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klórid-öldattal mossuk, magnézium-szulfátén szárítjuk, majd az illő anyagokat ledesztiliáljuk, A kapott színtelen olajat etil-acetátban feloldjuk, az oldathoz hexánt adunk, ekkor a termék fehér színű szilárd anyagként kiválik. Kitermelés: 3,5 g, az elméleti érték 51 %-a. 'H-W spektrum (500 MHz; DMSO-dJ : S ppm « 1,55 (s, 9H) , 2,803,5 <m, 3H) , 3, 8-4, 9 (m, 5H) , 5,7 (széles s, IH) , 7,3 (m, 2H).,
7,3-7,9 (m, 8H),
Tömegspektxum Lü/MS (ESj : m/e - 451,3 (M-H) .
1. lépés;
♦ *
-áment, mmol, 4 ekvivalens HBTU-t g <0,375 mmol/g telítése, 1,82 mmol) (2) képletü gyantához hozzáadunk 25 ml 20 % R,N-dímetíI-íormamiöos píperldin-oldatot. A szusspenziőt forgatással 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a folyadéktól megszabadítjuk. Az eljárást 20 percig megismételjük, A gyantát egymás után 2 x 50 ml B, b-dimetil-formamiddal, 50 ml metanollal, 2 x SÖ ml raetílén-dikloriddai, 50 ml metanollal és 50 ml N-metii-pirrolídonnai mossuk. A 25 ml N-mefil-pirrolidonban szuszpendáit gyantához egymás után 3,5 c; (7,48 smsol, 4 ekvivalens) 4~fl-Böc~Í-N-Emoc~ (S) -pipetazin-2-kar.bonsavet, 1,0 ml (14,96 mmol, 8 ekvivalens) N, N-öií zopropí l-eti't.1,01 g (7,48 mól, 4 ekvivalens) HOBt-t és 2,83 g (7,48 tdunk. Az elegyet forgatva keverjük szobahőmérsékleten éjjelen át, majd a folyadéktól mentesítjük. A kapcsolási reakciót 3 órán át megismételjük. Ezután a gyantát egymás után 2 x 50 ml N, h-dimetí 1-formamíddal, .50 ml metanollal , x 50 ml N, h-dímetíl-formamid/metilén-dikioríd keverékkel., 50 ml metanollal és 3 x 50 ml .metílén-dikioriddai mossuk, majd rövid ideig csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk á <10} képletü gyantát.
g (0, 335 mmoi/'g teiitesü, 0,675 mmol) (10) képletü gyantához: hozzáadunk 25 ml 20 % N, N-dlmetil-formamídos plperídixi-oldatot. A szusxpenziőt forgatással 5 percig keverjük azerbahőmér·sékleken, majd a folyadéktól mentesítjük. Az eljárást 20 percig megismételjük. A gyantát egymás után 2 x 50 ml N, N~dim.etlt~.for~ mamiddal, 50 ml metanollal, 2 x 50 ml sietilén-difcloriddal, 50 ml metanollal és 2 x50 ml b-metil-pirroiidonnal mossuk. A 25 ml $η.05.ϊ/&Ε
Jí ♦*
4' -♦-·* « *
Λ 4* ♦» «4« *
4- *,
464*'· * » :· 4'
-metii-p írről idő ntoan szuszpendált gyantához egymás után hozzáadunk 2,08 g 6,7 mmol, 4 ekvivalens) N-finoc-va.lint vagy N-Fmoc-slanini, 1,17 mi (6,7 mmol, 4 ekvivalens) h,N-diizopropii-etil- amint, 8,905 g (6,7 mmol, 4 ekvivalens) ROBt-t és 1,38 g (3,86 mmol, 4 ekvivalens) HBTU-t. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten forgatva keverjük éjjelen át, majd a folyadéktól mentesítjük. A kapcsolást 3 órán .keresztül megismételjük. A gyantát, ezután egymás után 2 x 50 ml N,N~-dimetil-formamidda'l, 50 ml metanollal, 2 x 50 ml N,'N~dimetil-formamíd/meti.lén-dikioríd (1:1) eleggyel, 50 ml metanollal és 3 κ 50 ml metilén-dikióráddal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk a (11) vagy a (12) képleté gyantát. Kitermelés: 5 g (0,35 mmol/g telítésü).
1,5 g (0,165 mmol) (11) vagy (12) képletű gyantához hozzáadunk 2 ml 20 % S, N-dimet'il-formamidos piperédén— oldatot. Az eiegyet 5 percig szobahőmérsékleten forgatva keverjük, majd a folyadéktól mentesítjük.. Az eljárást 20 percig megismételjük. A kapott gyantát egymás után 3 x 15 ml N,N~dimetíi-formamiddal, 15 ml. metanollal és 3 x 15 ml N-metil-pírrolidonnal mossuk. A kívánt karbonsav 0,-66 mmol (4 ekvivalens) mennyiségét, majd 0,25 g (0,66 mmol) 4 ekvivalens) HOBt-t, 0,12 ml (0 66 mmol) 4 ekvivalens) DlEA-t és 0,89 g (0,66 mmol) 4 ekvivalens HBTÜ-t N-metil-
-pírrólidonban oldva adjuk hozzá. Az eiegyet éjjelen, át forgatva
keverjük, r vájd a folyadéktól ment β-S Λ .tjük. A gyantát ezután egy-
más után 2 x 15 mi N,-N-dimetil-j ion mamiddal, 15 mi metanollal,-
2 x 15 ml N,N-dimstil-formamid/m éti .lén-diklorid (1:1) keverék-
kei, r o mi metanollal ss 3 x 15 ml me t i .1 én - d 1 k.l o r i dda 1 mossuk,
? í.. AbJ /SE
Φ << *Φ*χ *«*♦ * « φ. Φ Φ V * * »Φ Φ
X » * #: * * , Φ Φ φ Φ * ΦΦχ * * majd csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk a
Letű crva.ntát.
vagy a
A gyantához 2 ml 95 % trifluor-eoetsav vizes oldatot adunk. A keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szűrjük.. A szürletből az illő anyagokat .ledesatiilál jak, a maradékot acetonitril/viz keverékben feloldjuk, majd preparatív SPLC-ve;
WO'
írva megkapjuk a. kívánt {lí 5) és (IS) képletű
0 f: Y Y H ö >«
I As. x Ί >zxrV XösH Y
A 1 « í
r A 'Ύ yd
0
<15a>
X.
χ< A. N V ű'
H o
O Ύ' AH
A» 'qAZ
CO2K
W cu.
J „CÖsH zH 'WH >k J z-COah /%./Ay AJ H
WO γ 1 c?
χΆ r X'NH zCÖgH . >w
O ,zN. dÁ
X Os-.X ••fc.í·' 'NW /V^nAA2 xc°2H H ö ,A A χΗ
Y ¥
Η O
ff '^· o
A, í-W
Cí
AJ xc°2H öv' γ
Η 0
,.H φ Λα, *:* * * * χ , * ·'·* ♦« ♦ * *' ♦ * * .< »'« * *χ·»· * χ * * * *
4« ·9 * * ' Α-*φ ax&s a szintézxséx© (lásd
3 χ .1 ml N-metil-
Iddei vagy metoxi-
vagy isopropil-ízö-
vagy mét í1-< kiér-
analóg sz in tézisénél
vagy (14) képletü gyantát 2 ml 25 % trifluor-ecetsav/metí lén-diklorld. oldattal 30 percig reagáltatjuk, 2x5 m.1 N/h-dimetil-íormamiddai, 2x5 ml 10 % DXEA/metilén-diklorid-oldattai, 2x5 ml N, M-dímetí i-formamid/metílén-díklorid keverékkel, 5 ml metanollal és 3x5 ®1 metílén-díkloriddal mossuk, mi N-metil
-pirroiidonnal mossuk, májd ecetsav-anhidrlddeX -ecetsaml vagy 2-propánszul cianáttal vagy metánszulfc -fonalát)-tál reagálhatjuk a. alkalmazott eljárás szerint (III reakciővázlat). A (17) vagy (18) képletü vegyületeket a (15) és a (Χδ) képletü vegyületek előállításának 4 lépésében leírtak szerint kapjuk, meg.
A (17a) és a (17b) képletü vegyületeket az előző 4. lépés előtt alkalmazott reduktív aminálással, Na(Ac),BH reagens, 0,2 ml 38 % vizes formaldehid-oldat és 0,2 ml ecetsav segítségével, a (18c> képletü vegyűletet pedig a 4. lépés előtt foszgénnel és ammóniával való reagáltatással állítjuk elő.
x.
XN'· H ,ΟΟχΗ
...Η
Ο
-Ν. Α ί 1 kJ
Ν' >
A.Q53/BE .COjH
Η * .·
Κ X •vt»
Eljárás a (20) képleté analógok előállítására;
A (2őa)~-(2Gt) képletű vegyűieteket az (5) képletű vegyületek előállítására leírtak szerint (1, reakciővázlat) állítjuk elő, azonban az Fmoo-vaiin helyett a 3. lépésben, a megfelelő Fíhoc-aminosava.t alkalmazzuk (V. reakciővázlat)
R3
Fmöc—N
Ö'
^.Χθ2δΗ H
Fmoc^
Nx V I B H hfi
LR
3. lépés
ΉΉ coaBuű
H
XR
IS’ «Xa ÜP j
4. lépés I R1-CO2H
3~{ [1-(2-( <é~&mino~3~klór-benzoil) -amino] -~3-xsetánszuifonil-Λκη-uaη« a v
0,132 waol (3) képletű gyanta 4 ml 20 % N, N-dimetil-formaad des piperldin-oldattal készített szuszpenzi-ój'át szobahőmérsékleten 5 percig forgatással keverjük, majd az eljárást 20 percig Megismételjük.. A gyantát egymás után N, $i-dimetil-formamíddai
71.05?« » * kétszer, metanollal, egyszer, metilén-diklorlddal kétszer, metanollal egyszer és N-métil-pí rrel idomul kétszer mossak, A gyanta 4 mi N-metii-pírroiidonnal készített szuszpenziőjóhoz egymás után 1S9 mg (0,528 mmol, 4 ekvivalens) N-Fmcc-metll-císzteínf, 0,185 mi (1,056 mmol, 8 ekvivalens) Ε,Ν-dí isopropil-etii-amint (DISA), 71 mg (0,328 mmol, 9 ekvivalens) HOSt-t és 200 mg (0,528 mmol, 4 ekvivalens) BSTO-t adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatva keverjük, majd a folyadéktól mentesítjük. A kapcsolási reakciót 3 órán keresztül megismételjük. Ezután a gyantát egymás után N,N-dimetí1-formamiddal kétszer, metanollal egyszer, N, 0-d.imetii-formamid/metiIén-díkloríd (1:1) arányú elegygyei kétszer, metanollal egyszer és metilén-diklorlddal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
Ennek a gyantából. 100 mg mennyiségéből 2 ml 20 % N,H~dime~· tii-formamidos piperídin-oldattal szusz-penziót készítünk, amelyet 5 percig forgatva keverünk, majd az oldószertől mentesítjük. Az eljárást 20 percen keresztül megismételj ük. Ezután a gyantát egymás után N,N-dimetil-formamiddal kétszer, metanollal egyszer, metíién-dlkioríddal kétszer, metanollal egyszer és N-metil-pirrolidonnai kétszer mossuk. A gyanta 2 ml N-metíl-pirroiidonnai készített szuszpenziójához egymás után 38 mg (0,2 mmol, 4 ekvivalens) 4~amino-3-kíőr-benzoesavat, 0,140 ml (0,4 mmol, 8 ekvivalens N,N-diizoprcpil.-etil-am.int, 27 mg (0,2 mmol, 4 ekvivalens) HOBt-t és 76 mg (0,04 mmol, 9 ekvivalens) HBTÜ-t adunk, a kapott elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatva keverjük, majd az oldószertől mentesítjük. Ezután a gyantát egymás után Ν,Κ-dímetil-formamiddal kétszer, metanollal egyszer,
Ν, N-diroetí .l-fo.rmamid/roetilén~di.k.loriá (1:1) keverékkel kétszer, metanollal egyszer és metilén-díkloríddai háromszor mossuk, majd csökkentett .nyomáson szárítjuk. A gyantát ezután 2 ml 95 % vizes trifluor-ecetsav-oldattal I -órán át reagálta!juk. A szuszpenziót szűrjük, a ssűrletből az illő anyagokat ledesztilláljuk, majd a. maradékot preparatív HPLC-vel tisztítva megkapjuk a cím szerinti képletű vegyületet.
3-([1-(2- [ (3,5-Dlklór-4~hi.dTO3£Í“feenzoiX) -amino] -S-metánszulfonii-bntiril] -pirrolidin-2-karbonll] -amino]-4-oxo-vajsav [ (2Öp) képletű vegyűlet]
A (2Öp) képletű vegyületet a (2Öi) képletű vegyűlet szintézisére alkalmazott eljárás szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a (3) képletű gyantához első komponensként N-Fmoc-roet ionint, második 'komponensként pedig 3,5-diklór-4-hidroxí-benzoesavat kapcsolunk.
3-( [1-(2- [ (Izokinoiin-1-karbonil) -amino] -3-metánszulfonil-propionil}-pirroiidin~2-karfoonil3 -amino]-4-oxq~vajsav [ <2Ör] képle tű vegyűlet]
A B.M. Trost és D.P. Curran, Tetrahedron Lett.,. 22, 1287-1290 (1981) közleményben. leírt eljárással N-Fmoc-metil-ciszteint a megfelelő szülfonná oxidálunk. 0,174 g (2 romol] N-Fmoc-metil-císztein 24 ml metanol/víz (1:1) arányú keverékkel, készített oldatához hozzáadunk 3,68 g <6 mmoi, 3 ekvivalens) öxone reagenst, majd az eregyet szooahömerseKieten 48 órán keresztül keverjük. A reakeiőelegyhez vizet adunk, a pH-t 8 M vizes sősavoldattal 2~re állítjuk, majd 3 x 100 rol etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat Taagnézíum-szui71.353/ÖB
100 fáton szárítjuk, majd. az illő anyagokat ledesztíllálva- megkapjuk a várt szuifont. Kitermelés: 0,700 g, az elméleti érték 89 %-a. *H-NMK spektrum (500 MHz; DMSÖ~d€) : ö ppm = 2, 97 (s, 3B) , 3,49-3,59 <m, 2fí) , 4,25 (m, IH) , 4,30-4,38 (m, 2H) , 4,46 (m, IH) ,
7,33 (t, 2Ή) , 7,42 (t, 2K), 7,70-8,00 (m, 4H).
A pontos molekulatömeg a ClsH:lp4Oí(S összeg-képletre:
számított m./e: 389,09 talált m/ex 390,2.
0,250 mg (3) képletü gyanta '10 ml 20 % N, N-dlmetil formám, dós p-iperidin-oldattal készített szuszpenziéját szobahőmérsékleten 5 percig forgatással keverjük, majd az eljárást 20 percig megismételjük. A. gyantát egymás után N,N-dimeti 1-formájúiddal kétszer, metanollal egyszer, metilén-dikloriddal kétszer, metanollal egyszer és N-metil-pírrolidonnal kétszer mossuk. A gyanta 6 ml N-metil-pirrolidonnal készített szuszpenziój ához egymás után 200 mg (0,5-0 mmol, 4 ekvivalens) N-Fmoc-metil-cisztein-szulfont, 0,175 m'l (1,00 mmol, 8 ekvivalens) N,.N-díizopropil-etí.l-amínt, 70 mg (0,50 mmol, 4 ekvivalens HOBt-t és 188 mg (0,50 mmol, 4 ekvivalens) HSTO-t adunk. Ar elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatással keverjük, majd az oldószertől mentesítjük. A kapcsolási reakciót 3 érán keresztül megismételjük.. Ezután a gyantát egymás után Ν,'Ν-dimeti 1-formamiddal kétszer, metanollal egyszer, Js,N-dimetil~formamid/metíién-dikiorid (1:1) arányú eléggyel kétszer, metanollal egyszer és metilén-dikloriddal háromszor mossuk, maid csökkentett nyomáson szárítjuk.
Ennek a gyantából 150 mg mennyiségéből 4 mi 20 % N,N-dímetii~formamido.s piperidin-oldattal szu.szpen.-ziót készítünk, aoe.01
lyet 5 percig .forgat-
jük. Ar eljárást 20
gyantát egymás után .
egyszer, metílén-öik
14-metil- ρ i.rr ο1idonna1
-pírroii donna! készít·
»ol, 4 ekvivalens)
mmol, 8 ekvivalens N(
metíién-dikioríddal. kétszer, metanollal egyszer és ..rrolidonnal kétszer mossuk. A gyanta 3 ml N-metil>nnal készített szuszpenziőjához egymás után 52 mg (0,3 4 ekvivalens) izokínol.in-1-kar.foonsavat, 0,104 ml (0,6 3 ekvivalens N,N-d.ii.zopropi.l~etil-aminfc, 37 mg (0,3 mmol, 4 ekvivalens) HOSt-t és 104 mg (0,04 mmol, 4 ekvivalens) HBTU-t adunk, a kapott elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatva keverjük, majd az oldószertől mentesítjük. Ezután a gyantát egymás után N,N-dimetil-formamíddal kétszer, metanollal egyszer, K,ft-dimetil-formámíd/metiién-diklorid (1:1) keverékkel kétszer, metanollal egyszer és metilén-dikloriddal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. A gyantát ezután 2 ml 95 % vizes triflnor-eoetsav-oldattal 1 órán át reagálhatjuk. A szuszpenzíőt szűrjük, a szűr.lethől az illő anyagokat ledesztíHáljuk, majd a maradékot preparatív HPLC-vei tisztítva megkapjuk a cím szerinti <20r) képletű vegyületet.
3-{£ <3,5-Dikiór-4-hidroxí-foenzoiX) -amin©] -3-metánszulf onil-propionil} ~pirröiidin~2-karbonéi] -amin©} -4-omo-vaj sav [ (20s>
A (2Ös) képletű vegyületet a (20i) képletű vegyül©t szintézisére alkalmazott eljárás szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az ízo.kinolin-l-ka.rbonsav helyett 3, 5-dikXór~4-hidroxí~-benzoesavat viszünk reakcióba.
71.OS 3/SS φ φ *<>·' ♦
♦ * χ
{20£>
Ή ,·853/Σ
SÖ2CH3 ΐ
<5 j \
II I ' ·
Ύ- γΥγ ό <Γ ,Υ
103 * 44 4*0 4 *0 » fi 4 * * * « 4* 4 »*» * * * » * X «* * *> * «α.
Ck- χ-Ύ^CQgH
KjX
CS ö /γ' VH
H Ö hXA
CS c\
AA/ |~-CQ2» o Xftxx x A i
Η O
Γ\
Ki Ϊ
X' V
Ί4
-GO^H
Ck.
HO
Ck
T cs XS
Xk X
HO Y
YT
H f-fek
CS o
:i oz γ
Η O
CÖ2H ° ΛΛ s
HO
Ci /k x‘ y Χχ- -xNΧγΧ CS
HS
COgH H
H G·
SO2CH3
-CO2H
.. .,H ^•X
X/
Γ
HX< VyX
Ayj
CS CKyxy cs 'N'
H
X\j Y\X
Ö N f[ h b
5O2CH3
YX
Á
CQsH
H
COgH /yy á b
SO2CH3 ,ίώ 5
Y-- xCOzH
O
A/ 'vXx «ΧΥ
H'
H οΓ'\ .Fs! V
CQ?H ,H
SXjárás a (23) & (23a)-(23x> képletű vegyűieteket a szintézisére alkalmazott eljárá 71,Ö52/SE zen. ne íj.
képletű vegyület reakclóvázlat) ál104
Irtjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 2. reakclólépésben az Fmoc-prolin helyett a megfelelő Fmoc-aminosavat visszük reakcióba (VI. reakcióvázlat! .
VI. reakcióvázlat
Fmoc
1. lépés ^C028o4
FΙηοεγ Y<zH
Η N.
LR
Rö tmoc gx.
I 2.
Frooc
3. lépés
! |R.£>
Fm0c^V..R5rco28«
LR
1ÖS
3-( £2-(2- [ (4-Amino-3~klóx~toenzoil) -ami no) -propionxl)-4~metxl~3,4-díhidro-2H-pirazol-3-kaxhoníXj -amíno) -4-oxo-va jsav í <23g) képletű vegyület]
A (23g) képletű vegyületet a (7) képleté vegyület szintézisére alkalmazott eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy Fmoc-prolin helyett l-{[ (9H>-9-fiuorenil-meto-xí] -karbon il} -4,5~dihidro~4-metil~pirazol-5~karbönsavat viszünk reakcióba a
2. lépésben (11, reakció-vázlat).
1-{[ <SS) -9-Fluorení1-matoxi] -karbont!)-4 , S-dibidro-4-metil™ -plrazol-5-karbonsav elóál1xtéaa
650 mg (2 mmol) (10, lÖ-dxmetil-3,3~dioxo-lfe~tia-4-aza-t.ri~ oíklo[ 5.2,1.00,3) -4-decíl) “E 3, 4-díhidro~4-metil- <2K}— 3-pirazoIil] -metánon EJ. Am. Chem. Soe., 117, 8379-8380 (1997)) 6 ml víz és
1.4 mi tetráhidrofurán keverékével készített oldatához keverés közben, 0 ÖC hőmérsékleten hozzáadunk 420 rag (18 mmol) lítium-hidroxidofc. A reakcióelegyet 9 °C hőmérsékleten 2 órán át, szobahőmérsékleten pedig 3Ό percig keverjük. Az eiegyhez 20 ml vizet adunk, majd 20 ml dietil-éterrei mossuk. Az oldat pH-ját 9-re állítjuk, majd hozzáadunk 3 ml dioxánban oldott 519 mg (2 mmol, 1 ekvivalens) Fmoc-Cl reagenst. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrei mossuk,· a pH~t 2-3 értékre állítjuk, végűi 3 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-pldattal mossuk# magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cim szerinti vegyüietként azonosított termék színtelen hab. Kitermelés: 690 mo, az elméleti érték 98 ί 06
Üi-NKR spektrum (500 MHz; DMSG~d£) : § ppm ~ 1,2 {d, 3fí), 3,2 {m, IH) ,
4,2-4,6 (m, 3H) , 7,1 <s, IH) , 7,2-7,5 (m, 5.H) , 7,7-8,0 (m., 4H) .
A pontos molekulatömeg a CYkJk/h összegképletre:
számított m/e: .350,13 talált m/e: 351,3.
3~{ [1-(2-- [ (á-Amino-S-klőr-benxoil) -ami.no] -propioníl>-4-m.etox.i-pirrolidin-2-karbon.il] -amino)-4-oxo-vajsav [ (231) képieeiőállxtása
A <23g) képletü vegyületet a (7) képletü vegyűlet szintézisére alkalmazott eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy Fmoc-prolin helyett N-Fmoo-4-metoxi-prolint viszünk, reakcióba a 2. lépésben (II. reakció-vázlat).
N-F&toc- 4 ~Me toxi -prolin előállítása
35 mg (3 mmol) metil-{N-Boc-é-hidroxi-prolinát) 20 mi tetrahídrofuránnal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 79 mg (3,3 mmol, 1,1 ekvivalens) 60 % ásványolajos nátrium-hidrid-díszperziót«. A keveréket 0 ÖC hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd. hozzáadunk 0,56 ml (9 mmol, 3 ekvivalens) metál-jodidot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjjelen áh keverjük, a reakciót telített vizes ammóniám-klorid-oidat hozzáadásával leállítjuk, vizet adunk hozzá, majd 3 x 80 ml etíi-aoetáttal extraháijuk,. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátríum-klorid-oidattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illó anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott termék halványsárga színá olaj. Ezt az olajat feloldjuk 9 ml metanol és 3 m.l víz e legyében, majd. hozzáadunk 378 mg (9 mmol, 3 ekvivalens) lítium-hidroxidot. Az elegyet éjjelen át ?’.053/8, φ ** * szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk, a pfí-t 3-ra állítjuk, majd 3 x 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátríum-klorid-oldafct.ai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett, nyomáson ledesztilláljuk. A kapott .olajat 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 2 érán keresztül keverjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztí Hál juk. A visszamaradó olajhoz hozzáadunk. 6 ml 10 % vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 3 ml őioxánt, majd a kapott oldathoz 779 mg (3 nsmo.1, 1 ekvivalens) (3-fluorenil-metil) -(kiőr-formiát) 5 mi díoxánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, viszel hígítjuk, .a pH-t 3-ra állítjuk, majd 3 x 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztí Hál juk. A kapott. olajat szíllkagélen végzett osslopkromatográf iával (eluens: metílén-diklorid/metanol 20:1) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az h-Fmoe-'Hmetoxí-'-prolínt. Kitermelés. 600 rag, az elméleti érték 55 %-a.
A pontos molekulatömeg a Cj.HNO,. összegképletre:
számított .m/e: 367,14 talált m/e: 368,4.
0,125 rsraol 2 képletű gyanta 4 mi 20 % N,N-dimetii-formamídcs piperidin-oldattal készített szoszpenziőját szobahőmérsékleten 5 percíg: forgatással keverjük, majd az eljárást 20 percig megismételjük. A gyantát egymás után H, N—dirne ti 1-formami ddal kétszer,
n. o:n /be
108 metanollal egyszer, metilén-dikloriddal kétszer, metanollal egyszer és. ^-metil-pirrolidonnai kétszer mossuk. A gyanta 4 ml. ϊί-meti 1-pirrolido.nnal készített szuszpenzíójához egymás után 184 mg (0,50 mmoi, 4 ekvivalens) N-Fmoc-4-metoxi-prolink, 0,175 mi (1,80 mmoi, a ekvivalens) N, N-diizopropil-etí 1-amint, 70 mg (0,50 mmoi, 4 ekvivalens HOBt-t és 188 mg (0,50 mmoi# 4 ekvivalens) BSTO-t adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatással 'keverjük, majd az oldószertől mentesítjük. A kapcsolási reakciót 3 órán keresztül megismételjük. Ezután a gyantát egymás után N, N-dimetil-formaraiddal kétszer, metanollal egyszer, N, N-dímetíl-formamíd/metilén-diklorid (lói) arányú eleggyel kétszer, metanollal egyszer és metilén-dikloriddal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
A gyantához 4 ml. 20 % N, N-dimet i i~ f ormamidos piperidín-oldatot adunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percig forgatással keverjük. Ezt az eljárást 20 percig megismételjük. A gyantát egymás után Ν,Κ-dímetíl-formamiddal kétszer, metanollal egyszer, metilén-dikloriddal kétszer, metanollal egyszer és h-metil-pirrolidonnal kétszer mossuk. A gyanta 4 ml N-metil-pírrolidonnal készített szuszpenzíójához egymás után 156 mg (0,50 mmoi, 4 ekvivalens) N-Fmoc-alanint, 0,1.75 ml (1,00 mmoi, 8 ekvivalens) N,N-diisopropil-etil-amint, 70 mg (0,50 mmoi, 4 ekvivalens) HQBL-t és 108 mg (0,50 mmoi, 4 ekvivalens) HB.TU~t adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatással keverjük, majd az oldószertől mentesítjük. A kapcsolási reakciót 3 órán keresztül megismételjük. Ezután a gyantát egymás után ^,N-dimetil-formamiddal kétszer, metanollal egyszer, d,N-dime~ til-formamid/metilén-dikloríd (1:1) arányú keverékkel kétszer, •?i .953/8Z
109 metanollal egyszer és metiién-dikloriááai háromszor mossuk, majd c sö kkentett n yomásón szárí t.ju k.
A. gyantát 4 ml 95 % vizes trifluor-ecetsav-olőattal 1 órán keresztül reagáltatjuk. Az elegyet szűrjük, a szőriekből az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat
HPLC'-vel tisztítva megkapjuk a cim szerinti vegyületet o
Jt < «y '*4'
COgH 1 ,ÍM,
Ν'
H .A,./ ^CösH
Ή V
<2 3a)
X'Nyx i
\y\ %,χ·
Cö?H ° ΛΑ 'h
Ö
Jt.
Aj
Ά.
, 1 XÓ -<X h?n y
-COgH H '»Z XX n T
H Ö ,·\,ΑΛ cpgH .Xx.
ÖT cs .x'**X xí?·' iyN j
Cl o « ¥ 1 ' Sr á
N--COgH
O .A xk H * jf
Η O
Λ
HgN- γ Cl
H
Aj7
H cogn 0 ΛΑΆ °x 1
H 0
5. .053/Bs:
* φ
Cl
EXgaras a
A (24a)~(24@) képletű analógokat az (5) képletö vegyületek szintézisére leírt eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben az Kmoc-prolln helyett Emoc-azetidín-karbonsavat vagy fc.ransz-2-fen.ii-Fmoc-azetidin-karbonsavat viszünk reasciaoa.
/Ύ Ύ
I J H
Óv/
Pb
X/ «r-GOgH
X r
Ν' X zH •CÖ2K „H
zx Ζ X
-—CtgH
X-H
XSX/
O‘ |-CO2H n^-H í
«{ •5 ó
71.083/SS
111.
Eljárás a <25} képletű analógok előállítására
A <25a)~<25a) képletű analógokat az (5) és {7> képletű vegyületek szintézisére reakcióvéslat) állítj pésben az Fmoc-prolii
3. lépésben, vagy Fmoc-alanint vagy
1eucínt viszűn k r e a kcióba.
leirt eljárással (1. reakcióváziat fc elő azzal az eltéréssel, hogy a helyett Fxnoe-2 (S)--pipekolinsavat, ma
11.
é —
3.
Eraoc-valínt vagy EYaoc-terc-
A <26a>-<2eh> analógokat a sere leírt eljárások szerint azzal az eltéréssel, hogy a 3.
Rnoc-valint. viszünk reakcióba.
(23) képletű vegyületek (VI. reakcióváziat) áll lépésben az Fmoc-alani szintéziírjuk elő n helyett
előállítására
Eljárás (27) képletű A (27a) - (27n) analógokat a (7) képletű. vegyületek. szintézisére leírt eljárások szerint {II. reakeióvázlat) állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben az Fmoc-prolin helyett Fmoc~4,4~difluor-prolint viszünk reakcióba.
N-Boc-é,4-difluor-prolín-metil-észter előállítása
9,63 mi (7,2 mmol) oxalil-dikloríd 10,6 mi metilén-dikioríddal készített oldatához keverés közben és -78°C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,94 ml (13,2 mmol) metil-szulfo-xid 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Ezután oseppenként 1,47
5. . 3 5 3/ BE
113 »ol) metil-(N-Boc-4-hidroxi-proliaát} 13 mi meti. len-díkioriddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ~78°C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, majd 3,34 mi (24 mmol) trieti 1-amint adunk hozzá. Az. elegyet .engedjük .felmelegedni szobahőmérsékletre, majd éjjelen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 100 m.l metilén-dikioridot, majd az elegyet egymás után 100 ml viszel, 100 ml 1 M vizes sósavoldattal és 100 ml telített vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szílikagélen végzett oszlopkromatográfiéval (eluens:etíl~acetát/hexán 1:3} tisztítjuk, ekkor megkapjuk a metii-(N'~Boc-4-oxo-prolinát)-ot. Kitermelés: 1,294 g, az elméleti érték 89 %-a.
spektrum (500 MHz; CDC1S) : δ ppm - 1,45 (m, 9B), 2.,60 {m,
IH), 2,95 (m, IH) , 3,75 (m, 3H) , 4,80 (m, IH) .
SOS mg (3,33 mmol) mell!-íN-Boc-4-ozo-prolinát) 1.3 ml metilén-dikloriddal. készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 0,88 ml (7,19 mmol, 2,2 ekvivalens} dietil-amíno-kén-trífluo.rid (diethylaminosulfür trifiuorid; DAST) .reagenst adunk. A reakcióelegyet 0 ÖC hőmérsékleten 2 órán át, szobahőmérsékleten pedig 16 órán át keverjük, majd vízhez öntjük, Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk. A maradékot szílikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens:etil-aeetát/hexán 1:8) tisztítjuk, ekkor halványsárga színű olaj formájában megkapjuk a difluor-szármasékot. KitermeU.O53/3S :14 lés: 754 mg, az elméleti, érték 7 9 %-a.
5H-WR .spektrum (500 MHz; CDCX) ' δ ppm - 1,50 ím, 9H) , 2,45 (m,
1HJ, 2,70 (m, ÍR) , 3,75 (m, 3«), 3,80 (m, 2H), 4,50 (m, IH) .
N-íhaoc-414-Dxfluor-prolxn előállítása
754 mg (2,85 mmoi) W-Boc-4,4-dlfluo:r-prolin-metil-észter 5 ml. tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben ö°C hőmérsékleten hozzáadjuk 179 mg (4,27 mmoi) lítíum-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát. Az oldatot 0°C hőmérsékleten 3 órán. át, szobahőmérsékleten pedig 1 órán át keverjük. Az eíegyhez vizet adunk, dietil-éterrel extraháljuk, a pH~t 2-3 közé állítjuk, majd 2 x. 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-kiorid-olöattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillálva a savat halványsárga színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 652 mg, az elméleti érték 91 %-a.
652 mg (2 mmoi) N~3óc~4,4-díf luor-prolin 10 ml brr fluor-ecetsav/metiién-diklorid eleggyel készített oldatát 0°C hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 3 ml dioxánban, 5 ml lö % vizes nátríum-karbonát-oidatot, majd 675 mg <1 ekvivalens) Kmoc-Cl 5 mi díoxánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 20 ml vizet, 2 x 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, a pH-t 2-re állítjuk, majd 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot
71.G53/BE
115 * X ♦ * *·* ' szilikagéíen végzett oszlop kromatográfiával (eluen.s: rostilén-díklorid/metanol 10::1) tisztítva barnás színű szilárd anyag formájában kapjuk meg az N-Fmoc-4,4~dífluor-prolint. Kitermelés: 850
mg, az el L ítéleti érték 88 %~a.
H-NMR -sp oktrum (500 MHz; COClp ; δ ppm « 2,55 (m, 2, 95 (m
1H), 3,8 0 (m, 2H), 4,20 (m, 11 D , 4, 30 (m, 2H) , 4,55 (m, 1K)
7,82 (ti, 2HÍ , 7 ,45 (m, 2H), 7,70 (t, 2fí) , 7,50 (m, 2H) .
Λ pontos moleku latömeg- a CAAFA 04 összegképletre:
számított m/e: 373,11 talált m/e: 374,4 /~Ύ íj «2^ s~~eo2H
Ö A ,H σΥ γ
Η O
H2N‘ cc%«
Η O érv γ
-coaH (27b)
O
/ r~p
-x-Y
-C&H x . x>v^
H2N γ Cí 'ÍV' i í:
h2n· ük
HO \ —'I
-Á ,2
Vf
Ay r-CO2H íf 1 σ
f ! fTF
N V íl Π
Y-Í^-GOjAÍ >5
C!
•YxYY,··--' ^--ΎΑ'
Á 5'
N 'V Y·-'' H ~€0?Η
O‘
A. „.Υ .H h γ
Η 0 /Yf
Ύ'
O A _AS ,-H οΎ γ
H Ö cY^YSr 'v' «-· co2h \ z\· kk
Ό' γ•A.OSj/ES
116 ♦* * * ** *
Γ
(27μ>
<27η) (28c) képié vegyűleteket az <5> és (7) képletü ve— gyűletek leírt el (1.
á r ás reakc.ióvázlat és II. reakciövázlat) al állítjuk elé azzal az eltéréssel, szintézisére ogy a 2. lépésben Fmoc-prolin helyett Fmoc-dimet akcióba.
ío-prolint viszünk, re-
o
Jk ff !
| Γ
I fű
N.
-cq?H > Γ /γΥ % j' Η O (28a)x=n <28b)x~c (28c)
Általános eljárások az (A) magvalósítás szerinti (X) általános képletü vegyüietek előállítására (VXX.-VXXX. reakcióvázlatok)
Az (A) megvalósítás szerinti olyan (X) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R4~S és az egyik R&—H.
71.05:3/BE
117 . .. ........ ...
»¥ « * ' * < * * φφ » * «- X ♦ ♦ * *
XX » «*»* «***
Bljárás a (29) képletű analógok előállítására A (29a)-{29s) képletű vegyűíeteket az (5) képletű vegyüietek
U reakcióvázlat} szintézisére leírt eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben Fmoe-prolin helyett Fmoc-alanint, a 3. lépésben pedig vagy Pmoc-veiint vagy Fmoc-alanxnt vagy Fmoc-terc-leucínt viszünk reakcióba.
O ^YY i S 3 = Η Ό
A.
.COgH
K
* 0 I
,...N Η Ο H 0
9
Αγ γ
ti o
o ií „A ,CQgH <2 9c} (29d)
HO
CO-zH ·γ.Αγγ?γχγγ υΎ^'Ύ·' ί a A
Y ? í f ,.Α ΥΑ,Υ
V !!
O
CÖ2H <29e)
..COgH
O ii
AÖ-sH v ..X..N Η O
J,
Ak
Ά-- n Ύ ! H '. í
Η Ο ε H 0 .K <29g) < ’ zy
N Y í
Η O
AA
CÖ5H f-—Á < · >’ ff V-NB Η O ól
A/x
H
S
JA
XX.,.
(29i) >2Ο2Η „H íí o
71.053/SE
118 ❖ * 6# « « * *Α « «Μ* » »♦.«
..CO2H
Ίί Η Ο
,.CÖS;H χνί>^
..Η ?Χ γ Η δ (291) ΐΧ
CCO2H ΧΗ
Η .X
-CO2K
Γί ί
Η Ο „•Η ο * χ X
Χϊ
Η Ο xCÖ2B
Ύ Ύ'
J.X γ6
ΧΟ?Η
Η Ο Ζ ~ χχχχ-Η :(!
Ο
A (32a)-(32β> képletü vegyuleteket az (5) képletü vegyületek (I reakcióváziat) szintézisére leírt eljárással állítjuk, elő azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben .Fmoc-prolín helyett 2-((3- (terc-butoxi-karbonil.) -amino] -Ü-oxo-i-pirroiíáinii} -4-metil-pentánsavat (Neosystem katalógusszám BB0210U viszünk reakcióba. (VII. reakciővázlat) .
OS3/BE
119 » » S *v « *>
** * * * * * * ♦ * *:*♦ ♦:
« * * * ·' *
Φ» $ flA* <♦'*<
Az (Ά) megvalósítás szerinti olyan (X) általános képletű vegyülő tek, amelyekben A2 és A 5-tagú gyűrűt képeznek azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak.
VI1. reakcióvázlat x ..-x
Fmocx Y
erY <1)
Η O
f
N
Η N.
(32)
..COgBu-t
o v'X.. ...· ’ x
JX
YY % .XCpH c¥
H 0
HO'
X ,,.>N Η O ,<X..
(32a) (32b) ?!. .053/»E
XX
ΑχΥ ΥζΜ ,,CÖ2H
Ν'Η (32c)
φ >4. í ί
A φ φ * ♦: * * * < *Φ φ **« * * * ·> Φ * ♦„ ' * X » χ > »0» »** *
(32d) (32β)
Az (A) megvalósítás szerinti olyan (ϊ> általános képletü vegyületek, amelyekben X— ~N~CH3
Vili. reekcióvázlat
71.353/HE
123 *·· .< * * *
* '0 Λ
3~{ ί <X- [Ν- (ϊzokinolin-X-karbon!X) -B-metil-hídrazino) -karboníl}“piroXidin-2-karb©nil]-amino)-á-oxo-vajsav [(34) képletű ve gyület] előállítása
0,250 mmol (3) képletű gyantát (Vili reakcióvázlat) 10 mi 20 % N, h-dimetii-formamidcs piperidin-oldattai szobahőmérsékleten 5 percig forgatva keverünk, majd a folyadéktól mentesítjük. Az eljárást 20 percen át megismételjük. A gyantát egymás után N,N-dimetil-formamiddal kétszer, metanollal egyszer, N,N-dimetil-formamid/metilén-diklorid (1:1) keverékkel kétszer, metanollal egyszer és metilén-dikloriddal háromszor mossuk, majd rövid ideig szárítjuk. A gyantához 5 ml vízmentes metilén-dikloridot, 0,128 ml (0,75 mmol, 3 ekvivalens) Ν,Ν-dÍizopropil-etii-amint és 0,400 ml (0,75 mmol, 3 -ekvivalens) 20 % tolnolos f oszgén-oldatot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1,5 órán át forgatva, keverjük, majd a folyadéktól mentesítjük. A gyantát néhányszor metilén-dikloriddal mossuk. A gyanta 5 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenzíójához 0,135 ml (2,5 mmol, 10 ekvivalens) metíi-hidrazínt adunk, az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatva keverjük, majd a folyadéktól mentesítjük. A gyantát egymás után Ν,Ν-dimeti..I,-formamiddal. kétszer, metanollal egyszer, N, .N-dimatil-formamid/metilén-dikloríd (1:1) keverékkel kétszer, metanollal egyszer és metilén-dikloriddal háromszor mossuk,, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
A gyanta 0,075 mmol mennyiségéből 3 mi ^-metíl-pirrolidonna 1 szuszpenziót készítünk, amelyhez egymás után 52 mg (0,3 mmol, 4 ekvivalens) izokínolin-l-karbonsavat, 0,19 ml (0,6· mmol, 8 ekvivalens) DlEA-t, 37 mg (0,3 mmol, 4 ekvivalens) HOSt-t és 104 mg (0,3 mmol, 4 ekvivalens) HBTU-t adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten forgatva keverjük, majd a folyadéktól mente122
sítjük, A gyantát egymás után Ν,Ν-dímetil-formamiddal kétszer, metanollal egyszer, N,N-dimetil~formamid/metílén-dikiorid (1: 1} keverékkel kétszer, metanollal egyszer és metilén-dikloriddal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
A gyantát 4 ml 95 % vizes trífluor-ecetsav-oldattal 1 órán át reagálta!jak. A keveréket szűrjük. A szűrlétből as illő anyagokat ledesztilláivá olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC-ve.1 tisztítva megkapjuk a cim szerinti (34) képletű vegyületet.
Az (A) megvalósítás szerinti olyan (X) általános képletű va~ gyületek, amelyekben R3— Rs~ g.
(SÍ)
3-{ (-!-{(<4-Amina-3~kXór~benz0il} -amino]-aee tál)-pirrolidin-2-karbonil] -amino1-4-oxo-vajsav [(SÍ) képletű vegyűlet]
A vegyületet a (7) képletű vegyűlet szintézisére leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 3. lépésben (II. reakcióvázlat) Fmoc-alanin helyett Frooc-gileint reagáltatünk. A cím szerinti vegyűlet kitermelése: 4,3 mg.
Tömegspektrum LC/MS (ES*): m/e ~ 425,2 (HtH) .
Cl
K
123 fi t φ » * φ φ ♦ ♦ ♦ ♦ Jí » ♦ φ φ* * φ φ
3~{ (”1“8< {{á-teíno-S-klór-bensoil} -amiao}-acetxl}-4 ,4-di£Xuör~pírrolidin~2~karboníl}-amino}~4~οχο~vajsav {(G2) képletű.
vegyület] előállítása
A vegyületet a (7) és a (27) képletű vegyületek szintézisére leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 3. lépésben {IX. reakcióváziat) Fmoc-alanin helyett Fmoc-glícint reagáltatunk. A cím szerinti vegyület kitermelése: 10,0 mg. Tömegspéktrum LC/MS (ES'} : m/e - 461,2 (Min) .
Általános eljárás a <C> megvalósítás szerinti és a <S} megvalósítás szerinti olyan (1) általános képletű vegyületek szintézisére, amelyekben Y » C. <XX™XXIX. reakcióváziatok)
IX. reakcióvázlat
Á-módszsr
BE
Μ *Φ
Kiválasztott gyűrűrendszerek forrásai
Szerkezet Irodalmi forrás
/“Λ B.J. Blythín, J. Org. Chem., 59,
\=/ 6098-6100 (1994)
0
C.P. Deeicco et al., Sye. Lett.,
615-616 (1995)
ί! 1 0 CO2R
71.053781
125
X ** ΦφΧΦ »»«* ·* « χ- « * « » y » « * * ♦ ♦« « » φ * * * * ♦ »«Φ ** 4 »φ φ ΦΦ««
(1995) ..
Fmocx^.,-k, „.Cl
Bu~t íóSty'V®
Ö
O OEí <3B> R = CH3 (44) R = 4-MeOPhO y
κ-ν
HsN
Ő. ^CgH5
JL
Bu-t
Ή'
Η O ,O //
N~
FíüocV.
tolaol
Cr^OEt
M NaOH
j'DMF
O
Jl
7í.353/3£
O^fT ) R - CHS R~ 4-M
3u~í
0'
X
Λ
!>R = CHs (46> R = 4-MeOPhÖ. ^CgHg
127
5-terc-Butil-3~[2-{ [ (SH-S-fluorenxl-3-3Ssetil-foutirxl]-2,3-dxhxdro- (1,3,4] txadxazol-2-karbonsav-etilészter [(37) képletö vegyület]
2,63 g (25 mmol) poli(vinil-piridin) és 2,16 g (10 naaoi) etil- (5~tero-~butii-2, 3-dihídro[ 1, 3,4'j t.ía.díazol-2-karboxiIát) ? (36> képletű vegyület] [ 3. Med. Chem., 34, 439 (1931)j vízmentes toiuollal készített sztszpenzlöjához cseppe-nként hozzáadjuk 4,76 g (12,1 mmol) -(9H-9-Íluorenii-metíi) -{ (l-klőrkarbonil-2-metii-propil)-karbamát] 20 ml vízmentes toiuollal készített oldatát. 16 órán át végzett keverés után a szuszpenziót szűrjük, majd a szürletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáfc-oidattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az illő anyagok ledesztiilálása. után sárga színű olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiával (eluens: hexán/efeiI-aoetát 9:1) tisztítva átlátszó, sűrűn folyó olaj formájában kapjuk meg a cím szerinti (37) képletö vegyületet.
‘H-» spektrum (500 MHz; CDyOB) : § ppm « 0,39 (d, 1,5H) , 0,93 (d, l,5fíj , 1,00 (d, 1,5H), 1,06 (d, I,5H), 1,22 (t, 3H) , 1,28 (s, 9H), 2,12-2,22 (m, 0,5ü), 2,32-2,42 (m, 0,5H), 4,13-4,28 (m, 2H) , 4,96-5,01 (m, 0,53), 5,02-5,10 <m, 0,5H), 5,52 íd, 0,5H),
5,61 (d, G,5H), 6,10 ís, 0,5H), 6,13 (s, 0, 5H), 7,27-7,34 (m,
2H) , 7,56-7,6-4 (rs, 28.) , 7,73-7,78 (m, 2H) .
3-( (2-Acetil[1,3,4] txadxazol-2 ·
3~metxX~butíriX j -S-tere-butiX-2,3etil-észter [ (38) képletö vegyület]
6,508 g (0,94 mmol) képletű vegyület (IX. reakcióváz10 .mi acetonitríllel készített oldatához 1 mi dietii-amint * »4 » > » * 4 4 * :4 *' * * 4 >
adunk. Az oldatot szobahőmérsékletet 2 órán keresztül keverjük, az oldószert csökkentett, nyomáson iedesztíiláljuk, majd a kapott olajat metilén-dikloriddal négyszer azsotróp desztínációnak vetjük alá. A nyers olajat feloldjuk 5 ml metilén-dikioridban, majd 0,26 ml (1,86 mmol) trietíl-amint és 80 μ.Ι (1,1 mmol} acetíI-kloridot adunk bőszé. Az oldatot nítrogéngáz atmoszférában szoba-hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztíHáljuk, a nyersterméket etil-acetátban feloldjuk, majd az oldatot 0,25 M (0,5 K) nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrjük, a szőriéiből az illő anyagokat ledesztillál juk, ekkor sárga, színű olajat kapunk. Ezt szilikagéien ilash-osziopkromatográfiával (eluens: hexán/etii-acetát 95',5-tol 90:10-íg)tisztítva a terméket sárga színű olajként kapjuk meg. Kitermelés: 0,301 g, az elméleti érték 89 %-a.
‘H-NMR spektrum (500 MHz; C©C13} : 8 ppm - 0,88 (dd, 3K) , 0,99 (dd, 3H) , 1,16-1,45 (m, 12H), 2,02 (s, 3H>, 2,09-2,19 (a, 0,5H), <m, ö , 5H) ,
5,30-5, 36 (m, 0, 5H) , 6,60 (s, Ö,5H), 6,90 (s, 0, 5H), 6,20-6,31 (m, j..ΐ) .
An a 111 i ma
7,98 perc.
Tömegspektrum LC/MS {ES4} : m/e - 358,3
(m, 2H) , 5,20- ... fC “? í f
5Ή}, 6, 90 0, 5H)
asztersomerek ; kö
(M’í-H) .
129
3-( (2-Acetil-amino) “3-mefcii-butiril] -3-terc-büfcil-2,3-dibidro[1,3,4]tiadiaxol-2-karbonsav [ (39) képletű vegyűlet]
0,30'1 g (0,84 mmo 1) (38) képletű vegyűlet 10 ml metanollal készített oldatéhoz hozzáadunk 1,7 ml (1,7 mmoi) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot 0,25 M nátrium-hidrogén-szulfét-oldattal. kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossak, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrjük, a s zűri étből az illő anyagokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyűlet sárga színű szilárd anyag, Kitermelés: 0,277 g, kvantitatív.
állil~< (2- (foensíl-oxi) -S-oxo-3-tetrabidrofurii] -karhamát] [ (40) képletű vegyűlet]
A (40) képletű vegyületet terc~butii~{ {[ 3-(allil-oxi)-karbonii] -amino) -4-hidroxi-but.irát] -ból a Bioorg. Med.. Chem. Lett., 2(6), 613-618 (1992) közleményben leírt eljárást módosítva á11ítjuk elő.
.27,52 g (352 mmoi) dímetil-szulfoxid 240 ml metilén-dikloriddai készített oldatához -78°C hőmérsékleten hozzáadunk 24,4 g (192 omol) oxalii-diklorídot. IS perc eltelte után lassan hozzáadjuk 41,44 g (160 eoi) terc-butil-f {( 3-(allil-oxi) -karbonii) -amino} -4-hídroxi-toütirát] 100 mi metilén-dikloriddai készített oldatát, majd az elegyet ~78°C hőmérsékleten további 1,5 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 62,0 g (480 mmoi) N,N-díizopropíi-etil-amint (DIEA), majd az elegyet 15 perc alatt engedjük
71.053/82 * * * » « * <« < W* κ» V szobahőmérsékletre felmelegedni, A kapott oldathoz 300 ml metílén-dik'lor.ídot adunk, majd az oldatot 2 x 500 ml 0,25 M nátrium-hidrogén-szálfát-oldattal, 2 x 300 ml viszel és 2 x 400 ml toli tett vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletbői csökkentett nyomáson annyi oldószert desztillálunk le, hogy a visszamaradó oldat térfogata 200 ml legyen. Ehhez az oldathoz 48 g (444 mmol) bénzil-alkoholt, 30 g 3A molekulaszítát és 0,8: g p- tolaoiszuif .onsavat .adunk.. A reakcióelegyet 4 napon kereszt ül keverjük, majd 96 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott ssus'zpenziöt 1 órán át keverjük, majd az illó anyagokat csökkentett nyomáson ledésstilláijuk. A maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk, majd a keveréket Celite-n át szűrjük. A szűrletet 2 x 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 x 400 ml viszel és 300 ml telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk..
A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesatilláivá. 90 g halványsárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat 2 x 400 mi hexánnal keverjük össze, ekkor a.z alsó réteg maradékából 31 g nyersterméket kapunk.». Ezt a terméket kromatográfiával (eluens: etii-acetát/hexán 4:96~tói 22:78-ig arányú elegyek) tisztítva 6,97 g anfci-aliil-H 2 (benzil-oxi) -5-oxo-3-tetxahidrofurii] -karhamát) -ot (nagyobb Rf érték), 4,53 g azin-díasztereomert és 12,9? g diasztereomer-keveréket kapunk. Kitermelés összesen: 24,47 g, az elméleti érték 53 %-a.
spektrum (500 Máz; COCip , anti-díasztereomer: δ ppm 2,41-2,45 <.m, H) , 3,02-3,07 (m, H), 4,28 (széles jel, H) , 4,507i.0y.V3Z
131 « ♦♦ > < Φ <> Κ 4 * * > * *»
(m, 3H) , 4,50-5 jf a 0 (X η, 23) , 5,24-5,32 (m, 2H), t « « f o
88-6,00 (m, H) , 7 -5 ' f 1-7 ,56 (m, 5H) .
sne k t rum (50 0 M.H; j; CDCl,) szin~diászt ereomer: δ ppm -
,53 (m, H) , 2,83 -2, 89 (m, H) , 4,57-4,65 (m, 4H) , 4,87-4,90
, 5,12-5,30 (m. 3H ) , 5,52-5, 53 íd, H) , 5,88-6,0 0 (m, H) ,
7,31-7,39 (m, SH) .
Analitikai HPLC retenció-s idők;
antí-dissztereomer: 10,49 perc; szin-diasztereomer: 10,37 perc, Tőmegspektrum LC/'MS: m/z - 292 (M+Hr) ,
3- (2- (Acetil-axalno) -S-ssefcil-butiríl] -5—texc-bufcil-2,3-dxhid~ ro- (1,3, <] tiadiaxol-2-kartoonsav-M- [2- (benssil-oxx) -S-oao-3-tetrahidrofuril]-amid [ (41) képletü vegyűlet ]
0,385 g (1,32 mmol) allil-f£ 2-(henzí1-oxi)-S-oxo-3-tétrahídrofuril) -karbamát) í (40) képletü vegyűlet] 2 ál N, N-dimetil-fotmamid és 2 mi metilén-díkloriddal készített oldatához hozzáadunk 0,456 g (2,92 mmol) DMBA-t és 0,136 g (0,12 mmol) fcet.rakis.z (trífenilfoszfín)pal.iádium(ö) katalizátort, majd az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A (39) képletü vegyűlet 4,5 mi metilén-diklorid és 0,5 ml h,h-dímetii-formamiddal készített oldatát, majd ezután 0,168 g (1,24 mmol) HOBt-t és 1,256 g (1,33 mmol) EBC~t adunk hozzá. A .reakciőelegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert iedesztllláljuk. A nyersterméket feloldjuk etii-acetátban, az oldatot 0,25 K nátrium-hídrogén-szuifát-oldattai kétszer, telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oidattal kétszer 7i.ÜS3/SS
132 és telített vizes nátrium-k.lorid-oldátfc.ai egyszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítósáért szűrjük, a szűrletből sz illő anyagokat iedesztilláljuk, ekkor sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt flash-osslopkromatográfiéval tisztítva a cím szerinti (41) képletö vegyületet diasztereomerek keverékeként kapjuk meg. Kitermelés: 374 mg, az elméleti érték 88 %~a. üi-HMR spektrum {500 MHz; CDC13) ; δ ppm - 0,75-1, OS (m, 6H),
ί ί a 1, 34 (in, 9K), 1,93· ••2,08 ím, 3H), 2,19 -2,50 (m, 2H), 2,80-
(m, ÍH) , 4 ,56-4,93 (τη, 3fí) , 5, 02-5,20 (m, 1H), 5,46-5,56 (m,
5, 95 -6, 16 (τη, 2H) , 6,86 -6,95 (m, IH) , 7,2C ϊ-7,93 (m, 5H) .
An si- -L t r kai HPLC (Cl 8 o sziop) :retenclós i< iő (diasztereomerek
váré ke) : 8 ,58 perc.
I'öíreg spektrum LC/MS (ES*) : m/e - 519, 2 (M+H)
3- {( [3-(2-(Acetíl-smino) -3-Jsetil-butiriI] ~5-berc~but.il-2,3~ -dihldro- [1,3,4] tiadiazol - 2 - karbont 1} -ami no ] -4-nxo-vaj sav [ (42) képletö vegyület] mg (0,087 mmol) (41) képletü vegyületet az A eljárás (lásd a XXIII. reakciovázlatot) 'szerint hidrolízárunk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 17 mg, az elméleti érték 45 %-a.
Analitikai. HPLC (C18 oszlop):retenclós idő: 5,15 perc.
Tömegspektrum LC'/MS (ES*) : m/e - 429,3 (M4H) .
5~-terc~Butíl~3~· (2- [ (4-metoxí-benzoíl) -amiuo J ~3~me til~butirilj -2,3-dihidro- [1,3,4]-tiadiazol~2-karbonsav~etil-észter [ (43) képlefcű vegyület]
Ή..Opi/YE ' ί·
A vegyüíetet anisoi.l-kloridot alkalmazva a fenti (38) képletü vegyület szintézisére leírt eljárással állítjuk elő. A cím szerinti, vegyület amorf szilárd anyag. Kitermelés:2.1 € mg, az elméleti érték 50 %-a.
spektrum Í500 MHz; CDCK) : δ ppm - 0,92 (d, 1,5H) , 0, 98 (d# l,5ü), 1,03 (d, 1,5H), 1,07 (d, 1,5H), 1,21 ?t, 3H) , 1,23 <s, H) ,
2, 21-2,28 (m, 0, 5Hj , 2,41-5 :,48 (m, 3 :,5H), 3,8 3 ís, 38) , 4, 15-4,28
(r v 2H), : 3,40 -5,53 Cm, 0, 5H>, 6, OS (s, v, a Hí, 6,13 ís, 0,5H),
6, 75 (d, 0 , Síi) , 6,85 ? ’X π \ y V y 5H) , 6, 91 (d, 2 H), 7,59 (d, 2Hj .
ríl)~2,3-dihídro- [1,3,4] -tiadíaxol-2-karbonsav [(44) képletü ve·
A vegyüíetet a fenti (39> képletü vegyület szintézisére leírt eljárással állítjuk elő. A cím szerinti vegyület fehér színű szilárd anyag. Kitermelés:130 mg, kvantitatív.
spektrum (500 MHz; CDCi3> : § ppm « 0,92 (d, 1,5B), 0,96 <d, i,5Hí, 1,03 Cd, 1,07 (d, 1,5H), .2,22-2, 30 (m, 0,5.H) ,
2,37-2,45 (m, Ö,5E), 3,83 (s, 1,5H>, 3,84 (s, 1,5H), 5,41-5,48 (m, IH), 6,14 (s, 0,5H), 6,15 (s, O.,5H), 6,87-6,95 <m, 2fíj ,
7,75-7,83 (m, 3.H) .
.•κ.»·*·*»-.»«*>·! « - 4 s 8 ~»®·ϊμελχ *.» -sssrs.nft i íí-bwm?t i -iwh rí 1) -2,3-dihidro- [1,3,4] -tiadiaxol-2-karbonsav~N~ [2- (benzil~oxr j -c~oxovaA vegyüle <> ί* tí \A .éplető vegyület előállítására leírt elη ,W/8S «* ♦ *Α* * ·♦ » « ♦ X « *« * »#Κ 4 « ♦ ♦ » X «·» ♦ ΨβΦ·* ♦*·* járással szintetizáljuk, á cím szerinti nyerstermék 4 dlásztare«r keveréke. A nyersterméket flash-kromatográfiával, (eluens: metilén-diklorid, majd metíién-dikíorid/etll-aeetát (6:4) keverékkel gradiens elúcíő) tisztítva a nagyobb Rf: értékű egyedüli diaszte.reo-me.rt a (45a) képletű vegyüietet .kapjuk meg. Kitermelés: 31 mg.
Analitikai HPLC (Hicrosorb C18 oszlop): retencios idő: 19,87 perc.
Üi-űi 1,04 ® spektrum (500 .MHz; CDCI5) (egyedüli, dia sz tereomer) ?, /! (d, 0, : δ ppm ~ Ύ’ ?
íd, 3H) , 1,14 íd, 3H) , 1,28 (s, 9H) ,
íd, 0,5.8), 2,9 0 (d, 0,5K), 2,95 (d, 0,5H), 3,84 (s, 3 H), 4,44-
4, 49 (m, IH), 4,53 íd, IH) , 4, 53 (a, 1.9.) , 5,02-5,08 (m, IH),
6, 37 (s, 10), 6,41 (d, IH) , 6,93 íd, 2H), 7,26-7,40 (sí, 5H) ,
If Y íd, 209, /, 92-7, 96 (m. IH) .
A kisebb Rf értéket mw taté frakció 185 mg szilárd terméket
tartalmaz, amely a (45b) képletű diasztereomerek 3:1:2 arányt keveréke
Analitikai HPLC (Microsorb C18 oszlop): retencios idők; 19,80,
19,26 és 20,02 ősre.
JH- -R2R spekt rum (500 MHz; CDC13) (d: Las ztereomerek 3:1 :2 arár :yű ke-
ve réke) : S ppm = 0,89 (d, 2,25H b 0,98 (d, 0,75 , ö -. 1 ** { f X f 02 íd,
0, 5fí), 1,03 íd, 1,5H), 1,-08' (d, 0, 25H), 1,10 (d, v, /ári) , 1,16
is < 0,758), 1,17 (s, 2,25.H), 1,23 ís , 0,37 50}, 1,24 : ÍS, 1, .125H),
1, 2 a (s, 1, 1259), 1,2.9 (s, 3,375.H b 2,12-2,18 (m, 0,339.) , 2,32-
-2 ,42 (m., 0,67.H), 2,4 3-2,5.1 (m, 0 ,5H), 2,6.1- -2, 6 ί ím, 0,50) ,
Z- / 84-2,92 ( m, 0,50), 2,96-3,07 (j TV •V 6,5H), 3,8 5 ís γ 3 -H } ? 4,53-
-4 , ? á. ·. fí;, 2H), 4,81 (d, 0,1 SH) 4,86 (d, i 0, 3 2 H) , 4, 91 íd.
> i ... Üí>3/ BE :35 *φ ** JX00 *♦ * * * ♦ < » C ♦♦ X **·» Φ • «· * φ φ « *'* * * ♦' «►* ♦ »* «
Ο,528), .5,0.9-5,13 {m, Ο, 33Η) , 5,14-5,18 <m, 0,67Η), 5,35 (dd,
18), 5,46 (s, 0,168), 5,53 (d, 0,32Η), 5,58-5,62 (ά, 0,52Η>,
6,17 (s, 0,52Η), 6,20 (s, Ο,168), 6,34 (8, 0,3.2Η}, 6,50 (d,
Ο, 32Η) , 6,62 (d, 0,16Η), 6,67 {.ά, 0,528), 6,86 (d, 0,338), 6,91 (d, 0,678), 6,94 (d, 1Η) , 7,24-7, 43 <m, 5Η) , 7,61 (d, 1Η) , 7,70 <d, 0,330.), 7,70 (d,0,678), 7,76 (d, 15).
3-< [5~fcerc~Butil~3-(2- { (4-metoxi-bensoil) -amino] ~3~m®tii~ -butiril) ~2,3-dihxdxo- [X,3,4] fciadxaaol-2-karbonii] -amino) -4-oxo-vajsav [<46a] képletü vegyület] előállítása
A (45a) képletü vegyül©tből 30 mg mintát a B eljárás (lásd a XXXII. reakciővázlatot) szerint hidrolizálva kapjak a kívánt terméket. Kitermelés: 8 mg, az elméleti érték 30 %-a.
Analitikai HPLC (Mierosorb C18- oszlop, acetonitril/víz TFA puf-
fér rel) : 18R sp re f<S K tenciös idő: trum {5 0 0 MH 12,SSperc z; CD;;OD) : δ ppm. ==·· 0,89- -1,1 (m, 6H) , 1,28
í V c? 98) , -·> 20-2,31 (:r, 13), 2,40- -2,48 (m, IH) , 2, í 5-2,72 (m, 18) ,
3,8 4 (s, Hí, 4,18-4,5 !6 (m, IH) , 4,56-4,62: | ks, IH) , 5,25· - 5, 3 2
(m, IH) , 6? 24-6,28 (m, 18), 6,38 (d, 2H>, 7,85 $ Ο- z 28) .
3~( [5~terc~Butil~3~{2- [ (4-metoai-benzoll) -amino] -3-m.etil-bntirxl > -2,3-dihidro- [1,3,4] tiadi.azol-2-karbonii ] -amino) -4 -oxo-vajsav [<46b> képletü vegyület) előállítása
A (45b) képletü vegyülétből
30 mg mintát a B élj S r 3.S ΐ χ
:: x 3. x ο 1 r z ct 1 v a megkapj uk a kívánt
3:2 arányú ke iveréke - Kitermelés:
?ϊ.053/«δ:
(amely 3 dlasztereomer keveréke)
XXIII. reakció-vázlatot) szerint terméket, amely diasztereomerek (2 mg, az elméleti érték 84 %~a.
136 fc fc fc fc ·'♦ *X « fc* V
Anal itíkai HPLC {Mlcrosorb cianc ! oszlop: retsnciós idők: 7,08 és
7,78 perc.
’lí-Ht 4R spektrum (5 00 MHz; CD >01 7} : δ ppm = 0,98- 1,08 (m, 40} ,
1,03 -1,12 (m, 2H), 1,29 & 1,3 1 {2 szingulott, 9H.) , 2,23-2,30
(m, 0, 5H) , 2,36-2,5 5 fm, 1,5 fí} , 2,62-2,72 {m, 1H) , 3,85 (s, 3 H5,
4, IS -4,2? (m, IH), 4,58-4,65 (m, lö), 5,27-5, 33 ím, IH), 6,23-6,2?
(m, IH), 7,00 (d, 2 :H) , 7,70-7,83 (m, 2H}.
CÖ28u-t
N\/
CG^Bu-t
'Ό {52}
H {50} p ,-.
A. \z .,.ν 5 ''N X
1ö?3u~í «53/BE ·» X ** * · * » > < * <, * * «ν » ♦ > * V * * »** * #τ* »♦* ·.
2-( ((űenzíl-oxí) -karboníl] -aminol-2-metíl-propionil] -pirrolídin-i-karbonsav-terc-butil-ésrtar [ (49) képletű vegyület}
2,00 g {12 mmol) terc-foutil-prolinát [ (47) képletö vegyület] 15 mi metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadunk '3,05 g (.13 mmol) N-[ (benzíl-oxí)-karbont 1] -2-metil-a.lanint, 2,36 g {1? mmol) ROBt-t és 3,43 g ¢1.8 mmol) EDC-t, majd a reakcióeiegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 43 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztliiáljuk, a visszamaradó nyersterméket etil-acetátban feloldjuk, majd az oldatot 0,25 M nátrium-hidrogén-szalfát-oidatfal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai kétszer és telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert szűrjük, a szűrietből az ílió anyagokat ledesztilláljuk. A termék fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 4,68 g:,· az elméleti érték 100 %-a.
LH-NMR spektrum <5ÜÖ MHz? CDC13.) : δ ppm - 1,20-2,15 (m, 4H) , 1,43 (s, 9H) , 1,53 (d, 6ü) , 3,21-3,79 hu, 2H), 4,35 (széles s, ÍR),
4,82-5,19 Cm, 3H), 5,74 (széles s, ÍR), 7,17-7,4.9 (m, 5H> . Analitikai HPLC (C18 oszlop): retenciós idő: 10,66 perc. Tömegspektrum IC /MS (ES j : m/e ~ 391,3 (MtH) .
2- [ (4-Metoxí-bennoil) -amino) “2-metil-propionil}-pirrolidin™ 2~karbonsav-tero“but:il”észter [ (50) képletű vegyület]
1,00 g (2,56 mo 1) (49) képletű vegyület 20 mi metanollal készített oldatához 200 mg 10% Pd/C katalizátort adunk, majd az elegyet hídrogéngáz atmoszférában 2 órán keresztül keverjük. A keveréket ö, 45 μ..ο pórusméretű poli (tetraf luor-etilén) (PITE) szű« *»·♦ r * ♦ < ·> 4 *'* x· 3 Φφ ·» ♦·♦ * 4T-’ »U» rőn át szűrjük, a szűrleiből az illő .anyagokat csökkentett nyomáson ledeszt!Háljuk, ekkor színtelen olajat kapunk. Est az olajat 25 ml metilén-dikloridban feloldjuk, majd 660 μΐ (3,79 mmol) DlEA-t és 480 mg (2,8 mmol} p-anízoíi-kloridot adunk hozzá, Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson, ledesztílláijtk, majd a visszamaradó olajat étil~acetátban feloldjuk. A szerves fázist 0,25 M nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, telített vizes- nátríum-hidrogén^karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert szűrjük, a szűriatből az illő anyagokat ledeszt!Háljuk. A termék fehér színű szilárd anyag, amelyet flash-oszlopkromatográfiával (eluens; metílén-dikloríd/metanol 99:l-tŐl 98:2-ig) tisztítva fehér színű szilárd anyagként megkapjuk a cím szerinti, vegyüíetet. Kitermelés; 655 mg, az elméleti érték 65 %-a.
‘H-NMR spektrum (500 MHz; CDC1,) : § ppm - 1,47 (s, 98), 1,58-2,24 (m, SH}, 1.80 {d, 68} , 3,55-3,68 (m, 18} , 3,72-3,93 <m, 1.8} , 3,84 (s, 3.8}·, 4,43-4,55 (m, 1K>, 6,90 (d, 28}, 7,60 (széles s,
18}, 7,77 (d, 28).
Analitikai H?LC (Cl8 oszlop); retenciós idő.: 8,98 pere.
Π51)
325 mg (0,83 mmol) (50) képletű vegyüiet 5 .ml dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 463 pl. (3,32 mmol) trieti 1-.amint és
71,057/&£.
139 ♦ 8 .'φ.
** » * 8 9 Φ φ « *«· * jo*v « ί \ ·ζ > » *** ν * 8'-* <*4 *
642 μ.Ι (3, 32 mmoi) trímetilszilíl-triflátót, majd az oldatot 100 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül, szobahőmérsékleten pedig 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, a pH-t telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai 8-ra állítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk, A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledeszti1iálva fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet közvetlenül viszünk be a következő reakciólépésbe. Kitermelés: 230 mg, az elméleti érték 83 %-a.
1,027 g (3,5 mmoi) allí!-{[ 2-(benzil-oxi) -5~oxo-3-fcet.rah.idrofuriií -fcarhamát) í <40) képletü vegyület) 20 ml metilén-dikloriddai készített oldatához hozzáadunk 543 mg (3,48 mmoi) DMBA-t és 280 mg (0,24 mmoi) tetrakisz (trifeniifoszfin) -palládium(0) katalizátort, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 318 mg (2,45 mmoi) l-{ 2-[ <4-metoxi~benzoil)-aminol -2-metil-propionil) -pírrolídin-2-karbonsav 5 ml metílén-díkloriddal készített oldatát, 0,534 g (3,95 mmoi) HÖBt-t és 738 mg (3,84 mmoi) EDC~t adunk hozzá. A reakciöeiegyet nitrogéngáz. atmoszférában, szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az illő anyagokat ledss-zfc.illáljuk. A visszamaradó nyersterméket etii-acetátban feloldjuk, majd az oldatot 0,25 M nátrium-hidrogén-szul.fát-oldattal kétszer, telített vizes nátríum-hidrogén-karbonáfc-oldattal. kétszer és telített vizes nátrinm-klorid-oldattai egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítőszert szűrjük, a szőriéiből az illő anyagokat ledesztílláljuk. A termék sárga színű szilárd anyag, amelyet f lash-oszlopkromatográf iával (eluens: etil-ace7Í . 053/03-:
>
.40 tát/hexán 20 :80-tól 50:5ö~íg) tisztítva halványsárga színű szilárd anyagként megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés:: 760 mg, az elméleti érték 61 %-a.
spektrum (500 MHz; CCjQö) : δ ppm ~ 1,53 (d, 6H) , 1,65-1,93 Cm, 3«), 1,36-2,14 (m, 1«) , 2,60' (dd, 0-,10), 2,77 (dd, 0,85Π),
2,94 (dd, 0,85«), 3,04-3,11 (m, 0,2E), 3,42-3,52 (m, IH) , 3,573,67 (m, IH), 3,84 (s, 3«), 4,38-4,76 (ro, 3fí), 4,84 (d, In) ,
5,64-5,70 (m, IH) , 6,96-7,03 (ro, 2H), 7,.23-7,43 (m, 5H), 7,787,9? (m, 2H) .
Analitikai HPLC (C18 oszlop): retenclós idők: 13,32 és 14,37 perc.
Tömegspektraro LC/MS (ESÜ : m/e ~ 52.4,3 (M+H) .
3-{ [-1-(2- [ (4-lfetoxi-benaoil) -amino] -2-metíl~pr0pioniX}~pír~ rölidin-2-karboni 1 ] -amino} -4-oxo-vaj sav [ (52) képletű vegyülőt} mg (0,14 romol) (51) képletű vegyületet a C eljárás (lásd a XXIII.. reakcióvá^latot) szerint hidrolizálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 30 mg, az elméleti érték 60 %-a«. Analitikai HP1C (C18 oszlop): retenclós idő: 6,79 perc.
Tömegspektrum LC/MS (ES*) ; m/e - 434, 3 (M+H) .
•?i .c«/®e ,ί
141
XXI. reakeióvázlat
HCI HüN'
Η Ύ
,K X ,,-· \..Z -·---------....... i ? •••'T'x /h < Xy' N
H i H ' !
o coaű-Bu
X
COs-í-Su
X = Η, Y = MeO
X = Cl. Y = NHü xr v j ;1
Η O ,,ΙΧ o
í>
JL /'X .M
Ο Μ V '-.
H Ő.
A A H 0 COóH
Λ\
X = Η, Y - MeO / — rn v \ * VA! < J
X X ,x
0' N γ I H
Η O
X = η. Y - MeO X - Cl Y
1-(2- [ (4-Metoxi-benzoil) -azdro] -B-metil-hntiril) -2-pirrolidin-karbons&v-terc-bnfcil-'-ószt.er [ (54) képletű vegyület]
2,01 <í mrrt<
(53)
X) 20 mj •3i •idáal készített suszoenzicn áhc nt
:.053/SS·
142:
*«» >Χ « «Λ # Λ*».» (18,4 mmol) Ν, N-dzizopropi 1-etil-amint és 5 ml melllén-dikloridban feloldott 1,26 g (7,4 mmol) 4-metoxí-fcenzoiI~klorídot adunk. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd az illő anyagokat ledesztilláljuk, A kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, az oldatot 0,25 M kálium-hidrogén-szulfát-öldattai kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét~oldattal kétszer és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal egyszer mossuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cim szerinti vegyűiet fehér színű szilárd anyag. .Kitermelés: 2,814 g, az elméleti érték 94 %-a. !H-NMR spektrum {500 MHz, CDC10 : δ ppm = 1,05 (dd, SH> , 1,46 (s, 3fí) , 1,88-2,29 (m, SH) , 3, 65-3, 74 (m, IH) , 3,81-3, 92 (m, IH) ,
3,85 (s, 3H) , 4,32-4,42 <m, ifi) , 4,81-4,91 (m, IH) , 6,79-6,86 (m, IH) , 6,91 (d, 2H), 7,78 (d, 2H) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop): retenciós idő:: 10,18 perc.
[ X -{2- ((4-Metoxi~benzoxl) -amino]-3-metii-buti!) -2-pirrolidin-karbonsav] -H- [2- (benzil-oxx) -S-o^o-S-tetrahíárofurilJ -amid ((56) képletű vegyűiet]
1,079 g (2,6? mmol) (54) képletű vegyűietet feloldunk 40 ml 15 % trifluor-ecetsavat tartalmazó metilén-díklorid-oldatban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, az (55) képletű vegyületet fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 0,93 g, az elméleti érték 100 %~a. Ezt közvetlenül visszük be a következő reakciólépésbe.
1,7 96 g (6,17 ramo 1) (40) képletű vegyűiet 20 mi meti'lén?i .65.3/3E
1.43 ♦ * φ * φ’-φ «φ φ * φ Φ X X
Φ »* Φ Φ*Φ *
Φ * Φ * Φ Φ
ΦΧΦ φφ * V* * ΦΦ*φ
-dikloríddal készített oldatához. 1,119 g (7,17 mmol) 1,3-dimetil ~barb.i túr savat (DMBA) és 0.683 g (0,59 mmol) tetrakisz(trífenilfoszfin)palládium(0) katalizátort adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk 0, 928 g (2,67 mmol} (55) képletü vegyület 17 ml metilén—diklorid és 2 ml N,N:-dimetil~f.ormsmíd keverékével .készített oldatát, majd még 0.811 g (0,01 mmol} HOBt-t és 1,16 g (6,04 mmo.1) EDC-t is hozzáadunk. A reakeióelegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláijuk, a nyersterméket feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot egymásután 0,25 (4 nátrium-hidrogén-szuifát-oldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal egyszer mossuk,· végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A. .szárítószert szűrjük, a szűr létből az illő anyagokat ledes-ztilláljuk. A. termék sárga színű szilárd anyag. Elash-kromatográfiával (eluens: etíl-acetát/metilén-d-iklorid 10:90tol 40:60-ig gradiens elúcíő) tisztítva a cím szerinti vegyületet halványsárga színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 910 mg, az elméleti érték 63 %-a.
JH-NM F. spektrum (50 d MHz, CDC 13) : 8 ppm ~ 0, 9 s 6H), 1, 84-
2, 13 (m, 4H) , 2,25 -2,38 (m, IH), 2,45 (dd, 1 H) 8 0—z, 98 (m,
ÍH) , 3,60-3,72 (m, IH), 3,82- -3,95 (m, IH), 3, 8 6 (s, 3H) , 4, 26-
4 , .95 (m, 6H) , 5 ,41 i s, 6, 2 H /, 5,53 (d, 0,88), 67-6, * * { Tt! : •H ) ,
6, 88- -6,99 (d, 2 H) , -J γ.-γ -{ Γ· , ? ? Z. Λ. > y X> / < m, SH), 7,71-7,82 '. ( d, 2? i) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop} (két diasztereomer keveréke·}·: retenciés idő: 9,21 perc.
LC-MS (ESd : m/e - 538,3 (MtH).
? .1.053/8S
144
♦.* * *
3-{ [-1-(2-( {4~Wtoxi~ben»oil} -amino] -3~metil~butirxl>~2-pírrolidin-karbonil] -amino]-4-oxo-vajsav [(57) képletű vegyület]
125 ®a C5S) képletű vegyületet az A eljárás szerint (lásd a XXIII. reakcióvázlatot) hidrolisálunk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 60 mg, az elméleti értek 58 %-a. Analitikai HPLC: retenciós idő: .5,71 perc.
LC-MS (ESI); m/e - 448,2 (MtH) .
4-Amino-3-klór-benzQasav
4,82 g {31,-58 mmol) 4-amino-3-klór-benron.i.triit 140 ml 6 M vizes sósavoldattal visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A csapadék a melegítés 'közben oldatba megy., és színtelen oldat keletkezik. További melegítés hatására az oldat zavaros lesz. 3 órán át végzett melegítés után a reakeióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. A keletkező csapadékot szűrjük, feloldjuk tetrahidrofuránban, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot, toluolbói ismételten tőményítve fehér színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 3,18 g, az elméleti érték 59 %-a.
di-KMR spektrum (500 MHz, CDilD/CDCl, 1:4): S ppm - 6,80 id, Ifi), 7,75 idd. Ifi) , 7,94 (d, Ifi).
Analitikai HPLC icia.no oszlop): retenciós Idő: 3,73 perc.
1™ {~2~ [ {4”Amíno~3~klór-benzoil} -amino] -3-metil-butiril> -2pxrrolidxn-karbonsav-terc-butxl-észter [{58) képletű vegyület]
1,707 g
H j V *5 ,-s v- 4 ^.^4 ~ ?
•-Λ. .a. M-U <..· í. .x i
3,2 ml {18,4 (6,3.1 mmol) {53} képletű vegyület készített oldatához ö’C hőmérsékl mmol) diizopropil-etil-amint, 1,23 ete.
ni metilén— hozzáadunk.
(7,56 mmol)
145 y Φ » » * « Φ
4-amino~3-klór-benzoesav oldatát, 1,005 g 7,44 mmol) HOBt-t és 1,456 g (7,58 mmol) EoC-t. A kapott keveréket O’C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd. engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezen. a hőmérsékleten még 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott olajat feloldjuk etil-acetatban, majd az oldatot egymás· után 0,25 M nátrium-hidrogén-ssulfát-oldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai kétszer és telített vizes nátríum-klorid-oldattal egyszer mossuk. A termék fehér színű szilárd anyag. Flash-kromatográfiával (eluens: metanolZmetilén-dlklorid 1:99-től 2:98~ig grádíens elúció) tisztítva a cím szerinti vegyületet fehér színű
szilárd ar méleti ért tyag formájában ex. 15 1—a. kapjuk meg. Kitermel .és: 2,04 g, az sí-
!8-W spö; ktrum. (500 MHz, CDClp : ö ppm - 1,05 (dd, , 6H) , 1,47 ié,
9 H) , 1,8 6 - -2,29 (m, 5Hj , 3,62-3,78 (m, IH) , 3,78 -3,94 (m, IH) ,
4,39 (dd, ÍH), 4,7.9-4,89 (dd, IH), 6,73 íd, IH) , 6,78 (d, IH),
7, 52 (dd, Ifí), 7,75 <d, 1 H) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop) ; retenciós idő: ; 16, 18 perc.
X-MS (ES'á j m/e « 424,3 M [ (á-Ami.no-3-klőr··
-metil-hutiril} furil]-amid {(€0) képletű
0,6.32 g (1,49 mmol.) (58) képletű vegyületet feloldunk 20 ml.
% metilén-diklorldos trif luor-ecetsav-oldatban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A trifluor-ecetsav maradékát úgy távolítjuk el, hogy a nyerstermékről metilén?5.,Ö53/SS
146 ♦ 4 X 4
4*4 * ♦ ♦ * * > <·* * * · ♦ 4
-diklorídot desztillálunk le háromszor. A termék fehér színű szilárd anyag.
385 mg (1,04 mmol) fenti terméket a <40} képletű vegyű lett el az. {56} képletü vegyület előállítására alkalmazott eljárás szerint reagálhatunk. A cím szerinti (60) képletű -vegyület sárga színű szilárd anyag. Kitermelés: 2€5 mg, az elméleti érték 45 %-a. J'B~NMR spektrum (500 MHz,-CD3OD) : 8 ppm = 0,89-1,12 (m, 6H), 1,72-2,26 (m, 53), 2,49 (dd, 0,25H), 2,60 (dd, 0,78), 2,80 (dd, 0,75 8), 2,96-3,09 (m, 0,3H), 3,64-3,77 (m, IH) , 3,94-4,10 (m, IH),
4,20-4,74 (m, 48), 4, 76-4, 95 (m, 18), 5,51 (s, 0,58), 5,61-5,70 Ím, 1,58), 6,79 (dd, 13), 7,23-7,43 (m, 5H) , 7,48-7,61 (m,
1,48), 7, 68-7, 83. ím, 18) , 7,99-8,12 (m, 0,6:8).
Analitikai BFLC (ciano oszlop) (két diasztereomer keveréke) : retenciós idők: 14,90, 15,20 perc.
LC-MS (RS'é : m/e - 557,2 (M+H) ,
3- { (-1-(2- ( (4-AminO“3-klór
-pírrolídln-karfoonll]-amino}—4-oxo-vajsav [{61} képletű vegyület} mg (0,08 mmol) (60) képletü vegyűletet az A eljárás szerint (lásd a XXI11 reakcióvázlatot) hidroiizáltnk, ekkor megkapjuk a cim szerinti vegyűletet. Kitermelés: 30 mg, az elméleti érték 80 %-a.
i'í-NMR spektrum (500 MHs,CD3OD) : δ ppm ~ 1,06 (dd, 68), 1,78—2,38 (m, 58) , 2,38-2,86 (m, 28) , 3,62-3,83 ím, 13) , 4,12-4,76 (m, 48), 7,04-7,21 (m, 13) , 7,58-8,01 <m, 28) .
Analitikai HPLC; letencíós idő: 8,16 perc.
LC-MS (SS ) : m/e =
7í.üí<Z/BS
467,3 ÍM+8)
147 ♦ X X φ X ο Φ #*Χ)
XX ΧΣ. raakcióváziat
Fmocv.
X/ f
Η Ο COe-t-δυ ,Χ'Χ X* X X ff ίί X
ΗΟ'
..Χχ χ··! Η Ö C024&J («2) <63}
1- (2~ [ {4~Hidroxi~3, 5-dimetil-benzoil) -amin©] -S-metil-foutíril} -2-pirrolidin-karbonsav-terc-buhil-észter [ (63) képletű vegyölet]
600 mg (1,22 mmol 5 <S2) képletű vegyúlet [ amelyet az képletű vegyölet és Fmoc-Ci reagálfatásával állítunk elő] 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 3 ml diétái-amínt adunk. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 3 érán keresztül keverjük., majd .az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat feloldjuk 8 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 0,302 g (1,08 mmol) 3,5~dimetil-4-hídroxi~benzoesavat, 338 mg (2,5 mmol) HOBt~t és 0, 456 g (2,43 araol) EDC-t, majd az oldatot nitrogéngaz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíHáljuk, a kapott olajat feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot egymás után 0,25 M nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, telített
75. .65.3/SS
148 φφ * * * φ *
9 » * Φ ♦ * φ φ * ·· vizes nátriura-hidrogen-karbonát-cldattal kétszer és telített vizes nátríura-klorid-oldattai egyszer mossuk. A nyerstermék fehér színű szilárd anyag. Flash-kroraatográfiával (eluens: metanol/mea cím
tel 2:98-) :g gradiens elé ei ó) ti s a t í t v;
fehér szi nű szilárd anyag formájában
; rag, az el .méleti érté k 75 %-a.
MHz , CCCi ,3> : 8 ppm - 1,06 {dd, 6Hj , 1
58.) , 2, z 4 (s, 68},. 3 ,65-3,75 (ra, ÍR)
:~4f a 2 (ra, 18), 4,82- 4,88 (ra, IH) , 5,
ra, 1 8} , 7, 42 is, 28) ..
tno oszlop) : reteneiős idő: 17,53 perc.
19, 3 (M+H)
3,92 (ra, IH) (l-<2- [ (4~Hidröxi~3, 5-dimefcil-benzoil) -emlnoJ-S-metil-butiril)-2~-pirrclidin-karbonsav] ~N~ (2- (benzil-oxi)~5-o3<o-3-tet.ra~ hidrofor11]-amid (<S4) képletű vegyűlet]
A vegyületet az (56) képletű vegyűlet szintézisére a lka Ima-
zott eljárással a (€3) és a (4 0) képletű vagy öletek reágáitatá-
sával álil tjük elő. A cím sze ríntí (64) kép.1 ietű vegyűlet hal-
ványsárga színű szilárd anyag. K1terme1és: 3 5 2 rag, az elméleti
érték 72 % A
:8-8HR epe) rtrara (Söö MHz, CDyOD} : & ppm - 0,83-1 ,28 (ra, SR) , 1,66-
-2,37 (ra, 38) , 2,23, (s, 6H.) , 2,48-2,54 (ra, 0,28), 2,61 (ddd,
0,8H), 2,7 2 (ddd, 0,9H), 3,01- 3,09 (ra, 18), : 3, 66-3, 7 6 (ra, IH) ,
3,35-4,07 (ra, IH), 4,48-4,73 ( m, 38), 4,75-4, 92 (ra, IH) , 5,45-
-5,48 (ra, 0,1H), 5,61-5,64 (ra, 0,lH), 5, 64-5,7 0 (ra, 0,88), 7,21-
-7, 62 (ra, 6 .H) , 7,88-8,04 (ra, 18 ) .
7i.¢53/SE « φφ Φ « X φ Χφφ
Α» X » Φ X
Φ 0 9 φ * * *
Φ φ * * «Φ φ Φ X φ φνΛ
Analitikai HPLC (ciano oszlop) tenciós idő: 17,73 perc.
LC-MS (ES*) : m/e - 552,3 (M+S)<
(két diasztereomer keveréke) rel-{ [(2-( (4-Bidroxi“3,S-dimetil~toenzoii) -amno]™3-mtil™bnfciril)-2-pirroXidin-karbonil] -asaxno)-4~oxc-vajsav [ (65) képletö vegyület}
160 ve ! d ), 29 mmol) (64) képletű vegyületet az A módszer sze
rint (lásd tx XXI11. r a a ke I ó vá z 1 a tót) h idr ο 1. i z á 1 un k , ekkor meg
kapjuk a c. szerinti vég y ü 1 e te fe. Ki te maié s: 13, 1 mg, a z « kimé
leti érték 10 O -X V
Analitikai HEJ LC (ciano oszlop); retenciós idő: 10,28 perc.
LC-MS (ESC : íí ι/e - 4 62, 2 (M+H) .
XXV. reakcióváziat f ;i i
Η O COg-t-Bü xz.
<S?)
CQZ-í-Bu
<S3) <βδ)
75. .0S8/&E
150
1— [2-(2-((3H~9~Fluorenil) -acetil] -amin©}-3,3-dimetii~hutiril] ~2~pirrolídin~karbonsav~fcerc“foatíl~észt@r [ (66) képletű vegyüiet]
1,033 g (6,0 mmol) H-Pro-OtBu ( (53) képletű vegyüiet] (lásd XI. reakclóváziat (5)} 20 mi metiién-diklorid és 5 ml N,N-dime~ til-for.mam.id ©legyével készített oldatához .hozzáadunk 2, 337' g (6,60 mmol) Fmoc-t'Leu-0H~t (lásd 1. reakclóváziat (5)), 1,63 g (12,1 mmol) HOBt-t és 2,30 g (12,0^ mmol) SOC-t, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk éti1-acetátfean, majd az oldatot egymás után 0,25 M nátríum-hidrogén-szulfát-oidattal kétszer,, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-k.loríd~oldattal egy szer mossuk. A szervas réteget, vízmentes nátrium-szulfátot szárítjuk, a szárítóséért szűrjük, majd az il16 anyagokat ledesztillálva a nyersterméket halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk még.. Flash-kromatográf iával (eluens: etíl-acetát/hexán 10:90-től 28;80~ig gradiens elúció) tisztítva a cím szerinti (66) képletű vegyüíetet kapjuk meg. Kitermelés:
2,25 g, a.z elméleti érték 74 %-a.
5β-ΝΜί 1 spek t.rum (50 0 MHz, CDCij :
9H) , 1,7 9- 2,28 (m., 3H) , 2,62-3,
4,18- 4,43 (m, 4H} , 5,48-5,67 (m,
-7, 64 (m, z (E), 7,72 -7,82 {m, 22} .
Ana 1 i tikéi HELC (ci a.no oszlop) : r·
LC-MS (ESd ; m/e - 507,3 (M+B).
1,09 (s, 9H), 1,47 (s,
-Metoxi-benaoxl) -aaino] -3,3-dimefcil ~terc™bntiX~észtér((67) képletű
* « »
0,5ö3 g (0,99 mól) <SS) képletü vegyület 8 ml vízmentes
N, N-dimeti1-formamiddsi készített oldatához 2,5 ml dietíi-amint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd sz .oldószert Iedesztilláljuk. A kapott maradékról háromszor desztillálunk le sietílén-dikloridot» A kapott olajat feloldjuk 9 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 260 μΐ (1,49 mmol) Ν,Ν-diízopropii-etil-aminf, 1.90 mg (1,05 mmol) 4-metozí-benzoil-kloridot, majd az oldatot nítrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk, a kapott olajat feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot egymás után 0,25 M nátrium-hídrogén-szulfát-oidattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klórid-oidattal egyszer mossuk. A nyers termék fehér színű szilárd anyag, mennyisége 0,529 g). Flash-kromatográf iával szílikagéien (elnens: metanol/'metíién-diklorid 1:99-től 2:98-ig grádíens elüció) tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk meg. Kitermelés: 2,25 g, az elméleti érték 74 %~a.
i:8-NMR spektrum (500 MHz, CD3ÖD) : δ ppm = 1,01 (s, 1,4H), 1,11 (s, 7,6H), 1,73-2, 25 (m, 4HÍ, 2,47-2,77 (m, IH) , 2,81 (dd,
O, 7H) , 2,91-3,11 (m, 0,8H), 3,61-4,03 (m, 3H), 3,84 (s, 3H) ,
4,29-4,49 (m, IH) , 4,49-5,00 (m, SH) , 5,46 (s, 0,15H) , 5,58-5,73 (m, 0,85H) , 6, 94-7,04 (m, 2H) , 7,27-7,41 (m, 4H) , 7,61-7,73 (m, lü), 7,71-7,84 (m, 2H) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop): retenclós idő: 13,10 perc.
{1-(2-[ (4-Metoxí-benzoíl) -ard.no] -3,3-dimetíi-butíril) -2-pírrólidin-k&rbonsav] -ST- [2- (benzil-oxí) -S-oxo-3-tetrahídrofuril]-amid ((88) képletü vegyület]
7i. 053/SS
0,90 g (1,74 romol) (δ?) képletű vegyűlet 25 ml metilén~di~ kioriddal készített oldatához 2,1 rol (13,0 mól) 2,6-lutídint és
2,3 rol (11,9 romol) trímetíIssílil-triflátót adunk, roajd az elegyek .szobahőmérsékleten nitrogéngáz átmos2férában 1,5 órán. keresztül keverjük. A reakeiőelegyhez metilén-dikloridot adunk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az illő anyagokat ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk roetílén~díklorídban, hozzáadunk 0,6 rol (3,5 romol) Ü, M-diízopropil-etil-aroint, Q, 355 g (2,09 mmol) 4-roetoxí~ -benzoil-kloridot, roajd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A nyersterméket flashkromatográf iával (sluens: roetilén-diklorid/roetanol 99:1) tisztítva a ci.ro szerinti vegyületet kapjuk meg. Kitermelés: 274 mg, az elméleti érték 28 %~a.
‘H-NMR spektrum (500 MHz, CD3OD) : S ppro ** 1,01 (s, 1,4H), 1,11 {s, 7,68), 1,73-2,25 (ro, 48), 2, 47-2, 77 (ro, IH) , 2,81 (dd,
0,78), 2,91-3,11 (ro, 0,3.8), 3,61.-4,03 (ro, 38), 3,84 (s, 3H>,
4,29-4, 49 (ro, IH), 4,49-5,00 (ro, 58) , 5, 46 is, 0,158), 5,58-5,73 (ro, 0,858} , 6,94-7,04 (m, 28), 7,27-7,41 (ro, 48), 7, 61-7,73 (ro,
18), 7, 74-7,84 (ro, 2H) .
Analitikai HFLC (cíano oszlop) (két diasztereomer keveréke) : retencíős idők: 17,03, .17,39 perc.
LC--MS (SS\) : m/e - 552,3 (MlH) .
3-< [1- (2- { <4-®Setoxx-benzoil) -amino) -3,3-dimetiI-butiril) -2-pirroXidin-karbonil]~aroino)™4~oxo-vajsav ((63) képletű vegyűlet]
,.9.53/SS
117 mg <€8> képletü
XXII'1. reakcióvázlatot) ’ vegyüíetet. Kitermelés: 4
Analitikai HPLC (ciano os
LC-M.S (ESA) : m/e - 462,3' vegyüíetet a C módszer hídróléráivá kapjuk meg 0 mg, az elméleti érték zlop): retenclos idő: 7, (MtH).
szerint (lásd a a cim szerinti & ~ *4 1 s a*
16, perc.
KV. reakcxóvásKlat
(73) (72)
1-|2~ <terc-Butoxi~kazboail) - amino] -3, 3-d±m@t£l~butiril} -2~ -pirrolidin-karbon-sav-benzil-észter (<7G) képletü vegyület]
2,00 g (8,66 mmol) H-Pro-OBzl .HCI 20 ml. metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,25 mi (12,32 mmol) N,N~ -diizopropil-etil-amint, ekkor színtelen oldat keletkezik. Az oldathoz 1,95 g (9,52 mmol) Boc-fcleu-ÖH-t, 1,76 g (13,03 mmol)
HOBt-t és 2,43 g (12,95 mmol) EDC-f adunk, majd az oldatot nxtrogéngás atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijafc, a maradékot
154 ♦♦ « 4 * « « 4 »·#·« 4* * 4 X * * *Λ 4> « ♦* >
feloldjuk etil-acetátban, majd az o( egymás vi'izö 1..
0,25 M nátriumn á t r i um - h i d r o gé nátrium-kloridmentes nátriumdesztillálva a
-h i drogé n— szulfát - o Idát ta 1 n-karbonát-oldatta1 kéts oldattal egyszer mossuk, -szulfáton szárítjuk, máj cím szerinti vegyületet kétszer, telített vizes zer és telített vizes
A szerves réteget vízd az illő anyagokat lekapjuk meg. Kitermelés;
3,57 g, az elméleti érték 99 %-a.
λ8-ΗΜ8 spektrum (500 KHz, CDC13) : S ppm « 0,99 (s, 9H), 1,40 (s,
98), 1,88-2,33 <m, 4H), 3,58-3,90 <m, 2í 0, 4,21.-4,35 (d, 1H) ,
5,04-5,38 (m, 3«.), 7,14-7 , 42 (m, SH) .
LC-MS (ESi : m/e - 419,4 (14+8) .
terc-Butil-í (1~< (2- (foenzíl-oxí) -S-o^o-S-tetrahidrofuril] -karba®0iX}~X“pírrolídin~karbQníl}“karbamát} ((71) képletű vegyület]
871 mg (2,08 mól) (70) képletű vegyületet feloldunk 15 ml metanolban, hozzáadunk 200 mg 10 % Ptí/C katalizátort, majd a szuszpenziót hidrogéngáz atmoszférában 1 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót Celite-n át szűrjük, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot az (56) képletű vegyület előáll írásánál alkalmazott körülmények között a (40) képletű vegyülettel, reagálhatva megkapjuk a cím szerinti (71) képletű vegyüle-
te Kitermelés : 889 mg, az eln ié le ti érték 71 %- ·&«
ií- -Hí 4R spektrum (500 MHz, CDC1 3n s ppm - 0,93 (s, 98) , 1,4' 4 (s
98 ) < 1,78-2,18 <m, 48), 2,29- -2,49 (m, 2H) , 2 ,76-3,04 (m, 18)
3, ÍC(Q -3,70 (m, : IKj , 3,70-3,85 Cm, 1 .8.;·, 4,20-4, u í \ m·, λ π), 4,49
-4 ·—< l < * 8 (m, 38), 4,78-4,98 (m, 18) , 5,12-5,26 í ί», 1H) , 5,40 -5, 5
(m r ífíj, 7,10-7 ,78 (m, 5H) .
An al ítikai HPLC (ciano oszlop) : .réti snciós idd: 11,17 perc-
518,3
LC--MS (SS) : m/e (MtH),
155 f1-<2-[ (4-ámino~3~kXór~benzoíX}
-3 , 3-dime ti 1 -buti ril > 24 5 6 mg (0,088 mo 1) oxo - 3 - te trahidrof ur i X J ápletű vegyület 2ö ml metilén-difcloriddal készített oldatához 5 ml vízmentes trifluor-ecet.savat adunk, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át. keverjük szobahőmérsékleten. A maradékról háromszor desztillálunk le metílén-diklorídot, majd a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 1,3 ml (2,48 mmol, 8 ekvivalens) díizopropil-efíl-amint, 202 mg (1,17 mmol) 4-amino~3-klór~ben:zoesavat, 18'3 mg (1,35 mmol) HOBt-t és 270 mg (1,45 mmol) EDC~t. A kapott keveréket engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten 1.8 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledeszti Hál juk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot egymás után desztillált vízzel háromszor, 0,25 M nátríum-hidrogén-szulfát-oldattai kétszer, telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrlua
A szerves, réteget nátrium-szulfá illő anyagosat ledesztilláljuk.. A (eluens: me t ί 1 én - d í ki o r .i d / me t a no I elő) tisztítva a cim szerinti (75 szilárd anyag formájában kapjuk m letí érték 57 %-a.
spektrum (500 MHz, CD>.OD) : 3 ppm
1, 70-2,27 ír.·, 4H) , 2,47-2,85 (.
7i.053/BE.
loríd-ol dalba! egyj szer mo ssuk.
3 szárít juk, szűrj ük, majd az
íradékot flash-krom atográf iával
9:1tói 97:3-ig gradiens élű-
képletű vegyületet sárga színű
. Ki termi elés; 285 i rg, az c liné -w
ó ppm - 0,91-1,; >4 (m, w,
1, 5H), 2,99-3,13 f rd Π :,5H) ,
156 4 **» »%.í ·,·^·. ·** Λ * fc <
t « . Φ Φ μ *·>:> ♦ *
3,39-3,53 <m, 0, SH), 3,60-3,7: 3 (m, 1,5H), 3,8 5- -4, 04 (m,
4,24-4,47 (m, 2-H) , 4,5.3-4,97 (3 4H>, 5,46 (s, 0, , 38} , 3,88-
(m, Ο,ΙΗ), 5,60-5,63 (m, 0,68}, 6,80 (d, IH) , 7,22 ~ ' z ' ' (m, 7
Analitikai HPLC (oiano oszlop} (két -diasztereomer keveréke};
tenciós idők: 15,90, 16,23 perc: A.
LC-MS (ESŐ : m/e « 571,2 (Ϊ4+Η) .
3-((1-(2- ((4~Amino~3~kXór~feenzoíX) -saisoj -3,3-dimetil-butiril}· -pirrolidin-karóonil] -amino)-4-oxo-vajsav [ (73) képletö vegyűlet] mg (0,07 mmol) (72) képletü vegyületet az A módszer szerint (lásd XXII1. reakeíóváziat) hidrolizálva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés-; 25 mg, az elméleti érték 74' %-a. Analitikai .HPLC (eiano oszlop) : retenciós idő: 1.0,66, perc.
LC-MS (ESI : m/e - -481,3 (MH-H) .
XVI, reakeíóváziat
T VY
Η O COí-H (74)
AiSoc.
r7 x,O
Ό
,.Q H C5xxCgHg íC O-. O -í>J' rf /° . .. i r í)
R5CÖ2H
Rt z*k 3
N V xy
,.O
-íd-v.. .X'x zÓ * Οχ AJ5 (76)-(93)
157 s- ♦ φ χ ν %· * V ν i i / «< . *.
·$* ν «β^ terc-Butíl- [ {(2-<2- (2- (benzil-oxi) -5-οχο-3-tetrahidrofuril) -karbamoxl}-i-pirrolidínxl}-l-metxl-2-oxo-efcil} -karbaxaát) ((75) képletü vegyület)
6,69 g (23,0 mmoi) (40) képlete vegyület ‘vízmentes metilén-díkioriddal készített oldatához 3,97 g (25,4 arsol) l,3-dimetíl-barfoi~ tursavat (DMSA) és 1,12 g (0,97 mmoi} tetrakisz (trifeni 1-foszfin)-palládium (O) katalizátort adunk. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten. 15 percig keverjük, lehűtjük 0°C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 5,0»7 g (17,8 wol) Boc-Ala-Pro-~OH-t (Bachem), 3,60 g- (26,7 mmoi) HÖBt-t es 5,12 g (26,7 mól) SDC~t. A kapott oldatot engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, majd nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etii-acetátban, majd az oldatot egymás után 0,25 M nátrium-hidrogén-S2ulfát-oldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-kloríd-oldattai egyszer mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítőszert szűrjük, a szőriéiből az illő anyagokat ledesztillál juk. A termék narancssárga- színű olaj, mennyiséget 12,23 g. Szilikagélen végzett flash-kromatográfiával (eluens: metilén~di.klo.rid/etil-acetát 80:20-től 60:40-ig gradiens) tisztítva a cím szerinti (75) képletü vegyűletet sárga színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 7,28 g, az elméleti érték 86 %-a.
spektrum (500 MHz, CD3OD) : δ ppm - 1,19-1,31 (m, 3H) , 1,42 (s, 9H) , 1, 69-2,29 (m, 4H), 2,45-2,6? (m, 0, 9H) , 2,71-2,8« (m, C, 5Hi , 2,99-3,10 (m, 0,6fí), 3,49-3,84 (m, 2H), 4,24-4,45 (m, 2,5H), 4,57-4,73 (m, 1,5H), 4,76-4,92 (m, 18), 5,45 (s, G,45H), 5,63-5,68 (m, 0,55H), 7,25-7,40 ím, 5R) .
158
Analitikai HPLC (ci.ano oszlop) (két diasztereomer keveréke) : retenciós idők: 1.5,99, '16,33 pere.
LC-MS (ES*> : m/e - 476,3 (MiH) .
(1—{ (2- (4~Am.no~3~ki0r-ben.zoil) -amino] -propíonil}~2~p£nrolidin-karbons&vj [2~ (benzil-oxi) -S-oxo-S-tetrafeídrofuril] -amid [ <7S) képletű vegyület}
1,899 g (3,9 9 r®o 1) (75) képletű vegyület 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 5 ml vízmentes trif Iwr-ecetsavat adunk, az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az 1116 anyagokat teljesen le— desztilláljuk. A maradékról háromszor desztillálónk le metilén-dikloridot, majd a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk. A. kapott maradékot feloldjuk 20 ml metilén-dikioridban, az oldatot lehűtjük 0°C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 5,6 ml. (32,1 mmol,· 8 ekvivalens) diizopropil-etil-amint, 0,910 g (5,3 mmol) 4-amino~ -3-k.lór-benzoesavat, 0,824 g (6,1 ®mol) H0Bt~t és 1,19? g (6,23 mmol) EDC-t, A kapott keveréket engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot egymás után desztillált vízzel háromszor, 0,25 M nátríum-hidrogén-szulfát-cldattal
U ,.053/&ε
159
ΦΦ kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-kloxid-oldattal egyszer mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztíiláljuk. A maradékot flash-kromatográfiával (eiuens: metilén-dikiorid/metanoi 99:1-től 97:3-íg grádiens elúció) tisztítva a cím szerinti vegyületet fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 1,221 g, az elméleti érték 58 %-a.
hí~WR spektrum (500 MHz, CD?ODH δ ppm - 1,15 (d, 0,25H), 1,29-1,60 |m, 2,75H), 2,41-2,54 (ro, Ü,5H), 2,55-2,70 (m, 0,5H), 2,77 (dd, Ö,3H), 3,03 (ddd, 0,5H), 3,59-3,75 (m, IH) , 3,75-3,38 (ro,
IH), 4,26-45,01 (m, 5H), 5,41-5,57 (ro, IS), 5, 60-5,76 (ro, ö,5H),
6,70-6,32 |m, 0,5H), 7,15-7,48 (ro, 58} , 7,48-7,68 (ro, IH) , 7,68-7,88 (ro, ÍR), 8,15-8,34 (ro, ÍR).
Analitikai RRLC (ciano oszlop) (két diasztereoroer keveréke): retenciös idők: 14,44, 14,83 perc.
LC-MS (ES+) : m/e = 529, 3 (M+H) .
[1- ( [2- (4-Metoxi-3,5-dimetil-benzoil] -amino] -propionil} -2-pirrolídin-karfoonsav] -39- (2- (benzil-oxi) -5-oxo-3-tetrahidro~ furil]-amid ((77) képletü vegyület]
*·*'♦· metil-4~mtoxi-benzoe.savból a (?δ) képletű vegyüietre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 1,18 g, az elméleti érték 44 %-a..
ODjOD)§ ppm » 1,40 (m, 3K) , 1,67-2,41.
'K-S4R spektrum (500 MHz
(m, 41 I) , 2,28 (s, 6H) ,
( d'ö.d , 0,5 H), 3,04 (ddd,
4,21-4 ,51 (m, 2H), 4,59·
0,25H) , 5,63 (d, ö,4H),
-7, 65 (m, 2H) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop) (két díasztereomer keveréke): retenciós idők: 15,06, 2.5, 39 pere.
1C-MS (SS') : m/e - 538 (M+H) ,
4-Acetil-amino-3-klőr-benzoesav előállítása
10.0 g (58,3 mmol) 4-amino-3~klór-benzoesav 100 mi vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 20,7 ml (231,1 omol) acetü-kloridot, majd az oldatot szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztílláijuk, a terméket hexánból kicsapjuk, szűrjük, majd szárítjuk. A termék fehér színű szilárd anyag. Kitermelés. 11,73 g, az elméleti érték 94 %-a. 5H-BR spektrum (500 MHz, CiXÖQ) ; δ ppm « 2,28 (s, 3H) , 7,92 (dd, IH), 7,99-8,16 (m, 2H) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop): rétenciós idő:
í 8 ~ ·ί í > f & 3 «•art»’? ΛΛ·* ·$**&? 3 ’sr/ví í 1 λ**·* ϊ & .
-3-fcetrahx&r©furxl]-amid 1(78) képletű vegyűiet]
71.0-53/5»:
A. cím szerinti vegyöletet a (75) képletű vegyöletből és 4-acetil-amino-S-klér-benzoesavhél a (76) képletű vegyület re leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 14 6 mg, az elméleti érték 19 %-&, ’H-NMR spektrum (500 MHz# CD/3D) : S ppm « 1,28-1,52 Cm, 3H>, 1,63-2,38 (m, 4H) , 2,20 ís, 3H), 2,41-2,88 Cm, 1,5H), 2,96-3,10 ím., 0,5H), 3,43-3,75 (m, IH), 3,80-3, 96 (m, IH), 4,25-5,00 (m,
W, 5,42-5,54 (m, 0,5H), 5,63-5,78 (m, ö,5H), 7,1.3-7,48 (m,
0, 5H.), 7,79-8,14 (m, 2,5H), 8,56-8,70 (m, 0, SH) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop) (két dias-ztereomer keveréke) : retenciés idő: 8,64 perc.
LC-MS (E.S+) : m/e = 571,2 (M+H.) .
(1~{ [2- (S-Izopropojei-benzoil) -amino] -propíonill-S-pirrolidin-karbonsav] -N- [2- (foenzil-oxi) -S-oxo-S-tetrahidrofuril] -amid [ (79) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyüietet a (75) képletű vegyületfoől és 3♦·*♦.> φ
-ίzopropo.xi-benzoesavból a (76} képletű vegyületre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 120 mg, az elméleti érték 58 %-a. 58~W spektrum (500 MHz, C.D5OD) : § ppm = 1/27 (d, 6H) f 1,33-1,52 (m, 3H) , 1,69-2,3.1 (m, 4.H), 2,4.9 (dd, 0,3H), 2,63 (dd, 0,7H), .2,78 (dd, 0,7H), 3,03 (dd, 0,3H), 3,43-3,73 (m, IH) , 3,78-3,94 (m, 1.H), 4/27-4,47 (m, 2H), 4,47-4,87 (m, 4H>, 5,47 (s, 0,7.H>,
5,53 <d, 0/3H), 5,64 (d, 0,8H), 5,72 (d, 0,2.H), 6,98-7,12 (m,
IH), 7,19-7,47 (m, 9).
Analitikai HPX,€ (ciano oszlop) (két diasztereomer keveréke}: reteneios idők: 14/54, 14,85 perc.
LC-HS (ES) : m/e - 538 <MtH} .
2~Xin©x&Xín-karb©nsav-{ [2-(2- [2- (benzil-oxi) -5-oxo-3-tetrahídrof nriX] - karba»© xl} - X-pírról idiní 1 ] ~X~metiX~2-öxö-@feiX) -amid [(80) képletű vegyület}
A -cím szerinti vegyületet a (75) képletű vegyületből és 2-kinoxalin-karbonsavből a (76) képletű vegyületre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 122 mg, az elméleti érték 60 %-a. :H~KM8 spektrum. (500 MHz, CD:pS) : S ppm - 1,12-1,67 (m, 3H) ,
1,68-2,34 (m, 4H) , 2, 35-2,70· <m, 0,35H) , 2,70-2,95 (m, 0, 7 5E.) ,
3,06 idd, 0,48), 3,41-3,49 (m, 2.9}, 4/18-5,03 (m, 68), 5,47 (d,
0/5H), 5,55 (d, 2fí), 5,67 (dd, 18}, 5,71 (dd, 0,3H), 7,0.3-7,53 (m, 5H;, 7,80-8,06 (m, 2H), 8,06-8,34 (m, 29), 9,43-9,48 (m, IH) .
U.65 3/SE'
163 * V ♦
Analitika:
(ex oszlop} (két diasztereomer keveréke) : re tenciós idő
LC-MS {SS*} ;
9,06 perc.
m/e = 532,3 (M+ff.) <1
-2(benzll-oxi} -5-oxo-~3-tetrahidrofuril]
Η O.
A cím szerinti vegyületet a {75) képletű vegyül-e-tből és 3 -(benzil-oxi) —4-metoxi-benzoesavból a (76) képletű vegyületr leírtak szerint szintetizáljuk.. Kitermelés: 142 mg, az elmélet értek 58 %~s.
’fí-HMR spektrum (500 MHz, CD,OD} ; S ppm - 1,14 (d, Q, 3H) , 1,27 -1,52 (», 2,7H), 1,55-2,30 {m, 4H) , 2,47 (dd, 0,4H}, 2,59 (dd Q,6k}, 2,77 (dd, 0,6H), 3,02 (dd, ű,4d), 3,41-3,72 (m, IH)
3, 72 ~3, 99 ΪfYl Λλνί f 2fí) ,
(m, 2H), ; ~ Δ Z ? ti ~·
~7, 6 3 {m, 12H) -
An&.-i rtxkai HPL C (c
tenciós idők; 12,28, 1.2, 44 perc. LC-M5 -ES'} : m/e - &15,3 (M+H) .
71.053/SE
164 olaj, mennyisége: 5,3
4- (Allil-oxí) -3,5-díJsetil-benzoesáv előállításé
3,32 g (20-.mmol) 4-hidroxi~3,5-dimetil-benzoesav, 7,26 g (60 mmol) alií 1-bromíd, 455 mg (2 mmol) banzil-trietii-ammónium-kloríd és 0,9 g (50 mmol) kálium-karbonát 50 mi K,N-dimetíl-formamiddai készített keverékét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakoióelegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, majd vízzel és telített vizes nátrinm-klcrid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillál juk. A kapott észter Az olajat 50 ml víz és 50 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 5 g (125 mmol) nátrium-hidroxidot, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük·. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk, a kapott oldathoz 200 ml vizet adunk, majd 30 ml etil-acetát és 70 mi hexán keverékével mossuk. A vizes réteg pH-ját 0 °C hőmérsékleten koncentrált vizes sósavoldattal 2-re állítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük# vízzel mossuk, majd erősen csökkentett nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 3,86 g, az elméleti érték 94 %-a.
1 H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl-J : δ ppm - 2,33 (s, 6H) , 4,35-4,37 írn, 26), 5,28-5,30 (m, H), 5,42-5,46 (m, H), 6,07-6,15 (m, H) ,
7,79 (s, 2H).
Analitikai HPLC (ciano oszlop): retenciós idő: 11,28 perc,
LÜ-MS: m/z « 205 íM-I-T) .
[1- { [2- (4- (Allíl-oxi) -3,.
-2-pirraXidín-karbonsavX-N- [2- (banzil-oxi) -S-oxo-3-tetrahidrofU'· rí1]-amid [ (82) képletü vegyület] •i.'U's
165 *·
A cím szerinti vegyületet a (75) képletű vegyüíetbol és 4- (allil-oxi) -3,5-diklór-benzoesavből a (76) képletű vegyület.re leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 208 mg, az elméleti érték 47 %-a.
! Ή-NMR spektrum. (500 h .Hz, CDClj : δ ppm - 1,05- -1,58 (m, 3H),
1,68-3,21 (m, 7; B) , 3 ,3 9-3,90 (m, 3Ή), 4,05-5,01 (m, 68), 5,22-
5,52 (m, 38), 6, 04-6,25 (m, IH), 6,94-7,63 (m, 8H) •
Analitikai HRLC (ciano oszlop) (két -diaszfcereome.r keveréke) : re-
tenclös idők: 9, 69, 9,8 9 perc.
LC-MS (Ε5Ί : m/e - 604,1 ( (Μ i- H) .
furil]-amid
0 mg metilén-dikloridban, hozzáadunk 35,4 mg (0,26 mmol) 1,3-dímetil-barbikorsavat (ÓMBA) és 32 mg (0,028 mmol) tetrakísz (trifeni 1— fosz.fin)palládinm(O) katalizátort. Az oldatot 0°C hőmérsékleten 15 percig, majd szobahőmérsékletre való felmeleoedés után még 2 * * 904 4
órán keres ztüi keve rjük. Metilén-dikloridot ad? unk hozzá, may
oldatot ví zz el Xét S zex és telített vizes nátrium-klorid-olda
egyszer mo •ssuk. Az oldószert csökkentett nyom ásón ledes s ti1
juk, a m· aradé' kot szilikagéien végzett flas ;h - k r urna t o g r á f i
(eluens: metán ol /m étiién-dikiorid 1:99-tői 3:97-ig grádi
tisztítva meg ka pjnk a cím szerinti vegyűletet . Kitermelés:
ag, az elméleti érték 71 %-a.
spektrum (500 MHz, CD;,C)DJ : δ ppm « 1,16 (d, 0,258), 1,28-1,49 (m, 2,758), 1, 63-2,33 (m, 48), 2,48 (dd, 0,48), 3,39-3,59 (m, 0,2H), 3,60-3,73 (m, 0,68), 3, 73-3, 96 (m, 18), 4,24-4,48 (m, 28) , 4,57-4,92 ím, 7H> , 5,44 <s, 0,48), 5,50 (d, 0,48), 5,64 (d, 0,88), 5,75 (d, 0,58), 7,16-7,43 (m, 58} , 7,78-7, 89 (m, 1,68) ,
8, 40-8,63 (m, 0,4H).
Analitikai HPLC (ciano oszlop) (két diasztereomer keveréke) : retenciós idők: 11,57, 11,82 perc.
LC-MS (SS*): m/e « 564,1 (MtH) .
[i- [2- (Benzoil-amino) -propioiiilj-2~pixxolxdia-karbonsav3 ~S5~ - [2-(benzil-oxi)-5-oxo-3-tetrahxdrofuríl) -amid ((84) képletű ve-
16?
‘H-NMR spektrum (500 KHz, C D3OD ) : : 8 ppm = 1, 35-1, 54 (m, 38), 1,72·
-2,30 ('m, 4H), 2,42-2,7 0 (m ., 1,3. H.) , 2,74-2,84 (m, 0,58) , 3/03 idd
0,2H), .3, 41-3,75 ím, 2H), 3, Sí- •3,96 (m, 18), 4,22-4,( 56 (m, 4H)
5, 4 S (s, 0, 3H), 5, 51.-5,54 im, 0, IH), 5,66 (d, 0,5H) , 3 , '2 íd
0, IH), 7,20-7,57 (m, 7R>, 7 , / í ~ 7 ,89 (in, 2H) , 8,42-8,67 ím, IH)
Analitikai HPLC (ciano ősz lop) (két diasztereomer kev· éréké):
tencié ?s idők: 15,23, 15,67 perc.
LC-MS (ES*) : m/e - 481,2 (M+H) .
1-Izokín.olin~k&rbonsav-N~< (<2-[2-(benzil-ooEi.)-S-oxo-S-tetxa.hidrofuril] -karb&r&oil} -1-pixrolidinil] -l-asetii-2-oxo-etxí) -amid [(85) képletö vegyület]
A cím szerinti vegyületet a (75) képletö vegyületből és 1-izokinoiin-karbonsavból a (76) képletű vegyületre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 732 mg, az elméleti érték 53 %-a.
1 H-NMR spe ktrum (500 MHz, CCs OD) : δ ppm ~ 1,22- 1,56 (m
1,70-2 ,34 ím, 4H), 2,43-2,71 (m, 0, 98), 2,73-2, 89 ί >m,
3,06 (ddcl. 0,6.8), 3,42-3,81 í .m, 2 η; , 3,64-4,01 í (m, : LH) ,
-5,00 ím, 5H) , 5,47 (d, 0,658) (0. Λ — ? 55 t 1-7 \ Η \ Ο y xy f —' 1 i } y , 67 (d,
4,295,72 (d, 0,25H), 7/21-7,43 (m, 5H), 7,49-7,83 (m, 2,8H), 7,88•“8,04 (m, 1,8K), 8,45-8,54 (rs, 0,8H), 8,97-9,88 (m, ö-,€H). Analitikai HPLC (ciano oszlop) (két diasztereomer keveréke): rétén ciós idők:: 15,71, ;,04 perc.
-MS
SS'
ΠΪ/ ;31,2 (M+H)
71. G £>E
168 * » .· ν < Λ ·* · ♦ > ♦ [1-(2- [ {4-&®inö~5~klár-2~metöxi~benzöil) -maino) -propionil) -2-pirrolidin-karbonsav] -S- [2™ (benzil-oxí) -S-oxe-S-tetrahidrofurilj-amid [(86) képletü vegyület]
A cim szerinti vegyüíetet a amino - 5 - kiór-ben zoesavbó1 a (76) (75) képletü vegyüietből és 4képletö vegyületre leírtak sze-
rint szint· e tízé.íjuk. Kitermelés: 330 mg, az elméleti érték 61 %-a.
‘Ή-NMR spektrum (500 MHz, CD3öD) : δ ppm - 1,29-1,50 (m, 0,75H),
1,68-2,36 (rs, 4H5 , 2,38-2,89 í (m, 1,5H), 2, 94 -3,14 (m, 0,5H> ,
3,37-3,98 (m, 6H), 4,27-4,93 (m, 6H), 5,44- -5,50 (m, 0,4fí), 5,53-
-5,56 (s, 0,1H), 5,60-5,75 Cm., ö,5H), 6,: 50 (s, IH), 7,17-7,45
(m, IH) , 7 ,73-7,90 (m, IH) , 8,49 -8,70 (m, 1 H) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop) (két díaszt’ sreoraer keveréke): re-
tenciós Idők: 16,33, 16,82 perc. LC-MS (ES*) : m/e « 559,2 (M+B) .
[1~<2“ ((4-Acetil~amino-5“klór-2~metoxi-benzoil) -amino] ~ -proplomil)-2-pirrolidin-karbonsavj -N- (2- (fee»zxl-oxi) -5-oxo-3-totrahidro.furil]-amid [(87) képleté vegyület)
m. .oti/ss
169 χ’*. »^ϊ * **
A cím szerinti vegyületet a (75) képletű vegyűietből és 4-acetil-amino-5-klór-benzcesavből a. (76) képletű vegyületre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 364 mg, az elméleti érték 64 %-a. !Η-ΝΜΕ spektrum (500 MHz, CiAPD) : § ppm - 1,20-1,27 (ra, 0,258), 1,35-1,49 (ra, 0,75H), 1,72-2, 30 (m, 4H), 2,23 (s, 3.H) , 2,42-2,58 (m, Ö,6H), 2,59-2,68 (m, 0,5B), 2,73-2,86 (ra, 0,7H}, 2,99-3,11 (m, 0,70), 2,41-4,07 (ra, 58} , 4,29-4,97 (ra, 5H) , 4,79-5,56 (m,
0, 3H) , 5, 65-5, 73 (ra, Ö,5H), 7,18-7,44 (ra, 4,39), 7, 90-8,09 (ra,
28}, 8,71-8,85 (ra, 0,7H).
Analitikai HPLC (cíano oszlop} (két di asz te reomer keveréke) : retenciős idők: 15,61, 16,01 perc.
LC-MS ÍESŰ : m/e =- 601,1 (M+R) .
2-Piridin-karbonsav-N-(2[(2-(2- (benzíl-oxi) -5 l-raetil-2-οχο
A cira szerinti vegyületet a (75) képletű vegyűietből és 2-piridin-karbonsavból a (76) képletű vegyületre leírtak szerint szintetizáljak. Kitermelés: 233 rag, az elméleti érték 42. %-a.
:H-űMR spektrum (500 MHz, CD;ODj : 6 ppm ~ 1,30—1,59 (ra, 38} ,
1,68-2,36 (ra, 4H) , 2,39-2,57 (ra, 0,6H), 2, 57-2, 69 (ra, Q,35H),
2,71-2,87 (ra, 0,4fí>, 3,05 (dd, 0,656}, 3, 39-3, 93 (ra, 3H) , 4,2.4-4,99 (ra, 5H}, 5, 49-5, 55 (ra, 0,8H}, 5, 63-5,77 (ra, 1,2H}, 7,177,46 (ra, 5H), 7,49-7,60 (ra, IH), 7,89-7,99 (ra, IH) , 8,03-8,12 ,053/ra:
170
ΟΜΒΑΡΜ,ΰΛΝΤΓ <m, IH) , 8,58-8,67 (m, IH).
Analitikai HPiC {eíano oszlop) (két diasztereomer keveréke) : retenciós idő: 8,63 perc.
LC-MS (SS1'}: m/e - 481,3 (M+H) .
[1- {2- [ (4-Aad.no-3,S-dikiór-benroii) -amino) -propionil> ~2~ karbonsav] -N™ [2- (benríl-orí) -S-oao-S-tetrahidrofuamid ((66) képletű vegyüiet]
1,53-2,37 (m, 4H), 2,
3,94 <m, 1 H}, 4,28-4,
(m, IH), 7 ,15-7,49 (m
Analitikai HP1C (Cián
A cím szerinti vegyüíetet a (75) képletű vegyü létből és 4-axni.no-3 , 5-diklór-foenz.oesavból a (76) képlet ű vegyületre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 162 mg, az elméleti érték 70 %-a.
‘H-NMR spektrum <500 MHz, CD3OD): § ppm ~ 1,21-1,58 <?n, 3H) , >H), 3,43-3,74 (m, 1,5H>, 3,77, 4,50-5, 01 (m, 3H5 , 5,41-5,77 . 5K) , 7,66-7,88 (m, 2H) .
o- oszlop) (két diasztereomer keveréke) : retenciős idő: 8,36 perc.
LC-MS ÍES j : m/e ------ 563,2 (M+H) .
(1- <2- ((4-Metoxi-foenzoIl) -amino] -propionil)-2-pírrólidin~karbonsav] -íf~ (2- (benzil-oxi) -S-oao-3-tetraSiidrofaril} -amid ((90) képletű vegyüiet)
71.85.3/SS
171 φ * φ * φ *φ *
A cím szerinti vegyületet Η <75> képletü vegyületból. és
4-métoxi-benzoil-kloridbóI a (76) i képletü vegyületre leírtak sze-
rint szintetizáljuk. Kitermelés: 404 mg, .az elméleti érték. 50 %~a.
!H-NMR spektrum (50Ö MHz, CD3OD) 8 ppm = 1,19 (d, 0, 3Ή), 1 ,29-
-1,58 (m, 2,7H), 1,58-2,38 (m, 4 H), 2,43-2,69 (m, 1K) , 2,74- 2,86
(ro, 0,6H) , 2,99-3,11 (m, 0, 4H), 3,39-3,75 (m, 1,5H), 3,77- 3,94
(ro, IH) , 3,84 (s, 3H), 4,2 9-4,94 (m, 4,5H), 5,45-5,55 (m, 4, SH),
5,63-5,71 (ro, 0, 5H), 5,73 (d, 0,IH), 6,85-7,09 (ro, 2H), 7 ,19-
-7,44 (ro, 4H), 7,73-7,92 (f R, 2H) , , 8,26-8,44 (a, IH) .
Analitikai HPLC {ciano oszlop) (két diasztereoroer keveréke); réténél ós idők: 15,18, 15,65 perc.
LC-MS (ES*) : m/e = 510,2 (M+H) .
[X-~{2~ [ {9-Oxo-9B-4-fluoreuil-kartoonil) -amine] -propioníl}~2-pirroXidin-karbonsav] -N~ (2- (feenxil-oxxí -5-oxo-3-fcefcrahidrofu~
A cim .szerinti vegyületet a •71.Ö53/BB (75) fceplstiu v&gyu.i c col. s^s 9·*·
172
-οχο-9Η- 4 - fluorén- karbonsavból a <7S) képletű vegyüietre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 403 mg, az elméleti érték 44. %-a.. ’H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) : S ppm - 1,38-1,59 (is, 3Ή) ,
1,75- -2, 37 (m, 4H) , 2,43- -2, 59 (3 !0, 0,65 •H), 2,59-2,72 (rs, 0,35H),
2, 79- -2,89 (.m, 0,35( Ώ, 3; f01 -3,13 :. (m, 0 , 65H) , 3,68—3,86 (m, XH) ,
3, 92- -4,09 (m, IH) , 4,35- “ <3 03 (r η, 7H), 5,42-5,90 (m, IH) , 7,06-
8, 00 (m. 120} .
Analitikai HPLC (ciano oszlop) (két -diasztereomer keveréke) : retenciős idő: .1.2,30 perc.
LC-MS CES'd : m/e = 582,1 (M*H) .
(i~ <2- [ <3,5-bikXbr~á-metozi-benzoil) -amino] -propionil) ~2~ -pirrolidin-karbonsav] (2- (beozil-ozi) -5-oxo-3-tetxahidrof«-
A cím szerinti vegyületet a (75) képletö vegyületből és 3,5-diklbr-4-íRetoxi~foenzoesavfo61 a <7S> képletű vegyületre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 364 mg, az elméleti érték 46 %-a.
Έ--ΝΜΕ spektrum (500 MHz, CD/3D) : 6 - ppm - 1,17 Cd, 0,25B), 1,28-
-1,53 (rs, 2,75H), 1,64-2,33 (rs, 41 M, 2,39-2,94 (m, 2,94-
-3,12 Cm, 0,5K), 3,41-3,74 (rs, 2H) , 3,74-4,00 (m, XH), 3, 91 {»
3K) , 4 ,26-5,02 (m, 5Hi, 5,42-5,81 (m, IH), 7,08 (d, 0,4H) , 7,21-
-7,43 (a, 4,6H), 7,53-7, 69 (m, 0,86 0, 7,85-9,9? (m, 1,2H) .
7i.SS3ZaB .1Ί 3
Φ β φ φ » * φ ♦ * φ *
X « « * φ « οίφφ
Analitikai RPLC (ciano oszlop) (két diasztereomer keveréke) : réténél ős ide: 10,79 perc.
LC-MS (ES*) : m/e - 578,2 (M+H) .
á-Rinolin-k&rbons&v-N- <2- [ <2- [2- (benzil-oxi) -S-oro-3-tetrahidroforil) -karhamoiX ] - 1-pxrrolidinXX] -Í~metxX~2-oxo-etxl > -amid ((93) képletű vegyűlet]
6-kinolin-karbonsavból a <7S) képletű vegyületre leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 344 mg, az elméleti érték 71 %~a.
spektrum (500 MHz, CD3OD) : δ ppm ·« 1,11-1,58 {m, 3H),
1, 69-2 >, 40 {ro, 4H), 2,42-3,15 (ro, 2R) , 3,80-4,5 31 (m, ÍR) , 4,29-
-4, 99 (ro, 5H), 5,44-5,54 (m. 0,5R), 5,83-5,73 <m, 0, 4H) , 5,73-
-5,79 Cd, 0, IH), 7,18-7,43 (h 5, Síi) , 7,56-7,67 (ro, ÍR) , 8,08 (d,
IH), 8,13-8,25 (ro, ÍR), 8,40-8,56 (ro, 2Ή), 8,88-8, 99 (ro, IH) .
Analitikai RPLC (ciano oszlop) (két diasztereomer keveréke) : reteneiós idők: 10,27, 10,50 perc.
LC-MS (ES*): m/e « 531,2 (M+H) .
?i .053/SE ***
( < (2- (genziX-oxi) -karboniX] ~mino)“propionil] “X-pixroXidin-karbonsav-fcerc-bafcil-észtex [(95) képletű vegyület]
A vegyüietet a Píerre C'hevaÜet, Pa triók Garrousfce, Barbara
U. δ 53/BE * φ
Malawska -& Jean Martin-ez, Tetrahedrin Letters, 34, 7409-7412 (1993) közleményben leírt eljárás szerint állítjuk elő.
10,0 g <31,2 mmol) Cbz-Ala-Pro-OH, ISO g (1,31 mól) tere-butíl-bromid, 7,11 g (31,2 mmol) benzii-trietil-ammónium-klorid és ISO g (1,30 mól) kálium-karbonát 225 ml 'N,N-dimetil-acetamiddai készített keverékét 55 ‘C hőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 1 liter jeges vizet, majd 3 x 200 ml etil-aeetáttal extraháijuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illó anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Visszamarad 14 g olaj, amelyet flash-kromatográfiával {eiuens: hexán/etil-aeetát 95/5~től 50:50-ig- grádíens elüció) tisztítva a cím szerinti vegyületet átlátszó olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 11,73 g, az elméleti érték 99,7 %-a.
spektrum (500 MHz, CDCIJ : δ ppm ® 1,25-1,50 (m, 12H),
1,85-2,25 <m, 4H> , 3,42-3,70 (m, 2H), 4,25-4,57 (m, 2fí), 5,07-5,11 (m, 2H), 5,69 (d, H), 7,28-7,38 (m, 58).
Analitikai HPLC: retenciós idői 11,07 perc.
LC-MS: m/z - 377 (Μ+1Γ) .
< 96b > X = Ci, Y - AcNH, Z - H < 96c) χ - α, y - ácnh, z - CH30 <97&>x*a, y-nH2,z~h < 97b ) X - Cl, Y = AtNH, Z ~ H ( 97c) X - Ci, Y - AcNH, Z « Ci
6
1- ([2- (4-Amino-3“klór~bsnzoí1) -amino] -propio-nil) -2-pixrolidin-karbonsav-terc-butil-észter [(96a) képletű vegyület]
10,50 g (27,9 mmol) (95) képletű vegyület löö ml metanollal készített oldatához, hozzáadjuk 5,00 g 10 % Pd/C katalizátor 50 ml etíl-aeetáttal készített szuszpenzióját, majd az elegyet hídrogéngáz atmoszférában 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet Ceiite-n át szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott viaszszerű szilárd maradékot 100 ml metílén-díkloridban feloldjuk, az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 5,82 g (27,2 shro!) 4~amíno“3~klór-benzoesavat, 14,58 ml (83,7 mmol) 'N,N-diizopropil-etil-amnf, 3,77 g (27,9 mmol) BOBt~fc és 6,68 g- (34,8 mmol) EBC~t. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percig, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd egymás után nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, 10 % vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid—oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton, szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledeszti Háljuk. A nyersterméket flash-oszlopkromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol 99:1-től 9?:3-ig grádiens elűció) tisztítva fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 7,75 g, az elméleti érték 70 %-a.
spektrum (50Q MHz, CD/ID) : S ppm - 1,27-1,67 (m, 12H) , 1,82-
2,14 ím, 4H) , 3,48-3,85 (m, 2H), 4,26- -4,53 (m, 3Hh 4,81-4,98 Cm,
IH) , 6, 71 (d, IH), 7,15 (m, IH), 7, 50 (dd, IH), 7,7 5 (d, Ifi) .
Analitikai KP IC: retenoiós idő: 10, 83 pere.
LC-MS (ES+) : π j/e = 396, 3 (MH*) .
?1,Ö53/BE
177
X— ([2- C4-Amino-3-klór~bea«oil> -amino] -propioníX|-~2~pítrolidin-karbonsav [(97a) képletü vegyület]
A <S€a> képletü vegyületet trif luor-ecetsav/metilén-diklorid keverékkel reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk, majd a maradékról, ismételten toluolt desztillálunk le. A kapott, maradékot csökkentett nyomáson állandó tömeg eléréséig szárítjuk.
1- < [2- (4-Acetil-amlno-3-klór-beneoiX) -minő j -propionil > -2~ -pirrolidin-karbonaav-terc-toutil-éezter < (96b) képletü vegyület]
A. vegyületet a <S5) képletü vegyületből és 4~acetil-amin.ö-3~ -klőr-benzoesavból a (96a) képletü vegyület előállítására leírt eljárás szerint szintetizáljuk. A cim szerinti vegyület fehér színű szilárd anyag. Kitermelés; 9,18 g, az elméleti érték 77 %-a. *Η~ΝΜΚ spektrum (500 MHz, CD3OD) : S ppm - 1,30-1,62 (m, 12H),
1,85-2,16 (m3H), 2,16-2,44 (m, Ifí), 2,27 (s, 3H) , 3,47-3,83 ím, 2H), 4, 34-4,53 <m, IH), 4,89 (m, IH) , 7,27-7,39 {ro, IH) , 7,59-7,71 <m, 2H), 7,83-7,97 ím, ÍR), 8,47 <d, IH) .
Analitikai HPLC: retenclós idő: 9,43 perc.
1- < (2- <4Acetíl-a®iu,O”3-klóx-benzoil) -emino] -propioniX > -2-pirrolidin-karbons&v [(97b) képletü vegyület]
A (9Sb) képletö vegyületet trifleor-ecetsav/metilén-diklorid keverékkel .reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztillál juk, majd a maradékról ismételten toíuolt desztillálunk le. A kapott maradékot csökkentett nyomáson állandó tömeg eléréséig szárítjuk.
7i.QS3/8S
178 < «
X »*
~ Aca ti 1 - amino- 5-klór-2 ™me toxi -toenzoesav
2,09 g (8,.11 mmol) metil-(4-acetil~amino-5-klór-2'-m©toxi“ -benzoát) -ot feloldunk .110 ml metanolban, hozzáadunk 25, 48 mmol lítiim-hidroxidot tartalmazó 30 ml metanol-víz {1:1} oldatot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist 0,5 M vizes sősavoldattal mossuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháijuk. A vizes fázist 12 M vizes sósavoldattal pH 1-ig savanyítjuk, majd a keletkező csapadékot metilén-dikloriddal extraháijuk. Az egyesített extraktumokat. vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület fehér színű szilárd anyag.. Kitermelés: 0,933 g, az elméleti érték 50 %-a.
Έ-KMR spektrum (500 MHz, CDC13) : ó ppm « .2,31 (s, 3H} , 4,10 (s, 3H), 7,78-7,92 (széles s, IH), 8,17 (s, IH), 8,45 (s, IH) , Analitikai HPLC: retenciós idő: 5,62 perc.
1- {[2- (4-Aoetil“aminO”5-klór-2-mtoxi-benzoil} -amino] -propionll) “2-pixrolidin-karbonsav-texc-butiÍ-észter [ <Sőc> képletű vegyület]
1, 534 g (4,07 mmol} (§5) képletű vegyület 40 mi metanollal készített oldatához 650 mg 18 % Pd/C katalizátort adunk, majd a keveréket hidrogéngáz atmoszférában 2 órán keresztül keverjük.
Az elegyet juk, ekkor letű vegyü
Celíte-n át szűrjük, az illő anyagokat iedesztillálsárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat a <3$a) képiét előállításánál leírtak szerint 4-acetil-amino-5-klór-2-metοxí-bensoesawaI
71.Ö53/8S reagáitatva megkapjuk a cim szerinti .1.7 9 vegyületet. Kitermelés; 497 mg,, az elméleti érték 52 %-a.
H-NMR .spektrum (500 MHz, CD3OD) : § ppm « if46 fd, 3H), 1,49 (s,
9.Hj, .1,80-2,01 fm, 3H) , 2,19-2,40 fm, ÍH) , 2,22 fs, 3H) , 3,58-3,72 (m, ÍH), 3,78-3,89 fm, ÍR), 3,98-4,09 fs, 3H) , 4,31-4,45 fs, XH), 4,78-4,95 fm, ΪΗ) , 7,89-8,10 !s, 2H) .
Analitikai HPLC: retenciős idő: 11,31 pere.
l-{ (2- (4“Ae©txl-am.no-5-klór“2-Meto3sí-beng0il) -arnino] -propionil}-2~pixrolidi»-kartooösav [(9?c) képletű vegyület]
A <9’6c> képletű vegyületet trifluor-ecetsav/raetilén-diklorid keverékkel reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékról ismételten toluolt desztillálunk le. A kapott maradékot csökkentett nyomáson állandó tömeg eléréséig szárítjuk.
£l-{ (2- (4-Amino-3-klór-benzoil) -arnino] -propionilj-2-plrrolidin-karboasav]-If- (2- < fene fcil-ősei) -S-oxo-S-tetrahidrofuril] -amid [<98a) képletű vegyület]
194 mg (0,54 mmol) allil-f [ 2- (fenekí'l-oxí) ~5~OXG~3-tet.rahiörofuríi] -karbamát) [ .a vegyületet a (40) vegyület előállítására leírtak szerint fenetil-alkoholt alkalmazva állítjuk elő] 5 mi .O53yBE j Ο Λ .ί. Ο V ••♦χ* metíién-dikioriddai készített oldatát lehűtjük 0 cC hőmérsékletre, majd 196 mg (1,26 mmol) 1,3-dimetíl-barbitursavat és 32 mg (0,83 mmol) tetrakísz (trífenílfoszfín)paliádinm(0) katalizátort adunk hozzá. Az oldatot Ö °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 166 mg (8,49 mmol.) ($?á) képletű vegyület (a vegyületet a (96a) vegyületfeől trifluor-ecetsav/metilén-klorid keverékkel való reagál tatás sál állítjuk elől 2 ml .metilén-dikloriddal készített. oldatát, azután 98 mg )0,73 mmol) HOBt-t és 122 mg (0,63 mmol) EDC-t adunk hozzá. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 15 percig, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett, nyomáson ledesztillál juk, a maradékot etil-acetá.tban .feloldjuk# majd az oldatot egymás után 0,25 M nátríum-hidrogén-szulíát-oldattaí kétszer, 10 % vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldafctal kétszer és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumssui-.fáton szárítjuk, szűrjük, majd az illó anyagokat ledesztílláljuk. A kapott narancs színű nyersterméket £lash-oszlopkromatográf iával, (eluens: metilén-diklorid/metanoi 99:1-től 97:3-ig grádíens elúció) tisztítva fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 190 mg, az elméleti érték 73 %~a.
jé-NMR spektrum (500 MHz, CDjöD) :. δ ppm. - 1. ,29 (d, 0,6H), ; 1,41
(d, 2,4H), 1,78 M, IH), 2,08 <m, 3H), . 2,56 (m# IH), 2,77 (dd,
IH), 2,94 (t# 2: 0, 3,53 m, 0,3H), 3,67 ( m, C S,8H), 3,85 (m# ; 2M),
3, 96 -4,08 (m, 1 H), 4,40 (m, 2B) , 4,62 (m, IH), 4,67-4,79 (m,
IH) , 5,57 (d, C ), 7H), 5,60 (d, 0,3.H), 6 ,78 (dd, IH), 7,21 (m,
SH) , 7,58 (m, IH ), 7,79 (m, Ihj, 8,26 (d. IH)
71.833/38 ·*'· '*· ♦ * * « « » «
XX X X φ φ *** »« > φ«« φφψφ
Analitikai HPLC retenciós. idő: 14,52 perc.
Tömeg spektrum 1C-MS ÍES*'} : m/e « 543,2 (ΜΗ*} (1- ( [2- (4”Amino-3-klór-benz©il] -amin©] ~propi©nil} -2-pírrolxdin-karbonsav] ~H~ (2- (benzll-oxi) -S~om©-3-tetrahidrofnril] -amid (<98b> képletű vegyűiet]
hídrofurilj -karfoamát} { <40> képletű vegyűiet] és a <97&> képlete vegyűiet reagáltatásával a (§Sa) képletű vegyűiet előállításánál alkalmazott módszerrel halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés: 720 mg., az elméleti érték 51 %-a.
^B-NMR spektrum (500 MHz, CD3O.D} : δ ppm - 1,16 <d, 0,5H), 1,40 Cd, 2,5H), 1,64-2,25 (m, 4H} , 2,61 (dd, 18} , 2,79 (dd, 18} ,
3, 37-3,59 (m. IH), 3,59-3,74 <m, 18), 3,7 7-3,92 IH}, 4,29-
4,47 (m, 18), 4,47-5,02 (m, 4H), 5,48 (s, 0,58}, 5, 66 (d, l.H) ,
5,68 (d, Ö,5H) , 6,79 (d, IH} , 7,17-7,52 í ím, 58}, 7, 48-7,62 (m,
IH), 7,68-7,83 Cm, 18) .
Analitikai HF1 C retenciós idő: 15,98 perc.
Tömegspektrum LC-MS (SS’}: m/e - 529,2 («Γ)
(1- ( (2- (4“Amxno-3-kl©r-benz©il) -amin©] -propionil} -2-pírrolídin-karbonsav] -K-(2- (benxíl-oxí> -S-oxo-3-tatrahidrofvrxl] -amid |(18c) képletű vegyűiet]
7CÖS3/SS ♦ *
182
A vegyüietet az anfei-allil-( [. 2- (benzíl-oxi) •“•5-oxo-3-tetra~ hidrofuril) -kar barnát) ( (40) képletű vegyület) és a <9?a) képletű vegyület reagáltakásával a (3$a) képletű vegyület előállításánál alkalmazott módszerrel fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés: .186,6 mg, az elméleti érték 46 %-a.
’fl-HMR spektrum (500 MHz, CDjOD): δ ppm - 1,30-1,52 (m, 3K),
1,76- 2, 33 (m, 48), 2,41-2,59 ím, IH), 2,( >0 (dd, 0,15H), 3,04
ídd, 0,851 Π, 3,44-3,75 (m, 1, 5H) , 3,82-3,9 5 (m, IH), 4,27-4,42
(m, £ i, 5H) , 4,42-4,56 (m, 0,5H) , 4,56-4,86 <; ®, 48), 5,42-5,55 (m,
IH), 6,79 (d, IH), 7,21-7,42 ím, 4,68), 7,54-7,63 (Kt, 1,4H),
7,76- -7,83 ím, 0, 658), 8, 60-8, 6< 3 (m, 0,35H) ..
Analitikai HPLC retenciős idő: 15,19 perc. Tömegspektrum LC-MS (SS’j : m/e - 529,3 ÍMH*} .
képletű vegyület előállításé (el
-foufcil-I { 3~( (allil-oxi)-karbon!1) -amíno) -4-hidroxi-butirát) -ból etanollal szintetizáljuk. A nyerstermék kromatagrafiája sort luens; hexán/etil-acetát 95:5-től 80:20-ig gradiens elúcí( g anti-allil-í í2-etoxi-5-oxo-3-tetrah.idrofuriI) -karbamát} -ot (magasabb Rf értékű), .1,98 g sri.n-diasstereemert (alacsonya) Rf értékű) és 8,08 g diasztereomer-keveréket kapunk.. Az összí kitermelés az elméleti érték 60 %-a.
n.G$3/ms
0,
183 ‘H-NMR spektrum (500 MHz, CDC.t3). anti-diasztereomer.: δ ppm 1.13- 1,31 (m, 3H ), 2,31-2,45 (m, 18), 2, 92-3,08 (m, 1B), 3,5.2-3, 72 (m, 1H>, 3,78-3, 92 (m, ifíj , 4,10-4,25 (m, IH) , 4,45-4,70 (m, 2.Η.), 5,00 (széles s, IH), 5,12-5,45 <m, 38), 5,80-5,95 (m, ÍR). hl-NMR spektrum (500 MHz, CD3OD) szin-dlasztereomer: δ ppm —
1.13- 1,35 (m, 38), 2,38-2,50 (m, 18), 2,75-2,92 (m, IH) , 3,60-3,73 <m, IH), 3,82-3,95 (m, IH) , 4,40-4,70 (m, 3H) , 5,10-5,52 (m, 4H), 5,80-5, 94 (m, ÍR),
Tömegspektrum LC-MS: m/z - 230 (MlR') mindkét diasztereomer esetében. .
íl~(
A vegyűletet az allil~| <2-etexi-5-oxo-3-tetra-hidrofurí.l)~ -karfoamáfc'j és a <97a) képletü vegyület reagál tatásával a (98a) képletü vegyület előállításánál alkalmazott módszerrel fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés: 175 mg, az elmé-
leti érték 77 %-a. ‘R-'NMR spektrum (500 MHz, CDSOD) : 6 ppm - : 1,13 (t, 0,5.H), .1,23
(t, 2,5H), 1,36 (d, 0,58), 1,44 íd, 2,Sí <), 1,75-2,38 (m, 4 H),
2,56 (dd, IH) , 2,76 (dd, IH), 3, 45-3 , 97 ( m, SH), 4,47 (dd, IH),
4,5.9-4,67 (m, ÍR), 4 ,74 (q, ÍR), 5, SS (d, 0,28), 5,56 (d, 0, SH),
.S53/BS
184
6,75--6,82 (m, 18}., 7,56 (dd, Ifi:}, 7,77 (d, IH), 8,39 (d, 18) , Analitikai HPLC retenciős idő: 8,17 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES*} ; m/e =« 467,4 (MH*) .
AlXiX-( (2- {ciklopentil-caci} -5-exo~3~tetrahidrof«riX] -karbamát}
A (40) képletö vegyület előállítására leírtak szerint tere-butIi-[ ( 3-( (alill-oxí) -karbont 11 -ami.no} -4-hidroxi-buti.rát] -bői ciklopent.anol.lal szintetizáljuk. A cim szerinti vegyületet diasztereomerek keverékeként kapjuk meg. Flash-oszlopkromatográfia után ((eluens: hexán/etil-acetát 95:5-tői 80:20-ig gradiens elü™ ciő) megkapjuk a cím szerinti vegyület szin-diasztereomerét. Έ-NMR spektrum (SQÖ MHz, CDC13} szin-diasztereomer: δ ppm - 1,5-2,0 (m, 8H), 2,45 (dd, 18}, 2,81 dd, 0,9H), 3,0 (dd,
4,31 (m, IH) , 4,59 (m, 48), 5,23 {m, 18), 5,32 (m, 18} , 5,45 (s, O,1H), 5,51 (s, 0, 9H) , 5,92 <m, IH) .
'H-MMR spektrum (500 MHz, CDC13} anfci-diasztereomer: δ ppm ~ 1,50 (m, 2H) , 1,67 (m, SH), 2,36 (d, IH), 2,8 (dd, 0,088}, 2,96 (dd,
0,928), 4,13 (m, IH), 4,25 (m, 18}, 4,55 (széles jel, 28), 5,20 (d, 18}, 5,30 <m, 28}, 5,43 (s, 0,928), 5,5 (d, Ö, 08H), 5,89 (s, IH) .
[1- < (2- (4~Amino”3“kXór™benzoxX) -amino] -propionil} -2-pirroli~ .355 i®
♦ * « S # « X
135 * ♦ > * » * « A ♦ X » « · ♦ >
♦ * * » * * *♦* *♦ * 00« «»«»
A cím szerinti vegyűletet az ailii-{ [ 2-(cíkiopentíl-oxi)-5~©xo-3-tetrahidrofuri.l] -karfoamát} és a <S7a) képletű vegyület reagáltatásával a (98 a) képletű vegyület előállításánál alkalmazott módszerrel .szintetizáljuk. Kitermelés: 280 mg, az elméleti értek 51 %-a.
1MMR spektrum (SCO MHz, GD3OD) : § ppm « 1,38 (d, 0,5K), 1,44' (d, 2,58), 1,49-2,35 (m, 128), 2,47 (dd, 0,7H), 2,56 (dd, 0,3H),
2,75 (dd, 0,38) , 2,81-2,88 (m, 0,18), 2,97 (dd, 0,6H), 3,47-3,76 (m, Ö,2H), 3,82-3,96 (m, IS), 4,10-4,40 (m, 2H) , 4,40-4,46 (m,
IH}, 5,44 (d, G,SK), 5,50 (d, Ö,2H), 5,65 (d, 0, 3H), 6,7 9 (d,
IH), 7,54-7,64 (m, IH), 7,78 (d, IH), 8,21-8,31 (m, IH) . Analitikai HPLC retenciós idők: 15,02, 15,34 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 507,3 (Mit) „
Allil-{ [2- (eiklofeexdl-oxi) -S-o^o-S-tetxahidrofvríXj -kaxbamát)
A (40) képletű vegyület előállítására leírtak szerint tere™feutíl~í { 3-[ (allxl-oxi) -karfoonil) -amin©} -4-hldroxi-butirát] -bél ciklohexanollal szintetizáljuk. A cim szerinti vegyűletet diasztereomerek keverékeként kapjuk meg (halványsárga színű olaj). Kitermelés: 4,62 g, az elméleti érték 85 %~a< Piash-oszlopkr©matográfía után ( (eluens: hexán/etíi-aeetát 90:10-től 80:20-ig gradiens elüció) megkapjuk a cím szerinti vegyület szín-diasztereomerét. Kitermelés: 394 mg, az elméleti érték 7 %-a.
spektrum (5ÖÖ MHz, CDC13.) szín-díasztereomer: δ ppm 2,11-2,09 (m, löfí}, 2,35-2,61 (dd, ÍR), 2,72-2,98 (dd, IH), 3,60-3, 83 (m, IH) , 4, 32-4,72 (m, 3H), 5, 08-5,43 (m, 2H) , 5,60 (d, 18), 5,82-6,03 (m, 1,H) .
?í.GS3/SB
6 (1~< [2- (é-émino-S-klér-benzoíl]-amin©] ~pr©plonil]~2-pirr©lí' din-karbonsav] -N~ (2- {ciklohexil-oaci] -5-©x©-3~ tetrahídrofuril] -amid [(S8f) képletű vegyölet]
A cím szerinti vegyületet a. szífí~a.llll~U 2-(cikiöhexii-oxi.)~5-~oxo-3-fcetrahídrofuril.j -karbamát} és a (97b) képletű vegyölet reagáltatásával a (S8a> képletű vegyölet előállításánál alkalmazott módszerrel szintetizáljuk. Kitermelés: 12.1. mg., az elméleti érték 33 %-a.
spektrum (500 MHz, CD3OD) : § ppm - 1,06-1,61 (m, 9H>,
1,61-2,37 (m, 7H) , 2,22 (s, 3H), 2,52-2,81 (m, 2H), 3,49-3,78
Cm, 2H)
3,97 (m, IH) ‘2-4,57 (m, IH) , 4,57-4,69 (m,
16), 5,67-5,81 (m, Ifí), 7,72-7,89 (m, IH), 7,89-8,12 Cm, 2fi) Analitikai HPLC retenciős idő: 9,84 perc.
ktrum LC-MS (ES+) : m/e - 363, 3 (MH?) .
[l-( (2- <4-Amino~3-k.lór~benz©il} -amin©] -pr©pi©nil>-2-pirr©lidin-karb©nsav]-K- (2- (eíklohexil-ori) -S-oxo-S-tetrahidrofuril] -amid ((§8g) képletű vegyölet]
O
?? ..6S3/8K
187
Φ » # Φ Φ φ Φ φ -V Μ
ΦΦ 4 » * Φ > «
X ΦΦ φ Φ *Φ » * « 4 Φ Α φ
ΦΦ * φ« Α ΦΦ Φ Β XX ν
A cím szerinti vegyületet a szín-alliX-i ( 2- (ciklohexil~oxi) ~5~oxo~3~tetrahidro£uril] -karbamát) és a (97 a) képletű vegyűlet re agáitatásával a (98a) képleté vegyűlet előállításénál alkalmazott módszerrel szintetizáljuk. Kitermelés: 153 mg, az elméleti érték 47 %~a.
’íí-HMR spektrum (50Q MHz, CD2ÖD) : δ ppm
1,42 (d, 38), 2,50-2,66 (ro, IH), 2,69-2,82
(ro, 2H) , 3,80-3,94 (ro. IH) , 4,4 0-4,52 (m.
18), 4,7f )-4,80 (m, IH), 5,72 S (d, IH), 6,71
<ra, IH), 7,78 (d, 0,6H), 8, 42 (d, 0,4H).
.1,06-2,38 Cm, 14
Cdd, IH), 3,06-3
IH) , 4,57-4,65
(ro. IH), 7,50-7
,75 (ro, , 63
Analitikai HP1C retenclós idő: 10,30 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES‘) : m/e - 521,2 (Ml/<
(l-{ <2~ <4-A®ino~3-kXór~banzaiX) -amino]-propionil) ~2~pixroií~ din-karbensav] -N- <2-etoxi~5~öxo-3~tetrahidro£nril) -amid ( <98h) képletű vegyűlet)
A vegyületet az allil-f (2-etoxi-5-osto-3-tetra-hidrofuril)-karbarnát] és a (97a) képletű vegyűlet reagáltatásával a (98a) képletű vegyűlet előállításánál alkalmazott módszerrel fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés: 195 mg, az elméleti érték 82 %-a.
1 H-NMR spektrum (500 MHz, CD3OD) : 8 ppro - 1,32-1,55 (m, 3H),
1,58-1,77 Cm, 3H) , 1,98-2,54 (m, 4H), 2, 68-2,76 (d, 0,3H), 2,79-2,89 (m, 0,7H), 2,96-3,10 (m, Q,7H), 3,18-3,27 {dd, 0, 3EJ ,
S53/8E
188
X ** > HO * V A ♦ ♦··* < * « « * ♦* « * < « « ♦ ** * * * J«t«
3,72-4,18 <m, 4H), 4,46-5,12 (m, 3H), 5,60 (s, ím, 0,68), 7,03 (d, 0,8H), 7,75-7,86 (m, IH),
8,35 (d, 0,3H>, 8,74 (d, ö,2H).
Analitikai HPLC reteaciós idő: 8,31 perc.
Tömegspektrum LC-MS (SS*}: m/e. - 467,3 {ΜΗ*}.
&1XIX- < 5-oxo-2- (fericiklo [3.3.1. lö'°] -2-decil-oai) -3- tetrabidrofuriX>-karfeamátj
A (40) képleté vegyület -előállítására leírtak szerint tere~butil-[ ( 3~1 (ailil-oxi)-karbonil] -amino} ~4~hidröxi~butirátj -bél és 6,21. g (5- ekvivalens) 2-hidroxi-adamantánből szintetizáljuk. A cím szerinti vegyüíetet halványsárga olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 1,52 g, az elméleti érték 61 %-a, lH-dMR spektrum (500 MHz, CDC13> : § ppm. - 1,38-2,22 <m, 14H>,
2,40 <d, 0,2H), 2,53 (dd, 0,7Ή) , 2,87 (dd, 0,7H) , 2,87 (dd,
0,8H), 3,00-3,12 <m, 0,3H), 3,84-3,97 fm, IH), 4,40-4,71 (m,
3H) , 5,18-5,44 (m, 2H}, 5,53-5, 63 (m, IH), 5,82-6,02 (m, Ifí) .
<1- < <2- (4-Amino-3-klór-feanzoí l) -amino] -propionil} -2-pirroiidin-karbonsav] -K- (5-oxo-2- (tricikXo [3.3.1. 1°’®] -2-decil-oxi) -30,4H), 5,74-5,84
8,01 Cd, 0,7H),
<98x>
7i.ÖS3/SS
189
A vegyületet allxl-f 5~οχο~2~(trieiklo{ 3.3.1·. 1°'°] -2-deeíl-oxi) -3-tetrahidro.furll} -karbamát) -ból és a <97&) képletű vegyület reagáltatásával a (SSa) képletű vegyűlet előállításánál al-
karma zott módszerrel fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg.
Kitermelés: 7 6 mg, az elméleti érték 13 %-a.
Űl-NM] 1 spektrum (500 MHz, CDsOS) : δ ppm « 1,38-2,22 (m, 1 4H) ,
2,40 (d, 0,2«), 2,53 (dd, 0,?.H), 2,87 (dd, 0,8.8), 3,00-3,12 (ra,
0, 3H) , 3,84-3,97 (m, IH), 4,40-4,71 (m, 3H), 5,18-5,44 (ra, 2H),
5, 53- 5,69 (ra, IH) , 5, 82-6,8 2 (m, IH) .
Analitikai HPLC retenciős idő:. 11,89 perc. Tömegspektrum LC-MS (ESP : m/e - 573,2 (MH0 .
[1-(2- [ <4-Acetilamino-~5“klór-2-m@toxi-bes,roá.l) -amino] -prgpionll} -2-pirrolidin~kaxbcnsav]-2?- [2- (benall-oxl) -S-oxo-3· -tetrabidroferil]-amid [(98j) képletű vegyűlet]
A vegyületet a te.rc~butil-szín~( 2-( [ 2-{ 2-{ (benzil-o.xi)-5·oxo-3-tetxahidrofuril] -karbamoil] - 1-pirrolidinil] ~l~metil-2-οχοe-til) -karbamát] -bői. és a (S7c> képletű vegyűietből szintetizála <§8a) képletű vegyűlet előállítására leírtak szerint. A cím .érinti vegyűlet kitermelése 222 rag, az elméleti, érték 82 %-a. H-NMR. spektrum (500 MHz, CD3OD) : 8 ppm - 1,23 (d, 0,610, 1,42 (d, 2,4H), 1,72-2,27 (ra, 4fí), 2,23 {s, 3H), 2,63 (dd, IH) , 2,771,
190
-2,88 (re, 1H>, 3,43-3, 52 (re, 0,58), 3,56-3,71 (re, -3,85 (re, IH) , 3,98 (s, 3S), 4,38-4,50 (re, 1,5H), 4,5H) , 5, 63-5,76 (re, IH) , 7,23-7,40 (re, 58), 7,97
X Φ* «φφ» Φχφ» φφ * * φ * » « « » * « » V V « « Φ * * ♦ ♦ X φ * X Φ Φ* Φ ΦΜ« « «* »
1,5Η), 3,744,51-4,92 (re, ís, 1Η), 8,45 <d, 1Η) , 8,69-8,80 fm, IS).
Analitikai HPLC retenciós· időt 11,63 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES*) ; m/e «· 601,2 (MH*>.
(l-( (2- (4-Aaino-3“klór-feenroil) -amino] -pröpionil]™2-pirrolidin-karbonsav] -$?- (2-etoxi-5~oxo-3-tetraMdrofuril) -amid ( (SSk) képletö vegyület]
A vegyületet az ailil-[ant.i-(2-etoxi-5“Oxö-3“tet.rahidrofuril)-karbamát} és a (97a) képletö vegyület reagáltatásával a (98a> képletű vegyület előállításánál alkalmazott· módszerrel állítjuk elő. Kitermelés: 175 reg, az elméleti érték 59 %-a.
spektrum (500 MHz, 1:1 CDC13-CD3OD) : δ ppm - 1,10-1,28 (m, 3H) , 1,42 (d, 0,6H), 1,46 (d, 2, 4H), 1, 75-2, 45 (re, 4Hj , 2,45-2,70 (re, IS), 2,80-3,05 (re, IH), 3,50-3,95 (re, 4H|, 4,20-4,75 (m, 3H), 4,775-4,90 (re, 1HJ , 5,32 (s, 0,8H), 5,38 (s, 0,2H),
6,80 <d, ÍR) , 7,55-7,84 (re, 2H)·..
Analitikai HPLC re tenciós idő·: 10,4? perc.
'Tömegspektrum LC-MS (SS*): m/e - 467,3 (MS*) .
?í.ö53/&£
19;
φφ* « (1— { [2 - {4-Arox»©-3, 5-diklór-beazoxl) -amino] -propíoníl> -2karbonsav] -N- <2~et©xi~5~oxö~3~tetrahxdxcfurxX}-amid képletü vegyület]
(981)
A cím szerinti vegyületet allíl-i (2~etoxi-5-oxc~3-tetra~ hidrofurí 1) -karbaroát] -foól és terc~hufcil~[ l-< 2~[ (4-amíno-3,5-diklór-benzoí 1) -amino] -propionil) -2-pirrolidin-karboxilátJ -ból a ($Ba) képletü vegyület előállítására leírt módszer szerint szintetizál~
juk. K Έ-ΝΜ8. xtermelés: spektrum 158 (500 rog, MHz, az elméleti érték 54 %-a.
1:1 CDC13 -CDjOD) : δ ppm «= 1,08-1,30 (ro,
3H), 1 .,32-1,52 (ro, 3Hj, 1 f 72-2,44 (ro, 48 I), 2,40-3,05 (ro, 2H] ,
3,50-3 , 97 (ro, 4 Η) , 4,25- -4 r 70 (ro, 3H) , 4, 70-4,86 (ro, IH) , 5,33
(s, 0, 4H), 5,47 (s, O,1H }, 5/56 (d 7 0,4H) , 5,62 (d, 0,lH), 7/50
(s, IH), 7,80 (s, IH) .
Analitikai HPLC retencíós idő: 10,84 perc. Töroegspektrü® LC-MS (ÍSS+) mZe ~ 501,2 {MR*J .
[l-{ [2- <4“Amxno-3~klór-benzoxl) -amino] -propionil]-2-pirrolxdín-karbonsav] -M- (2™ <benzil~cxi] “5-oxo-3-tetrabxdrssfuril] -amid [ <98m] képletü vegyület]
Ti .<!S3/E£
192 * ·Χ χ » >
♦ X
X 9 χ * * ΦΦ* χ.
A cin; szerinti tssára leírtak szer vegyüíetet a (98 a) képlí i n t Cb z-Ala-D-Rro-ö H-bő1 ö vegyüiet eiőáiliszíntetizáljuk. Ki-
termelés: 230 mg , az elméleti érték 69 %~s.
: H-NMR spektr um (500 MHz, 1: .1 CDC15- CD,OD) : δ ppm - .1,30 Cd
1, 2.8} , 1,45 íd, 1,8.H), 1,62- 2,4 0 (a. 48} , 2,40-3,10 (m, 2H)
3,30-3,97 U, 21 U, 4,33-4,95 (m, 58}, 5,30 ÍS, 0,5R), 5,68 (d
0,5R) , 6,80 0 rí IH), 7,25-7,95 (m, 7H) •
Analitikai HP: r retenciós idők : 11,56, 11, 91 perc.
Tömegspe kt rum T Γ» -MS {ES*} : m/e = 529,2 CM.H '} .
-pirrolidln-karbonsav] -13-(2- (benxiX-oxí) -5-oxo-3-tetrahidroturil)-amid ((98n) képletű vegyüiet]
A cím szerinti vegyüíetet a szin-allíl~{[ 2-(benzil-oxí}-5-oxo-3-tetrahidrofuril] -karbamát) -bél és a (87b) képletű vegyülétből a (98a) képletű vegyüiet előállítására leírtak szerint
s ránt etizéi j uk. Kitermelés:210 mg, az elméit íti érték 6 -4 %-a.
H-NMR spektrum (500 MHz, 1:1 CDCI3-CD3pD} : δ ppm - 1,33 (d
0,6H}, 1,44 íd. 2,4H), 1,68-2,40 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,55
-3,05 (m, 2H), 3,40-3,90 (m, 2H) , 4,20-4, 95 (m, 58} , 5,68 (d
0,8H), 5,84 (d, 0,2.8), 7,15-8,30 (m, SH) .
Analitikai HPLC retenciós idő: 15,57 perc.
íömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 571,1 {M*8't I .
7Í.Ö53/BE
193 * *χ· «» ’* * ♦ Jf .♦ « A
Φ * Φ « « » « χ.
Aliil- ((2“l2£opropoxi“5~03£o-3~tetrahídrofuriX) -karbamát]
A vegyületet a. <<0) képletü vegyűlet előállítására leírtak szerint izoprppil~alkoho.lt alkalmazva szintetizáljuk. A cim szerinti vegyűlet színtelen olaj. Kitermelés: 3,80 g, az elméleti érték 81 %-a.
Η-ΝΜΣ < spektrum (500 MR: s, CDCl,) : δ ppm =» 1,10-1,355 Cm, 6R) ,
2,32- 2,60 (m, IH), 2,82 (dd, 0, 5H), A •μ* f <£- (dd, 0, 5R), 3,82-4,11
(m, 1 .3), 4,48-4,66 (m, 3H), 5,20-5, 36 (ír s, 2H), 5,54 (dd, IH),
5, 82- 6,05 (m, IH) .
Tömeg spektrum. LC-MS (ES*) : m/ε — 2 44,: 2 (MR n,
[1-((2- (<-jSaaía«-3-klőr-ben»öil) -amino] -propionilJ-2-pirrolidin-karbonsav] -M- <2-iaopxopoai-5“Ox©-3~tetráhidrofuril) -amid 1 (9So) képletö vegyűlet]
A cím szerinti vegyületet az allil-f <2-izopropoxx~5-oxo-3~ -tetrahidrofuríl)•-karbaraát] -bél és a (97a) képletü vegyülétből a <S8a> képletü vegyűlet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés:200 mg, az elméleti érték 66 %-a.
^H-NMR spektrum, (500 Mfíz, 1:1 CDCl,-CDI :β) : δ p »pm = 1,05- -1,35 Cm,
60} , 1 .,35-1,50 (m , 3H), 1,70· -2, 45 <m, 4K) , : 2,45-3,05 (m, 2Η) ,
3,55-4 ,10 (m, 3H), 4,15-4,88 (m, 4H), 5,4 8 (, s, 0, 4 .Η) , 5,58 1 (s,
0,IH), 5,64 (d, 0,4H), 5,70 (ά, 0,IH) , 6,78 (ά, 1.Η) , 7,58 (d,
IH), 7,80 (s, ÍR).
* *«
Analitikai HPLC retenciós idők: 1.2,19, 1.2,40 perc.
Tömegspektxum LC-MS (SS*) : m/e « 581,2 íM+H*} .
[1- < [2- {á-Aeetil-amino-3, 5-diklőr-feeazoil) -amino] -propioní!}-2~pirrolidin-kaxbonsav] ~N~ [2- (benziX-oaí) -5“oxo~3-tatrabidro£oxil] -amid ((98p) képletű vegyület]
<98p)
A cím szerinti vegyületet terc~.butil~[ 1 ~{ 2~[ 4-(aeetil-amino) -3, S-diklór-benzoil] -amino) -z-pirrolidia-karboxilát) -bői és szín-al lil-{[ 2-(benzil-oxí}-5~oxo~3~tetra.hídro£'uril] -karbamáfc) bői a <98a) képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés;230 mg, az elméleti érték 72 %-a.
spektrum <500 MHz, 1:1 CDC13-CD3OD) : δ ppm « 1, 36 (d,
0,6H), 1,47 (d, 2,4H), 1,68-2,47 (m, 4H) , 2,23-s, 2H), 2,60-3,15 Cm, 2H), 3,40-3,90 <m, 2H) , 4,15-4,95 (m, SS), 5,58 <d, 0, 8H),
5,84 (d, Q, 2H), 7,20-7,98 Cm, 7H) .
Analitikai HPLC retencíős idő: 13,0? perc.
Tömegspektrum LC-MS <ES+> : m/e ~ 605,1 (MtHl) .
(1™ < (2- (4-Acetíl-amino-3-klór—benzol!) -amino] -propionxl > · karbonsav] -N- (2- (ciklopentil-oai) -S-ono-3-betraamid [(93g) képletű .» OS j/SS
195
(98q>
A cím szerinti vegyületet a (97b) képletű vegyülétből és aliil-U 2- {t^nzil-oxi)~5-oxo-3-tettahidrofuril} -karbamát} -bői a (9S&) képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk.
Kitermelés:215 mg, az elméleti érték 69 %-a.
spektrum (500 MHz, 1:1 CDCi5-CD3OD) : δ ppm - 1,35-1,90 (m, UH) , 1,90-2,35 <m, 4H) , 2,24 (s, 3H), 2,40-3,10 <m, 2H) , 3,50-3,95 ím, 3H) , 4,15-4,90 (m, 3 .H ), 5,44 (s, 0,55H), 5,56 {s,
0,158), 5,64 (d, 0,22H), 5,71 íd, 0,08H), 7,70-8,25 (m, 3H) . Analitikai HPLC retenciós idő: 12,13 perc.
Tömegspektrum LC-MS <ES+) : m/e - 549,2 (M+H*) .
[1”{ |2- H-Acetil-amiao-S-klór-bensoil) -aauLaoj -propioailJ-S-pirrolídia-karbans&v] (2-etexi-5-oxo-3-tetxahidxe£uriX) -amid [(S8r> képletű
(98r)
A cim szerinti vegyületet a (97b) képletű vegyületből és a szin-ailil-i {2-etoxi~5-ox0~3~tetrahidro£uri'i) -karbamát] -bői a (98a) képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk.
?1.953/S£
196
Kitermelés;68 mg, az elméleti érték. 24 %-a.
l8~íW spektrum (500 MHz, 1:1 CDCi,-CD3Oő) ; δ ppm «= 1,13 <t, 0,6H), ?5-2,40 fm, 4H),
1,28 (t, s 2,4H) , 1,38 fd, Ö,6H), 3 ,} 48 (d, 2,4H), 1,7
2,22 fs, 3H) , 2,55-2,88 (m, 2H), 3, 5( 5-3,92 (m, 4H).
3H), 5,57 (d, 0,8H), 5,61 Cd, 0,5 ÍH), 7,60-8,20 Cm,
Analitikai HPLC retenciós- idő: 8,64 perc. Tömegspektrum LC-MS CBS*); m/e - 508,2 (M+fí’)
Allil- {[2- fclklcpentil-mtoxi) -5-ozo-3-tetrahidrofurllj -karbamát) A cim szerinti vegyületet a (49) képletű vegyület előállítására leírtak szerint terc~butil~[ ([ 3- (allil-oxi.)-karbont!) -amíno) -4-hidrox.i-butirát) -bői és 6,5 ml (60 mmol) ciklopentil-metanolből szintetizáljuk. A termék epimerek keverékeAz Összes kitermelés: 2,98 g, az elméleti érték 52 %-a. Tisztítás után a 4 (S), 5 (R)-származékot színtelen olaj formájában kapjuk meg., Kitermelés: 0,97 g, az elméleti érték 17 %-a.
:H-HM R spektrum (580 MHz, CD€I3) : § ppm - 1,19 (m, 2H), 1,54 fm,
4H) , 1,71 (m, 2H), : 2,16 > (m, IH) , 2,44 {dd, 3= *i / , 2 85 10, 4 Hz,
IH) , 2,82 (dd, u A / Z és 8,4 Hs, IH), 3, 44 (dd, J-9, 3 és 7,2 Hz,
1H) , 3,71 (dd, 3-9,3 és 7,2 : Hz, IH), 4,í 57 fm, 3 SH), 5,32 (m, ; 3K) ,
5,41 (d, 3 .... <; o Hz, IH), 5,91 (ddt, J-17, 1, 10,4 és 5 Hz, IH) .
Tömegspektrum LC-MS (ES*) ; m/e - 284
Az elegyből epi me r - keve ré két anyag formajában ték 24 %-a izoláltunk még ö, 66 g (az elméleti érték 11 %-a) és 4 (S), 5 (S) -epimert .is viaszszerű szilárd Ez utóbbi kitermelése: 1,35 g, az elméleti érTI.053/BE
197 ·> ·ί* *Χ> » *·
7Μ8® spektrum (500 MHz, CDC1,) ; δ ppm ~ 1,20 (m, 2Ή) , 1,54 (m,
4H) , 1,69 (m, 2H) , 2,10 ím, IH) , 2,37 (d, J-8,1 Hz, IH), 2,97
idd. J—18,0 és 7,6 Hz, IH), 2 ),42 (dd, J~7,3 és 1,7 Hz, IH) , 3,43
<m, : ?H), 3,64 (dd. <7-9,0 és 7,3 Hz, ÍR), 4,19 (széles jel, IH),
4,55 ím, 2H) , 5,25 (m, 2H) 5, 36 (s, IH), 5,87 (m, IH) .
Tömeg-spektrum LC-MS (SS*) : m/e = 284 (MtR) [l-< <2- <4-á>in0~3-klóz-fe®nxoii> -amino) -propionill-S-pirroli™ din-karbonsav) -M- [2- (ciklopentil-íaefcoxi)-S-oxo-S-tetrahidrofuril]-amid [(98a) képletü vegyület]
A cim szerinti vegyületet a (97b) képletü vegyül.etbő.1 és a szin~allil~(í 2- (ciklopentil-metoxi)-5~oxo-3-tetrahidrofnril] -karbamát] -ból a (98a) képletü vegyület előállítására leírt módszer szerint szintetizáljuk. Kitermelés:195 mg, az elméleti érték 51 %~a.
5H~NMB spektrum <500 MHz UH), 1,90-2,40 ím, 5H)
4,38-4,92 <m, 3H) , 5,53
7,50-8,15 <m, 2H) .
, 1:1 CDCU-CDOD) : S ppm - 1,15 , 2,55-2,78 (m, 2 .H), 3,50-3,90 (d, 0,8H), 5,57 (d, Ö,2H) , 6,78
1,90 (m, (m, 4H), íd, ÍR),
Analitikai HPLC
Törne-gs pe kt rum L
k.· retenclós idő:
-MS ÍES) : m/e
10,48 perc.
- 521,2 (M-i-ΗΊ .
853/SE
198
Ά1ΙίΧ~{ (2- (3-fesil-propoxi} -S~©x©~3-tetraMdro£uriXJ -kazbsmát}
A cím szerinti vegyűietet a <4Ö) képletű vegyűiet előállítására leírtak szerint terc-butíl-f (( 3- (allíl.-oxí} -karbonil] -amino} -4-hidroxi—butírát] -bői. és 3-£enil-propan©lból szintetizáljuk. A termék színtelen olaj. Kitermelés: 1,15 g, az elméleti érték 32 %-a.
Έ-ΝΜΚ spektrum (500 MHz, CDCi3) : S ppm = 1,82-2,05 (m, 28), 2,38 (dd, 18), 2,68 {m, 2H), 2,82 (dd, 18), 3,55-3, 65 (m, 18}, 3,82-3,92 (m, 18), 4,48-4,72 (m, 3H), 5,12-5,59 (m, 38), 5,82-6,03 (m, 18}, 7,11-7,45 (m, 58).
Analitikai HPLC retenciós idő: 9,08 perc.
Tömegspektrum 1C-MS CES'1'} : m/e - 320,2 (MtH*) « (l-< (2- (4-Amlno-3-klór-benz©il} -amin©] -pr©pionil}-2-pirr©~ Ildin-karbonsav] ~N- (2- (3-faniX-propoxr) -5-os©-3-tetrahidr©£nril]-amid f{98t> képlete vegyűiet]
A cím szerinti vegyűietet a <S7b) képletű vegyületből és a szir<-ailil-í ( 2- {3-feni.l~propoxi}: ~5-oxo-3-tetráhidro£uril] -karbamát} -bői a ($őa) képletű vegyűiet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés:200 mg, az elméleti érték 57 %-a. ’S-TO spektrum (500 MHz, 1:1 CDC13-CD3OD) : δ ppm - 1,34, (d,
0,68), 1,4 4 (d, 2,48), 1,75-2,40 (m, SH), 2,50-2,95 (m, 48),
7L.ŰS3/Í5E ♦ ♦* * ♦Λ*
3,47-3,95 {ro, 48), 4, 38-4, 82 (m, 38} , 5, 52 (d, 0,8H), 5,56 (d,
0,2H), 6,75-8,25 (m, 88}'.
Analitikai .HPLC retenciós idd: 10,79 perc.
Tömegspektruxa LC-MS (ESf) : ro/e - 557,2 (PH-fT) .
·< (2- (é-Acetil-aroino-3-Btetoxij -S-oxo-3-tetrahid>
xö£urll]-amid (
roődér~ íd,
A ciro szerinti, vegyűletet a (97b) képletü vegyü létből és a szin-aXlil-U 2- (cíklopentil-metoxi):-5~©xo-3-tetrahidro£urilJ -karbamát) -bői a (98 a) képletü vegyület előállítására leírt szer .szerint szintetizáljuk. Kitermelés:215 mg, az elméleti ték 67 %-a.
’-H-NMR spektrum (500 MHz, 1:1 CDCi3-CD.,OD) : δ ppm ~ 1,38,
0,6H), 1,47 (tí, 2,48), 1,11-1,88 {ro, 88), 1,92-2,40 (ro,
2,24 (s, 3H) , 2,53-2,86 (m, 2H), 3,30-3,90 (ro, 4fí), 4,38Cm, 311), 5,53 (tí, 0,88), 5,60 íd, 0,2fí), 7,68-8,22 (m, Analitikai HPLC retenciós idő: 9,90 perc.
;ruro LC-MS (ES*) : ro/e ~ 563, 3 W) .
-pirrolitíin-karbons&v] ~H~ [2- (3-fenll-propoxi) -5“©xo-3~-tetrabid~ rofuril]-amid ((98v) képletü vegyület)
71.053/BE
200
-3~kló.r-benzoil)-amino] -propionil} -2-pirrolidxn-karboxílát] -bői és szin~allil~< { 2-(3-fení1-propoxi)~5-oxo-3-tetrahídrofurill -karbamát) -ból a (98a) képletű vegyület előállítására leírtak szerint
szintetizáljuk. Kitermelés·:238 mg, az elméleti érték 75 %-a.
rH-NMR spektrum <500 MHz, 1:1 CDClj-COCD} : S ppm - 1,33, (d,
0, 6H) , 1,56 (d, 2,4H), 1,78-2,45 (m, 6H), 2,27 {s , 38}, 2 53-
-2, 97 (m, 4H), 3,53-3,94 (m, 4fí), 4,47-4,86 (m, 3 H), 5,53 (d,
0,8H), 5,62 (d, 0,2H) , 7,11-8,26 (m, 8H) .
Analitikai HPLC re tersei ős idő: 11,27 perc.
Tömegspektrum IC ’-MS (ES:) ; m/e - 599,2 .
[l-< £2- (4-Amiuo-3~txifluox-s»etil~benxoil)-amino}-propioníl>-2-pirxolxdin-kaxbonsav] -Sí- £2- (benzil-oxi) -S-oxo-3-tetxahidxoluxilj-amid ((98w) képletű vegyület]
<98w>
A vegyületet terc-butíl-k { 2-j 2~í ( 2- (bensí 1-oxi) ~5-oxo-3~tetrahxdrofuril] -karbamoil} -l-pirrolidínxl] -l-metil~2~ox.o-et.il} -karbamát} bél és 4-amino-3~trifluor-metíl-benzoesavból a (9Sa) képletű ve71.053 /δε ‘ ; '* < -5 : v 1 » *» gyület előállítására leír 56 mg, az elméleti érték rtak szerint szintetizáljak. Kitermelés-:
%-a.
'B-NMR spektrum (500 .MHz,
r.*· , , / 5-,:, (m, 4H),
4,30-5, 00 (ra, 55) , 5, 42
0,38), 5,73 (d, 0, IH; ) , 6,
1:1 C'DClj-CbpD) : 6 ppm •1,55 (m,
Analitikai HPLC retenciós
Tömegspektrum LC-MS (ES*) :
2,50-3,10 <m, 2H), 3,50-4,00 (m, 2H) , ís, 0,45), 5,'51 {s, ö,2H), 5,62 (d, (d, IH), 7,20-8,15 (m, ?H) . idők: 14,90, 15,20 perc.
: m/e - 563,2 (Mi-Hj .
—2—
-amid [
A vegyületet terc-butil-{ { 2~[ 2-(| 2-(benzii-oxi)-5~oxo-3-tei rahidrofurii] -karb.amoi.1) -l-pirrolidínil] -l~metil-2-oxo-eti 1) -karbamáfl -bői és 4-dimetíl-ami.no-3-klőr-benzoes'avbói a <984
kép lété. vegyület előállítására leír tak szerint sz int setizál juk
Kit erme lés: 82 mg, az elméleti érték 44 %-a.
XH-I 1M.R ; spektrum (500 MHz, 1:1 CSCK-C D;PD) : § ppm - 1,1 .8-1,53 (m
38) , 1, 70-2,40 (m, 4H) , 2,55-3,10 (: u, 2H), 2,84 ís, SH) , 3,45
-j «/· f 84 (m, 2H) , 4,25-4,95 (ra, SH) , 5,46 (s, 0 , 3«) , ς M í ·/ -> d* v e<
f'. JK V f z H) , 5,63 (d, G,4H), 5,73 (d, 0,1 H), 7,05 (d. IH), i, ír -;, 9
b; 7H)„
20ζ
Φ X *
Φ X
Analitikai HPLC retenciős idők: 11,85, 12,19 pej Tömegspektrujn LC-MS (ESŐ: m/e - 557,3 (Μ-ΉΌ , [X-{2- [ <3,5~Dí£Xeor~4~dimetlI~asKino~feenxoil) -amino] -propionii] -2-pirrelidin~karboíisav} -N~ [2- (benzil-oxi) -5~öxö~3-tetra~ hidrofüriX}-amid ( (98y) képletü vegyület}
A vegyületet terc-butil-f { 2~( 2-{ (. 2- (benzíl-oxi} ~5~cxo-~3~tet rahidrofu.ri.il -karbamoil} -1-pirrolidinilj -1-metil-z-oxo-etíÍ} -karbamát] -bői és 3, 5-difluor-4-dístetíl-amino-benzoesavbóÍ {98a> képletö vegyület előállítására leírtak szerint szintet! sáljuk. Kitermelés: 106 mg, az elméleti érték 65 %-a.
‘H-NMR spektrum (500 MHz, 1:1 CDC12~CD3OD) : 8 ppm - 1, 10-1,55 (·
38} , 1,75-2,30 (m, ;s.9,í , 2 ,45-3,15 (rs, 28}, 2,84 (s. OH}, 3,4
-3,95 (m, 2H) , 4,15 - 4 r 9 S (ο, 5H}, 5,47 (s, 0,350} , 5,54 (
0,15.H}, 5,67 <d, 0,48), 5, 77 (d, O,1H), 7,20-7,70 (m, 78} ,
Analitikai HPLC retenciős idők: 12,21, 12,51 perc.
Törne g sp e k t r um LC -MS (ESŐ : m/e - 559,2 (M+fí’} ,
(1-<2- { (4-Asaino-2,3,5, S~tetrafluor-benzoil) -amino] -propíonil}-2-pirrolidiu-karbonsav] -8-(2- (benzíl-oxi) ~5-oxo-3~fcetrahidrofuril}-amid £(98z) képletü vegyület] « X» ««
<98 2}
A vegyüietet terc-butí 1~[ { 2-í 2:-{( 2-(benzi.l-cxi) ~5-oxo-3~tetrahidroruríi] -karbamoil) -l-pirroiídinil) -1-metíi-2-oxo-etí 1} -kar barnát] -ból és 4-amino-2, 3, 5, β-tetrafluor-benzoesavből a (98 a) képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk . Kitermelés: 58 mg, az elméleti érték 73 %~a.
1 A A -NMR spektrum (5 00 MHz, 1:1 CDCi p-CD/lD) ; Ó ppm - 1,30 -1,50 0m,
3H 3 , 3 1, 62-2, 35 (m ? 4H) , 2,45-3,12 <m, 28), 3,50-3,90 (m, 2H) ,
4í 20-4 , 95 (m. 5H) f 5,42 (s, 0,4R) , 5,52 (s, 5, 64 (d.
0, Λ XX λ W.) , 5,82 (d, 0, IH s ? ? ·' / 25-7,65 (m, SH; «
Analitikai HPLC retenciős idők: 16,56, 16,90 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES+) : m/e « 567,2 (iW) .
f 1- < 2- ({[4 ~ (2 f 2-Dimetil-propionil) ~ ami.no J -S-RXor-benzGil) -amíno] -propíonill-2-pirrolídin-karbönsav] -M~[2™ (benzil-oxi) -5-oxo-3-tetrafeidrofuxil]-amid ((98aa) képletű vegyület]
100 mg (0,19 mmol) -viníl-píridin) szuszpen pívaloiI-kioridot. A kap (98b) képlete vég yüiet és 200 mg poii(4— ziójához hozzáadunk 70 μΐ (0,57 mmol) ott szuszpenziót szobahőmérsékleten éi204
Φ » X χ- Φ * jelen át keverjük, szűrjük, majd 25 ml et.il-acetatot adunk hozzá. A szerves réteget 2 x 25 ml 10 % vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 x 25 mi telített vizes nátrium-klorid-oidatts.I mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet kromatográfiával végzett tisztítás után kapjuk meg. Kitermelés: 98 mg, az elméleti érték 85 %-a.
iH-üMR spektrum (500 MHz, 1:1 CDCi3-CO-;OD} : δ ppm - 1, .10--1,55 (m, 311) , 1,38 (s, 9H>, 1,65-2,40 (m, 46), 2,60-3,10 <m, 2Ή) , 3,46-3,88 (m, 26), 4,20-4,95 (:«, 56), 5,6.2 d, 0,86), 5, 78 <d, 0,26} , 7,15-8, 30 {m, HH) .
Analitikai HPLC retenciós idő: 11,82 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES'} : m/e - 613,2 (M+ft ) .
fi- [2~< [3-Klór-4-<prppionxl-amíao) -benzoil] -amino}~propío~ nil] -S-pIrrolidín-karboKsavJ-N- [2- (benzil-oxi) -5-oxö~3-tatrahídrofuril]-amid ({98ab) képletű
,et es propíonii-klorid reagáltafásávai a (98aa) képletű vegyölet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 104 mg, az. elméleti, érték 95 %-a..
‘Η-NMR spektrum íSOO MHz, 1:1 CDC13~CD3OD) : δ ppm = 1,16 (t, 0,6H) , 1,18 (d, 0,66) , 1,27 (t, 2,4H), 1,38 (d, 2,4H), 1,72-2,35 ?í .353/3S .νθ
Χ»Φ» ** ί « « φ » ·♦ « »’
Μ*# Φ Λ* ., (m, 4Η>, 2,45-2,58 <m, 2Η), 2,58-3,05 (m, 2Η) , 3,45-3,85 (m
2Η), 4,20-4,88 ím, 5Η) , 5,64 (d, Q/8H), 5,76 (d, 0:,2Η.), 7,2ö
Analitikai HPLC retenciós idő: 9,89 perc. TŐmegspektrum LC-MS (SS4) : m/e - 585,2 (Rd-íf) (1-(2-( (4- (Fonilacetil-amino) -3~kXóx-bensEOÍX} -aminc}-propio nil] “2~plxroli.din~karbonsav}-&~ (2- (bsazil-oxx) -5-oxo-3-tetrahidro fnxil]-amid {(98ac) képletű vegyület]
a c e t i. 1 - ki-o r i d r e ag a 1 tat á sáv a 1 a (98aa) képletű vegyület. előáll! tására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 85 mg, az el méreti érték 77 %~a.
Ή-NMR spektrum {500 MHz, 1: 1 CDC13-CD3OD5 ϊ. 5 Ppm ~ 1,18
ö., 6-H), 1,4 0 (d. 2,4H), 1,72- •2,38' (m, 4H), 2,58-3,05 (m, 2
3,46-3,78 (m, 2H) , 3,85 (s. 2H), 4,18-4,92 ím, SK) , 5, 63
0,8H), 5,75 <d, λ * r \ *·? < Si öi l ) Z * $ i. ·-/ / 34 (m, 13H).
Analitikai HPLC retenciós idő: 11,63 perc.
Tömeg spektrum L.C -MS (ESŐ : m/e - 647,2 ÍM+H'Ő .
{1-(2-( (4- {IxovaXeriX-amino) -3-kXóx-beoxoil}-amino}-propionil] -2-pXrrolidin-kaxbonsav}~N- [2- (henxiX-oxi} -S-oxo-S-tetxahidxofüxiXJ-asdd {(ŰSad) képletű vegyület] . SSS/S.E
<98ad)
A cím szerinti vegyületet a képletű vegyület és izevaierí1-klcríd reagáltatásával a ($$«&} képlete vegyület elő-
állítására leírtak szerin t szintetizáljuk. Kitermelés: 60 reg, az
elméleti érték 58 %-a.
spektrum (500 MHz, 1:1 CDClj-CDjOD) : S ppm - 1,0 •! vd, 5—.) ,
1,15 (d, 0,8H), 1,27 (d, IH) , 1,45 (d, 2,2H), 1,67-2,3 0 {m, 4 fi) ,
2,34 (d, 2H) , 2,58-3,05 (re, 2H>, 3,48-3,88 (re, 2H) , 4,10-4,98
(re, 5H), 5,68 (d, ö,7B}, 5,78 (d, 0,3H) , 7,18-8,33 (re, 8H) .
Analitikai HPLC retenciós idő: 10,74 perc. Tömeg-spektrum LC-MS· (ES+) : m/e --= 613,2 (ΜΗΓ) .
[1-(2- { (3, S-DimetiX-ű-metori-benzoil) -amino] ~propion.il) -2-pirralidra-karbonsav] ~N~ (2-etoxi-5-oxo-3-tefcrahidrofurxl} -amid [(98ae) képletű vegyület]
BCOXl-í, H-dlmeti1-feenzoií) -amino] -propionii) -2-pirroiidin-kaxbexiiátl -bői és sxin-aliil-f 2~etoxÍ-5-oxo--3~tetr'ahidre.fuxil)-karbamát] -bél <
(98 a) képletű vegyület előállítására leírtak szerint színteti~i .orr/ssi
20” *χ
táljuk. Kitermelés: 174 mg , az el® életi érték 81 %-a <
lH-M spektrum (500 MHz, CSC!,) : δ ppm - .1,04 (t, 0,458}, 1 ,2'
(t, 2,55H), 1,34-1,45 (m, 3: H), 1,35- 2,45 (m, 10H), 2,78-2,84 (m, H)
3,60-3,90 (m, 8Ή) , 4,50-4, 70 (m, 2 :H), 4,90-4,94 (m, H), 5,45 (d
0, 85fí), 5, 61 (d:, 0,15H) , 6,1 99 Cd, H) , 7 , X \d< 5} , 7,45 (s, 2H) .
Analitikai. HPLC retenciós idő: lö, 09 perc.
Tömegspektrum LC-MS: m/z - 476 (Mi HÓ .
[X-(2- ((3,5~DimetiX~4~m®töxi-benzGíX} -amino) -ρχορχαηΐΐ)-2-pirroXidín-karbonsav] (2“©toxi~5~öxG~3-tetrahi.dxö£uxiX} -amid (<98af)
-dimetil-benzoi.1} -amino] -propionll) -2és anti—allil-[ 2-etO:XÍ-.5-oxo-3-tetrah (98a) képletű vegyület előállítására záljuk. Kitermelés: 168 mg, az elmélet 1 H-NMR spektrum (50Ό MHz, CDC13) : δ pi rrolidi n-karboxi 1 át] -ból idrofurí 1}-karbamát] -bői leírtak szerint szintet!
érték o — ci » (m, !H)
1,35-1,60 (m, 3H) , 1,90-2,45 (n 1/
3,95 (m, 8 q í n. ,· , 4,15-4,60 (m, 2H) f
o, i?5“ i < vo Cm, H), 7,50 (s, 2. 8} , '“T ·' f
'í 't* ika· HPL C retenciós idő: 1 0,
Tömegspektrum LC-MS: m/z - 476 (Mt löH) ,
4,83-5 (d, m
2,60-3,00
0 (m, H}
H) , ím, H), 3,55
5,29 (s, d) perc.
,.CS3/B£
208 φ A X Φ
Ά <» «Φ* [X”<2- ((3,5-Dimatil~4-meiöxi-feenzcil} -amino] -propioniX} -2-ρί rroX idíη-karbonsav] -N- [ 2 - (bénaiX-oxi} - 5-oxo- 3- tefcxahidrof u ~ riXj-amid [(SSag) képletű
-diroetil-bensoíi)-aroinoj -propionii] -2-pir.roÍidin~karboxilát3 -bői és szín-ailil-n 2 - (benzil-oxi) -ő-oxo-S-tetrahldrofuril} -karbamát} -
bél (' (40) kép •le-fcű vegyűlet] a (9Sa) képletű vegyűlet előáll; Lfcá
sáré leírtak szerint szintetizáljuk- . Kitermelés: 406. rog, az el
mélati érték 71 %-a.
:R~8MR spektri j®$. (500 MHz, CDC13) : 8 ppm - 1,09 (d, 0,68), ί, 3
(ro, 2,4H), 1, 90-2,20 (ra, 38), 2,22- 2,59 (ro, 1ÖH) , 2, 84-2,90 (ro
H), 3,52-3,62 (ro, 1,68), 3,65-3,80 (ro, 3,48), 4,10-4 ,40 (ro, H)
4,50-4,75 (ro, 28), 5,54 (d, 0,8«), 5,80 (d, 0,2H), 6 <67 (d, H)
7,10-7,40 (ro, 6H), 7,45 (s, 2fí) .
Ana 1 i t í ka i H PC 0C retenclós idő: 16,71 perc \
T öroa g s p e k t r uro LC-MS: m/z « 583 (Μ*ΗΊ ϊ ,
il- (2-([4- (AXlil-oxi) -3,5-diroetil-benzoil] -amino}-propionil] -2~pirreXidin-karbonsav}~^~ [2- (benzil-exi) -S-oxo-3-tetra-
71. .05 s./SE
V
209
A cím szerinti vegyüíetet X~{ { 2-[ 4-(allii-oxi)-3, 5-dimetii-benzoil } - ami nőj - px op 1 ο n 11 j - 2 -p i r r ο 1 i d ί n - kar b ο π s a v -1 e r c -bet i i -észterből és a <4Ö) képleté vegyülétből a ($8a> képleté vegyü.et előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés:
264 m 9/ az elméleti érték 46 %-a.
1 spe ktrum <500 MHz , CDCl:,) : δ ppm ~ 1,09-1 ,43 {m, 3 H)
1,90- 2,20 (m, 3H), 2,20- 2,38 (m, 78), 2,38- -2, 52 (m, 8), 2, 80
-2, 55 Cm, H) , 3,52-3,67 (m, 8), 3,70-3,80 (a Ο H), 4,i0—4,40 (m
2 nu ώ * x / y 4, 40- 4,S)5 (m, 5H) , 5,26-5,55 {®, 3H), 6, 00~ '6,14 (ni, H)
6,87 (d, H) , 7,10-7,70 (m, 8H) .
Analitikai HPLC retenciős idők: 18,55 és
Tömegspektrum LC-MS: m/z — 564 (M-írTj >
,91 perc PPm
Ailil- [ {2- [ÍR- C2S“ízopropil-SH~metil-ciklohe3£il) -oxij -5-oxo-3~tetrahidrofuril)-karbamát)
A cím szerinti vegyüíetet terc-batii.~j ([ 3- (allil-oxi.) -karbonil] -amino} -4-hidroxi-butirát] -bői és (ÍR, 2S, SR) - (~j ~ -mentőiből a <<Q) képletü vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Az alacsonyabb Rf értékű szin-dias.ztereomer menynyísége 0,32 g, míg a szin/anti-diasztereomerek keverékének mennyisége 4,25 g. Összes kitermelés: az elméleti érték 6? %-a. fH-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) (diasztereomerek keveréke): 8 {m, 13fí), 1,20-1,47 (m, 2fí) , 1,60-1,80 (m, 2H) , u, ÍV
1,94-2,20 (m, 2Hj , 2,35-2,50 Cm, H) , 2,82-3,04 (m.
3,40-3,61 (m, H), 4, 43-4,70 (m, 3H) , 5,15-5,35 (m, 28), 5,48-5,61 (m, H) .
:B~NMR spektrum (500 MHz, CDCI3) Casln-diasztereoraer) : δ ppm 0,70-1,05 (m, I3tí), 1,20-1,47 (m, 28), 1,60-1,80 (m, 2H) , 1,9471 .-Ö.53/8S (m, 13H) * * *
210
-2,18 Cm, 2H) , 2,40-2,50 f®, Η) , 2, 82-2,92 (m, fí), 3,54-3,61 (m, H), 4,45-4,70· (ro, 3fí?, 5,18-5,35 Cm, 2H) , 5,58-5,61 (®, fí), 5,95-5,93 H) .
Tömegsp>sktrum LC-MS: m/z ~ 340 (M+H*) anti/szin-diasztereoroerek keveréke,
4- (Benzil-oxi) -3,5-dlroetil-benzoesav
A cím szerinti vegyületet a 4-(allíl-oxl)-3,5-dimetiI-
-benzoesav előál1ifcására leírt eljárás S £ ν' ·< · nt szintet! záljuk.
Kitermelés: 2,4 3 g, az elméleti érték 56 a.
^-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) : 6 ppm = 4, 87 1 ? M1 7 \ ? <·~·ίΛ l f f ff 36-7,48
(m, 58), 7,92 (s, 2H) .
Tomegspektrum LC-MS: m/z - 255 (M-Ct) .
<1- [2-< [4- (Benzll-oxx) -3,5-dimetíl-feenzoilj ~ajaxn.o}~pr©pxo~ nil] ~2~pxrrolldin-karb©nsav}-N~{2- (ÍR- (SS-xzopropíl-SR-metxX-cxklohexxX) -oxí) “5-©x©-3-tetxahidrofarxl}-ansxd [ (98ax) képle
A cim szerinti vegyületet l-[ { 2~f 4-íallíl-oxl)-3,5-dimetil-benzol 1] -amino) -propionii] -2-pirroX.idin-karbons.av-terc-butíl-észterből és aiill-[ í 2~[ ÍR- (2S~ízopropil-5R-met.il-ciklo-hexil) -oxí] -59 ί «« ~oxo~3~tetráhidrofurii} -karbarnát] -bői a <98a) képletű vegyűlet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 130
rag, az elméleti érté' k 39 %-a.
Έ-ΝΜΚ spektrum (5 0 Ö MHz, CDCig : Ő ppm - 0,45· -1,10 (m, 12H), 1
-1, 90 (ra, 83) , 1 , 9Q~z 0 45 (m, 123} , 2/8 0-2,84 (ra, B) , 3,50-.3, 85
3fí}, 4 ,45-4,70 (m, 2 H), 4,80-4,95 (ra, 3H}, 5 ,62 (d, H) , 7, 05
Ή) , 7, 17 (d, B · , '0 f í f Jx 5-7,60 (m, 7 .8} , 7, 62-7,75 Cm, 3} .
Andii Γ. a kai kmC retenc.í6s idők: 15 ,90 és 16, < 58 perc.
TÖmegspektrnm LC-MS: m/z - 662 (MtHj [1-(2- [ <3,S-Dimetíl-^-hidroxi-benzoil) -amino] -propionll}~2-pirrolidin-karbonsav] -M-{2- (ÍR- (SS-izopropil-SP-mtil-cIklohexil} -oxij ~5~oxö~3~tetraMdro£uríl}~amid [<S8aj) képletű vegyűlet]
(98aj)
110 mg <0/17 mmoi} { 1-f 2-j( 4-(benzil-oxi)-3,5-dimetil-foenzoii'}-amino} -prcpíoníl] -2-pirrolid.in-karbonsav} -N-í 2~( 1R~ (2S-ízopropil-SR-jnetí 1-c.iklohexil) -oxi] -5-oxo-3-tetrahidrofurii.} -amid [ (98ai) képletű vegyűlet] 2 mi etil-acetáttal készített oldatához 20 mg lö % Pd/C katalizátort adunk az elegyet, majd hídrogéngáz atmoszférában 24 órán át keverjük. & reakcióelegyet Celíte-n át szűrjük, majd a szőriéiből az illő anyagokat ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiával (eluens: metilén-díklorid/metanol
212
99:1-től 96:4-ig gradiens eiúeiö) tiszti tva megkapjuk a cím sze-
rinti vegyületet. Kitermelés: 58 mg.
: H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl 3} : 5 ppa 3 - 0,70-1,00 <m, 10K),
1,20-1,80 (m, 10H), 1,90-; 2,40 (m, .UH), 2,82-2,86 (m, K) , 3,57-
-3,7 8 (m, 3.ü) , 4,55-4,67 í (m, OK;, 4,30-4 ,34 (m, H) , 5,29 {d, H) ,
6,30 {d, H), 7,14 Cd, H>, 7,42 (s, 25} .
Analitikai HPLC retenciós idők: 12,84 és 13,05 perc.
Tőmegspektrum LC-MS: m/s ~ : 572 Ui+H') .
(1-(2- [ {3,5~DimstiX~4“hidzQxi~bengoiX} -amino] -propioníl}-2-pírroXidin-karbönsavj -N- [2- (benéil-oxx) -5-oxo-3-fc@trahídrofuril] -amid ((98&k) képletü
-dikloriddal. készített oldatához hozzáadunk 65 mg (0,42 mmol) 1,3-dimetil-barbitursavat (ÓMBA) és 50 mg tetrakisz (trífenil-fosztín)-palládium(0í katalizátort, majd a reakciőelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül reagálni hagyjuk. Az illó anyagokat csökkentett nyomáson teljesen átdesztilláljuk, majd a maradékot flash-krematográfiával {eiuens: metilén-diklorid/'metanol 99,5:0,5-től 97:3-ig gradiens elúció) tisztítva megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Kitermelés: 181 mg.
Ή-NMR spektrum. {500 MHz, CDCip ; δ ppm - 1,08 (d, 0,75H), 1,20-1,35 <m, 2,2SH), 1,70-2,50 (m, 12.H) , 2,80-2,90 <m, H.) , 3,5071.C53/8E
213
3,65· Cm, Η), 3/
70-3,80 (ro, Η), 4,10-4,25 (ro, Η), 4,35-4,98 (ro,
3Η) , 5,53 (d, Ö,75H), 5,85 (c (ro, 8H).
Analitikai HPLC retenciós idők: 10,38 és 10,56 perc, TÖroegspektruro LC-MS: ro/z - 524 (MtH*).
0,258), 6,81 Cd, Η), 7,1.3-7,60 (1-(2-( (4-Diroetil-aroino-benzoil) -amino] -propionil} -2-pirroXidin-Rarbonsavj~N~ [2- (benzil-oxi) -S-oxc-S-tetrahidrofnriX] -amid ((98ai) képletü vegyület]
-amno-benzoil)--aroino] -propionil) ~2-pírrclidin~karboxíIát] -ból és azin-allil-C [ 2- (benzil-oxi) -5-oxo-3-tetrahidrofuriX] -karbaroá't] -ból a <98a) képlet .ű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 60 rog, az elméleti érték 45 %-a.
’fí-í 4MR spektrum (500 MHz, CDC1S) : 6 ppro - 1 ,04 (d, 0,7 SH) , x, 3 5
Cd, 2, 25H) , 1,80 i-2,50 (ro, 55), 2, 75-3, 20 (s o u) , 3,45 -3,1 '5 (m,
2H) , 4,05-4,20 (ro, 0, 5H) , 4,30-4,80 (m, 3,58), 4, 30- “4,9 5 Cro.,
1,5 Ί H) , 5,52 (d, 0-7,50 (ro, 4fí H), 5,7 \ ? £, n / ? í f · J U 7 f 5-6,00 (ro, 0,5H), 80 (m, 2H) . 6,60-6 ), 30 (m. a m „
Analitikai HPLC retenciós idő: 10,46 perc. Tőroegspektrum LC-MS: m/z ~ 523 (M*H*) .
’U .5 53/BE
Ζί4 φ χ * « # W * « * * * * * e ♦ * *· « φ*Χ «*** [1-(2- [ (4-Amino-3-klór~benzoil} -amin©] -propioniX} -2· din-karbonsav] -8-(2R-[XR- (2S“izopropü~5R-metil-cíklohexil) -oxi]-5-oxo-3-tetrahidrofuríl)-amid ( (9Sam) képlete vegyűiet]
A cím szerinti vegyűietet terc-butil-i l-( [ 2- (4-amino-3-klór-benzol 1} -amino] -propio-nii)·-2-pirrolidin-ka.rboxiXát] -ból ( (97a] képletű vegyűiet] és színfal ül-{ 2~{ ÍR- (2S-izopropíl-5R-.metil-ciklohexil) ~oxí] -5-oxo~3-tetrahidrofuril| -karbamát) -ból a (9Sa) képletű vegyűiet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 103 mg, az elméleti érték 67 %-a.
.spektrum (500 MHz, CDCI,) : δ ppm - 0,70-1,10 <m, 128),
1,20-1,50 (m, 58), 1,50-1,85 (m, 28}, 1, 90-2,30 (m, 58) , 2,75-2,85 (m, 8} , 3,50-3,70 (m, 28), 3,70-3,32 (m, 8), 4,20-4,65 (m,
48), 4,80-4,95 (m, H) (d, 8), 6,70-6,73 (m, 8), 6,95 (d,
H) , 7,15 (d, 8), 7,49-7,51 (m, H) , 7,73 (s, H) . Analitikai HPLC retenciós idő: 1.2,38 perc. Tömeg spektrum LC-MS: m/s - 577 (MtH*) .
Allil- [ (2~ (IS- (SS-izopropíX-SR-metil-clkXobexil) -oxi] -5'3™tetrahidrofuril}-karbamát]
A cím szerinti vegyűietet terc~butil~[ {[ 3-(allí1-oxi) - karbon il] -amino} -4-hidroxi-foutirát} -ból és (IS, 2R, 5S) - ( + } -mentol·
215 ból a (40) képletű vegyüiet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. A magasabb R, értékű anti-diasztereomer mennyisége 855 mg, az alacsonyabb Rt értékű ssin-diasztereomer mennyisége 503 mg, míg a szin/anti-diasztereomerek keverékének mennyisége 459 mg. Összes kitermelés: az. elméleti érték S6 %-a.
‘Ή-NMR spektrum (500 MHz, CDCM) (anti-díasztereomer} : δ ppm 0, 74-1, 00 <m, 12H5 , 1,20-1,45 (m, 2.H) , 1,53-1,72 (m, 2H) , .1,98-2,1.2 (m, 2H) , 2,18-2,40 <m, H) , 2,98-3,03 (m, H) , 3,49-3,54 (m, H), 4,17 (széles jel, H), 4,59 (széles jel, 2H) , 4, 97 (széles jel, H}, 5,22-5,33 (m, 2fí) , 5,58 (s, H), 5, 87-5,93 (m, fí) .
H-NMR spektrum (500 MHz, CDCI,} (szín-diasztereomer} : § ppm 0,75-1, 02 (m, 12H) , 1,25-1,45 (m, 2H), 1,57-1,70 (m, 2H) , 2,00-2,16 (m, 2H) , 2,40-2,52 (m, H) , 2,78-2,90 (m, H) , 3,40-3,50 (m,
H) , 4,58 (széles jel, 2H) , 5,24-5,35 <m, 2H} , 5,51-5,52 (d, H) ,
5,85-5,98 (m, H).
Tömegspektrum LC-MS: m/'z - 34 0 (M+R'} mindkét diasztereomerre.
[1~{2-((4-Amxno-3-kXór-benzol!) ~amln.cs] -propionil]-2-pxrrolxdxn-karbonsav] ~N-<2R~ [IS- (2R-izopxopxl-5S-a»txl-cxklofeexii) -oxi]“5-oxo~3“tetrahídrofuril}-amid [(98aa) képletű vegyüiet]
353/»S <>·» **·
A cím szerinti vegyületet (97a) képletű vegyületből és a szír-ailii-í { ?opi
- c.i k 1 o h e χ i 1) - ox i 'i ...
-oxo-3-tetrahidroiuril} -karbamát] -bői kép.le t ű ve gyűl e t
előállítás ára leírtak szerint szintetizáljuk. Ki t ermelés: 88 mg,
az elméleti érték 50 %-a.
;H-MMR spe ktrum (500 MHz, CDC 1/ : S ppm - 0 , 70-1, 10 fm, 1 2K),
1,20-1,50 fm, 14H), 1,50-1,70 (széles jel, 2 ÍH) , 1,90-2,25 Cm,
4H) , 2,27- 2,37 fra:, H), .2,40-2/ 50 fm, 8), 2,75- 2,79 Cm, H), 3 ,35-
-3,80 fm, 3H) , 4,20-4,57 fa, 3R}, 4,60-4,70 ínp 8), 4,88- 4, 92
(m, H) , 5, 53 {d, H) , 6,71-6,75 fm, H), 6,90 (d , fí} , 7,20 fd, d),
7,50-7,53 (m, H) , 7,75 (d, 5} .
Analitikai HPLC retenci-ós idő: 13,20 perc.
Tömegspekt rum LC-MS: m/z - 577
A cim szerinti vegyületet terc-teutíl-C {( 3-(allil-oxi)-karbcnil] -arnino) ~4-hidroxl~butírátj -bői és eiklohe-xil-metán ölből a {40} képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. A magasabb Rf értékű anti-diasztereomer mennyisége 1,04 g, az elméleti érték 35 %~a, az alacsonyabb Rt értékű szín-dia-sztereomer mennyisége 1,295 g, as elméleti érték. 4 4 %-a. £ü-HMR spektrum (500 MHz, CDCi3) fanti-diasztereomer) : δ ppm 0,90-0,96 (m, 2.H) , 1,10-1,30 (m, 3H) , 1,55-1,85 (m, 6H) , 2,372,41 (d, H) , 2, 977-3, 03 Cm, H) , 3, 34--3,38 fm, ,H) , 3,58-3,62 (m,
H) , 4,55-4,7 (a, 2fí) , 4,70-4,73 (m, H)
5,22-5, 37 fm, 8H) , 5,87-5,93 (m, H) , 'H-NKR spektrum <500 MHz, CDC13)
71, 7$3/β£' (szín-diasztereomer) ; Ö ppm
217 * *
•A Ο í ~ A 07 V.’ f 2? f ,? í Cm, 2H), 1,10-1,31 (m, 38}, 1,56-1, 90 (is, 7fí) , 2,4 4-
9 4 8 Cm, H), 2,81-2,87 Cm, Hí , 3 ,35-3/39 (m, H) , 3,63-3,67 (m,
B) , 4,53- (m, 3H), 5,20-5,50 C m, 3H), 5,89- 5,95 (m, H) .
TÖ megspek t rum LC-MS: m/ s - 298 (Mt H’) mindkét d iasztereomerre..
[l-{2- [ H-Acetil-amíno-S-klór-benzoil} -smino] “propionxl}~2~ -pirroiidin-karbonsav] ™N~ (2- (ciklete^il-^stoxi) -5-oxo™3~tetrahxdrofurái]-amid [(98ao) képletű vegyület]
szín~allil-< [ 2- (ciklohexil-metcxi) -S-oxo-S-tetrahidrofurilJ --karbamáfc] -a.ak a (98a) vegyület előállítására leírt eljárás szerinti reagáltatásával szintetizáljuk. Kitermelés: 212 mg, az elméleti érték 64 %-a.
Έ-NMR spektrum (500 MHz, CDC1.3> : δ ppm 0,70-1,30 Cm, 5H) , 1,30-1,35 ím, 9H) , 1,35-2, 60 <m, 8H)·, 2,75-3,00 ím, H), 3,10-3,80 (m, 4H>, 4,30-4,95 (m, 3H), 5,42 (d, 0, 85H) , 5,62 (d, ö,15H>,
6,87 <d, 0,1511} , 7,08 (d, 0,85H>, 7,25 <d, H) , 7,60-7,90 (m,
3H), 8,03 Cd, 0,15Ή), 8,50 Cd, 0,35».
Analitikai HPLC retenciós Idő: 11,81 perc.
TÖmegspekfcrnm LC-MS: m/z - 577 (M-M/j .
218 ♦ * <·« ♦·.
[1-(2-[ <4~M:etiX-a®inö~3“kXór~benzoil) -amino] -propionil)-2-pirrolidin-karbonsav] ~N~ (2R- [IS- (SR-izopropil-SS-mefcil-ciklobexil) -
A cím szerinti vegyületet a (97b) képletű vegyüíetbol és ss.in-alliÍ-( 2-[ IS-f2R-izopropíl-SS-metil-ciklohexí1}-oxi] -5-oxo-
3- •tetrahídrofuríl] -karba mát} -bél a (98a) képletű vegyület.
tására leírtak szerirr t szintetiz áljuk. Kí terme lés: 2.23
el méleti érték. €3 %-a.
H -NMR spektrum (500 Mk ÍZ, CDC l-3 ; δ ppm = 0,70· -1,15 (m,
l2H
1,20-1,85 (m. 88}, 1,85-2,60 (m, 5 ‘H), 2,74-2,88 (m, H) , 3,35
im, 3R) , 4#4i 3-4,55 (m, H) , 4, 65—> 1,78 (m, 8), 4,88-4,91 Cm,
5,53 (d, 8), 7,00-7,25 (m, 28}, 7, 60—7 ,90 (m, 38}, 8,50 (d, I
Analitikai Hr ÜC retenciós idő: 13, 31 p ere.
T ómegape ktrum i LC-MS: m/z - SÍ9 <M4 •K j .
[1-(2-( <4“Andno-3-kXér~benwil} -am.no] -propionil > -2-pírrolidln-karbonsav] -N- [2- (dklohexil-metoxi) -5-oxo-3 ~tetrabidrofur.il] -amid [ (9Sag) képletű vegyület}
« * * * *
219
A cim szerinti vegyületet a (97a) képletö vegyöletnek és szin-all.il--{( 2- (ciklohexii-xsetoxi)—-S-oxo-S-tetrahidrofuri 1] -karfoamát) -nak a (9Sa) vegyület előállítására leírt eljárás szerinti resgáltatásával .szintetizáljuk. Kitermelés: 113 mg, az elméleti érték 56 %-a.
‘H-NMR spektrum íSöö MHz., CDCLj : § ppm ~ 0,70-1,35 (ír, 5H), .1,35-1,90 (m, 8H) , 1,90-2,20 (m.
2,30-2,60 (öt, H) , 2, 803,00 (hí, H) , 3,15-3,80 <m> 4H) , 4,28-4,75 (m, 4H) , 4,89-4,93 Ím,
H) , 5,42 (d, H) , 6,74 (d, H) , 6,87 (d, H) , 7,30 (d, H) , 7,517,53 (m, H) , 7,74 (d, H) .
Analitikai HPLC retenciós idő: 12,02 perc.
Tömegspektrum LC-MS: m/z = 535 (HU) .
Allil- ((2~but0xi“5“0Xö~3“tetrahidr0furil) -karbamát]
A cím szerinti vegyületet tere-butii-[ {( 3- (allil-oxi) -karbonil) -aminó) -4-hidroxi-butirát) -.ból és bntanolból a (40) képletü vegyület előállítására .leírtak szerint szintetizáljuk, Az anti-diesztereomer mennyisége 313 mg, a szín-diasztereome: mennyisége 260 mg, a diasztsreomer keverék mennyisége 305 mg. Összes kitermelés:878 mg, az elméleti érték 29 %-a.
JH-NMR spektrum. (500 MHz, C0Cl3) (anti-diasztereomer) :. δ ppm (< nagyobb Rf értékű vegydletre) - 0,89-0,96 (t, 3H) , 1, 32-1,40 (m,
2H) , 1,54-1,63 (m, 2H), 2,37-2,41 (d, H) , 2,98-3,04 (q, H) ,
3,55-3,60 ím, H) , 3,77-3,82 ím, H), 4,19-4,22 (m, K) , 4,51 (szeles jei, 2H) , 5,03 (széles jel, H) , 5,23-5, 40 (m, 3H) , 5,87-5,93 ím, H).
Έ-WR spektrum (500 MHz, COCl,) í sUn-diasztereomer) : δ ppm ;< 71.853/SS
220
Φ φ
Φ * Φ Φ X*
X Φ Φ <. Φ -X X »
-0,95 (t, 3H) , 1,34· -1,39 fm
(m, H) ( 2,83-2,87 (m, H>
0 tn-. 4,5 □.-4,70 (rr s, 2,5H>
5,80- 5,25 fm, H) .
4,07-4,11 (t, Η), 4,45-4, 50 (m,
5,23-5,35 <m, 2Η) 5,42-5,43 (m, 21 Tömegspektrnm LC-MS: m/z - 258 (Μ+Η'*) mindkét diasztereomerre, (1-(2-( <4-AminO”3-klór-benroil)-araino] -propionil)-2din-karbonsav] -M~ (S-foutoxi-S-oxo-S-tetrahídrofuríl) -amid [ (98ar) képletű vagyaiét] f
H21M
A cim szerinti vegyületet. szín-diasztereomerként a (97a) képletű vegyületnek és szin-a.lli.i- <2-butoxi-5-o.xo-3-tetrab:idr-O“ faríÍJ -kar barnát) -nak a (98 a) vegyölet előállítására leírt, eljárás szerinti reagáltatásával szintetizáljuk. Kitermelés: 118 mg, az elméleti érték 48 %-a.
Έ-NMR spektrum (500 MHz, CDC1./ : § ppm ·« 0,80--1,.02 (m, 2H) ,
1,35-1,51 (is, 5H), 1,51-1,70- (m, 2H), 1,90-2,2? (m, 3H) , 2,302,46 (m, fí), 2,80-2,90 (m, H), 3,55-3,94 (m, 4H), 4,30-4,75 fm, 4H>, 4,90-5,00 (a, H), 5,44-5,46 (m, H), 6,73-6,80 (m, H), 6,80-5,93 fm, H) , 7,16-7,25 (m, H), 7,49-7,60 (m, H), 7,70-7,84 (m, H) . Analitikai HPLC retenciós ide: 9,71 perc.
Tömegspektrum. LC-MS: m/z 495 (Μ-ΗΓ) ,
221
9
Allil- [ (2-izobutoxi-5-oxo-3-tetrabidrofuril) ~karbamátj A cíjr szerinti vegyületet terc-butí 14 U 3~ (aiiil-oxi) --karbonil) -amino) -4-hidroxi-butirat] -ból és izobutil-alkoholbél a képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Az anfci-diasztereomer kitermelése 190 mg, az elméleti érték 7,3 %-a, a szin-diasztereomer kitermelése 290 mg, az elméleti érték 11 %-a.
’II-NMR spektrum (500 MHz, CDCi3) (anti-diasztereomer) : δ ppm (a nagyobb Rf értékű származék) - 0,85-1,05 <m, 6fí), 1,82-1,98 (m, H), 2,37-2,42 íd, H), 2,98-3,04 (m, H), 3,31-3,35 <m, H), 3,55-3,58 (m, ü), 4,20-4,30 (t, H) , 4,58 {széles jel, 2H) , 5,07 (széles jel, H) , 5,22-5,4.3 ím, 3Hj, 5,84-5,96 (m, H} .
IH-WR spektrum (500 MHz, CDC'1S> {szin-díasztereomer) : δ ppm (a kisebb R, értékű származék) ~ 0,85-1,05 (m, 6H) , '1,88-1,95 <m,
R), 2,40-2,51 (m, H) , 2,83-2,90 {m, H) , 3,33-3,36 (m, H) , 3,61-3,65 {m, H) , 3,87-3,88 (d, H) , 4,40-4,68 (m, 3R) , 5,20-5,40 (m, 2R) , 5, 42-5, 43 (d, H) , 5, 80-5, 97 <m, H) .
Tömegspektrum LC-MS: m/z = 258 (M+H+) mindkét diasztereomerre.
[l-<2-[ (4-Amino-3”klór-benzoil) -amino] -propxonil)-2-pirrolidin-karbonsav] ~N~ {2~izobutoxi-5-oxo-3“tetrabidrofuril) -amid ((SSas) képletű vegyület}
(9Sas)
71.053/BE
Zs <·,
Ζ ζ ζ
A cím szerinti vegyüietet a (97a) képletű vegyület nek és szin-al.lil-<2~iz.öbuboxi-'5~oxo~3“tetrahidrofuril) -karbamáfc] -nak a vegyület előállítására leírt eljárás szerinti re&gált&tásá-
val szinte fcizáljuk. K .í termelés: 93 mg, az elméleti érté k 38 %-a.
H-NMR spe ktrum (500 MHz, CDCJ L37 : δ ppm - 0,74-i 3, 7 6 (t, 0,6H),
0,80-1,00 ím, 5,4fí), 1,40-1,50 ím, 3H), 1,90-2,22 (m, 3H) , 2,33-
-2,45 (m, H) , 2,80-2 , 90 ím, H) , 3,32-3,38 (m, H) / í 55-3, 80 (m,
3-H.) f 4,38 (széles jel, H), 4,50-4,60 (a, Hj, 4, 70-4,30 (ra, H),
4,90-5,00 {m, H) , 5,42-5,45 (m, H), 6, 74-6,76 (d, H) , 6,86-6,88 (d, H) , 7,31-7,33 (d, H) , 7,51-7,53 <m, H) , 7,74-7,75 <d, fí) . Analitikai. HPLC retenciős idők: 9,63 és 9,30 perc.
Tömegspektrum LC-MS: m/z - 495 <M+Hj .
Allil-Í [ (2-indaniX-oxi) -S-oxo-S-tefcxafeidroturíl] -karbánét)
A cím szerinti v
- (allil-oxi) -karbon! 1] agyi)letet. 5,2 g (20 iraoi)
- aminél - 4 ~hidrox i -b ut ír át] terc-toutii~( {( 3-böl és 8,05 g előállítására lemmol) 2-índanolbói a képleté vegyül
írtak szerint szintetizáljuk . Az ep iné r - ke ve r é fc kitermel ,éae:
4,10 g, az elméleti érték 65 c. -·> χ Τ í s z 11 ta s 5 t. után megkapj uk a
4 ÍS) , 5 (R) -epimext sárga, színű olaj forrnáj ában . Kitermelés: 1,76
g, az elrm életi érték 28 %-a.
H-NMR ap« 2-ktrum (500 MHz, CDCI ,) [ 4 (S), 5 ÍR) -ep.i ..me r] ; δ ppm — 2,42
(dd, J-17 ,2 és 10,5 Hz, ÍR), '7 *7 & z i .s (dd, 7-17, 2 és < 1,4 Hz, IH),
2,39 (dd, 7-16, t és 4, z Hz, 1H 5 , 3,04 (dd, 7-16, 7 es 4, i W Ov A Λ -V.· f
λ. H j , 3, z z (dd, J-17,2 és 6,6 Hz, IH) , 3,26 (dd, 7=· :=17,2 és 6 f 6
Hz, ÍR), 4,53 (m, 3H), 4,70 ( ;m, Ír 1) , 5,20 (m ο η v 5,60 (c lí
5,3 Hz, 1: H), 5,87 (m, ti), 7,1 7 (m, 4H) .
Analitikai HPLC (C18 oszlop) retenciős idő: 17,094 perc
Tömegspektrum LC-MS: ; m/s — 318 (PH- -8} .
A tisztítás során 0,75 g (a z elméleti érték 12 % -a) ep.ime.r~
-keveréket és 1,59 g (az elméi G t' i é T p k 25 % — a} 4 (S) , 5 (S) -
-epimert is izolálunk .fehér színű anyagként
iH-NM.R spektrum (500 MHz, CDCiő : § ppm - : 2,38 (d, J—17,9 Hz,
18} , 3,0 (m, 3H) , 3,22 (m, 2Ή), 4,13 (m, 18), 4,58 (m, 28} , 4,68
Cm, 2H>, 4,98 (széles s, IH), 5,2Ő (m, 1H>, 5,57 (s, IH) , 5,88 (ddt, 9-18,0, 11,1 és 5,4 Hz, 18), 7,20 (m, 4H).
Analitikai HPLC (C18 oszlop) retenciős idők: 17,025 (5,5 %} és
17,325 (94,5 '%} perc.
Tömegspektrnra LC-MS: m/z ·- 318 (MiH) .
din-karbonsav] -N-[2™ (indanil-oxi) -S-oxo-S-tetrahidrofuril] -amid ' J
Cl
A cím szerinti vegyületet a (97a) képletü vegyületnek és allil~K (2-índani.l-oxi)-5~oxo~3-tetrahidrofnriij -karhamát} -nak a ($8&) vegyület előállítására leírt eljárás szerinti reagáltatásával szintetizáljuk, és eplmerek 71:29 arányú keverékeként, törtfehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés:
U. 053/BE
221
0,20 g, az elméleti érték 58 %-a.
i, o ua
spektrum (500 MHz, CÖC13) : δ ppm - 1,0-1, 5 (®, 3«) , 1,6
- 4Hj , 2,42 (m, IH), 2,6-3, 4 (n ί, 6H) , 3 ,5-4,1 Cm, 3H>
(.m, 4H) , 5,65 (d, J« 5, 0 Hz, 0,80H) , 5,8 (m, 0,07H>
3- 5,0 Hz, 0,13H>, 6,8-7,3 (m, 6-H), 7,4- 7,9 ím, 3.H) .
kai HPLC (Cl 8 esz lopj retenc rés idők; 16, 035 (7.1,4 %} é
/ *p >2 \ γ-\ γ'
\ Χ» o f v c / p b; X C
ektrum LC-MS: m/z = 555 (M+Hj
(!-{2~ (<4~Aeatil~a:®in©~3~klór~benzaiI} -amin©} ~pr©pí©nil}~2~ -pirrolídin-karbonsavj ~Sf~ [2- (indanil-oxí) -5~qxg~3~tafcrahidxofu-
A cim szerinti vegyűletet a (97b> képletű vegyületnek és ailil~{[ (2-lndaniI-oxí} ~5-oxo-3~tetrabíárof uril] -karhamáfc} -nak a (Ö8a> vegyület előállítására leírt eljárás szerinti reagáltatásával szintetizáljuk, és epímerek 76:24 arányú keverékeként, törtfehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 0,.22 g, az elméleti érték 57 %-a.·
-H-NMR s?
H 5 , 1,26 (m, 3H),
?ektrum (500 MHz, CDC1;)·: 8 ppm ~ 1,0 S J--6,
Cd, J ~6, 9 Hz, 0, 6H), 1, 35 (d, J-6, 9 Hz, 2H)
9 9 Q fs, 2Hj, 2,29 Cs, ' LH} , 2,4 (m, 1.K) , z , b
nZ , v,4
1,8-2,3 (m, /Λ ·*· ζ 2 ο
φ*
X *
3,10 (m., 2Η), 3,27 (re, 211), 3,58 (re, 20),3,69 (m> IH)
4,5-4,9 (re, 40),4,65 (d, J-5,3 Hz, 0,68H), 5,84 (d, J-5,3 Hz, 0,18H),
6,38 ('széles jel, 0,148) , 6,9-7,7 (m, 3H), 8,33 (széles d, o~6,8 Hz, 0,18H), 8,51 (széles ű, J-8,0 Hz, Ο, 82Ή).
Analitikai HPLC ÍC13 oszlop) retenciós idők: 15,596 (78,2 %) és
15,932 (23,8 %'.) perc.
Tömeg-spektrum LC-MS: m/z = 597 (MiB).
din-karbonsav] -H~ [2- (cxklopeatxl-oxx) ™5~oxo-3~tetrahidrofuril] ~
A cím szerinti vegyületet. a (97a) képletű vegyü'letnek és szin~a.ll.il-<( 2- (cikiopentil-oxí) -5-oxo-3~tetrahidrofurii] -karbamát) -
nak a (99a) vegyület előállátására leírt CX 1 járás í C< érinti reagál-
taté savai szintetizál' juk. A terméket tört fehér s; ?, inű i szilárd anyag
forre áj-ában kapjuk, meg. Kitermelés: 0,13 g, az elreé let.i .. érték 59 %-a.
;H-tü ÍR spektrum (500 $ 1Hz, CDC10 : δ ppre - 1,2 _ o a X,, ím, 15H) , 2,4-3,1
<m> 28), 3,6-3,9 (m. 28), 4,2-4,4 (re, 2i υ, 4, 5- 5,0 (re, 43), 5,40
Cd, oo , a fsz, u , 33:1) , 5,5 5 (d, J-5,0 Η z, 0, 6 5H), 6,8 H8,2 (re, SH) „
Ana 1 itíkai HPLC (018 oszlop) retenciós i dő: 14,C )65 perc.
Törne gspektrum LC-MS: m/z - 507 (M'+H) ,
Ο * '5 & Α. <1 \Ζ « κ
ΛΦ
Φν** » φ *
V ♦ * Φ - *
». χήβ» ·* '··* [X- (2-(3,5-Diklőr-4-hidrozi-benzoíI) -amino] -propioniX} -2-pirrolidín-karbonsav] -Μ- [2- (benzíl-oxí) -S-oxo-3-fcetrahidrofuriX] -amid [(9Sav) képletű vegyűlet]
(SSaw)
A cím szerinti vegyületet terc-hutii{ [ 1~{ 2~[ 4~ íaliil-oxi)-3, 5-diklór-benzoi 1] -amino] -propioriilj -2-pirrolid.i.n-karboxiiát) és a. szil)-( (40) képle tű vegyűlet} r.ea.gál.t.atásávaX, a (98&) képletű vegyűlet előállítására, leírtak szerint szintetizáljuk. A termék halványsárga színű szilárd anyag. Kitermelés: 1,087 g, az elméleti érték 64 %-a.
:fí-NMR spektrum (500 MHz, C0Cl3) : S ppro - I,ÖS (d, 3=6,9 Hz, 0,6H), 1,33 (d, 3=6,9 Hz, 2,4H), 1,96 (m, IH) , 2,03 (m, IH),
2,10 (m, 18), 2,28 (ro., Ö,8H), 2,40 (dd, 5=17,3 és .10,2 Hz,
0,8H), 2,56 <m, 0,2H), 2ro65 (dd, 5=17,3 és 8,5 Hz, 0,8H), 3,09 (dd, 5=17,7 és 10, 2 Hz, 0,2fí) , 3,57 (m, IH), 3,73 (dt, 5=9,2 és 7,9 Hz, 0,8H) , 4,09 (ro, 0,2Ή) , 4,21 Íd, 5=7,9 Hz, 0,2H) , 4,44 íd, 5=9,8 Hz, 0,2'H), 4,55 idd, 3=8,0 és 3,0 Hz, 0,8H), 4,62 (d, 5=11,6 Hz, IH) , 4,70 (ro, IH), 4,80 (ro, IH), 4,09 (d, 5=11,6 Hz, ü,8H) , 5,52 (d, 5=5,2 Hz, 0,8H) , 5,82 íd, 3=5,2 Hz, 0,2H), 6,51 (széles jel, 0,2H), 6,62 (széles jel, 0,8H), 7,0-7,4 <m, 7H)·,
7,43 |s, 0,4H), 7,66 (d, 5=1,0 Hz, 1,6H).
Analitikai HPLC ÍC18 oszlop) retenclós idő: 10,135 pere.
Tömegspektrum LC-MS: ro/z = 564, 566 (6:4) (M-Hí) .
227 * * < -· . 4 ί ·> >·' ·» [1— (2- [(4-Amin©-3 -klór din-karbonsav]~Ν~[2-(cíklopentii
-amid ({SSax)
-propi©nil}-2”pírr©li-oxo-S-tetr&feidrofuxil] A vegyületet a (98av) képletü vegyület előállítása szerint, azonban anti-( 2- (ciklopentil-oxi) ~ó-oxo-3-tefrahídrofuril) -amidot alkalmazva szintetizáljuk A termék törtfehér színű szilárd
anyag. Kitermelés .; 0,24 g, az elmélet. i érték 74 %- & V
spektrum ( 500 MHz, CDClp : δ py s® = 1,41 (d, 0=6,5 Hz, 38) ,
1,7 {ro, 7H), 1,9) 3 (széles jel, 2H) , 2,13 (széles jel, 2H) , 2,27
(ro, IH) , 2,69 (ro t, IH) , 2,86 (dd, -18,0 és 6,8 Hz, 0,7H) ,2, 98
(dd, u-18,3 és 8,2 Hz, 0,38), 3,60 (széles je 1, 1,4H), 3,77
(széles jel, 0, £ i8), «,1-4,6 (ro, 58 ), 4,82 (ro, 18), 5,2’: (ro,
1,658), 5,51 (d. »1=5,3 Hz, 0,0-58), 5,59 (széles s, 0, 3H) , 6, 7 6
(széles jel, 18)> . 7,00 {széles jel, 1ΗΪ, 7Z49 {s: zéles jel, IH) ,
7,74 (széles jel. IH), 7,89 (széles j i 1H >
Analitikai HPLC (€13 oszlop) retencíós idő: 9,756 perc. Tömeg-spektrum LC-MS: ro/z - 507 (MtH) .
[1-(2-( (4“AcetIX~aain©-3~klór“b®nz©il) -amino] -propionil)-2-plxxolidin-kaxbonsav] -M- (S-et-oxi-S-oxo-S-tetxahidrofuxiX) (<98ay) képletü
(98ay)
A hidrofur a (
cím szerinti vegyületet ailíl-[ (2-etoxi-5 -öxo-3-te tr a-
il} -karbamát] és a (97b) képletű vegyület reagáltatásé-
(98a) vegyület előállítására leírt; ik szerint szintetizál-
termék fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 51 mg, az érték 18 %-a.
elméleti
üi-hMR spektrum (500 MHz, .1:1 CDClj-CD, ,00) : δ ppm - 1,08-1,35 (m,
3H), 1,35-1,55 i !m, 3H), 1,75-2,44 (m, 4H) ,2, 26 (S, 38), 2,44-3,07
(m, 2H), 3,48-3 ,97 (μ, 2H) , 4,18-4,9 2 (m. SH) í, 5,32 (d, 0,48),
5,47 (d, 0,lH}, 5,58 (d, 0,4H), 5,64 (' d, 0,11 n, 7,70-8,35 (m, 3ü) .
Analitikai HPLC retenciós idők: 10,37 és 10, 54 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES+) : m/e - 509,2 (M+8)
AXXil-{ (2- (2-klór-etoxi)-5-oxo~3-tetrafeidrofurxl] -karbamát}
A cim szerinti vegyületet 5,2 g (20 mmol) terc~butil~[ ff 3- (allil-oxi) “karbonílj-amino)-4-hidrox.i-butirát]-ból és 4,05 ml (60 mmol) 2-kIör-etanoXből a (40) képletö vegyű1et előáll!t ás á r a leírtak szerint szintetizáljuk. Az epimer-keverék kitermelése: .1,84 g, 32 elméleti érték 35 %~a.
:H-NMR spektrum (500 M , CDC1:}) anti -diaszt ereomer: δ ppm - 2, 42
(dd, Hz, 18), 00 idd, >J* 18 ? .i / , ύ ϋώ, s. Hí , 3 , u3 % .Ώΐ /
28}, 3,85 ím, 18), 4, 02 (m, IH) , 4,23 ím. 18}, 4, 57 (széle & S f
zH) , ~ίf .1 7 (széles s, i > (d, J=ll, 5 8z, 18} , 5,2 9 {<?
1=4.6,8 Hz, 18), 5,44 ( iZ <·' Z IH)í 5>; 89 (Ki, 18) .
X ♦ ♦ X ♦ · « ♦ * *
X * * *
Tömegspektrum LC-MS (ES+) : ro/e *H~NMR spektrum (500 MHz, CDC1 (dd, 3-1?, 3 és 10,7 Hz, ÍR), 2, 3,65 (ro, 211), 3,83 (m, ΊΗ), 4,11
4 Hz, IH), 5, 30 > (d, J-17,2
O-5, 2 Hz, IH) , 5, 89 (ddt, 0-17,1,
Tömeg spekt ruro LC-MS (ES+) : ro/e ~
264 (M-H) .
3) szin-ddasstereoroer: δ ppm ~ 2,47 83 (dd, 0-17,3 és 8,4 Hz, IH) , (m, ÍR), 4,57 (ro, 3H> , 5,22 íd,
Hz, IH), 5,33 (ro, IH), 5,47 (d,
11,0 és 5,4 Hz, IH) .
264 (M+H) .
Allil- ((2- (2-roorfoliso-atoxi) ™5~öxö~3~tetrahddro£uxil] -karbaxaát)
A ciro szerinti vegyűletet alíll-í [ 2 - <2-klór-etoxi) ~5~oxo~3-tetrahidrofurilj -karbamát} 2 ekvivalens roorfolin és 1 ekvivalens kálium-jodid N,N~öiroetil~f orroaroídban való reagál tatásával állítjuk elő.
[1-(2- [(4-ároin©-3-klór-benzöil> -arain©] -propionill-2-pirrolidin-karbonsav] -N- [2- (2-roorfolino-etoxi) -5-©xo-3-tetrahidro£urxlj -aroid ((98a z) képi©tű vegyület]
-fcarbaroát} reagáitatásával, tak szerint szintetizáljuk.
(98a) vegyület előállítására leír
230
ΑΙΙϋ-Ί (2- <4~kiór-b@nziX-oxi) -S-oxo-S-fcetx&MdröfuriXJ “karbamát) A cim szerinti vegyületet terc~feutii~[ {[ 3- (allil-oxi> -karb-on.il] -amino} -4-b.idroxi-butirát] -bői és 4—klőr-henzil-alkohóiból a (<Öj képletö vegyűlet előállítására leírtak szerint, szintetizáljuk. .A termék fehér színű szilárd anyag.
Analitikai .HPLC (Cl 8 oszlop) anti-diasztereoraer retenciós idő: 10,924 perc.
’H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13; antí-dissztereomer: Ö pp® - 2,41 (d, 3-8,0 Hz, IH) , 3,02 (dd, 3-18,1 és 7,8 Hz, IH) , 4,25 (széles jel, IH), 4,56 (m, 2H), 4,58 (d, 5-11,7 Hz, IH) , 4,79 (d, 5-11,7 Hz, IH) , 4,99 (széles jel, IH), 5,22 (dd, 5-10,4 és 1,1 Hz, IH) , 5,28 (dd, 3-17,2 és 1,3 Hz, IH) , 5,44 (s, IH.), 5,86 (m, 1H>,
7,25 íd, 5-=8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, 3-8,4 Hz, 2H) .
Tőmegspektrum LC-MS (SS?) : m/e - 326 (M+H) .
Analitikai HPLC (CI8 oszlop) szin-diasztereomer retenciós idő:
10,780 perc.
spektrum (500 MHz, CDC13} szin-díasztereomer: δ pp®. ==== 2,47 (dd, 5-17,3 és 10,5 Hz, IH), 2,85 (dd, 5-17,3 és 8,4 Hz, IH), 4,55 {m, 3H) , 4,58 (d, 3-=11,7 Hz, lü), 4,84 (d, 3-11,7 Hz, IH) ,
5,23 (dd és 1,1 Hz, IH), 5,30 (d, 5-16,6 Ηζ,ΙΒ), 5,49 (d, 5-5,0 Hz, IH) , 5,89 (ddt, 3« 1.7,. 1, és 5,4: Hz, IH) (d, 5-8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, 3-8,3 Hz, 2H) . römegspektrum LC-MS (ES+) : m/e - 326 (W-H) .
[1~{2~ ( (4-Araino-3-klór-beíiss<5xl>-azsino]-propionil}-2 din-karbonsav] -N-(2~ <4~klór-benzil~oxi) -S-oxo-S-tetrahidrofu ♦♦♦ < ♦· .« ♦ *
A cím szerinti vegyületet a (S7&) képletű vegyűlet és szín-alli 1—{ [ 2- <4“kiőr~benzil-ox.i> ~5~oxo—3~tetrahidrO.fur.il) -karfcsmát) reagál tatásával, a (98a) vegyűlet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. A termék halványrózsaszín szilárd, anyag. Kitermelés: 154 rag, az elméleti érték 65 %-a.
Analitikai HP1C (Cl8· oszlop) retencíós idő: 10, 597 pere.
spektrum (500 MHz, £DCI3) : S ppm ~ 1,14 (d# J—6,8 Hz,
Ö,75H), 1,34 (d, 0-6,8 Hz, 2,25H), 1,6 (széles jel, 0, 25H), 1,91 (m, IH) , 2,03 <m,· IH) , 2, I.Ö (m, 18), 2,29 (m, 0,7510, 2,40 (dd, 0—17,3 és 10,3 Hz, 0,75.H) , 2, 51 (m, 0,258}, 2,82 (dd, 0-17,3 és
8,5 Hz, Ö,75H), 3,08 (dd, -0-17,9 és 10,9 Hz, Ö,25H), 3,58 (ra,
IH) , 3,72 (dd, 0—16,5 és 8,7 Hz, 0,75H), 4,10 (ra, Ü,25H), 4,22 (d, 0-8,0 Hz, 0,25H), 4,39 (d, J-10,8 Hz, Ö,25H), 4,54 (dd, és 2,9 Hz, 0,7 5H), 4,60 ( (d, 0-11,9 Hz, 0,75 H), 4,68 (ra,
L? V .xü,;
,85 (d, 0-11,7 Hz, ö,75H), 4,86 (ra, IH) , 5,49 (d, 0-5,2
Hz, Q,75Bj, 5,81 (d, 0-5,2 Hz, 0,25H), 6,2 (széles jel, 0,258),
6,74 (ra, 2H) , 7,0-5 (d, 0-8,5 Hz, 0,5H), ,17 (d, 0-8,4 Bs,
O ^,0 Hz, 0,75B), 7,56
SS), 7,38 (m, 3,25H), 7,48 (dd, 0-8,4 és ./ (d, 0-1,9 Hz, 0,25'H), 7,73 (d, 0-1,9 Hz , 0,75H), 8,42 (d, 0-5,7
Hz, 0, 25H) .
Tömegspektrum LC-MS CES0 : m/e ~ 563, 565 (M+H) .
aias-íicj—s. s ~sss-s
A cím szerinti vegyületet a (8?fe) képletű vegyület és szín-al.lil~{ í 2- {4~kiór~benzil~oxí} ~5~oxo-3-tetrahidrofiir.il} -karbamát) reagáltatásával, a (98a) vegyület. előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. A termék halványsárga színű szilárd anyag. Kitermelés: 165 mg, az elméleti érték 64 %-a.
Analitikai SP.LC (C18 oszlop) retenciös idő: 10,491 pere.
1 H-NMR spektrum (500 MHz, t IX.. 1 d : § ppm ~ 1,16 (d, 0-6,8 Hz
0,6H), 1,35 (d. 0—6, 8 .Hz, 2,4H), 1,94 (m, IH), 2,04 (m, 18}
2,10 Írn, Ifí) , 2 ,25 (s, 2H) , 2,28 (m, IH), 2,4 0 (dd, 0-17, 8 é
10,4 Hz, 0,8H), 2,53 <m, 0,2H), 2,84 (dd, 0-17 ,3 és 8,5 Hz
0,8.H), 3,02 (dd, 0-17,5 és 1.0,5 Hz, 0,2H), 3,58 (m, IH) , 3,72
(ddd, 0-17,2, 8,3 és 8,3 Hz, 0,8H), 4,13 (m, Q, 2«) , 4,22 Cd,
0-8,2 Hz, 0,2H), 4,40 (d, 0-10,9 Hz, ö,2H), 4,54 (dd, 0-8,1. és
3,0 Hz, 0,8H) , 4,60 (d, 0-11,8 Hz, 0, SH), 4,69 (m, IH) , 4,85 (d,
0—11,8 Hz, 0,8«},· 4, 87 (m, IH) , 5,4 9 (d, 0-5,2 Hz, 0,8«), 5,80
(d, 0-5,2 Hz, 0,2H), 6,47 (széles jel, 0,2«), 6, 95 (d, 0-8,3 Hz,
ö,8H), 7,0 5 Cd, 0-8, 3 Hz, 0,48), 7,18 (d, 0-8,3 Hz, 0,4.8.), 7,29
(m, 3,2H), 7,49 (dd, 0-8,6 és 1, 9 : Hz, 0,2H), 7, 63 (dd, 0—8,6 és
1,9 Hz, 0,8«), 7,74 (d, 0-1,9 Hz, IH) , 7,35 (d, 0-1,9 Hz, 0,8«),
8,25 (d, 0-6,4 Hz, 0,2«) 8,51 (m, 0,8H). Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 605, 607 (M-Mi) .
71.0X3/SE
233
Φ φ *φ ♦ φ φ Μ
-piperidln-karbonsav-terc-butil A vegyületet 1- (terc-butoxi-karbonl.l) -2-piperidin-karbonsav :( (99) képletű vegyúlet] és a (40) képletű vegyúlet reagáItatásával a (75) képletű vegyölet előállítására leírtak szerint szintetizáljuk, A cím szerinti vegyölet sárga színű :íl árú
anyag. Kitermelés: 2, 63 g, az elméleti érték ίζ T X? í %-a.
•‘H-NMR spektrum (500 MHz, CDClj) : § ppm - 1,1 5-1,79 (m, 1SH),
2,12-2,50 (m, 2H) , 2, Vö—.·;., 83 (m, IH), 2,89 idd, 0,5H), .Ή; f v v.í \ Uu /
0,53;, 3,81-4.15 (sz é les s , IH)·, 4, 36-4, 91 (m 3H) , ? 5 j. 6.1
(m, IH) , 6,42—6,89 (s zéies s, Ifí), 7,17-7,51 / *r, \ 1 »4 5H) .
Tömegspektrum LC-MS ( ES*) : m/e - 419,4 (MH+) .
S5.V&E « 4 ♦**
234 terc-Bui.il- (((benzíX-oxí) ~5~oxo~3~tefcrahidrofuriX] A { 2[ 2- (benzil-oxi) -5-oxo-3~tetráhidro£ur.il3 -karbamoii] -2piperidin-karbonsav-terc-butil-észtert [ (100) képletű vegyűiet] ml 20 % metilén-díkioridos trif luor-ecetsav-oldatban feloldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 50 percig keverjük.. Az oldószert ledesztílláijnk, majd a maradékról metiXén-dikloriddal négyszer végzünk azeotrop desz fel liációt. A visszamaradó olajat feloldjuk 20 ml metiXén-díklorid és 5 ml Ν,Ν-dimetí 1-formamid keverékében, lehűtjük 0 ’c hőmérsékletre, majd egymás után hozzáadunk 4,7 ml (27,0 mmol) N,K-diizopropil-etil-amint, 970 mg (5,1 mmol) B'oc-alanint, 924 mg (6,8 mmol) HOBt-t és 1,31 g (6,8 mmol) SDC~t. A kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 13 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszt.illátjuk, a maradékot feloldjak etil-acetátban, majd az oldatot
8,25 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledasztillái.juk. A visszamaradó narancs színű szilárd anyagot metilén-dikicridban feloldjuk, majd az oldathoz cseppenként dietilétert adunk, ekkor fehér színű csapadék keletkezik. A cim szerinti vegyűiet fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 1,21 g, a.z elméleti érték 73 %-a.
di-NMR spektrum (500 MHz, CDCijj : 8 ppm - 1,10-1, '79 (m, 18H) ,
1,93-2,19 (m, 8, 5B) , 2,28-2,88 (m, 3H5 , 2,89-3,13 (m, 0,5H),
71.Ö53/BE
235 ♦ > *·♦♦ *♦ * * Λ * Φ'Φ Φ
X * « «-* Μ
3,78- -3,95 Cm, 0,5H) , 4,21-5,16 (m, 5, SH }, 5,38-5,59 (m, 0,3H),
5, 66 (d, 0,4H) , 5,80 (d, 0,3H), 7,24-7,40 (m, 5.H) ,
Törne c ^.spektrum LC-MS ( ESŐ : m/e = 490,3 CM: 10 .
(1-< 2~ [ {4~AcefciX~arűnö-3~-Rlór-benzöiX} -aminöj ~propxönxl)~2~ -píperídin-karbens&v] ~M~ [2- (benzil-oxí) -S-oxo-3-tetrahidrofuriX] -amid [(102a> képleté vegyüiet]
A cím szerinti vegyüíetet terc-butil-{ {í 2-( 2-[ 2-(benzil-exi) ~5-oxo---3-tetrahiárofuríI] -karbamoil] -1-píperidilj -1-metil-'2~oxo~et.il} -karfoamát] í (101) képletű vegyüiet] és 4-(acetil-amire}-3-kiór-benzoesav reagáltatásával, a <9Sa) képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 71
mg, az elméleti. érték 47 %-a.
JH-NMR spektrum (500 MHz , CDCIJ : § ppm - 1,10-1, 97 (m, 10 H) ,
2,10-2,68 (m, SH) , 2, 73- 3,24 Cm, 2H }, 3,62 -.3,92 (s i, IH) , 4, 24-
-5,27 (m, SH) , 5,48-5 , 59 (m, 0,5 Hí , 5,75-5 ,85 (m. 0,5H), 6, 51-
-6,61 (d, IH)f 7,05-7, 4 5 (m, 4Hí, 7,5 2-8,12 (m, 4H) .
Analitikai H.RLC, rétén ,ció s idő: 8,30 pere.
Tömegspektrum LC-MS (ESŐ: ra/e = 585,3 (MH'Ö .
[1~{2~ [ {4-Amíno-3“k.lór-foenroil} -amxno] “propxonXX}~2-pxperidin-karbonsavj ~SS~ (2- (benzil-oxx) ^S-oxo-S-fcetrahidrofuril] -amid [(102b) képletű vegyüiet]
A cím szerinti vegyü letet a fenti <lö2a) képletű vegyületre leírtak szerint állítjuk elő. A termék sárga színű szilárd anyag. Kitermelés: 0,06 g, az elméleti érték 27 %-a.
H-NMR spektrum (500 MHz, CDCip : .§ ppm - 1,2-1,8 (m, 7Hl , 2,1SÖ
A «« ««V* «*♦* *♦ ► « * * ♦ * * ’ « X* * **♦ * ** * ·* » * *2# >«« «.* # «** ***>
2,6 Cm, 2H), 2,7-3,2 <m, 4fí) , 3,6-4,0 {m, IH) , 4,3-4,9 (m, 7H)
5,0-5,8 Cm, 2H), 6,5-7,0 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 8H) .
Analitikai HPLC (ciano oszlop), retenciős idők: 14,559 (39,6 %) 15,193 {60,4 % perc.
Tőmegspektrum LC-MS (SS') : m/e - 543 (M-s-H) .
XIX. reakcióvázlat
OH
/ λ
YY o COgH
rí
Pb
I
CÖ28U4
Gte *$· r γ
CQg8u4
(105)
(107) ° ο^η^γ0 * %8 [1- (Benzil-oxi) -karbonil] -2- (térc-bntori-karbonil) -4-hidroxi-pirroXidin [(104) képleté vegyület]
A (104) képleté vegyüíetet a (95) képleté vegyület előáll! kására leírtak szerint állítjuk elő.
7í ...ÜS.3/ÍSS
4,854 g (18 mmol) Cbz-Hyp-OH 13 5 mi N,N-dimetil-acetamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,105 g (18 mmol) benzil-trietil-ammőnium-kloridot, 64 g (48 mmol) kálium-karbonátot és 39 ml. (859 mól) 2-br6jn-.2-twt.il-propánt, majd a reakcióelegyet 55 öc hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eíegyhez jeges vizet, adunk, majd etii-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 0,25 M vizes· nátríum-hidrogén-szulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk. A cím. szerinti vegyület sárga színű olaj. Kitermelés: 5,368 g, az elméleti érték 98 %-a.
1H-KMR spektrum (500 MHz, CDC1.) : δ ppm - 1,33 (s, 5H), 1,47 (s, 4H) , 2, 01-2,14 (m, IH), 2,22-2,38 (m, IH), 3,50-3,72 (m, 26),
4,34-4,45 (m, IH) , 4,45-4,53 (m, IS), 5,04-5,20 <m, 2H), 7,22-7,42 Cm, SK).
Analitikai HPLC, retencíós idő: 10,14 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 322,2 (6H-H) , [1- (Benzi1-oxi) -karbonil] -2- (terc-butoxi-karbonil) -4-fluor-pirroXidin [(105) képletű vegyület)
4,262 g (13,38 mmol) (XŰ4) képletű vegyület 100 ml metilén* -dikloriddal készített oldatához nitrogéngáz atmoszférában,. ~78öí hőmérsékleten hozzáadunk 1,80 ml (13,6 mmol) dietil-ami.no-kén-trifluoridot (DAS'T), az elegyet 10 percig keverjük, majc engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten még 60 órán keresztül keverjük. A reakciőelegyet 350 ml jeges-vizes 10 % nátríum-hidrogén-karbonát-oldathcz öntjük, majc · 1. OS 3 /Β5Γ.
238 < « φ X » » * φ φ * φ Φ * φφχ χ Φ
Φ»* χ *· metilén-dlkloriddai kétszer extraháljuk, A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk., majd az illő anyagokat ledesztillálva barna színű olajat kapunk.. Mennyisége: 4,299 g. Ezt az olajat szílifcagélen flash-oszlopkromatográfiával (eluens: hexán/etil-acetát 9Ö:10-től 80:20-lg grádiens eiúciőj tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga színű olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 2,305 g, az elméleti érték 69 %-a.
sp- skt rurn (500 MHz, CDCl-J : Ó ppm ~ : 1,37 (S, 4,5H), .1,45
{ s, 4 , 58} , 2,2u — • 2,55 (m, zn) , 3,6,:.- -3,93 (m, 2H) , 4,41 (d, 0,5.8} ,
4,49 (<if Ö, 5H) , 5,03- 5,21 (m, 3.H), /,23-7,49 (m, SS} ,
Anali ti 3. í HPLC, rete :nciós idő : 12, 15 perc.
'Tömegspektrum LC-MS (ESŐ : m/e ~ 324,2 <M+H}.
(1- {(2- (Benzil-oxí) -karbonll] -amino} -propíonil] -2™ (tere-butoxi-karboníl) ~4~£luox-pirrolidin £ (106) képletü vegyület]
2,72 g (8,42 mól (105} képletü vegyület 50 ml metanollal készített oldatához 1,27 g 10 % Pd/C katalizátort adunk, majd az elegyet hídrogéngéz atmoszférában 2 órán át keverjük, A reakcióelegyet Celite-n át szűrjük, a szőriéiből az oldószert iedesztilláijuk, ekkor sárga színű olajat kapunk. Mennyisége: 1,526 g. Ezt az olajat 30 ml metilén-diklorídhan feloldjuk, az oldathoz 0 *C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 ml (3,6 mmol} N,N-diizopropil-etil-aminf, 2,34 g (10,5 mmol}· Cbz-Ala-OH-t, és 2,32 g (10,5 mmol} EDC-t, A kapott oldatot .nitrogéngáz atmoszférában és 0 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten még 18 órán kérészU. 053/BE ♦ X
♦. ·>»ν » < 5>
tül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláXjuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot 0,25 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, telített vizes .nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal egyszer mossuk. A szerves réteget, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztüláljuk, ekkor fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet flash-oszlopkromatográfiával (eluens: hexán/etil-acetát 90:10-től 80;2ö~íg grádíens elűció} tisztítva fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg s cim szerinti vegyületet. Kitermelés; 2,86 g, a kiindulási [ 1-(benzíl-oxi)-karbonill -2~itarc~butoxi-kar.b0n.il>-4- fluor-pír rolidínre .számítva 86 *H~WR spektrum C5G0 MHz, CD3OD) : δ ppm = 1,26-1,59 (m, 128),
2,20-2,67 (m, 2H) , 3,45-4,13 <m, 28), 4,25-4,47 <m, 1H> , 4,58-4.,71 (m, 18), 4,96-5,17 (m, 28} , 5,19-5,45 (m, IH) , 7,2.3-7,48
Cm, 58} .
Analitikai HPLC, retenciós idő: 16,36 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ESÍ) : m/e - 395,3 (Máj.
terc-Butil- [1- (2- (4-amino-3-klór-benzoil) amino] -propionil] 4~fluor~2“pirroXidin~karboxilát] {(107) képletű vegyület]
C6.72 m mmol (106> képletű vegyület 40 ml metanollal készített oldatához 1,32 g 10 % Pd/C katalizátort adunk, majd az elegyet hídrogéngáz atmoszférában 1,5 órán át keverjük. A reakcíóelegyet Celite-n át szűrjük, a szűrietből az oldószert leáesztillá'ljuk, ekkor viaszszerö szilárd anyagot kapunk. Mennyisége: 1,694 g. Ezt az anyagot 25 ml metilén-dikioridban felold71.Oíj/SS <*» X *4»« * juk, az oldathoz 0ftC hőmérsékleten, nitrogén-gáz -atmoszférában hozzáadunk 3,4 ml (19,5 mmol.) H, N~dií zopropil-etil-amint, 1,362 g (7,9 mmol) 4:~amino-3-klór“benz-oes.avat, 1,164 g (8,62 .mmol) HOBt-t és 1,645 g (8,57 mmol) ££>C~t. A kapott oldatot engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 1.8 órán keresztül keverjük. Az oldószert -csökkentett nyomáson ledesstilláijuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot vízzel négyszer, 0,25 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal kétszer, és telített vizes nátrium-kl-orid-oidattal egyszer mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert iedesztiHáljuk, ekkor fehér színű szilárd .anyagot kapunk, amelyet flash-oszlopkromatográf iával {eluens: metílén-dikioríd/metanol 99:l-tő.l. 98:2~íg gradiens elúció) tisztítva fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 2,705 g, az elméleti érték 97 %.
s H-NMR. spektrum (500 MHz, CD3ÖD) : S ppm - 1,33 (s, 9H>, 1,48 (d,
3B>, 2,31-2,55 (m, 2H), 3,93 (dd, IH) , 4,02-4,21 (m, Ifí) , 4,59-4,76 (m, ÍH) , 5,31 (széles s, ö> SH) , 5,41 {széles s, Q,5H), 6,78 (d, IH) , 7,57 (dd, IH), 7,78 (s, IH) , 8,31 id, IH) .
Analitikai HPLC, retenclós idő: 14,14 perc.
Tömegspektrum LC-MS (SS+) m/e - 414,-2 <MH*} .
(X~{2~ [ <4™Amino~3~kl.ór~banzoíl) -amino) ~propioniX}-4-£Xuor~ ~pírröXídín~2~karhonssvj -N- [2- (benzii-oxi) -5-oxo-3~tetrahidrofu™ rXXj—amXd [(108a) képletü vegyület]
241
A vegyületet szin-ailil-f [ 2-(berni l~oxi)-S~oxo~3-tetrahidrofuril] -karfeamát) -bői és a <107a> képletű vegyületből a (98a) képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 41 mg, az elméleti érték 15 %-a.
di-NMR spektrum (500 MHz, CD3OD) : S ppm - 0,94 (d, 0,3H), 1,07 (d,
IH), 1,40 Cm, 1,7H), 2,21-2,65 (m, 2,29), 2,70-2, 85 im, 1,49),
2,96-3,OS (dd. Ö,4H), 3,57-4,24 (m, 39), 4,41--4,93 Cm, 4.H) , 5,.14-
-5,45 (ra, In) , 5,60-5, 67 (rr!f 0,6H), 5,77 (d, 0,4H), 6,77 ' (dd, 15),
7,15-7,41 (m, 5H), 7,51-7,62 (m, IH), 7,77 idd, 19).
Analitikai HPLC, retenciős idő: 12,83 perc. Tömeg spektrum LC-MS (SS1) : m/e ~ 547,1 (MH'd .
[1-(2- [ (4-Aaű.no-3-klór-benzoil) -aminol-propi<3nil)-4~űluor~ -pirrolidin-2-karbonsav) -M- [2- (benzíl-oxi) ~5-oxo-3-tefcrahidrofu-
71.053,/£>£
242
«.ί ♦ :»·*··
A vegyületet aliíí~{ [ 2-(bensil-o-Ki)-5~oxü~3~tetrahidrofnrii] -karbamát) -b ol θ·3 3. (107a) képletű vegyületből a (98a) képletö vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 654 mg, az elméleti érték 54 %-a.
spektrum (SOö MHz, CDtöD) : S ppm - 1,07 (d, 0,5K), 1,23-1,56 (re, 2,5B), 2,21-2,65 (m, 2,3H), 2,68-2,89 (m, IH) , 2,913,10 ím, Ö,7H), 3,57-4,23 ím, 2H) , 4, 32-4,95 (m, 5H) , 5,16-5,52 (re, IH), 5,45-5,50 ím, 0,3H), 5, 54-5,58 ím, 0,2H), 5,61-5,67 ím, Ö,3H) , 5,77 (d, 0,2H), 6,72-6,84 (re, Ili) , 7,16-7,41 (re, 5H) ,
7, 50-7,65 (re, IH) , 7,71-7,87 (re, IH) ,
Analitikai HPLC, retenciós idő: 12,83 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 547,1 (MH*> .
[l-{2-[ (4-Amino-3~klór-benzoil) -amino] -propionil} -4-fluor-2-karbonsav] -M- (S-etoxi-S-ozo-S-tetrahidrofuril) •amid [ (188c) képletű
A círe
-fcetrah.idrofuril) -karbamát] -bél és a (107a) képletű vegyüietbő: a. (98a) képletű vegyület előállítására leírtak szerint szintetizáljuk. Kitermelés: 100,3 mg, az elméleti érték 38 %-a.
Π..&5.3/88
243 «'
Jf*
X «> ' * «« * **·* sS~WR spektrum (500 MHz, CD/lD) : § ppm - 1,09 <f, t,2H}, 1,25 (t, 1,88)? 1,40 (d, 1H>? 1,49 (d, 28) , 2,33-2,61 (m, 28), 2,652, 95 (m, 2H), 3,44-4,30 (m, 4H) , 4,47-4,79 (m, 3H) , 5,18-5,25 (m, 0,28), 5,27-5,36 (m, 0,58), 5,39-5, 46 ím, 0,38), 5,56 (m,
IH) , 6,72-6, 94 ím, 0,8fí), 7,54-7,69 <m;, 0,8K), 7,79 (d, 0,558),
8,06 (d, 0,55H), 9,00 (d, 0,3B).
Analitikai HPLC, retenciós idő: 8,46 perc.
Tömegspektrum. 1.C-MS (SS4) : m/e- -= 485,2 (Mff4) .
[l-{2- [ (4-Amino~3~klór~benKűil) -amino] ~-propionil}-4-flu©rgpdrroXidin-S-karfoonsav] -K- [2- (2~iz©propíl-5~metiX~cikXohexil) ~5-ox©-3-tetrabidro£uri.l|~amid (<lG8d) képletü vegyület}
~metil-ciklohexil~oxin -5-oxo-3~ tetrahidrof uríl} -karfoamátl -bél és a (I07&) képletű vegyüietből a (98e) képletű vegyület előállításéra leírtak szerint szintetizáljuk.. Kitermelés: 95 mg, az elméleti érték 31 %-a.
ΧΗ'~ΝΜΚ spektrum (500 MHz, CD,ÖD} : δ ppm - 0,42 (d, 2H) , 0,57 (d, 2H>, 0, 60-1,10 ím, 108), 1,22-1,76 (m, 6H) , 1,96-2,17 ím, Ifí),
2,29-2,60 ím, 28), 2,61-2,38 (m, 1,58}, 3,02-3,23 (dd, 0,58},
7-3,4/ ím, 0,38}, 3,50-3,61 ím, ö,5H}, 3,634,24 (m,
TÍ.&53/SS φ» «« ‘ ' κ * · . * « ·
24á
5,18—5,48 (nt, IH) , 5,72 <d., ö, 46}, 5,82 <d, 0,6H), 6,77-6,84 te,
,67 (m, IH), 7,7 S (d, ö,4H),7,84 f H
HPLC, retenciós időn 8,34 pert.
•i> LC-MS <ES+} : i r/e - 595 .{MH*} .
XX. reakcióváxlat
.0 a^Sí^V·0 ί ΐ B cp f f íi i « O CÖvH <74}
Bocx
(109) cu.
1Λ „O
HO .0 z
Ok
V? Γ7 ~ r-hr-V* ox
Cl
H Q„ <111} <110} terc-Butil— < [2-{2~ (<2“at<oxi~5-oxo-3—tetrabidxofuril) -karbamoll] -l-pírrolidínill-l-metil-S-oxo-etill-karbamáfc} [ (109) képletű vegyúlet]
A vegyületet a <74} képletű <2~etcxi-5~cxo-3~tetrahidrofuríl) -karbamátj -bői a <75} képb 2 tű vegyölet szintézisére leírt eljárás szerint állítjuk elől A. cím szerinti vegyölet halványsárga színű szilárd anyag. Kitermelés:660 mg, az elméleti érték 73 %-a.
3~WR spektrum <500 MHz, CD.OD) : ö ppm = 1,14-1 71. OS 3,USB ím, 6H), 1,42 ♦ ♦♦« «
245
\ S , 9 L · , rr x / ·. C -2 ,29 (m, 4R), 2,48 (dd, 0,5H), 2,58 (dd, 0,5R),
2,72-2,85 V y 5H>, 2,99 (dd, 0,58) 43-3,91 (m, 4H) , 4,07-4,52
(m, 2,5R) /· 4,72 (m, 0,5H), 5,33 * (3f w f \~SAAt f 5,57 (d, 0, 5H) .
Analitikai HPLC (két diasztereomer keveréke), retencios idők: 7,92 és 8,14 perc.
Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e ~ 414,3 (MR*).
(Ι- [2™{ [4-(Allil-oxi) -3,5-diklőr-foen.zoi 1] -amino)-propionil] ~4~.£Xnör~pirröIidín-2~ka.rbQn.sav)~R~ (S-etoxi-S-oxo-S-tetrahidrofúr11)-amid ((110) képletű vegyület]
A vegyüietet a (109) képleté végyületbő 1 és 4- (a 11 i 1 - oxi) -3,5-díkiér-benzoesavbói a (82) képletű vegyület előállítására leírt eljárás szerint szintetizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 228 mg, az elméleti érték 65 %~a. Üi-NMB spektrum (500 MHz, C03űD) : δ ppm - 1,10-1,30^ (m, 4H) , 1,32-
-1,52 (m, 3H), 1 £7-? ·*· A í 31 ím, 4H), 2,41-2,50 íd, 0 , (íh) , 2,52-2,61
(dd, 0,5H), 2,6 7-2,81 ím, 0,58), 2,9 4-3,05 (dd, 0 , SH) , 3,47-3,96
(m, 4H), 4,21-4, 81 (m. 5R) , 5,22-5,32 (m, ÍR) £ _ Z —’ f ~· 'S -5, 4 9 (m, X,5fí),
5,55-5,63 (m, 0, SH) , 6, 06- 6,21 (m, Ifíí , 7,90 Í3f 2H)
Analitikai HPLC (két diasztereomer keveréke), retenciős idő:
1.2,56 perc.
Tömegspektrum LC-MS (.ES*) : m/e 542,3 (MR*) (1-(2-( (3,5~DikXóx~4“hidroxx-beaxoxl) -amíno] -propionil) -4“fluor-pirrolidin-2-karbonsav] -M- (S-etoxi-S-oxo-S-tetrafeidrofuril)-amid [(Xll) képletű vegyület]
194 mg 0,36 mmol) (XXÖ) klóriddal készített oldatához
U.053/SE képletű vegyület 0 “c hőmérséklete ml me t ί 1 é n-di ho z zá adunk 7 0,7
246 mg (0,45 βοϊ) 1,3~dim.etii-foarfoiturs.svat és 50,3 mg (0, 044 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) katalizátort. Az oldatot 15 perc keverés után felmelegitjüfc szobahőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten még 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez roetilén-díkleridot adunk, majd az oldatot vízzel kétszer és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal egyszer mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az illő anyagokat íedesztiitáljuk, ekkor megkapjuk a nyersterméket. Ezt az anyagot flash-fcromatográfíával (eiuens: metilén-diklorid/metanol 99:1-tól 95:5-ig' grádiens elúció) tisztítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 133 mg, az elméleti érték 77 %-a. h-I-NMR spektrum -(50-0- MHz, CEgOD) : 5 ppm - 1,13-1,31 (ro, 3H) ,
1,35-1,49 (m, 3H) , 1,84-2,35 (m, 4H) , 2,43-3,05 (m, 2H), 3,48-3, 93 (m, 4H), 4,22-4,80 (ro, 3H), 5,38 (d, 0,48), 5,46 is,
0, lH), 5,55-5,61 Cm, 0,5H), 7,76-7,94 (m, 28) .
Analitikai HPLC retencíós idő: 8,70 perc.
Tömeg-spektrum LC-MS (ES j : m/e = 502,2 (MH j .
vw
.ο
Ö CÖoSu-í
< 115c) X = CL Y ~ AcNH, Z = CH3O
A (llőa) ~ (llSh) képletü vegyűleteket a (98) képleté vegynletek előállítására fentebb leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a. (95) képletü terc-buti 1~U l~í í' 2-(benz.il-exi) -karbonil] -amino) -propionil] -2-pirrolíd.in-ka.rboxilát} helyett a (114) képletü [ 1-(( 2-(benzil-oxi)-karbonil] -amino} -propionil] -4,4-difluor-2 -pírról idin-karbonsav-tero-butil-észtert visszük r©akeóba..
053/BE [ 1-{ [2™ (BorzíI-ozí) -karboail] -amino} -“propionll] -4,4-difluox-S-pirrolidin-karbonsav-texo-butil-ésstex [ ((114} képletű re~ gyület]
0,42 g (1,23 romol) 1-í (benzil-oxi)-karfoonil]-2-(terc-butoxi-karbonil)-4,4-ditluor-pirrolidín Γ (113} képletű vegyűlet] [ Karanewsky et al., J. Med. Cbem.., 33, 1459-1469 (1990)3 é.s 0,22 g 10 % Pd/C katalizátor 6 ml metanollal készített szuszpenzióját 101,32.5 kPa <1 atro.) hidrogengáz nyomáson keverés közben 2 Gránát hidrogénezzük. A reakeióelegyet Celíte-n át szűrjük, majd az illő- anyagokat a szűr létből. ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 4 ml metilén-diklorid és 2 ml N-dimetíl-formamid keverékében, majd az oldatot lehűtjük 0 ®C hőmérsékletre. Hozzáadunk 0, 30 g (1,35 -mmol) 2-{ [ (benzil-oxi)-karbo.nil] -amino} -propionsavat, 0,30 g (1,54. romol) BDC-t, 0,65 rol Ν,Ν-díízopropíi-etil-amint (DI.E-A) és 0,17 g (1,23 mrool) HOBt-t, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten és nitrogéngáz atmoszférában 0,5 órán át, szobahőmérsékleten pedig 16 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd. az oldatot ló % vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatfcal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az illó anyagokat ledesztilláljuk. A maradékot sziiikagélen fiash-kromatográfiával (eluens: etil-acetát/hexán 25:5) tisztí tva megkapjuk a tere-butil-H i~{ í 2~ - .henzil-oxí)-karbonil] -amino) -propion 11] -4,4-dif luox~2-píxrolidin-karboxilát)~ot színtelen olaj formájában. Kitermelés: 0,39 g, az elméleti érték 77 %-a.
7. . G53/.8g
249 * * *
]R~Ht ©. spektrum (500 MHz, CDC13) : δ ppm - 1,3-1,6 (ro, 12H), 2,
Cro, 0,8H), 2,7 (ro, 1, 28} , 3,9 (ro, Ifí), 4,1 (ro, IH) , 4, < 4 ím, 28}
4, 7 (ro, Ifí), 5, 1 Cm, 28} , 5,59 (széles d, 0-7,7 Hz, í 3, S «} , 5,
(szó les d, 0-7, ’ 1 Hz, 0,2 .H }, 7,35 (ro, 58).
Analitikai HPLC (ciano oszlop) retenciós idő: 17,069 perc. Tömegspek'trum LC-MS (ES'} : ro/e - 413 (M.+H) , 357 (M+fí-terc-hutíl) 313 [ M+fi-<CO2terc-foutil)} ,.
[1-(2-[ C4-Amino-3~klör~benzoil)-aaino]-propionil|-<,4~di™ fluor-pirrolidin-S-karbunsav] -B- (2- (benzil-oxi) -5~Qxo~3~tetra~ hidrofuril]-amid [(116a) képlet! vegyület)
(116a)
A vegyűletet a (115a) képletü vegyület és a sr.ín-(4Ö) képle tű vegyület resgáltatásával szintetizáljuk, a cim szerinti ve
gyűlet törtfehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 0,14 g,
méleti érték 73 %-a.
3ή~ημε spektrum (500 MHz, €D€13) : δ ppro ~ 1,0-1,5 (ro, 3H
3,5 (ro l, 4H+CH23H) , 3,5-5,5 (m, 6H+Í20}, 5,6-5,8 ím, .18} ,
ím, IH ) , 7,1-7,8 (ro, 3H), 8,2-8,6 (ro, 18} .
Analit lkai HPLC (ciano oszlop) retenciós idő: 13, 744 perc.
Töroegs péktrum LC-MS (ES4)·: ro/e ~ 565 (M+H) .
71,0S3ZB>B >0 [1-(2- [ (é-Aceiil-araino-S-klőr-besaoil) -amino] -propionil}-4,4-di£luör~pIrrQXidín-2~karbonsav] ~N~ [2- (benzil-oxi) -5-oxo-3-tetrahidrofnxil]-amid [ (116b) képletű vegyűlet]
(116b) tű
A vegyületet a {115b) képletű vegyűlet és a vegyűlet reagáltatűséval szintetizáljuk. A szifí-(40) kép led.m sserintí vei;y 7==6,8
0, 4H}
törtfehér színű szilárd anyag. Kitera se lés : 0,0 8 g, az ei-
érték 38 %-a.
spektrum (500 MHz,· CDCIJ : β ppra ~ 1,03 (d, J= :6, 9 Hxi’,
1/30 (d, J==6/9 Hz, 0,6«), 2,25 (d, ,7= =2,9 Hz, 3H) , 2,4 -3 9 v* , Λν
f 3,6-4,4 (ra, 4H) , 4,6-4,9 (ra, 3H) , 5,52 (d, J= -5,2 Hz,
5.,?8 (d, J-5/2 .Hz, 0,4H), 6,6 (széle: s s, 1.H) , 6,9· -7,9 (m,
.39 (d, J=8>1 8 .s, 0,4H), 8,4 4 (d, J -8,3 Hz, 0,61 8,74
,8 Hz, IH) .
kai HPLC (cíano oszlop) retenciős idő :: 11,830 perc -
ektrum LC-MS (S Si : m/e - 607 (M+H) .
[1- (2- [(4~Aoetil~aminö-3~klóx-2~metoxi-benzoil} -amino] ~ pxopionil}-4,4-dífluor-pirrolídin-S-karbonsav] -N- (2- (benxiloxi)-5~oxo--3-tetxahidx©fuxil]-amid [<116c} képletű vegyűlet]
Ö at'x /' O'^FM
„0 \^· (116c)
71.053/SE
251 * # * * * ΦΦ
A vegyületet a (115 c) képletü vegyűlet és a szia-(40) képle tű vegyűlet reagál tatásával szintetizáljuk. A cim szerinti ve gyület törtfehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 0,07 g, az el méreti, érték 29 %~a, *H-NMR spektrum (500 MHz, CDCI3) : § ppm - 0,99 {d, J-6,9 Hz
1,35K), 1,32 <d, J-6,9 Hz, 1,65K), 2,25 <s, 1,5H), 2,26 (s 1,510, 2,3-3,2 (m, 4H), 3,35 (s, 0,55H), 3,98 (s, 0,45H), 3,7
-4 , -L í®, 2, SH) , 4,2-4,5 (®, 1,5H), 4 # 6-4,9 (m, 3H) , 5, 55 ί íd
J~5, 3 Hz, 0 , 55H) , 5,80 íd, u F-5, 3 Hz f 0,45H) f Ϊ, 0 — ί f 4 (m, 4H)
'7 7-7 ff! 1 / 9 (m. 2H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8, 49 (d, . J-6,5 Hz, IH) , 8, 9
(d, J-6,7 Hz, IH).
Analitikai HPLC (ciano oszlop) retenciós idő: 12,959 perc Tőmegspektrum LC-MS (ES'I : c/e - 637 (MtH) .
(1- <2- [ (^-Acetii-amino-S-kiór-benzcil) -amino] -propxoail}-4,4-dif lwr-pxrrolidin-2-karboasav] -M- (2-etoxi~5~omo-3—fc.etxahidrofuril) -amid { (IXSd) képletö vegyűlet)
F
A vegyületet a (115b) képletö vegyűlet és a szín-ailii-l (2 -etoxi- 5-ox.o-3-te trahidr-of aril) -karbamát] reagá Itatásával szinte tisáljuk. A cím szerinti vegyűlet, amely epiiaerek 92:8 arányú keveréke, törtfehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 0,27 g, a elméleti érték 66 %-a.
73.. 053/εε
252 * ♦*· J «« > « » *» * * · * * « Λ 1 * * * « *»>X A 0 ♦ * » «
* * ***
‘H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) : ő ppm = - 1,0-1,5 (m, 6H) , 2,25
(s, 1,88), 2,26 fs, 1,28), 2/ )-3,.1 (m, 4fí), 3,3-4,3 fm, 4Hj,
4,5-4,9 (m, 3H) , 5,45 <d, J~5,3 Hz, 0,7.( ü-i), 5,59 (d, ü~5, 2 Hz,
0,25H), 6,0 ?-7,l (m, 2.8), 7,62 (dd, J-8,' 7 és 2,0 Hz, XH) , 7,76
(m, IH) , 7, 85 (d, J~2,Ö Hz, IH), 8, 48 (m, 1.8) ,
Analitikai HPLC (ciano oszlop) retenciős idők: 13,380 (91, 3 %),
14,046 <8,2 %) perc.
Tömegspektrum LC-MS (SS*> : m/e - 545 (MtH) (1-(2- ( (4-Ac:etiI-ssiino-3-klór-ban«oil} -a®iao] -propxoail]~4,4-di£luor-pírrolidin-2-karbonsav] (2- (ciklobexil-oxi ) ~5~
-OXO-3-ketrahidroturíl)-amid ((XlSe> képletű vegyölet]
savai szintetizáljuk. A cím szerinti vegyület epimerek 93:7 arányú keveréke.
‘8-KMH spektrum (500 Mfí: z, CDCia> : 5 ppm - 1,0-2,0 (m, 13H), 2,25
(S, 2H) , 2,26 <s, 18} , 2,40 (dd, 3-17,3 és 10,1 Hz, 18), 2,84
(dd, 0-17,3 és 8,5 Hz, 18} , 2,5-3,0 (m, 2H) , 3,5-4,3 fm, 3,58),
4,5-4,9 (m, 2,5H), 5,59 fd, 0-5,3 Hz, 0,75H), 5,76 fd, J-5,2 Hz,
0,258}, 6,74 (széles d, J~5,7 Hz, δ, 25H) , 6, 93 (széle: s d, 0-7,1
71,053/SE
«V
253
82, 18}, 7,06 (széles d, J-7,8 Hz, 0,758}, 7,62 (dd, J~8,6 és
2,0 Hz, ÍH), 7,78 }m, IH) , 7, 85 (d, 0-2,6 Hz, IH), 8,35 (széles d, J-6,6 Hz, 0,25H), 8,50 (széles d, O«8,2Hz, 0,758}..
Analitikai HP.LC (C18 oszlop) retenciós idők: 17,1.12 <93 %},
17,433 (7 %) perc.
Tőmegspektrum LC-MS (8S+) : c/e ~ 599 (M+H) .
[1- {2- [ <4-Acetil-aatisso-3-kl6r-beazoil} -amin©] -propion.il} “4 f 4-di£ lu©r-pirr©lidin-2-karbonsav) (2- <2-indaaxX-exx} -S-
A vegyűietet a (115b] képlet© vegyűiet és a azin-allil-U 2- (2-indani.l-oxi) -5~©xo-3-tetrabidrofuril] -karbamát] reagál tatásával szintetizáljuk, A cím szerinti vegyűiet, amely epimerek 62:38 arányú keveréke, tört.fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 0,34 g, az elméleti érték 71 %-a.
H—NMR spektrum (500 MHz, CDClj) ppm — 1,09 íd, J-6,9 Hz,
0, 6fí) , 1,21 <d, O«6, 9 Hz, 0, 9H) , 1,33 (d, 0 --6,9 Hz, 0,911), 1,42
(d, 0= 6, 9 .Hz, Ó,6'fí), 2,28 (s, 2H) , 2,29 (S, IH), 2,40 (dd,
0-17,4 és 10,3 Hz, 1H>, 2,4-3,3 (m, 7H] , 3 ,6-4,2 (m, 2H), 4,5-
-4,8 <m, 4H), 5,66 (m, 0,6H], 5,84 (d, J-4,3 fis, 0,2B), 6,22 (m,
7Í.052/BE :54
0/28), 6/7-7,0 (m, 2Η)
-7,3 (m, 48} , 7/5-7,7 (m, 18} , 7.
-8,0· w 28} , 8,52 (m, 0,68), 8,62 (széles d, J-6/5 Hz, Ö,4E}.. Analitikai HPLC (C18 oszlop) retenciós idők: 16,556 (62,0 %},
16,824 (38,0 %} perc.
Tömegspéktrum LC-MS (ES+) : m/e ·»· 633 (M+8) .
[1-{2- ( (4~Ac©tíl~m&ino~3~-klör-beBzoil) -aaiso] -pxoplonxX) 4,4-diSlwr-pirröIIdin-2-karbonsav}-N-(2- (ciklopentil-metoxi> -
2- (ciklopentil-metoxi) -5-oxo-3~tetrahidrofuriI] -karbamát) reagálta kásával szintetizáljuk. A cim szerinti vegyület törtfehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 0,-20 g, az elméleti érték 44 %~a.
: H-NMR spektrum (500 MHz, CDi :i;d ; δ 3,29 ppm - 1, (m, 0,251 0-1/8 ím, 118), 1 -0 , 3,47 (m, 0,75 / ~· H) ,
-3, 0 (m, 58), 2,26 (s, 28),
3,58 (m, Ö,25H), 3,74 (m, 0,758} , 3,8 < lm, 0, 758), 4,1 ím,
0,258), 4,25 (m, 18}, 4,4- -4,8 (z t, 38} , 5,44 (d, J—5,2 Hz,
0,758), 5,62 ( d, J=5,2 Hz, 0 ,2 58), 6,7 (szél Les jel, 0,258), 6 /31
(d, J-~7,1 Hz, IH) , 7,1 (m, 0,7 5H) , 7,59 (d, J=8/5Hs, Ö, 25 H) ,
7,63 (dd, J-8, 5 és 2,5 Hz, ( ),758) , 7,75 (m, 18), 7,86 (d, J~ r , 3
Hz, 18), 8,33 (széles d, J~6 ,5 Hz, 0/258), 1 ),49 (széles d, J= 8,4
7).G53/BE
255
Analitikai BPLC (C18 oszlop) retenciós idő: 17/705 perc.
Tömeg spektrum LC-MS (ES*) : m/e ~ 599 (M+H) [X~(2- £ <4-AcetiX-amino-3-klőx-feenxoiX) -amino] -propioniX} ~
-4 , 4 ~difluor-pirrolidia-2-karbonsav] -44-(2- (fenil^efcoxá.) -5-oxo-S-
A vegyületet a (XX5b) képletű vegyület és a szin-allil-í [ (22- (fenil-etoxi) -S-oxo-S-tetrahídrofuril) -karbamát) reagáltatásával szintetizáljuk, A cím szerinti vegyület törtfehér színű szi~
lárd anyag. Kitermelés: 0,15 g, az elméleti érték 24 %- a.
Ή-NMR spektrum (500 MHz, CDClj : δ i ppm ~~ = 1,29 (d, J=6, 9 Hz,
0, 7 5H) , 1,40 (d, J=6,9 Hz, 2,258), í ? f *.» v/ (S, 2,258), 2,26 í s,
0,75.8} , 2,3-3,0 (a, 68 ), 3,7-4,8 (m, 7H) , 5,38 íd. J- 5, 3 Hz,
0, 7 58) , 5,6? íd, 7=5,1 Hz, 0,25H), 6,ϊ 55 Cm , IH) , 6,90 Cd, J« 7, 0
Ez, 0, 758} , 7,06 (d, J- 7,6 Hz, 0,25H), 7,1- -7,3 (m, 5H.) , 7,57 (d,
J=8, 6 Hz, 0,25H), 7,63 íd, 1=8,6 Hz, 0,758 ), 7,75 (m, 18), 7 ,36
Cd, J= d,8 Hz, ÍR), 8,35 (d, J-6,2 Hz, 0,25} í), 8,4 9 (d, J=8, 3 AAA-* ?
0,758) ,
Analitikai HPLC (C18 oszlop) retenciós idő: 17,265 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e ~ 621 (MTH)»
71,ÖS3/BB
2< [2- (Benzll-oxi)-S-oxo-S-tetrahidrofuríl) -MarháméiX}~1~ -pirrolidin-karfeonsav-terc-butiX-észter [ (118) képlet» vegyület]
A vegyületet. 1,16 g (4,0 sbkj!) (40) képletű vegyület és Hoc-Pro-GE reagáltatásával a (108) képletű vegyület (XVIII. reakciévázlat) előállítására leírt eljárás szerint szintetizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér színű szilárd anyag. Kitermelés:
1,53 g? az elméleti érték 94 %-a.
5íi-NMR spektrum (500 MHz, CDCLJ: S ppm - 1,61 (széles jel, 9H), 1,88 (széles jel, 2H) , 2,00-2,50 (η, 3H) , 2,80-3,10? (m, üj,
3,20-3,60 <m, 2Hj , 4,05-4,45 (®, 1,5H), 4,58-4,80 (m,
5H)
4,83-4,38 (m, H) , 5,43-5,53 (m, H), 7, 26-7,45 (m, 5.H) , 7,60-7,80 (d, Hs .
*·> ·* X * φ ♦ » χ * * * * *·» « tipr φχ * φ ♦ *
*<♦ «
Analitikai HPLC retenciós idő: 11,32 perc.. Tömegspektrum LC-MS (ES*) ; m/e - 405 <MHL> .
356 mg (4,0 mmol) alanin, 316 mg <4,0 mmol) jód-benzol, ISO mg (ö, 2 mmol) tranaz-diklórbisz (tri-o-tolilfoszfin)palládium (II) ( P<< P(o-Tol) J 2Clg> , 40 mg- (0,2 mmol) réz(I) -jodíd, 552 mg (4,0 mmol) kálium-karbonát, 160 mg (0,8 mmol) benzil-trietil-ammónium-klorid, 1,6 ml trietil-amin, 0,8 ml. víz és 8 ml 8,N— -dímetil-fomamíd keverékét nitrogéngáz atmoszférában 100 *c hőmérsékleten 20 órán át melegítjük. A reakcióeiegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet, az elegy pH-ját 6 M vizes sósavoldattal 2-3 közé állítjuk, majd a vizes réteget 4 x 50 mi etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a -szűrlétből az illő anyagokat csökkentett .nyomáson ledenatilláivá vörös színű olajat kapunk. Ezt £lash-kroraatográf iával (eluens: hexán/etil-acetát/ecet sav 95:5:0,5-től 80:20:0,5-ig grádiens elú.ciő) tisztítva a cím szerinti vegyületet rózsaszín színű szilárd anyagként
300 m g, az elméleti érték 45 %-a.
!Η~ΝΜί 1 spektrum (50 0 MHz, Cl )C13/CL3OD «
1,45 (d, 38), 4,02- 4,15 (m, H), 6,57-6,
28) .
kapjuk meg. Kitermelés:
0,5 ml/3 csepp): § ppm ~ 70 (m, 38}, 7,11-7,25 (m,
Analitikai HPLC retenciós idő: 6,10 perc.
Tömeg spektrum LC-MS (.S.S*> : m/e -· 166 (MtH). 71.θ53/ζε ,» Φφ «
258 φ ¢.
A φ
**« ♦ ·»* V (1- (2-Fenil-amino-pr<^iöuíl) -2-pírrolídin-karboRsav] ~ [2- (benzil-oxi) -S-oxo-3-tetrahidrofuril] -amid (<i£8a) és (120b) képletü vegyületek]
405 mg (1,0 mmol) (118) képletö vegyületet 2 ml trifluor-ecetsav és 2 ml metilén-dikiorid elegyével reagáltatunk egy órán keresztül. A. reukcioelegyből az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékról metilén-dikloriddai négyszer végzünk azeotróp desztilláciot < A 2-pirrolidin-karbonsav-H-t 2- (benzi1-oxi) -5-oxo-3-tetrah.idrofuril] -amid halványsárga színű szilárd anyag.
‘H-NMR spektrum (500 MHz, CDCls) : δ ppm - 1,87-2,15 <m, 4H),
2,30-2,70 (m, 2H), 2,80-3,08 (m, S), 3,45 (széles jel, 2H), 4,35-4,98 (m, 3H), 5,30-5,56 (m, fí) , 7,10-7,60 (m, 5H) .
Analitikai HPLC retenciós idők: 7,78 és 8,20 perc.
Tömegspektrum LC-MS: m/e - 305 ( &ΗΉ ’ } .
300 mg (1,8 mmol)· 3-fení 1-amino-propionsavat ( <119} vegyület) lö mi metilén-dikloriddai készített oldatához ö ’C hőmérsékleten hozzáadunk. 270 mg (2,0 mmol) HOBt-t és 2,1 g (ll mmol) EDC-t, majd. az elegyet 10 percig reagáltatjuk. Hozzáadunk 2 ml N,N-diízopropil-etil-amint és 2-pirrolídin-karPonsav-N-( 2- (benzii-oxí) -5-oxo-3-tetrahidrofuríll -amid 10 ml metilén-dikloriddai készített oldatát. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 4 érán át keverjük, majd 40 ml metiléá-dikioridot adunk hozzá. A kapott oldatot vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletből az íiló anyagokat csökkentett nyomé71.$$?./££
259
Φ ί ν * X * !ί ***·». ****** són ledesztiiláljuk. & visszamaradó halványsárga színű szilárd anyagot flash-kromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol 99:1-től 98:2-ig grádiens eiűció} tisztítva 151 mg (az elméleti érték 33 %-a) anti-diasztereomert { <12-Öa> képletű vegyület] és 129 mg (az elméleti érték 29 %-a) szln-diasztereomert ( (12öb> képletű vegyület} kapunk fehér színű szilárd anyag formájában.
spektrum (500 MHz, C'DC13.) (anfci-díasztereoreer} : δ ppm 1,37-1,41 (m, 3H) , 1,50-2,45 (m, 48}, 2,60-2,70 (m, 0,3K), 2,8 9-2,94 (re, 0,7B), 3,40-3,80 (re, 2H) , 4,10-4,50 (m, 3H) , 4,50-4,90 (m, 3H) , 5,26 <s, 0,3H), 5,38 (s, ö,7H), 6,45-6,60 (m, 2,3H),
6, 65—6, 80 (re,
7,18-7,20 (re, 2,SH}, 7,25-7,50 (re, 4,5H)
7,53-7,70 (re, Q,?H}, 7,82 (d, H) .
spektrum (500 MHz, CDCi3) (szin-díasztereomer} : δ ppm· ~
0,86-0re89 (m, Hj , 1,20-1,40 (re, 4H), 1,80-2,45 (re, 4H), 2, 802,86 (re, H), 3,58-3,65 (re, 28), 4,20-4,40 (m, fí) , 4,50-4,75 <m, 2H), 4,90 (d, H} , 5,52 (d, «>, 6,45-6,70 (re, 3H) , 6,75-6,85 (ra, H), 7,10-7,20 (re, 2,3H), 7,20-7,50 (re, 5, ?H) .
Analitikai HPLC retenciós idő: 10,55 perc (anfci-diasztereomer). Analitikai HPLC retenciós idő: 10,62 perc (szin-diasztereomer.) . Tömegspektrum LC-MS: m/e - 452 (PB-Hl) (mindkét diasztereomerre} .
4-Oxo-3~{ [1-C^-fenil-amine-prepionil}-2-pixrrelidiniX-karfeonil)-amino)-vajsav ((121} képletű vegyület]
151 reg (0,33 rereol) <120} képletö vegyületet. az A eljárás szerint hidrolizálva megkapjuk a cim szerinti vegyületet, amely fehér színű szilárd anyag. Kitermelés: löl reg, az élmél<
érték
Ί
: spektrum (50 0 MHz, GDClj /CD>OD 1:1): δ ppm - 1,20-1,65 (m.
2 Hl , 1,65-2, 35 (m, 3fí) , 2,40- -3,00 Cm, H), 3,20- 3,80 (m, 2H) ,
3,90-“ 1,90 (m, 71 0 , 7,.25- 7, 80 (S p SH) .
.Analitikai HPLC éneiős idő: 6,38 perc.
Tömeg-spektrum LC-MS: m/e ~ 362 (MrH) .
Általános aljárásokj a C megvalósítás szerinti (I) Általános képleté vegyüietek előállítására <XXXXX~XXV> reakcióváslatok)
XXIII. zeakeiótexXafc
Sidrgláxis, A módszer:
Az al kil-félacetál 0,005-50 mmol mén nyiségö mintáját felold juk
2,5 M vizes s ős a vol da t / a ce t. o-n i tri 1 (1.0:1) arányú keveréké ben, majd az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg

Claims (8)

  1. reakció t« íij é-se-n végbemegy. A kapott vj
    Ízes réteget 2 x 20 m ölet il-été rrei mossuk, majd liofilirálás után megkapjuk a terme két.
    NTOM>4PÉÜMot
    261
    Az alkíl-.félacetál 0,005-50 mmoi mennyiségű mintáját feloldjuk tiszta hangyasavban, majd az -oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A keveréket hexán/dietil-éter eleggyel triturálva csapadékot kapunk. Az oldószert dekantáljuk, a csapadékot dietil-éterreí mossuk, ekkor megkapjuk a terméket.
    Az alkí 1-félacetál 0,005-50 romol mennyiségű mintáját feloldjuk metanolban, hozzáadunk 20 % Pd (OH) j/C katalizátort, majd az elegyet hidrogéngáz atmoszférában addig keverjük, amíg a reakció teljessé lesz. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletbői az illő anyagokat ledeszt illái juk, majd a maradékot hexán/dietil-éter eleggyel tri túráivá csapadékot kapunk. Az oldószert dekantáljuk, a csapadékot dietil-éterreí mossuk, ekkor megkapjuk a terméket<
    Az a.lkil-félacetál 0,005-50 romol mennyiségű mintáját feloldjuk acetoni tril/víz· (1:2) keverékben, hozzáadunk savas formájú ioncserélő gyantát (Oowex 50w x 2, H* típus), majd a keveréket addig rá zabjuk, amíg a reakció teljessé lesz. Az oldatot szűrjük, majd a gyantát acetonitrí 1/víz (.1:4) arányú keverékkel mossuk. A kapott vizes réteget dietil-éterreí mossuk, az gokat csökkentett nyomáson desztillálva a térfogatot jök, majd iiofIlizálással kapjuk meg a terméket.
    illő anyalecsökkent653/BS « * **♦ ώΜώ *»♦' ** * *“ reakci6váslat (122) <-0χ©-3-< [1-<2- (S-oxo-SS-flaorén-á-karbonii) -aiaö] -propiö” nil}“2“pirrölidinil“karfeonil] -amin©}-vaj sav ((122®) képletű vegyület]
    109 mg (0,19 mmol) (91) képletű' vegyűletet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyűletet. Kitermelés: 88 mg, az elméleti érték 96 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 7,15 perc.
    Tömeg spektrum LC -MS {ES*} : m/e « 492,2 (M+H) .
    3- < [1-<2- [4A®ln©~3~ki©x~toens©il) -amin©] -propionil}-2~pirr©“ lidinil-karbonii]-amin©}-vajsav [(122b) képletű vegyület] ?: „053/BE
    51, Ο mg (0, 096 mmo 1) <w képletü vegyületet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 43 mg, az elméleti érték 100 %-a.
    ‘H-NMR spektrum (500 MHz, C'D3ÖD/D3Q 0,5 ml/lö csepp) : δ ppm ,37-1,52 (m, .H ) , 1,80-2,20 (m, 3H) ,
  2. 2, 202,37 (m, H), 2,
    49, 60 (m.
    H) ,
    2,60-2,75 (m, H), 3,70-3, (m,
    H) ,
  3. 3, 80-3,95 (m.
    >, 4,204,35 (m, H), 4,40-4,50 (m, H) ,
  4. 4,50-4,70 (m, H), 4,
    704,85 (rn, K), 6,85-6,87 (d, H), 7,58-7,60 (m, H), 7,77 (s, fí) Analitikai HPLC retenclós- idő: 6,54 perc.
    Tömegspektrum LC-MS: m/s - 439 (M+H*).
    3-( [1-(2-[3j,5-Diklór~4-®etoxi.-feen«oxl)-amin©] -propionil]-2-pxrxoXx«Hnil-karbonéi] -aainoj-vajsav [ (122c) képletü vegyület] szerint hidrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 24,0 mg, az elméleti érték 56 %-a. Analitikai HPLC retenclós idő: 6,41 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 488,3 <M*R) .
    3-((1-(2-(3,5-D.imatil-4-metoxi-benzol 1) ~asd.noJ-propionil> -2-pírroXidiail-karbonil] -amin»}-vajsav [ (122d) képletü vegyület]
    73.. (353/ SS i< * (122d)
    55,0 mg (0,102 mmol) (77) képletű szerint hidroiizálva megkapjuk a cím szerint az A módszer
    t. Kitermelés: 44,0 mg, az elméleti érték 96 %-a.
    Analitikai HPLC (€18) retenciós idő: 8,70 perc.
    Íl-MMR spektrum (500 MHz, CDCIJ:' δ ppm ~ 1,23-1,70 (m, 3H),
    1,80-2,70 (m, 10H.j, 2,70-3,15 (m, 2fí) , 3,58-4,20 (m, 5H> , 4,325,50 (m, 3H) , 5,60-6,00 (m, H) , 6,80-7,90 (m, 4H) .
    TÖmegspekfcrum LC-MS (ES*) : m/e - 448,2 (M-í-H) .
    4-Oxo~3”< (-1-(2- [ {2-piridiX-kaxboaxl) -aminoj -prepxcnil>-2-pixjrolxdinil-karboail]-amin©}-vaj sav (<122a) képletű vegyüiet] (122©) , 0 mg (0,114 π®ο1) (SS) képletű vegyüíetet az A módszer szerint hidrelizálva megkapjuk a cim szerinti vegyüíetet. Kitermelés: 30,8 mg, az elméleti, érték 67 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 4,60 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 391, 3 (kH-H) .
    75. .05 3 ZKE
    λ.
    *'-Κ *
    3- { (1-{2~ (4-Acefcxl-amino-3-klór-benzol I)-amin©] -ρχορίοηίΐ}-2-pirrolidinil-karbo»ill -amxno}-vajsav (<122f) képletű vegyület} mg <0,0.91 mmol) <78} képletű vegyületet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Kitermelés: 40 mg, az elméleti érték 91 %-a.
    l8« spektrum <500 MHz, CD3OD) : δ ppm - 1,08-1,61 <m, 3H>,
    1,77-2,41 <m, 3Ή), 2,21 fs, 3H), 2,41-2,77 (m, 2H),
    3,43—3,63
    Cm, 0,3H}, 3,65.3,76 <m,
    IH) , 3,81-3,94 (m,
    IH), 4,18-4,34 <m,
    1K|, 4,42-4,64 <m, 1,78},
    4,77 (q, IH), 7,79 (dd, IH) .
    Analitikai HPLC retenciós idő: 4,97 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (ES*} :
    m/e « 481,3 (M-H) .
    3~ í (1-(2- (4-te.iao-3, 5-dlkXóx-benzoil) -amin©} -propioniX > -2-pljfrolxdxnil-kaxbonil]-aminol-é-exo-v&gsav (<122g) képletű vegyül® t]
    44,3 mg (0,079 mmol} <89} képletű vegyületet az A .módszer szerint hídrólizéivé megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 30 mg, az elméleti érték 81 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 5,40 perc.
    TŐmegspekfcrum LC-MS (ES') : m/e «· 473,2 .
    ?í.SS3/SS
    266
    3-{ [1*“ (2- [ (3-lzopropoxi-benzoil) -amino] -propionil > -2-pirroXxdiail-k&rfoonil}-amino}-4-oxo-vajsev [<i22h) képletű vegyület]
    52,0 mg (0,037 szerint hidrolizálva mmol) <19} képletű vegyületet az A módszer megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 30,0 mg, az elméleti érték 69 %~a„ Analitikai KFLC retencíós idó: 8,92 perc. TÖsnegspektrum LC-MS (ES) : m/e ~ 448,3 3- [ (X- ({2- [3- {Benzil-oxi) -4-jaetoxi-benzoil] -amino) -propioaxl ] -2 -pirroXidinil -karbonil ) -amino ] ~4 -ono-va jsav ((1221 ) képiétű vegyület]
    50# 8 mg (0,082 neaol) <81} képletű vegyületet az A módszer, szerint hidrolizálva megkapjuk a. cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 22,4 mg, az elméleti érték 52 %-a.
    Analitikai HPLC retencíós idő; 6,72 perc. Tómegspektrum LC-MS (ES j : m/e = 526,3 (MtH) .
    ?I -053/Βδ
    267
    4-Oro~3-( [-1-(2-( (2-kinoxalil-karfeoníl) - amino] -propíoniXJ-2elidinil-karbonil} -amino)-vajsav f(122j) képleté vegyület}
    36,0 mg (0,072 mmol) <8G) képleté vegyüíetet az A módszer szerint hidxoiizálva megkapjuk a cím szerinti vegyüíetet. Kitermelés: 32,0 mg, az elméleti érték 100 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 5,95 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES*)mZe - 442,3 (MtH) .
    3-((1- (2- [3,5~Diklor-4~hídröxi~benzoil) -amino} -propionil}-2~ -pirroXidinil-karbonil} -amino }-4-oro-vaj sav (<122k) képleté vegyidet] mg (0,060 mmol) (83) képletü vegyüíetet az A módszer szerint hidrolízálva megkapjuk a cím szerinti vegyüíetet. Kitermelés: 29,4 mg, az elméleti érték 7S %-a.
    Analitikai HPLC retenciős idő: 7,91 perc.
    spektrum (500 MHz, CD3OD) j 6 ppm - 1,47 (m., 3R), 1,8-2,3 (m, 4H> , 2,49 (m, IH) , 2,61 (m, 1B), 3,5 (széles m, 0,2H), 3,69 (széles m, 0,9H), 3,34 (széles m, ö,9H), 4,27 (m, IH), 4,4 6 (m, ÍR), 4,57 (m, IS), 4,73 ím, IH) , 7,83 <m, 2H) .
    Tömegspektrum LC-MS (ES'j : m/e - 474, i (M*H) .
    ?UÖ53/3£
    X «
    268 (2- [4-Araiao-3-trif luor-xaetil-beasoil) “amin©) -propionil) ~2-pirrolidinil~karb©aill-araim}-4-oxo-vajsav [ (1221} képletü vegyület] mg (0,021 romolj (98ra) képletü vegyűletet as A módszerszerint hidrolizálva megkapjuk a cira szerinti vegyűletet. Kitermelés: 7,9 rog, az elméleti érték 94 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 6,64 pere.
    Tómegspaktrum LC-MS {EST}:. ra/e - 473,3 {MiH} .
    3-1 [1-(2- [ <4-DimtiX-srain©“3~kXőr~benz©iX} -amino] -propieaiX}2-pir'roXiüinil-karboail] -araino)-4-era©~vagsav [ (i22m> képle- lő mg (0,021 romol}
    3Sx) képletü vegyűletet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjak a cím. szerinti vegyűletet. Kitermelés: 7,0 rog, az elméleti érték 84 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 5,15 perc.
    Tömegspektr-ura LC-MS (ES4) : ro/e == 467, 3 (MtH) .
    71.SS3/SS;
    3-( (1-(2- [ (4~Di©etil“amino-3,5-di£Xnor-benroil) -amin©] -propioniX] ~2~pirr©lidin£X-k&rb©niX] -min©}-4-oxo-vajsav [ <I22n) képletű vegyűiet] /
    o
    ΓΎ Λοη <122n>
    20,0 mg (0,043 mmol) (98y) képletű vegyűietet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cim szerinti vegyűietet. Kitermelés: 16,8 mg, az elméleti érték löö %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 5,86 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (SS*): m/e ~ 469,3 (MiR) .
    3- < [X- (2- í4-A8sxno-3-klór-bea«oii) -amino} -propioniX) -2-pirxolidinil-karfoonil] -amino >-4-oro-vaj sav [(122©) képletű vegyűiet] szerint hidrolizálva megkapjuk a cim szerinti vegyűietet. Kitermelés: 16,7 mg, az elméleti érték löd %-a.
    .Analitikai HPLC retenciós idő: 8,47 perc.
    Tómegspektxum LC-MS (ES*) : m/e « 439,2 (M-HI) .
    ii,553/BS
    V. *
    2?e
    3-((1- (2- [4-Amino-2,3,5, §~tetx&flnor-ben«oil) -amino] -propán L}-2~pirrolidinil-karfeonil]-asd.no]“4-03£0-v&jsav ((122p) képle vegyűlet] <122p)
    20,0 mg (0,042 mmol)
    98«) képletö vegyületet ez A szerint hldrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületetmelés: 15,3 mg, az elméleti érték 91 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő·: 7,90 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (ES+j : m/e = 477,2 (MtH) .
    módsze
    Kitér
    4-Oxo-3-{ (-1-(2- [ <€-kinolil-kaxfeonil) -amino] -pxopíonil) -2~ -pirrolidinil-karfeeníl] -amino)-vajsav [(122¾) képletö vegyűlet] mg (0,080 mmol) (93) képi etŰ vegyületet az A módszer sze rint hidrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kiterme lés: 4.1 mg, az elméleti érték 100 %-a.
    'H-NMR spektrum (500 MHz, CD,OD)r δ pp® - 1,24-1,69 (m, 3tí)
    1,75-2,37 (m, 4fí) , 2,39-2,8? (m, 28), 3,46-4,04 {m, 2H) , 4,12
    4,77 (m, 3-H.), 8,19 (dd, IH) , 8,33 (d, IH), 8,56-3,58 (m, IH) ?: m53/es » li « « *
    8,85 (s, IH) , 9.27-9,39 (ro, 2H.) .
    Analitikai BPLC retencíós idő: 4,31 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e ~ 441,2 (M*H> .
    3- < [1- (2- (4-AcetiX~aroino-5-klór-2-m& torol-benzoil] -amino] -propionll)-2-pirrolidinil-karbonii] -arolno]-4~oxo-vajsav [ <122r) képletü vegyület] (122r>
    44,S rog (0,074 romol) (87) képletü vegyületet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 34,5 mg, az elméleti érték 91 %-a.
    Analitikai HPLC retencíós idő: 6,88 perc.
    Tömeg spektrum LC-MS (ES*) : m/e ~ 511,2 <M*H'.) .
    3~ < [1- {(2- <4- ( <2,2~Di®etil-propiön±X) -amino] -3~klór~ “benzol! > -amino] -propioniX > -2-pirrolidínll-karboniX ] -amino > “oxo-vajsav [ (122s) képletü vegyület] <X22s)
    71.353/SE
    272 « f · ,
    19,0 mg (0,036 mmol) (Waat) képletű vegyületet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés.: .14, 5 mg, az elméleti érték 90 %-a.
    Analitikai HPLC retenclós idő: 7,28 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES+) : m/e « 523,3 (MtH) .
    3~ (<1- (2- { (3-Klór-4- (pwpionil-amino} -benzol!} -amino} -propiemil] -2-pirrolidinl!-karbonii}“ami®o]-4-omo~vajsav [ <X22t) képletű vegyületj (122t>
    21,0 mg (0,042 s®ol) <98ab) képletű vegyületet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Kitermelés: 17,5 mg, az elméleti érték 97 %-a.
    Analitikai HPLC retenclós idő: 5,72 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (SS*) : m/e « 495, 2 (MtH) .
    3-((1-(2-( (<- (Feni 1-acefeil-amino) -S-klór-benzoll]-amino }-propionil] -2-pirrolidinil-karfooni!} -amino] -4-ozo-vajssv ( (122u) képletű vegyűlet] . .0S.3/BB « ♦ » »» * ♦ » ♦
    10,0 mg (0,017 nana!} <98ae) képletű vegyületet az A módszer szerint hídrólízálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 7,9 rag, az elméleti érték 85 %-a.
    Analitikai HPLC retencíós idő: 7,52 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (SS}: m/e ~ 557,2 (MtH) .
    3-((1- (2-{ [3-Xlér-4- <3-meéil~butiriX-amino) -benzol!} ~asd.no}-propionil ] ~2-pirrolidinil-karbonii > -amino] -4-oxo-vajsav ( < 122v) képletű vegyűlet] szerint hidrolí zá.lva megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Kitermelés: 6,5 mg, az elméleti érték 96 %-a.
    Analitikai HP.LC retenciős idő: 6,92 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (ES+) : m/e ~ 523,2 (WH> .
    XXV, reakcióvázl&t (X 0 Sa) x - ci, v = hh2, z - h, ch = f, qs ~ h <IX 6b)X- Cl ¥ - AcNH, Z - H, Qi - Ű2 ~ F (12 3 a) x = a, y = sw z = h, ch = f, C& = h (123b) X = Cl, Y ~ AcNH, Z - H, Qi = Q2 x F ( X16c) X ~ Cl, Y - AcNH, Z ~ CHs, <0 = Q2 - F (123c)X - Cl, Y ~ AcNH, Z - CHg, Ö-?
    7i.es.3Zss
    3~{ fi-<2- f é-Amino-S-klór-benzoil) -amino) -propicnil) -4-fluor-2-pirrolidínil-karbonil]-amino)-4-ox©-vajsav [ (123a) képletű
    12,4 mg (0,022 mól) (108b) képletű vegyűletet. az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cim szerinti vegyűletet. Kitermelés: 9,6 mg, az elméleti érték 93 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 6,99 perc.
    Tömegspektrum LC-MS (ES*) : m/e - 473,2 (M+fí) .
    3-<(1-{ 2- [ 4-A.cetil-amino-S-klór~b@nzo.il) -amin©> -propionil > -4,4-dif luor-2-pirrolidinil-karbonil] -amin©}-4~G3s©-v& jaav f (123b) képletű vegyület)
    26,2 mg (0,043 mmol) (llűb) képiétű vegyűletet az A módszer szerint hidrolizálva megkapjuk a cím szerinti vegyűletet. Kitermelés: 10,8 mg, az elméleti érték 49 %-a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 3,89 perc.
    Tömegspektrum .LC-MS (ES*) : m/e - 517,2 (M7H) .
    3~{ <l-{2- (4-Ac©til-s®in©-3~klor~2-w»t©xi-benzolt) -amiao] -proplonil > -4,4~ditluor-2“pirrolidinil~karbonil] -amin©) -4-oxovajsav (<12 3c) képletű vegyület] 23,1 mg (0,036 mmol) (llSc) szerint hídrólizálva megkapjuk a melé-s: 1,8 mg, as elméleti érték képiétö vegyűletet a.z A módszer cím szerinti vegyűletet. KitérZ\ Q » % -a.
    Analitikai HPLC retenciós idő: 11,87 perc. Tömegspektrum LC-MS (ES+) : m/e ~ 547,1 (MiH) .
    ?i.CS3/BE
    275
    Biológiai módszerek
    A következőkben leírt módszerek .segítségévei a találmány szerinti kiválasztott vegyűletekről in vitro, ex vívó és ín vívó adatokat nyertünk. A kapott eredményeket a 2-8. Táblázatokban tüntetjük .fel. Az „W jelölés azt jelenti, hogy a vegyületet azzal a módszerrel nem vizsgáltuk.
    Az ICS kaszpáz tesztekben az „A kategória 10 nmol-nál kisebb vegyület-mennyiséggel való gátlást jelent. A „S,? kategória 1Ö-1ÖÖÖ nmol nagyságé gátlást jelent. A „C* kategória esetében a gátláshoz 1000 nmol-nál nagyobb vegyületmennyiség szükséges. Lásd a 2. és a 3. táblázatokat.
    A PBBC vizsgálatban az ,,hf' kategória 500 nmol-nál kisebb vegyület-mennyiseggel való gátlást jelent. A „B kategória 50Ö-1000 nmol nagyságú gátlást jelent. .A „C kategória esetében a gátláshoz 1001-2000 nmei közötti mennyiségű, a „D kategória esetében pedig 2000 nmol-nál nagyobb vegyületmennyiség- szükséges. Lásd a 4, táblázatot.
    A teljes vér vizsgálatban az „A kategória 2500 nmol-nál kisebb vegyület-mennyiséggel való gátlást jelent. A „Bw kategória 2500-7500 nmol nagyságú gátlást jelent.. A „C kategória esetében a gátláshoz 7500 .nmol-nál nagyobb vegyületmennyiség szükséges.
    Lásd az 5. táblázatot.
    Az in situ a kővetkezőket
    0,25-0,49, A, C epe általi kivá metabolizmus vizsgálatban az (ffg)Xf{h)> értékek jelenti:· „A kategória: <0,25, „B kategória:
    kategória: 0,5-0,75 és ,,Díy kategória: >0,75. Az iasztás mérésénél az .„A kategória: <5 %, a „B kategória .5-10 1, kategória pedig. >1 értékét jelent
    71.GS7/»E *'♦' « «>Χ 0
    Lásd a 6. táblázatot.
    Az i.v. clearance vizsgálatban az értékeket a következő módon adjuk meg: „A' kategória.:<50, „B kategória: 50-80, „c* kategória: >80. Lásd a 7. táblázatot,
    A biológiai hasznosulás vizsgálatában a Cmax értékeket (pg/ml) a következőképpen adjuk meg: „ΑΛ< kategória: <2,5, ,,B kategória 2,5-5,0 és a „C kategória: >5,0. Az AüC értékeket (pg x ő/ml) a következőképpen adjuk mg: „A kategória: <2,5, „Bw kategória 2,5-5,0 ás a „CA kategória: >5,0. A fél-életidő (óra) értékeket a következő módon adjuk meg: „A'f kategória: <1,5, „B kategória 1,5-2,0 és a „C kategória: >2,0. Az F értékeket ·(%> a következő módon .adjuk meg: „A kategória: <33, „B* kategória 3367 és a „C kategória: >67. Lásd a 8. táblázatot.
    A vizsgált vegyöletek különböző kaszpáz enzimekkel szemben mutatott Kt értékeit a. Margóiin et al., 0. Bioi. Chem., 272,
    7223-7228 (1997) közleményben leírt módszerrel határozzuk meg. A vizsgálatot lö mM Tris-pufferoldatban (Sigma Corp., Sfc Louis, Mo) 7,5 pH értéknél, .1 ssM ditio-treít (DTT, Research Organic INC, Clevelandi OH) és 0,1 % CKAPS (Pierce, Rookford, IL) jelenlétében 37 °C hőmérsékleten, végezzük. A kaszpáz-3 esetében a vizsgáló pufferoldathoz az enzim stabilitásának fokozása, céljából 8 % glicerint. ís hozzáadunk. A vizsgálatnál a 96 mérőhelyes titráló lemez mélyedéseibe 65 μΐ vizsgáló puf fér oldat aiikvotokafc, 5 μι alikvotokat az inhibitor DMSG-val való megfelelő hígításé oldatából és 10 u.l vizsgáló pufferoldattal megfelelően hí?’ .3-53/3®
    277 ·* ·*«.
    gxtott (as aktív hely titrálása szerint 0,5-40 nM aktív proteint) kaszpáz oldatot adunk be. A kontroli mindegyik meghatározásnál tartalmaz DMSG-t, vizsgálati vegyüíetet azonban nem. A lemezeket 3? *C hőmérsékleten 15 percig inkubáljuk, mielőtt a megfelelő szubsztrát hozzáadásával <20 μΐ, végső koncentráció 1-4 χ K,., a végső vizsgálati térfogat 100 μΐ) a reakciót beindítanánk. A reakciósebességet. 37 °c hőmérsékleten vagy az abszorbancia időfüggő növekedésének. 405 nm-nél való mérésével (a pNA szubsztrátok esetében),· vagy a fluoreszcencia (Bx 390, Bm 460) (az AMC szubsztrátok esetében) mérésével mérésével határozzuk iteg. A kapott sebességi értékeket az inhibitor koncentráció függvényében ábrázoljuk, és a kompetitív inhibitorok Morrison-féle közelítéséé egyenletéhez („ tight-bindíng equatiö»*) illesztjük ezeket [ Morrison, Biochem, Biophys. Aeta, 185, ‘ · ·* WWHW»»·'
    269-286 (1969)} - Az egyes vizsgálatoknál alkalmazott ssubsztráfcok a következők:
    Kaszpáz-1:
    Sue-YVAD-pNA (Bacheia,
    Kíng of Prussia,
    PA) (a tesztben a végső koncentráció μΜ ) ,
    Kaszpáz-3:
    Ac-DEVD-pNA (Bachem,
    Kíng of Prussia,
    PA) (a tesztben a végső koncentráció μΜ),
    K.aszpáz-4: Ac-WEHD-AMC (Synpep, Dublin, CA), (a tesztben a végső koncentráció 20 μΜ),
    Kaszpáz-7: Ac-DEVD-AMC (Bachem, Kinn of Prussia, PA) (a tesztben a végső koncentráció 50 μ,Μ),
    Kaszpáz-8: Ae-DEVD-pKA (Bachem, Kíng of Prussia, tesztben a végső koncentráció 80 μΜ),
    PA) (a * ♦
    278
    X *♦
    XX X >
    ♦ χ * * # * * «·> ♦·*
    X 4 * ♦ 4 4 ί ΛΟΓ* ?ί.653/SS
    279 ♦* ♦ * * * 4 « <9 s> * V X * *** « , A * »* * ♦
    X «4 * «0.4 *<«
    280 ** »*$* ·Φ
    GS.i/BS
    Λ «
    281 *
    <·*
    I,0'5W
    282 *
    * *
    2s;
    284 «44
    4*
    Ή „δ'5·3/««
    X Φ Φ
    28;
    1.0S37&S «*«« ♦♦ « «
    286 •!i .SS3/SB «Α #»♦» ♦ *♦
    287 ! 122 c
    A
    122d
    A
    122e
    B
    122f
    A |
    122g
    A |
    122h
    B 1
    1221
    A |
    122j
    B |
    122k
    A 1
    1221
    B I
    122a!
    S......
    122n
    B
    122o c
    122p
    A
    122q
    B
    I22r
    122s
    B
    122t
    '.............. r
    122u 1 A
    122v | B
    123a
    '..... .................
    3b
    B
    123c
    7Í.353/BS
    288
    3, tábládat
    Raszpáz-3, kaszpáz-4 és kaszpáz-8 gátiási adatok =
    Példa
    Kaszpáz-3 Kk ínM) í
    Kaszpáz-4 K4 (nM) i
    Kaszpáz-8 KA (n.M) j i; 7^ fí
    W \«* í | 7d z*
    Λ., w
    B j [ 7f
    C w
    C 1 | 24a c
    w w
    ............. f [ 2 9s c
    w , , . .
    w ) 29b
    w
    32 d s
    ' ......-ή
    NY r
    W
    46b
    B
    W
    NV
    C
    NV
    B
    122b c
    A δ
    | 12 2d c
    A
    C
    122f c
    NV b
    I 122k c
    W ί δ
    WBC sej t ~ vi zsgála fc
    J£-l«~vixsgíálafc bwsát perifériás vér egyaaagvé sejtek fMíxed Popsiétioe of Paripheríal «lesei iferonnetear Cella, P3MJ vagy dúsított tapadó ©gymgvú sejtek (Hnricked Adherant Mononuclear Cella) kevert populációjával
    Az IL-1B előenzim interleukín konvertáló enzim (ICE> által kiváltott termelését különböző forrásokból származó sejtek tenyészetében lehet meghatározni., Humán PBMC-t egészséges donoroktól szerzünk be, amely límfoeíta altípusok és egymagvú sejtek i . S33./EHS
    289 kevert populációja, és ez különböző fajtájú fiziológiai stimulátorok ingereire adott válaszként interleukínek és citok.inek egész sorát {spektrumát} produkálja. A PBMC-ből származó· tapadó egymagvű sejtek az aktivált sejtek általi citokin termelődés szelektív tanulmányozására a normál egymagvű sejtek dúsított forrását képezik.
    kísérleti eljárás;
    A vizsgálandó vegyület kezdeti hígítási. sorozatát dimetíl-szulfoxidban vagy etanolban úgy készítjük el, hogy RPMI-IÖ % borjúszérummal (FBS) (amely még 2 mM L-glutamint, 10 mM H£P£S-t., 50 egység penicillint és 50 pg streptomycint is tartalmaz} együtt hígítva a gyógyszer jelölt vegyület végső vizsgálati koncentrációjának négyszeresét és 0,4 % dimetil-szulfoxidot vagy Ö, 4 % efcanolt is tartalmazzon. A dimetil-szulfoxid végső koncentrációja mindegyik hatóanyag higításásnak esetében 0,1 %. Az elsődleges vegyület szkrínfoen általában egy koncentráció titrálást alkalmazunk, amely egy vizsgált vegyületnek egy ICE gátlás! vizsgálatban meghatározott nyilvánvaló· Kx értékeit összekapcsolja.
    Általában 5-6 vegyület-higífcást vizsgálunk, és az elvégzett vizsgálat sejt-komponenseit - mindegyik sejtkultúra felülúszőn kétszeres ELISA vizsgálattal — megkétszerezzük.
    PBMC izolálás és JX-l vizsgálat
    Egy pint térfogatú emberi vérből izolált. felülúszó (buffy coat) sejteket (4-0-45 ml térfogatú plazma plussz a sejtek) tápoldattal 80 ml térfogatra hígítunk I.cukoFREP szeparációs csövekben (Beetón D-ickinson), majd mindegyikre 10 ml sej t-szuszpenziót rétegesünk. 15 percig 1500-1800 g-n végzett centrifugálás után a
    0S3/BB >
    290 plazma/tápoldat réteget leszívjuk, az egymagvú sejteket tartalmazó réteget Pasteur pipettával összegyűjtjük, majd kúpos centrifugacsőbe (Corning) visszük át. 'Tápoldat hozzáadásával a térfogatot 15 ml-re feltöltjük, a cső- megfordításával a sejteket finoman összekeverjük, majd 3Ö0 g-n 15 percig centrifugáljuk. A PBMC üledéket kis mennyiségű tápoldatban űjraszuszpendá-ljuk, a sejteket megszámoljuk, majd a. koncentrációt S x 10* sejt./ml értékre állítjuk.
    A sejlvizsgálathoz 24 mélyedéses sírna aljú s-zövet-kultúra lemez (Corning) mindegyik mélyedésébe 1,0 ml sej tszuszpenziót és 0,5 ml LPS- oldatot (Sigma #5-3012; 20 ng/ml. oldat komplett RPMI tápoldatban? a végső LPS koncentráció 5 ng/ml) , A 0,5 ml vizsgálati vegyül et és az LPS hozzáadása a mélyedések tartalmának összekeverésére általában elegendő, Kísérletenként három kontroll -keveréketalkalmazunk, vagy az LPS-t egyedül, -azután -oldószer vehiku-ium kontrollt és/vagy további tápoldatot, amellyel a végső kultúra térfogatot 2,0 ml-re állítjuk. A sejtkultúrákat 37®C hőmérsékleten 5 % szén-díoxid jelenlétében 16-18 órán keresztül inkubáljuk.
    Az inkubációs periódus végén a sejteket összegyűjtjük, majd 15 ml térfogatú kúpos centrifugaesőbe átvisszök. 10 percig 200 g-n végzett centrifugálás után a felülászókat Összegyűjtjük és 1,5 ml térfogatú Sppendorf csőbe visszük át. Meg kell jegyeznünk,- hogy a sejt-üledéket felhasználhatjuk a citoszol extraktumokban Western blottinggal vagy .ELISA-val pre-XL-lÜ specifikus antiszérummal -a pre-IL-lS -és/vagy az érett IL-15 tartalom biokémiai értékelésére.
    053/SS
    291
    A PBMC~t a fentebb leírtak szerint izoláljuk és elkészítjük. A mélyedésekbe először 1,0 mi tápoldatot, majd 0,5 ml PBMC szuszpenziót adunk. 1 étán át végzet ínkubálás után a lemezeket gyengén rázzuk, majd a nem-tapadó sejteket mindegyik mélyedésből leszívjuk. A mélyedéseket ezután 3 x 1,0 ml tápoldattal enyhén mossuk, majd a végén a sejteket 1,0 ml tápoldatban űjraszuszpendél juk. A tapadó sejtek dúsítása mélyedésenként általában 2,5-3,0 x 10s sejtmennyiséget eredményez. A vizsgálandó vegyület és az LPS hozzáadása, a sejtek inkubálási feltételei és a felülúszók feldolgozása a fentebb leírtak szerint történik.
    Az érett I.L-18 mérésére Quantakin kiteket <R & D Systems) lehet alkalmazni. A vizsgálatokat a gyártó cég előírásai szerint végezzük.. A mintegy 1-3 ng/ml nagyságú érett 1L-1Ö szinteket mind a PBMC, mind pedig a tapadó sejt pozitív kon troli okban vizsgáljuk. Az ElISA vizsgálatot az
    IFS-pozitlv kontrollok felülúszóinak 1: 5, 1.: 10 és 1:20 arányú t x g1.t á s a iba n vizsgáljuk ab~ bői a célból, hogy a vizsgáló 1emese n a felülúszóra nézve op (timáiis hígítást kiválasszuk.
    A vegyületek gátlásának hatékonyságát az ICSS értékkel jellemezzük, amely azt az inhibitor koncentrációt jelenti, amely esetében a szupernatánsban kimutatott az érett IL-Ιδ mennyisége a pozitív kontrolihoz képest 50 %-t tesz ki.
    A szakterületen járatosak, száméra jól ismert tény, hogy a sejtvizsgálatokban kapott ilyen értékek többféle tényezőtől függhetnek. Ezért az értékek nem képviselhetik szükségszerűen a finom kvantitatív értékeket.
    292 * « ♦ > ♦· ** * * « Μ « * « * « »’« (Γ
    9 * ♦ * «* * < ** #
    PBMC sejt-vizsgálati adatok
    Példa
    23MC IC,Ö (nM)
  5. 5a
    D
    5b 8 c
    B
    5d [ Se
    B
    5f c I
    5g r*· 1 u· Ι
    5h
    A |
    5i
    C
    Sj
    D
    5k
    ......................... 5...........................
    A
    ................................................
    j 5re
    ........1
    A
    5n
    B
    5r
    D
    5s
    B
    5u
    U.
    5v
    D
    5w
    B
    .. .. ... ............ ..J j 5x
    Sy
    B í z j B ?i.053/3$ ♦ « φφ «ί > Φ
    293
    71.Q53/SE #44
    853/SS
    295
    Φφ «··<·.>·* . V * * φΑ φ *Φ* !
    9£
    B j
    9g /-» 5
    V j
    -- «
    i. (ν & D |
    15b j c |
    15c 1 Β
    15d I C í 15c | D ; 15f | D : 16«
    A ! . 16fe
    C í 17b
    C
    É 17 c
    D )
    17d
    D
    17e
    18a
    B
    18b
    18c . ..
    18d
    B
    18c
    C
    18f
    D
    20a
    B b
    B j | 20 c c .
    20d
    D
    Ι 20 c c
    20 £
    7ϊ.ÖS3/BS « V « Φ Λ «
    296 φΛ
    7Í .G53/BS φ*
    71.853/ΒΕ ·>» '·* φ V * * *
    Α * 9 * * ' *
    Φ >«' ·Φ *.: *
    X S* Φ-** Φ
    298
    Αχ. > V ·» * *· ' > $ar*' »46 ·*
    29k
    --j
    A
    291
    ...... :
    B
    29m
    B
    D
    46b
    D
    ......
    S
    ........ '..........>
    B
    B
    A
    3
    B | 122a ::
    D
    122b
    B
    122c
    D | 122d
    B
    122e
    C
    12 2 f 11
    122g s
    122b c
    122i c
    122j .0
    122k
    A
    1221
    B
    A találmány szerinti vegyületek teljes ver vizsgálatának
    LC értéke a következőkben ismertetett módszerrel .határozzuk meg.
    7Í.053/&E
    299
    A teljes vér vizsgálata egyszerű módszer az IL-lfí (vagy egyéb citokinek.) termelődésének és a potenciális inhibitorok aktivitásának meghatározására. Ennek, a vizsgálati rendszernek a komplexitása, azaz a teljes limfoid és gyulladásos sejttípusok, a plazma proteinek spektruma és a vörosvérfcestek együttese (komplementuma) a humán in vivő fiziológiai körülmények ideális in vitro megjelenítése.
    Pirogén-mentes fecskendők <~ 30 mi térfogatnak),
    Pirogén-mentes steril, líofilizáit Na2£DTA~t (4,5 mg/1.0 ml cső) tartalmazó vákuum cső,
    Humán teljes vér minta (~ 30-50 ml),
    1,5 mi térfogatú Eppendorf csövek,
    A vizsgálandó vegyületek törzsoldatai (~ .25 ísM DMSÖ-ban vagy más oldószerben),
    Endotoxin-mentes 0,9 %-os vizes nátrium-klorid-oldat és HESS (Hanks? kiegyensúlyozott sók, Banks* balanced salts) , Lipopoüszaeharid (Sigma, Kát. Szám:# L~30.12} 1 mg./ml koncentrációjú törzs-oldat HBS'S-ben,
    IL-1Ö BL1SA kit (R & D Systems, Kát. Szám: # DLB 50),
    TNFa SL.ISA kit (R & D Systems, Hát. Szám: # DTA 50),
    Vízfürdő vagy inkubátor.
    A teljes vár vizsgálatánál kísérleti eljárása:
    A vízfürdőt vagy az inkubátort 30 *C hőmérsékletre beállítj uk.
    Éppen dór f csöve kbe
    0,25' ml vér-adagokat mérünk be. Figyelem:
    .a teljes vér mintát rartalroazó csövet minden második kivett
    71.05:3:
    ÍSS
    300 vér-adag után meg kell fordítani! Az ismétléseknél eltérések léphetnek fel, ha a sejtüledéket sem egyenlő mértékben szuszpendéljuk. Pozitív kifolyású pipettát alkalmazva csökkenteni lehet az. ismételt vér-adagok közötti különbségeket.
    A hatóanyagok hígítását steril, pirogén-mentes fiziológiás nátriuro-klorid-oldatban sorozathigitással készítjük el. Az elsődleges vegyület szkrínben általában egy hígítási sorozatot alkalmazunk,· amely egy vizsgált vegyületnek egy ICE gátlás! vizsgálatban meghatározott nyilvánvaló Ks értékeit összekapcsolja. Rendkívül hídrofób vegyület esetében a vegyület. hígítását ugyanattól a donortól származó plazmával vagy 5 % DMSG-t tartalmazó (az oldhatóság növelésére) PBS oldatban készítjük el.
    A vérmintákhoz 25 pl vizsgálandó vegyület-hígitást vagy vívőanyag kontrollt adunk, majd a mintát óvatosan összekeverjük. Ezután 5 μ! .lipopolis-zacharid (LPS) -oldatot (frissen készített 250 ng/ml koncentrációjú törzsoldat; az LPS végső koncentrációja 5,0 ng/ml) is hozzáadunk, majd a mintát ismét összekeverjük. A csöveket vízfürdőben 30 ’C hőmérsékleten 16-13 órán keresztül, esetenként összekeverve ezeket, ínkubáljuk. Alternatív megoldásként a csöveket 4 fordulat/perc sebességű forgó berendezésbe helyezve is ínkubálhatjuk ugyanennyi ideig. A vizsgálatot kétszer vagy háromszor megismételjük a következő kontrollok mellett: negatív kontroll — EPS nélkül? pozitív kontroll ..... vizsgálandó inhibitor nélkül? vivőanyag (vehikuluro) kontroli — a BMSO vagy vegyületoldószer kísérletben alkalmazott legmagasabb koncentrációja. Valamennyi kontroll és teljes vér vizsgálati mintát tartalmazó csőben a térfogatok, kiegyenlítésére (normalizálására) fiziológi?i ,£53/3®
    301 ás nátrium-klorid-oidatot adunk mindegyik cső tartalmához.
    Az inkubációs periódus letelte után a teljes vér mintákat 10 percig ~2000 g~n mikro-centrifugában centrifugáljuk, a plazmát friss mikro-centrí fugacsőbe átvisszük, majd - ha szükséges - a maradék vérlemezkék ülepitése céljából 1000 g~n centrifugáljuk. A citokin szintek SLISA-val való vizsgálata előtt a plazmamintákat -70 *C hőmérsékleten tároljuk.
    SXXSA vizsgálat;
    Az IL-1S és a TNF-α szintek mérésére Quantikíné kiteket (R & D Systems, 614 McKinley Piacé N.E., Minneapolis, MN 554.13} lehet alkalmazni. A vizsgálatokat a gyártó cég előírásai szerint végezzük. A pozitív kontroliokban 1-5 ng/ml XL-1& szintek mellett lehet vizsgálni az. egyedi minták sorozatát.. A plazma 1:200arányban való hígítása mindegyik minta esetében rendszerint elegendő ahhoz, hogy a kísérletekben mért ELISA értékek az EL ISA standard görbe lineáris szakaszára essenek. Sa a teljes vér vizsgálatban differenciákat tapasztalunk, szükség lehet a standard hígítások optimálására [ J.L. Serad et al., J. Leukocyte Bioi., 52, 687-692 (1992)] .
    7L853/SS
    302
    71.053/Β.£ « -♦ ♦ * <e e * > *
    n.ess/BE
    30«
    Γ
    7afc
    A f
    7ac
    a d
    B
    >......
    7ah
    B
    7ai
    B
    ..... ... . ;
    a j c
    7ak
    B
    7am
    B an
    7ao
    B
    7ap £
    c a
    B
    Sfe
    B
    c
    A
    9d
    A
    9e
    9f
    A
    9g
    S
    15a
    15b c
    A lob
    A a
    A
    18b
    A ί 8c
    A
    8d Λ
    H.Ö53/B£ φ
    - Í5S.5/SE φ Α*
    306
    Φ *
    1.053/BE
    307
    Τ
    271
    -» I ?
    271 |
    Β 1
    27re
    1
    27n
    A
    28a
    28b c
    B
    V í a
    A
    29c
    A
    29d
    A
    Se
    A
    29g
    A
    29h
    A
    291
    A
    29j
    A
    29k
    A
    231
    A
    29n
    29o
    A
    I 29p
    A
    J
    29q
    A
    29r
    A ;
    29s
    A {>•5 Λ.
    O jS.
    i 3
    46b
    I b
    71.Ο53/BE
    308 *
    tat « » *♦
    71. ÖS3-/3S
    309
    Ex vívó vizsgálatok
    Egyutas perfúziós vizsgálatot végzünk patkányban azzal a céilel, 'hogy a gyomor-bél-rendszeri fal métából izmust [ £ Cg}} , a máj általi métábólizmust [ f '{h}> és az epe általi kiválasztást meghatározzuk. Az alkalmazott módszer leírása: C.S. Pang, J. Pharmacol. Exp. Therapeutios, 333, 788-798 (1984).
    Métábólizmus és kiválasztási adatok
    7Í .053/85
    IC.
    »* Φ
    Τη νάνο vizsgálatok
    Jn vivő patkány clearance vizsgálat — ciearanca patkányok & találmány szerinti vegyülitek -clearance sebességét patkányban {ml/perc/testtömeg kg) az alább leirt módszerrel lehet meghatározni.
    ?i.ösa/ös
    SÍI ι«» * « X φ ** «*>* ·»*♦ j
    Patkányoknak érzéstelenítés mellett a jugularis és karotis véredényébe kanüloket helyezünk be a famakokinetikai vizsgálatok előtt egy nappal (lásd: M.J.Free, R.A. Jaffee, Animál Models, 480-495 oldal; szerkesztő H.J. Alexander, Academic Press, .1978) . A jugularis vénába vivőanyagban. oldot. 10 mg /ml koncentrációban adjuk be a vizsgálandó anyagot? a vívőanyag őszszetétele .általában: 180 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó .fiziológiás nátrium-klorid-oldat/propilénglikol 1:1. Az állatoknak 10-20 mg/testtömeg kg dózist adunk, és a vérmintákat a bennmaradó karotis katéteren át a 8., 2., 5.
    7., 10., 15., 21
    30., 80. és 90. Percben vesszők. A vért plazma nyeréséig centrifugáljuk, amelyet az analízisig -20 aC hőmérsékleten tárolunk. A clearance értékeket a farmakokinetikai analízis adatainak nem-lineáris regressziójával nyerjük; az adatokat standard szoftverekkel, például Rstrip -(MicroMath Software, ÖT) és/vagy Pcnonlin (SCI Software, NC} értékeljük.
    A patkány -plazmát 8,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó, azonos térfogatú acetonítrillel extraháljuk. Ezután a mintákat mintegy 1000 g-n centrifugáljuk, majd a feiülúszót grádiens HPLC-vei analizáljuk. Egyik tipikus eljárás leírása a következő.
    200 μΐ plazmához 200 μΐ 8,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitri és 10 μΐ 50 % vizes cink(II) -diklorid-oldatot adunk, a keletkező csapadékos oldatot örvénylőén keverjük (vortex), majd. mintegy 10-08 g-n centrifugáljuk. A felüiúszőt összegyűjtjük, majd HPLC-vei analizáljuk.
    ? 1, GS j/SE
    KFLC eljárás;
    Oszlop
    Zorfeax SB-CH (4,6 x ISO mis) ,
    (rés z ec skomérét : 5 um)
    Ősziophőmérsék1et *C
    Átfolyási sebesség
    1,0 ml/perc
    Injekeiés térfogat pl
    Mozgó fázis
    A~ 0,1 % TEA v;
    ízben és B~ 1ÖÖ %
    acetonitril
    Alkalmazott grádiens
    100 % A~töl 30 % A-ig'15,5 per cig,0 % A a 16.
    percnél, 100 % A
    a 19,2 percnél
    Hullámhossz
    214 nm
    A standard görbe a 20, lö, 5, 2 és 1 pg/ml .koncentrációk között húzódik.
    Clearance adatok í Példa
    Patkány i.v. clearance (ml/perc/testtöraeg kg
    I
    A
    7f
    j............ ~...........
    B
    20h [ 2 Óra
    A
    C | 122b
    122c c
    122d
    B —-----------;
    122f a I
    71,05.
    n di ana οο I. í s..
    31.
    313
    Biológiai hasznosulás Orális farisakokí ne tikár vizsgálatok Hím Sprague-Dawley patkányokat (Barlan,
    300-350 g sesttömegüeket) ketamin/rompun keverék íntraxnuszkuláris adásával érzéstelenítünk. A jobboldali carotis artériába PB50 kandit építünk be az artériás vérminták vétele -céljából. A műtét után a patkányokat hagyjuk rendbe jönni (2:16 óra időtartam alatt), mielőtt a kísérletet elkezdenénk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan 25 % Cremophor EL/viz (tf/tf) vagy tiszta propilén-glikoiban (PG) , lö ml./testtömeg kg dózisban adjuk. A mintegy 0,30 ml térfogatú vérmintákat, a. beadást követő 0,25. , 0, 50 .,
    1,0., 1,5., 2., 3., 4., 6. és 8. órában vesszük, a plazmát, centrifugál ás sál elkülönítjük, majd az analízisig -20 °C hőmérsékleten tároljak.A plazma minták kvantitatív értékelését grádien HPLC/MS/MS technikával vagy enzimes módszerrel végezzük az itt következő leírás szerint.
    SPiC/W/MSD módszer patkány plazmában inhibitorok kvantitatív értékelésére
    Minfcakéarífeés;
    egyenlő mennyiségű 50 μί térfogatú plazmát mérünk be JSppendorf centrífugacsőve-kbe, a plazma proteinek kicsapására azonos térfogatú acetonitr.ilt adunk mindegyik cső tartalmához, a mintákat 5 percig vortex-szel keverjük, majd 5 percig 14000 g-n centrifugáljuk, mm-es HPLC folyékony minta csövekbe 75 μί lülús-zőfc mérünk be, .05 3/SS!
    térfogatú íe314 «* ί * Λ* # « * * » * *·♦ az analízishez a tőmegspekt romé térén keresztül 50 μί mintát inj e'ktálunk be >
    HPL-C: 'Hewlett Paokard HPllOO kettős oldószer-vivő rendszer.
    HPLC gradiens körülmények
    A - ö, 2 % hangyasavat tartalmazó víz,
    - 0,2 % hangya.sav.at tartalmazó acetonitril.
    HPLC analitikai oszlop·: Keystone Phenyi-2~Hypereil, 2,0 x m, 5 pm 120 A pórusméret, P/N# 105-39-2.
    Injektált térfogat: 50 μί.
    Átfolyási sebesség: 0,20 ml/perc.
    A mozgó- fázis összetétele
    Idő (perc) A% x x j· ·.>
    <· **» i. i
    100
    100
    100
    100
    100
    100
    Ö készülék i©nizációs technika polaritás tartózkodási idő szünetidő
    Ρ E Sciex API-365 Tandem tömeg spe ktrométér turbó io-nspra. y (ESI) pórit ív
    3GO mse© msec
    71. .eSj/BE letapogatási idő Letapogatási mód
    V *♦ * * * Μ'>
    Ö, 9 sec többszörös reakció ellenőr zés (Mu 11 íp 1 e Re a c t i on Monitoring, MRM)
    XCE inhibitorok patkány plazmában való XCE enzimes kvantitatív vizsgálata μΐ plazmát 150 pl acetonítriilel extrahálunk, ultrahanggal kezeljük# örvénylő módon (vortex) keverjük, majd 10000 g-n centrifugáljuk. A felülászóböl 130 μΐ mennyiségéből szobahőmérsékleten Sorvall vortex bepárlóban az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk. A mintához 100 μΐ pút'feroldatot { 10 m£3 trisz— -HCI# pH 7,5 0,1 % CHAPS < 3~( :(3-koiamido-propil> -dimet.11-ammónio] -1-propánszul főnét} nera-denatúráid cvitterionos detergenssél, 1 mM DTT (D, L-dítiotreit)} adunk, 'majd' ultrahangos kezeléssel az eredeti plazmafopmát állítjuk elő. Mindegyik 10 μΐ térfogatú mintát 10 μΐ ICE oldattal (1,1 mg/ml} és 60 pl pufferoldattal keverjük össze mikrotitráló lemezen. A mintákat szobahőmérsékleten 15 percig inkabáljok, 37 ’C hőmérsékletre előmelegített 20 pl Succ YVAÖ-pMA oldatot adunk hozzájuk, majd a lemezt 37 °c hőmérsékleten 405 raa-nél 20 percen keresztül SpectraMax leolvasóval ellenőrizzük. Az adatokat SpectraMax szoftverrel 4 paraméteres illesztéssel származtatott -standard görbéhez illesztjük. A teszt 0,15-től 2,0-3,0 pg/'ml aldehid menynyi ségek között lineáris.
    Fasaakokinetikai paraméterek
    Ezeknek a farmakokinetikaí adatoknak az analízisét nem-kompartment eljárásokkal végezzük. A. görbe alatti területet
    316 * *.
    ϊ .
    ί AU€í5_t/Ι a 0—időpont és az utoljára mért időpont, között a lineáris trapézszahállyal határozzuk meg. Az elimináció sebességét (kJ a plazmakoncentráció-idő görbék terminális fázisából loglineáris regresszióval számítjuk ki. A görbe farok-rész alatti területét az utolsó mért koncentrációnak a ke értékhez viszonyított aránya adja meg. A görbe alatti terület 0 időponttól a végtelenig vett nagyságát megkapjuk, ha az AUC{5..,.j értékéhez hozzáadjuk a görbe farok-rész alatti terület értékét. Az eliminációs félidőt a ö,693/'ke összefüggésből számítjuk ki. A plazma csúcskoncentráció (C^) vizsgált értékét rögzítjük. A prodxog vizsgálatokhoz: az albéhíd felhasználhat óságot (biológiai felhasználhatóság) a következő képlettel számítjuk ki:
    (AÜC^/prodxog p.o.) / (AlJCsld/ald, I.v.) x (áld. dózis, áld. i.v.//prodrog dózis, prodrog p.o.) x (prodrog moltömeg/aidehid móltömeg).
    Biológiai hasznosulás.! adatok
    Példa ípg/mi)
    AUC (pgxo/rd) t;/2 (óra)
    F <%} 1
    A
    B
    A 1
    A
    |
    c w
    , .... ».........
    C 85
    A
    B s
    ...............J $_
    A c
    B |
    c c
    c 1
    t f | B
    B
    A
    A '
    , A
    A
    B j A
    ----
    B c
    ί
    7i .0S.3/B8
    317
    4$ & X * ♦ # «tv V
    JÍ * *>
    ' * 8»* »
    83
    A ]
    C
    C ] | 98d
    A
    A
    B j
    98h
    A
    C
    B
    í 98e
    C c
    B
    98c
    k..
    C
    I 98k c
    S
    | 98ae
    A
    A
    B
    a f
    A
    A
    B
    98b c
    C
    R
    111
    A
    A r·»
    V
    98o
    A
    A
    B
    108a
    A
    ---&
    ..........
    98ag c
    c
    B c 1
    98a
    B c
    8 a.oi
    A
    A
    B
    12.6a
    C
    C
    B
    San
    A
    A £S
    llóg
    A
    A c
    S ...........
    116h
    A
    A
    B
    118e
    A
    A
    B
    108b
    A l 3
    A találmány szerinti vegyűietek vírusfertőzéssel, összefüggő megbetegedésekkel, rendellenességekkel vagy állapotokkal szemben mutatott hatékonyságát különböző in vifc.ro és ín vívó vizsgálatokkal lehet értékelni. Például vizsgálatokat végezhetünk annak.
    ,050/BE
    318 «φ ♦ ** * * *» ί megállapítása céljából, hogy ezek a vegyületek képesek-e a vírusfertőzésekre adott gyulladásos válaszreakciók gátlására. Egész sejteken vagy izolált sejt-komponenseken végzett in vitro vizsgálatokat lehet alkalmazni.. Az ín vivő vizsgálatokra a vírusos megbetegedések ál latinodé llje.it lehet alkalmazni. Ezek közé az. ál latmodellek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódva, a HBV vagy HCV fertőzések rágcsáló-modellefc, valamint a HCV fertőzés vizsgálatára alkalmazott csimpánz modell.
    A találmány szerinti vegyületeket az alkohol fogyasztás által okozott megbetegedések ál latinodéi! jelben Is vizsgálhatjuk.
    Egyéb, a találmány szerinti vegyületek vizsgálatára alkalmazható módszereket írnak le a FCT/ÖS9S/2Q843 (WO 97/22619} számú szabadalmi iratban. Ezek közé a vizsgálatok közé tartoznak például az egérben végzett farmakokinetikal vizsgálatok, az IC'E homológok gátlása, a programozott sejthalál gátlása, az in vívó akut gyulladás-gátló hatékonyság a vérben a. gyógyszerszxntek mérésével való vizsgálata, IGIF vizsgálatok, egér carragenan peritoneális. gyulladás vizsgálata és a 11 típusú kollagén által kiváltott arthritis vizsgálata.
    Amennyiben a találmány szerinti vegyületek képesek gátolni ín vivő a kaszpázokat, különösen az interlenkin konvertáló enzimet (ICE), továbbá orálisan adhatók emlősöknek nyilvánvaló, hogy ezek az IL-1-, programozott sejthalál-, IGIF- és IFN-γ által közvetített megbetegedések klinikai kezelésére alkalmazhatók.
    Mivel a. leírásban a találmány számos megvalósítását leírtuk nyilvánvaló, hogy alap-konstrukcióinkat meg lehet változtatni olyan megvalósítások irányába, amelyek a találmány szerinti termékeket és eljárásokat alkalmazzák.
    8S3/8S
    Άζ e ο ««*« »♦*( ·* * Μ Φ Φ
    ΦΦΦ * » * »*Φ * φ * * * <
    Χ« «Φ# «ΦΦ φ
    R2 Ο r5 r5 Rö
    JX jl
    Rí Xf X ^Y
    R.4 o
    Xtalános képletű vegyületek, amelyekben általános képletű csoport;
    X jelentése -CÍR'')2- általános képletű csoport;
    m értéke 0;
    Rx jelentése hidrogénatom, ·~£{Ο)Κ0, ~C ÍO)-C (0) Rs, -SíQ)2r8, -S(O.)R8, -CÍGjORt, C(0; N (H)Rs, -S (Ο) N (R). R8,
    -CtOlG (QVNCHtR3, -C (0) CH-CHR3, -C <Ó1 CH2OR” ~C'QtCK2b <B}R3, ~C(O)NíK3!2, ~S ÍO)2N ÍRs)2, -SÍÓ’btR-űaz ~C (0) C ÍO) N <RS) ,, -C CO’íCHsNÍR8} 2, ~€H2R3, -CH2-alkenii~R3 vagy -CH2~a 1 kinil~R6 •általános képletű csoport;
    Rz jelentése hidrogénatom; és mindegyik R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy amlnosav oldaliánc, -Rs, Rs~alk.enil~ vagy pA-alkinil- általános képletű csoport, ahol egy bármelyik alkii- vagy ci kloalki i-szénatomhoc kötött hidrogénatomot adott esetben ~Ri0 csoport szubsztituál, egy bármelyik aril- vagy hetero•? i .O53/SE/GMÁ p4 * * * * ί»♦» aril-szénatomhoz kötött hidrcgénatoraot adott esetben ~RU csoport szubsziítaál, egy a györürendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport
    Fd és az egyik R:' szabsztitoens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az. alább feltüntetett gyűrűrendszerek közül kiválasztott gyűrűrendszert képeznek:
    N 1XN'
    I zS
    R,.
    és a másik ki szubsztituens jelentése hidrogénatom, továbbá amely gyűrűkben egy a gyűrűrendsser bármelyik nitrogénatomjáho:
    kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport szubsztituál; vagy
    R* és az egyik R2 szubsztituens azokkal az atomokkal eoyűtt amelyhez kapcsolódnak,
    71. ü SO /BZ/ GSi p»} >/
    Ν· «♦♦ V♦♦ * * * * ♦ #r *«♦ X »« »»* Χ«« * képletű györürendszert képeznek, és a másik F? szubsztituens jelentése hidrogénatom;
    Ft jelentése hidrogénatom,
    R' jelentése hidroxicsoport? ~ORS általános képleté csoport vagy -hyH)OH képleté csoport;
    mindegyik R° jelentése egymástól függetlenül alkil-, cikioaikil-, ar.il-, heteroaril-, heterociklil-, cikloaikil-alkil-, aril-alkil-, heteroaril-alkii- vagy heterocíklíl-alkil-csoport, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikioaikil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~Rl0 csoport szubsztituál, - egy bármelyik aril- vagy heceroarii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~RU csoport szubsztituál, egy' bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R5 csoport szubsztituál;
    mindegyik R? jelentése egymást öl függetlenül aril-, hetero-aril-, cikioaikil- vagy heterociklilcsoport, ahol egy bármelyik, alkil- vagy cikloalkii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R:ü csoport szubsztituál, egy bármelyik arilvagy heteroaril-szénatomb.oz kötött hidrogénatomot adott esetben ~RU csoport szubsztituál, agy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R'1 csoport szubsztituál;
    mindegyik RM! jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatóm, nitro-, ciano-, arain©·-, karboxi-, karfesmoil-, formamido-, uraid©vagy perflu.oralkilosoporfc, alkoxi-, aril~oxi~, arll-alkii7 · . O SS /SE /GSi pí >Χ<
    -oxi-, alkii-ami.no--, aril-amíno-, aril-alki.l-amin.o-, aialsi 1- ami no - , N-alki 1- kar ha-moil-, N,N-díalkii- kar hanoii-, alkil -karbonil-amino-, Nf -alfcil-u.re.ido~, Ν' ,Nf —dialkil-ureido~, alkil~-tío-f aril-tio-, aril-ai kii~tio~, aikilszulfosil-, alkilszulf inil-, alkil-karbonii-, amirio-met.il-, N-al~ kil-amino-metil- vagy N, H-dialkil-amino-metii-csoport, továbbá alkil-, cikloa.lki.l-, aril-, heteroarii-, beterociklil-, cik.loalkil~a.lkil-, arii-alki 1-, heteroaríl-al'kil- vagy heterociklil-alkil-csoport, ahol egy bármelyik aril- vagy heteroariΙ-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R: csoport szebsztlte.ái, egy bármelyik.· nitrogénétomhoz -kötött hidrogénatomot; adott esetben -Rl .csoport szubsztituál; és mindegyik Fi5, jelentése egymástól, függetlenül · hidroxi- vagy merkaptocsopo.rt, fluor-·, klór-, .bróm- vagy j óda tóm, nit.ro-, c .ia.no-, amino-, karboxi-, karhamoi!-, formámidő-, ureido-, alk.i.l~, cikloalkil- vagy pert lucraikilcsoport, alkoxi-, .arii-oxi-, ari'l-alkil-oxi-, alkil-amino-, aril-amíno-, arii-alkíi-amino-, diaikii-amino-, N-aikil-karbamoil-, N,N~dí~ alkil-karbamoil-, alkil-kerbonil-amino-, Nf-alkíl-ureldo-, Ν',Ν'-díalkíl-ureido-, alkil-tio-·, aril-tio-, aril-alkíl-tío-, alki.lszulfon.il-, slkilszulf inil-, alkil-karbonii-, amino-metil-, N-alkil-amin.o~me.til·- vagy N/N-díslkil-amino-metil-csoport, ahol alkil jelentése 1-6 szénatomos telitett szénhidrogén csopor t, alkenil jelentése legalább agy kettős kötést tartalmazó 2-6 szénatomos telítetlen alifás szénhidrogén csoport, aikinil” jelentése legalább egy hármas kötést tartalmazó 2-6 szénatomos telítetlen alifás szénhidrogén csoport,
    MO »* ί ««» <
    'cikloaíkil jelentése »n- vagy policikiusos nem-aromás s2 énh idrogén g yű rürendsrer, ar.i.1” jelentése 6, 10, 12 vagy 24 szénatomot tartalmazó aonvagy policikiusos aromás gyűrőrendszer, heteroaril jelentése 1-15 szénatomot és 1-4 a kén-- nitrogén- és- oxigénatomok közül egymástól függetlenül választott, heteroatomot tartalmazó mono- vagy policlklus-o-s aromás gyűrűrendszer, és heterociklí 1 jelentése jelentése 2-15 szénatomot és 1-4 a kén- nitrogén- és oxigénatomok közül egymástól függetlenül választott nem-aromás
    2. Az r4 ö neteroatomot tartalmazó mono- vagy policiki-usos gyűrűrendszer.
    R2 9 R5 rS Ηθ
    XC. Xáltalános képletü vegyületek, amelyekben Y jelentése általános képletü csoport,
    R* jelentése hidrogénatom, vagy
    R** és ¥ azzal a nitrogénatommal együtt, -amelyhez mindketten kapcsőlódnak, egy
    Ό. QSZ/íWOC id »** «·λ «»χ * * * <
    <♦ te«« «*« .0 χ Λ-^' f
    X ..Ő
    S i X·\
    Λ ö
    r13 ;alános képletű gyűrűt képeznek;
    jelentése -CÍR3Í2~ általános képletű csoport; értéke 0;
    jelentése hidrogénatom, -CÍ0;Rs, -C (0) -C:(0) Rs,
    S (G)R8;
    'C(0íNmshx <I tQkCHRR5RS) 2,
    G (O) C (0>R (R°} 2, ,xS
    C(0)0Rs, ~C (0>N ÍH) R% -S(Ö)2N{H)R8, ' -3 (0} hí (H) Ra, CíCűG ÍOjh CHj R8, -C (0) Cn-CHR8, -C(0}CH20RS ~C ÍG j CH2h ÍH) Rs,
    S(O)2RíRs]2f -SÍO)N(R8)2, általános képletű csoport;
    R~ jelentése hidrogénatom; és mindegyik ül jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy amínosav oidallánc, -Rs, R9~alkenil~ vagy R3~alkinil~ általános képletű csoport; vagy
    RJ és az egyik R8 azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 3-7-tagű gyűrűs vagy heterociklusos gyűrűrendszert képeznek, amelyben egy bármelyik alkil- vagy cikloalkll“Szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R18 csoport szubsztitnál., egy bármelyik aril--.szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben port szubsztitaál, egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -R3 csoport vagy heteroarilο -1 i.
    * « φ Μ » »«-«* V * ♦ * « *** ♦«* #*« * » * « * ♦ **♦» ♦ ♦ *«» »Λ« «
    P? és as egyik R5 .szubsztituens azokkal .as atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3.2 alább feltüntetett györörendazerek közül kiválasztott gyarűrendszert képeznek;
    és a másik Rs szuhsztitoens jelentése hidrogénatom; továbbá amely gyűrűkben egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -Rt csoport szufosztituál; vagy
    R'! és az egyik R? s-zubszt ítuens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képleté gyűrűrandazert képeznek; és a másik R? szübsztituens jelentése hidrogénatom;
    mindegyik R* jelentése egymástól függetlenül alkii-, cikloalkil-,
    71. $53/3S/Smp>4 **** **♦ aril···, heteroarii-, heterociklii-, oikloalkil-alk.il-, ar.il-alk.il-, heteroarii-alkil- vagy heterociklii-alkil-osoport, ahol egy bármelyik alkil·- vagy oikloalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Ritó csoport szubsztítuál, egy bármelyik aril- vagy heteroarii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben --·Κη csoport .szubsztítuál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -h’ csoport szubsztítuál;
    mindegyik R5 jelentése egymástól függetlenül aril···, heteroarii-, cikioalkil- vagy heterocikiilcsoport, ahol egy bármelyik alkil-- vagy cikloalkil-szénatomhot kötött hidrogénatomot adott esetben -Η1ύ csoport szubsztítuál, egy bármelyik arilvagy heteroaril-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -P1' csoport szubsztítuál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R; csoport szubsztitusi;
    mindegyik Rrt' jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, ciano-, amino”, karboxi-, karbamoil-, formamido-, ureidovagy perfluoralkilesöpört, alkoxi-, aril-oxi-, sril-aikil-oxi-, alkii-amino-, ar 1.1-amino-, aril-alki i-amino-, dialkil-amino-, b-alkii-karhamoii-, N,d-dialkil-karbamoil-, alkil-karbonii-amíno-, -alkii-tireido-, Nf , ÍR -diaikii-ore·idő-, aikil-tic-, arii-tio-, aril-alkil~tio-, alkilszuifonil-, alki Is z.u Ifin 11-, alkil-karbonil-, amino-met11-, d-alkil-aminc-metil- vagy kí, h-dialkil-arnino-metii-csoport, továbbá alkil-, cikioalkil-, aril-, heteroarii-,
    7Z.3C3Z-m/OíZrU • ·> * « <·* ♦ he t eroci ki 11 --, oi ki o a 1 k i 1 - a 1 k 11 -, a r a 1 k ί 1 -, h e t e r o a r a 1 k 11 vagy heterociklíl-aikil-esoport, ahol egy bármelyik arilvagy heteroaríl-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Ru csoport szubsztítuál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -E1 csoport S 3 ub S 3 tit nal? é s mindegyik Ril jelentése egymástól függőtlenül hidroxí- vagy merkaptocsoport, fluor-, klór-, bröm- vagy jódatom, nitro-, ciano-, amino-f karboxi-, karbamoil-, formamido-, nreido-, alkil-, cíkloalkil- vagy periluoralkilcsoport, alkoxi-, ari.l-ox.i~, aril-alkí 1-oxi-, alkil-amino-; aril-am.in.o~, ar.il-alkil-amino-, díalkíl-amino-, d-slkii-karbamoil-, N,N^dial.kil-karbam.oil-, aikii-karbonil-amíno-, Nf -alkil-nreído-, ίό , id-dialkil-ureido-, alkii-tio-, aril-tío-, aril-alkil-tio-, aikilsznlfonil-, alkilszulfíni1-, alkí1-karbonil-, amíno-metíl”, N-alki l-amine-metil- vagy R,N-dialkil-amino-m e t ί I - c s ο p o r t;
    jelentése alkil-karbonil.-, cikioaiki 1-karbonil-, aril-alkii- ka rboni1-, bet erő aril-alkil -kar honi 1 -, heterociklil - ka r bonil- vagy heterocíklil-alkil-karbonil-csoport; és jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, aril-alkxl- vagy heteroaril-aikil-csoport„ ί\ >12 rOJ.3
    Q RS r ,N„
    R4 ő általános képletű vegyüietek, amelyekben
    71.3 53/.30/00.^ 4 κ;
    ** Φ»ΦΦ Χ0«» φ jelentess egy általános képletű csoport;
    m értéke 0;
    X jelentése -C(S3)2~ általános képletö csoport;
    Fd jelentése .hidrogénatom, -C(CűRsf -C (0·) -C (O) ~S (O)2RS,
    ~.S{O}R3, -C(OjGR3, -C ÍGihíH) R% -S íO)2h íRí R3, -S(O)K(H) R%
    -C (0) c (0) N <H) RS, -C (0) CH-CHRy -C ÍO) CR20R g -C ÍO) CH2N (Hj R8, -€ (O)d íRs)2, ~SíO}2N{R8h, -SíO)R«R8)2f - -CÍÖ)C(Ö}NÍSSh, ™C{O)CH£NÍR3b, -CH2R% R3~alkenil-CH2~ vagy Rs-al kini.1-CH2-.. általános képletű csoport;
    R2 jelentése hidrogén-atom; és mindegyik R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy eminosav oldallánc, -Rs, R'-alkeníl- vagy R2-elkiníl- általános képletű csoport;
    amely csoportokban egy bármelyik alkil- vagy cikloalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R10 csoport szubsztituál, egy bármelyik arii- vagy heteroarii-szénatcmhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~R'2 csoport szabsztítuál, egy a gyűröreridszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport szubsztítnál;
    R* és az egyik R3 szubsztituens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az alább feltüntetett gyürűrendszerek ?; .rm/ss/m-siín
    9 »*«« «««« * $ I « X «·*-« *** W» * * * * ♦ · *· ·♦.♦ * közül kiválasztott gyűrürendszert képeznek::
    és a másik P? jelentése hidrogénatom; továbbá amely -gyűrűkben egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénatomjáboz kötött hidrogénatomot adott esetben -R? csoport szubsztitűéi; vagy
    R* és ar egyik Rs szuhs ztituens azokkal az atomokkal, együtt, amelyhez kapcsolódnak.
    képletű gyűrűrendszert, képeznek; és a másik R3 jelentése hidrogénatom;
    R*5 jelentése hidrogénatom;
    R' jelentése hidroxicsoport, ~QR* általános képletű csoport, ~N~hidrozí-andno-csoport;
    7i, cos.-os/napú
    ÍOÜ mindegyik R“ jelentése egymástól függetlenül sikii--, eikíoaikií-, aril--, heteroaril.-, haterociklil-, cikloaikil-alkil-, arái-alkil-, hetaroaríl-aikii- vagy heterociklíl-alkil-csoport, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikloalkii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -P'Í,J csoport szubsztítuál., egy bármelyik aril- vagy heteroaril-szénatomhos kötött hidrogénatomot adott esetben -Pu csoport szuhsztituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport sznbsztituái;
    mindegyik R* jelentése egymástól függetlenül ar.il-, heteroaril-, eikíoaikií- vagy heterocikli.lesepert, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikloaikil-seénatömhor kötött hidrogénatomot adott esetben -P?t: csoport szuhsztítuál, egy bármelyik arilvagy heteroarii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R11 csoport szubsztituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Ró csoport szubsztitoál;
    mindegyik Rxö jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatóm, nitro-, ciano-, amino-, karboxi-, karbamoil-, formamído-, ureidovagy psrf Inoraikilcsoport, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alk.il~oxi“, alkil-amino-, arli-amino-, aril~alkii~amd.no-, dí a1kiI-amino-, N-a i ki1-karfoamo ί1-, h, h - d ia 1 k. i 1 ~ k a r b amo 1 I -, alkil-karbonil-am.ino-, hz-alkil-nreido-, N* ,Kf -cíaikil-ereido~, alkil-fio-, sril-tio-, arii-alkil-t io~, alkíis-zulfonil~, ai.kilszuif in.il-, alkil-karbonii-, amino-met.il-, h-alki1-amino-metí1- vagy N,d-diaikíl-amdno-metil-csoport, to73. . 553/3&/<StÖH vábbá alkil-, cikíoalkií-, ar.il-, heteroarilheterociklil~, oikloalkil-alkil-, aril-alkíl-> heteroaril-alk.il- vagy heterociklíl-alkil-csoport, ahol egy bármelyik aril- vagy heteroarii~szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Rix csoport szubsztituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R1 csoport szubsztituál; és mindegyik R jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptocsoport, fluor-, klór-, öröm- vagy jódatom, nítro-, ciano···, amino-, karboxí-, karbamoil-, formamido-, ureido-, alkil-, oikloalkil- vagy peri. Inoralkilcsoport, alkoxi-, ar.il-o.xi-, aril-alkil-oxi-, aikil-sroino-, arid-amino-, arii-alki 1-ámino-, dialkil-amino-, N-alkil-karbamoii-,· NrN-di~ isi kil-karb-amoil-., aikíi-karbonil-amino-, Ν' -alkil-ureido-,
    N'- , íi -dialkil-ureido-, alkii-tio-, arii-tio-, a.ril-alkil~tio~, alkíIszuifoní1-, alkilsznlfinil~, aikii-karoonil-, amino-metí1-, H-alkil-amino-metil- vagy h, N-dialkil-amino~me t i 1 ·· c s opo rt ?
    azzal a fenntartással, hogy ha az egyik
    R3 jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése csak hidrogénatomtól különböze lehet.
    R1^
    N' r4 ö általános képletei, vegyületek, amelyekben
    Y Jelentése
    ***♦ **ΦΦ κ ♦ * ♦ X' **·* ΧΦΦ φ V * * * * X * * Φ ·> * <»ν φ általános képletü csoport?
    m értéke 0;
    X jelentése -C(RJ)?“- általános képlete csoport,
    Rt jelentése hidrogénatom, -£<0)-R8, -ü (G) ~G (O) Rh, -SíÖhR8, :~S1O)R8, -C(O)OR8, -CÍQWBjR3, ~S <0? .>ü (H) R8, ~S (Ο) N i R) R%
    -C{ö)C(C)h{H)R% ~Ü :O· GH-CHR*, -C (0) CH-OR5 ~C (0)CH2N (H) R8, ~C<0h*HR*}2, -S (0} ?N(RiJ>2, ~S ÍO}N(R3) 2, ~C<Ö}C íO) N (R%, -C{ö}CKzN :RS; 2, -CH2Rs, R3~alkenii-CHz- vagy Rs~aikinli-CH2“ általános képletü csoport?
    Rz jelentése hidrogénatom; és mindegyik R3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy amínosav oldallánc, -R*, P/-aÍkenii- vagy R9~alkinil- általános képletü csoport, ahol egy bármelyik alkil- vagy cikloalkii-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~RXy csoport szabsztitnál, egy bármelyik arii- vagy neteroaril-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -R11 csoport szobsztituái, egy a gyűrűrendszer bármelyik nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot adott esetben -R· csoport sznbsztituál;
    R* és az egyik R'' sznbsztitoens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az alább feltüntetett gyűrűrendszerek fi . OaZ/ss/ssiG-í közül kiválasztott gyürűrendszert képeznek:
    R<
    .N. /S *'í\» •N és a másik Rs jelentése hidrogénatom, továbbá amely gyűrűkben egy & gyürűrendszer bármelyik nitrogénatomjáboz kötött hidrogénatomot adott, esetben -RA csoport S2ufos.ztiinéi; vagy és az egyik R3 szubsztituens azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képletü gyürűrendszert képeznek; és a másik R3 jelentése hidrogénatom.;
    Fű jelentése hidrogénatom?
    mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül alkil-, oikloalk.il-, ar.ilheteroarii-, heterociklil-, oíkloalkii-alkil-, arii7Í,a53/8K/smp-« » * » ♦ * * ♦ *«r> Φ ·» » Φ Φ <ΦΦ Φ*Α ΦΚΚ « Φ * * * Φ X*Φ Φ
    Φ-* χ Φ Φ **φ y
    -alkil-, heteroaril-alkii- vagy neterociklil-aikí X-csoport, ahol egy bármelyik alkll- vagy cíkloalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -EAU csoport sznfosztituál, egy bármelyik aril- vagy hetsroarii-szénatomhoz kötött hidrogénét orsot adott esetben -Rn csoport szubsztituál, egy bármelyik nítrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Rt csoport szubsstatuál;
    mindegyik R* jelentése egymástól függetlenül arii^, heteroaril-, cikioalkil- vagy heterociklilesoport, ahol egy bármelyik alkll- vagy cikloalkil-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -Rlu csoport szubsztítnál, egy bármelyik arilvagy hsteroaril-szenatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~RlA csoport szubsztituál, egy bármelyik nitrogénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -RA csoport szubsztituál;
    mindegyik Ri,J jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptocsoport, .fluor-, klór-, öröm- vagy jódatóm, nitro-, ciano-, amino-, karboxi-, karfoamoil-, formamido-, ureidovagy perfluoraikilcsoport, aikoxi-. aril-oxi-, aril-alkii~oxi~, alkíl-amino-, aril-amíno-, aril-alkil-amino-, diai ki.l-ami.no-, N-alkil-karbamoil-, ü,N-diaiki1-karfoamoil-, aikil-karbonil-azd.no-, -alkll-ureido-, ,hh -dialkil-ureidő-, alkii-tio”, arí i-tio-, aril-alkii ~tio~, alkilszulfonil-, slkilszulfinil~, aíkii-karbonil-, amino-metí1-, b- a 1 k i 1 - am in. o - me t i 1 - vagy d,b-hi a1k11-ami no-me t i1~ c s opo r t, továbbá aik.il-, cikioalkil-, aril-, heteroaril-, heterocíklil-, cikloalkil-aikil-, ari.X-alki.l-, heteroaril-alkil- vagy heterocíklil-alkil-csoport, ahol egy bármelyik ?1 ,eS3/S£/GKl.»4
    Ar 0 arái- vagy heteroaril-szénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben ~Rrt csoport szubsttituál, agy bármelyik nitrögénatomhoz kötött hidrogénatomot adott esetben -RA csoport szubsztituál; és mindegyik. Rrí· jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy merkaptoosoport, fluor-, klór-, fcrőm- vagy jődatom, nitro-, ciano-, amino-, karboxi-, karbamoil-, formamido-, nreido-, alkil-, cikloalkil- vagy pertluoralkilcsoport, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-·, alkil-ami.no-, arii-amino-, aril-alkil-amíno-, öialkil-amino-, N-alki.l-karbamoi.l-, N,N-dialkii-karbamoil-, alkil-karbonil-amino-, Nr-aikil-ureído-, Ν',N'-dialkil-ureído-, alkil-tio-, aril-tio-, aril-alkil-tio~, alkilsznifonil-, alkilszalf inil-, alkil-ka.rfooni.l-, amino-metil-, h-alkil-amino-metil- vagy N,N-diaikii-amino-metil-csoport; és
    RAZ jelentése alkü-karbonil-, cíkioalkil-karbonil-, srii-alkíl- ka r bon i. 1 -, he t er oa r.il ~a 1 k i 1 - ka rbo-n 11-, he t e r o c i k 1 i 1 - k a rbonil- vagy heterociklil-alkíl-karbonll-osoport„
    5. Ά 2, vagy 4. igénypont szerinti vegyöletek amelyekben
    Ϊ jelentése egy .·· \ .0 általános képletű csoport, és jelentése metoxicsoport vagy agy alábbi képletű csoport n, K3/WGfSF« » » * Φ 4« φ φ φ « φ 9 « »»» «ΦΦ φ«φ « 0 * * * * «φφ» ** Ay ♦ »φ« Α /ES/SMÍO4
    -Λ33?
    * * * * « «κ »«< Λ *
    Μ * * φ ί*«» «« ««« >«« 9 $
    ΟhU, :?
    ζχ
    é.
    /¾¾ \Ο'Ϊ ν\\
  6. 6. Αζ 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
    X jelentése -C{E3!2 - általános, képletű csoport; az egyik R5 jelentése hidrogénatom.; és a másik
    Ft jelentése metii-, izopropil- vagy terc-butil-csoport vag^ •tö-S-aikil, -Ci-hSün-alsil, -CR^CróS-alkil vagy -ÜH2CH2SO2-aikr;
    általános képletű csoport.
  7. 7, A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az egyik
    R; jelentése hidrogénatom; és a másik
    Ft' jelentése metilcsoport.
    3. A 7. igénypont szerinti, vegyületek, amelyekben
    Rl jelentése -C{O)Rí5 vagy -C(Ö)-C<O)R8 általános képletű csoport.
    9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek amelyekben caocsc
    R* és az egyik R azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kap ti . 0 b S <·' SE /
    38 *** φφ« φ * « » fr-xx·» **♦ **« Φ lódnak, az alábbi képletü gyűrürsndszerek közül kiválasztótt gyűrürendszert képeznek;
    és a másik
    R3 jelentése hidrogénatom.
    lö. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
    X jelentése -C('RJJ2 - általános képletö csoport; az egyik.
    R-' jelentése hidrogénatom; és a másik ..
    R; jelentése metil-, izopropil- vagy terc-foutil-csoport. vagy-CH2S-aik.il. -CHgSOz-alkil, ~CH2CH2S~>aikil vagy -CHjCH^SOs—alkil általános képletü csoport; és
    H4 és az egyik 13 azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az alábbi képletü gyűrűrendszerek közül kiválasztott gyürőren-ds ze rt képe z ne k:
    és a másik
    R-’ jelentése hidrogénatom.
    11. A 10, igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az egyik Rs jelentése hidrogénatom; és a másik
    R3 jelentése metilesöpört.
    i.C53/B£/rSip4 ** Φ*β** «»φφ 4 β * Φ Φ »χ* Φφφ Α Φ * * » » *«♦« ** φφ« ΧΧ« Φ
    12. Α 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése -CiCüR3 vagy -CfOjCiOjR3 általános képletű csoport.
    13. Rt 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az egyik s az egyik R’ azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak,
    R jelentése hidrogénatom..
    14. Az 1-4.. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
    X jelentése -CiRbt ~ általános képletű csoport; az egyik Pb jelentése hidrooenatom; és a másik jelentése metii-, izopropil- vagy terc-bntil
    -CHsS-aikil, ~CH2SO2-alkii, ~CH2CH2S-alkil vagy -CH2:CH2SO2.· kil általános képletű csoport; és az egyik
    P? és 32 egyik R azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kap; lódnak, képletű gyürürendszert képeznek; és a másik Rs jelentése hidrogénatom.
    15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, egyik
    Rs jelentése hidrogénatom; és a másik
    R' jelentése metiicsoport.
    75.. GS37 öE/Saip4 amelyekben a:
    xq<
    gyű terítése · ct'.; _/
    R!;
  8. 8» ««88 «84» Λ » « « »»« 8 88 »»« » «
    8 8 « 88» 8
    8»» «<* * .δΚ, araelyeros általános kéolet· alaooi :tű vegyűietek csop* áfool kiválasztott ρ
    •I ! !
    H ’v··' ··>· k· ·_ // \
    -i
    H Ö ^CÖ2H ...»
    V' a
    Z..CO;;-H •>XH
    X xs.
    χ Χχχ
    ,.xk. X*L χ ^CÖ2H r ϊ Ύ í H 0 Axt 0 s ii
    H C
    Vv i í.
    ,<X H <x X.
    * »K« * «.
    ♦ * «««.« ♦ ♦♦♦ <·
    X.
    X, z~i x2 í
    H
    COsH
    I X M 'X. A. χ. /7 >
    x< n ^X V
    N'
    Αχί' ff .zCCgH w
    •x^X· *\ ; . 0:53/ i?£/<Xi.í
    3 » * »»♦« * »·* V
    Φ X Φ « φ ♦# Φ·» *»φ » φ·
    X * X * ♦ >»» 'V xCO2H ϊ: ' 'ís ,χ
    Ο ί. ..
    .< 'Ν'
    Ο 1
    W' 'Ν' 'V™ ;r Ο ίι >k.
    ./Ί Ν- ν
    ΧΟ?Η cr V
    C/SS/GRis<
    <«#* * X »· * ♦ k ♦ v <-«» «» « ♦ · ρ γ f—Λ ·<··'αΑυυ····· ΥΥ rC02H θ J -·* ö í L t w θ4'Λ''ίΖ A A. z-s >i ! 1 \ < A Zt Z XO?H
    -N. .,.0 YrV
    0' i /A /YS
    A....'? \—-..//
    A. .Z A°2H
    ..V Z .Hf
    Η O \AY/ l v '-..,,.Υ Έ x^02H h V Y <
    \ ..< :iN-- Y ‘ / :
    H.8 λΥ
    Z™\ k \\ / \Á' ;i (j
    7—'j
    H Ö /
    (Sas)
    Cí ö
    Y 7
    H ,co2h yh o
    \_ΥΎ Jl.
    A. .x\ .,··Y z /A N tí v a^z Ά Yx'\ / z *> π
    ΓΆ
    2' hí ,H γο
    CösH
    H
    XCUH
    O
    Mv^AAÁ A02H !l zXX.
    /v'YH u t il
    H 0
    M '♦ > 4 «♦♦ »*A /VYY^Y ^C02H
    H ) zCOp-i zÖ .z'.x. ,Z‘ / XTZ * jr o
    N'^V lí i n\ ^Λχ.
    T .>
    x\ ZH .Λ\ .
    ' νχ
    ΧΟ'^Η
    4' ísí''
    O >
    V\ ν' X
    Xz>
    .,Χθ/Η
    O /Χ t\r y-__p:
    F F /—\ i
    il * n' z^H f
    Z*' V*
    X J „-vOzH 0
    x.· ! !:
    H 0' | ,---x /^Α^χΑζ zCÖ5H ' I J .*X .xx 0 </γΥ η δ
    Y^XVV . X. „Zz
    OH
    Z-CÜ2H
    I zH
    H Ö !
    .Μ
    V y1 ’ H
    Pb}
    Z''^X Z-'-V..
    CÖgH >f'·
    CO2H
    H /V%A x\y ,.z.co2« C .Jx A o
    Χχ,ζ •z X^X -zH
    O ?
    :.....y í'VVW
    CO2H ./--.., Z-'X z-R y >< γ
    H ö
    346 f ν' ν' ^co2H í L .....
    O'
    O | H2%^XvAA¥
    CCx»
    ^..H s
    XX<ÁX /C°2H s/
    Γ~λ o <^vx¥r^v'N'\X
    H
    XXx ,002» •d ,H í; Ö I ,-.
    \V/X%A/ ,xo2h i J « ί X X ,»
    0Z ? lf o ^n¥^nxz) ^COaH
    T o
    χ.
    h2iv v )
    ,0
    ΤΎ
    H 0
    A,A¥ '0' X./ F x.co2h .»
    0· ·,· 1
    HO'' / Χχ·/ ° ) ~~0
    A.
    /¥X
    O'
    ..,002» ,8
    O •v^x X ^C°2H <x ,./x ,/x XN
    \. ./'V ,*<'
    N ··
    V V
    It I
    02»
    H »2» /02» . V •ν' •'-W
    O A-.,.,'V ,-B ¥ ·? X
    H Ö /C°2H í
    O' v <? I i—\ ¥/' χ·Ν·-'\/Νχ¥ /C0*H
    H fVVvV ^C02W 0 ZyV
    0 íA· 053/8S/SKio4 «« ««««
    -ΝÚ η
    ν' V'
    -Τ'!
    Ο ~ ,·'^''·χ ,- /
    Μ G Ν V Ύ V
    Λ 1J Η ί ‘
    /......\ üu2rí •Ζ Ν' ν ZV^χ. > Υ02« κχΥγ
    Τ 'γ Η ’-Ι ν'
    0' » Π ί!
    ο :Η
    Ο ί Η
    ΥΥγ\Α/
    ΥΥ
    ΧΟ2Η
    ,.Η
    Η ö
    ÚN /ΥΎ ,-co2h °Α
    Λ
    F ·*<.£
    Α ° Λ'-ΎχΥ*
    Ο ! ff
    Ο C!Y -χ Λ ο γ Ύ --Ν Υτ
    Η C· υΥ ο
    οζ 'Ν'
    Ίί co2;-i κ
    (¾
    ΥΥ'ΥΥ'
    Η Öt
    Υί
    Η ,χζ
    ..x-COaH η /YzVyY? Υ°2Η ζΓ\χ./\ _ο
    Ο-ύΎΟ (7ab)
    HSN' Υ' Cf
    0'
    Ζ ,Χ·Ο?Η ί „
    ΥΎ
    Η Ο <7ae) ^ΥΥΥ'-'ΎυΥχ )
    fi J \γ Η θ Λ-Χ. Υχ
    A Τ
    0
    Ν (7ad)
    COgH ΖΗ ο ο * ?
    /¼ ΥΥ,Υχχ Λ > >CO2H ií ^Υ Ν Υ \ζ ' ö zvVH
    I ίι:
    Η Ο
    -ΛΧυ ”
    0'
    ,.CÖ2«
    ΥΎ ρ
    cY^Y'
    Η
    XOj'H .X. .Η
    ,. ύ:5γ/^£/^<·3.ΐΓ.·4
    348 * * * *
    Ν'
    Η η2ν ^co2h χ
    χ δ
    1.
    Κ;;\ 'V θ' .ΧΟ2Η υη ο
    (7as) τ
    θ' xC02tt ί
    V ο
    71,0X0 < X ♦ Φ ♦ « * * so?ch3
    Ο f /--j $ / <
    r~CÖ2H * J H ft ί J w íw'X^ <f VXf α R ö
    H£N .H-px .1
    J « y' /Gfti’s
    χ.
    V/ÍX. χ·'
    -CO2H
    350 «♦ >·*♦ ♦*·* *
    HO;,.
    h2n·' γ Ci
    Ο A A X C V u I íi
    Η O
    HO' '5 •Ύ
    Γ
    Ci
    XyX/AÁ/
    -COsH
    Ci
    Bö
    Cf
    VK .Χχ ,·\ χ '-'-· -m-x Xr
    0'
    -co2h xY xH
    HO /%. ·<·· [
    Ci z - Λ Ν' X 'Τ-CO2K .H
    N $4 o
    A...
    íY r“2H 0 ΛΥ
    H ó fí' Y
    -----/
    N A xr-COsH
    XO2CH3 >:>··
    -CO2H yxuzX χΗ ? 5
    Η 0
    SO2CH3 f'”\ !! 1 ö
    H2N
    Ο
    T
    Cl
    H 0
    SO2CH3
    Y | π
    /1¾
    X zk zY íl X '
    X-'V rc°2'·
    HöX i J 1i 5 A 1 A ,h <X A 1 h2X
    C!
    H Ö
    /-¾
    YíA
    Cl c? 'Ν' V
    H 0 co2h
    H :;., 953/SS/<3MáüH o
    I!
    ji o
    jX
    Ö 1 \ χγΝ·χ
    -C<%B 0 /yY
    (73) (121)
    Ü ’z / Ό i.· *99 9V< > *
    Φ Φ v λ X (»
    Λ f V# * #> ♦ » * ♦ ♦ * X * « '*** <r » # ♦ ♦ ♦ ♦ * » * * ír » > χ « « # * » χ χ *
    3B/Siíirj<
    » » *β* * fc * · >»♦ ♦ * φ φ X Φ ΦΦΦ szerinti alábbi képletű vegyületek cső
    18, & 4. igénypont portjából kiválasztott (.
    , (110) iexzésu vegv íi Ί pt '0' 'X
    V :i
    A / \
    -aa ií \,z 4 z xx·' x <r -γ v
    -X •'«x
    XX ,0 „X, X ,0 Ο' N h ι X - Η, Y ~ MeO X=CI, Y = NH?
    -Xx X , ΓΛ /\A/
    X .- x X
    N X h2Y γ'
    Cl í:
    l'j o
    F— γ' ύχζΑζ ηο-άα .• V
    H Q ,1 X Λ oAYA'· τ r
    ο.. X H A χΆ \/z X\x
    Ύ f
    Η O.
    /X' 'x
    HZN Ύ
    Cl ró
    O’ θ\ζΧ/
    XX
    x.x
    Yi' í e o ,o ^•0 h Os A-s ;AX A
    Γ\ X X ον0 i í χ Άη x'
    7; CC
    X-· C
    0 « » »0 * «»» » ' * * 0
    0X« *00 »«* » *
    0 A 0 0 04* i . SS.3 /£S/GMÍp4 « * X .13:53/ φ * **φΦ χ Φ * * ΦΦ* Χ»φ Φ ί Φ φ Λ X φ » X φ
    ΦΦ *** ΦΦ* ♦
    Ο
    Η2?< -S>Ν' ί
    Η
    Υ<ΎΥ ί
    .Λ .Ο '-γ ν' να Ο
    Cl ί
    Cg
    Ο Ν · ··
    Ύγ
    Μι
    X 0 0« 0 X X0 ο
    'Ν'
    CÍ
    -χΧ γ0 9 φ X
    A«0 0*Χ *0 0 0 *
    0 0 0 0*0 0 0.0 »« 0 00 X 0 ο
    <ί
    Λ / λ
    V Η 0 oA^Sf0
    Ν' ,0 —¢, ν
    Η Q.
    Η2^ ί
    ΰ.
    \ '•'^W
    ΧτΧΎ •'Ύ
    Ö „yX ^.χ ,0
    Ο ·γ· .ο - ν\ ν' <V
    Ρ ί
    Λ.
    'Ν
    Η /X,.· ί
    ό .-;'Χ.
    Ο <ΧΧ1) (5$) , {71} {75} <9Sa)-C9«c} ,
    Lr>4 χ^
    Bu-t
    W i \
    Fnxxm .S ί 1 ί Η Ο _Α cr OEt t:
    ,.x. xx -X H. !\ \X
    Η Ο ο·' xoa
    R = CH3 R ~ 4-Meö?ho g :-------\
    --x Λ ·< X ' XN' x ,K / γ v « . 4
    H 0 CÖ2-t-SiJ b > X = Ct. Y - N-H:
    tZ'ZvU ,.....z° r \ » 0 Υγχ-:χ
    Ο' -Ν' XX
    i. u i « ,,χΚ^ν H 0 OOsBíxí X
    C = Ct Y - NH2, Z = H C!, Y - ÁcNH, Z « H
    X = ct Y - AcNH, 2 « CH3O
    V» #»Φ» «ϊίψ *' ♦ Λ # » »»χ »** « * χ χ * a **** χ·< *♦· ♦** ♦
    N-x^f
    Bsxí
    X zA\ .'N yS
    R Ν' x~H 0 ..A
    O' OEí
    CHs
    4-MeOPb< ’ ''Ο'' íi X , „
    X.„X X X>’ \.· ·
    Jk o cö?ByA G COaH
    X x-/ η c A „A ,'b
    0' N V X
    Η (O A (75) ti f / \ í'V'frY A Λ H G COjH
    X = Ct Y = NHy, Z - ti Ct Y - AcNtt. Ζ = H $ == Ct Y = AcNH, Z - CHS' «φ?χ· ««4« (115® > χ - cl y « n«2. z·« h (115b) X = CL Y «-Ac«H, 2 « H (12Öbl = szín .© szerinti veovületet; és (IXScl X a CL Y« AeNR 2= CHaO és
    20. Gyógyszerkészítmény, amely a) egy az 1-18. igénypontok bármelyik fe) gyógyszerészetíleg elfogadható vivő-, edjuvéns·- vagy adalékanyagot tartalmaz,.
    '21. Az 1-18., igénypontok bármelyike, szerinti vegyüietek vagy a 20. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása egy páciensben IL-2 által közvetített betegségek, programozott sejthalál által közvetített betegségek, gyulladásos megbetegedések, autoimmun megbetegedések, pusztító csontbetegség (e.k):, proliierartiv rendellenességek, fertőző betegségek, degenerativ megbetegedések, nekrotikus megbetegedések, túlzott alkoholfogyasztás. által okozott betegségek, vírusok által közvetített betegségek, hashártyagyuilaöás, csont-ízületi gyulladás (osteoarthrítisj , hasnyálmirigy-gyulladás·, asztma, felnőttkori légzéselégtelenség tünetegyüttes, glomerulonephritis, reurnátóid artritisz, szisztémás iupus eryf.hemato.sus, scleroderma, krónikus pa jzsmirigy-gyuliadés, Graves-betegség, autoimmun gyomo r nyál. ka. -gyulladás (gastritis), inzulin-függő cukorbetegség (I típusú), •U. OS
    363 «**φ »
    Φ » * V *φφ φ *· £ * * « **«Λ «» *♦* »»χ φ autoimmun hemolitikus anémia, autoimmun neut.ropenia, thromfoocytopeuia ·, krónikus aktív hepatitis, myasthenia grsvis, gyulladásos bélbetegség, Crohn-be-tegség, pikkelysömör, atopiás bőrgyulladás, graft versus hőst betegség, csontritkulás, leukémiák és rokon rendellenességek, mielodiszplázia tünetegyüttes (myelodysplastie syndrome), muitipie myeloma eredetű csontrendellenesség (muitipie myeloma-related boné disorder), akut myeloid leukémia, krónikus myeloid leukémia, áttétes melanóma, Kaposi-szarkóma, muitipie myeloma, szepszis, szeptikus sokk, Shigeíl.osis, Alrheimer-betegség, Farkínson-kór, agyi isehsemis, szívizom ischaemia, a gríncmeiletti izmok sorvadása (spinai muscuiar atrop-hy), sclerosis multiplex, AIDS-ered© tű agyveidgyulladás, KIV-eredetö agyvelőgyuiladás, öregedés, kopaszodás, agyvérzés eredetű idegi károsodás, .fekélyes vastagbél-gyulladás, •traumás eredetű agysérülés, beültetett szerv kilökődés! reakciója, hepatitis-B, hepatitis-C, hepatitis-G, sárgaláz, dengue-láz vagy japán agyvelőgyulladás közűi kiválasztott -megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerek előállítására
    22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a betegség reumátold artritisz, gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség, fekélyes vastagbél-gyulladás, hashártya-gyulladás, szeptikus sokk, hasnyálmirigy-gyulladás, trauma által okozott agysérülés, átültetett szerv kilökődést reakciója, csontritkulás, asztma, pikkelysömör, Mzbeimer-betegség, atopíkus bőrgyulladás, leukémiák és rokon rendellenességek, mielodiszpláziás szindróma vagy rn.ultip.le myeloma.
    23. Az 1-1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy a .20. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása rászoruló páciensekben az ICC enzim által közvetített funkciók
    ΦΦ ΦΦ«* 8»«« Φ * Φ · * «»« Φ«« * Φ « β Φ Λ
    ΦΦ φφ* »»« 8 gátlására szolgáló gyógyszerek előállítására,
    24. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy a 20, igénypont szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása rászoruló páciensekben az IGIF vagy az lFb-γ termelődésének gátlására szolgáló gyógyszerek előállítására.
    25. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R: jelentése -C (0) R8 vagy -C(O)C(OíRö általános képletü csoport .
    A meghatalmazott;
    Λ.,·Ο í;p... <O , /MA Mok....·<...··
    Zj Ő, KG.SK. ' ' ' tőibaüt;;; Ojowt; mw
    IMöt; Raómcn, A;mómy m Üt kfekfen: ttioélf. lav ót-.ide
HU0103575A 1998-03-19 1999-03-19 Inhibitors of caspases, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use HU227920B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7877098P 1998-03-19 1998-03-19
PCT/US1999/005919 WO1999047545A2 (en) 1998-03-19 1999-03-19 Inhibitors of caspases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103575A2 HUP0103575A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103575A3 HUP0103575A3 (en) 2002-10-28
HU227920B1 true HU227920B1 (en) 2012-06-28

Family

ID=22146109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103575A HU227920B1 (en) 1998-03-19 1999-03-19 Inhibitors of caspases, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6531474B1 (hu)
EP (6) EP2011800A3 (hu)
JP (3) JP4594520B2 (hu)
KR (2) KR100928878B1 (hu)
CN (1) CN1321129C (hu)
AP (1) AP2000001919A0 (hu)
AR (1) AR019011A1 (hu)
AT (1) ATE410439T1 (hu)
AU (1) AU769033B2 (hu)
BG (1) BG104863A (hu)
BR (2) BR9909660A (hu)
CA (1) CA2324226C (hu)
CZ (1) CZ302281B6 (hu)
DE (1) DE69939689D1 (hu)
DK (1) DK1064298T3 (hu)
ES (1) ES2315010T3 (hu)
GE (1) GEP20043163B (hu)
HK (1) HK1035733A1 (hu)
HU (1) HU227920B1 (hu)
ID (1) ID27002A (hu)
IL (3) IL138469A0 (hu)
IS (1) IS5622A (hu)
NO (1) NO331829B1 (hu)
NZ (2) NZ506963A (hu)
PL (1) PL204619B1 (hu)
PT (1) PT1064298E (hu)
RU (1) RU2274642C2 (hu)
SI (1) SI1064298T1 (hu)
SK (1) SK286736B6 (hu)
TR (1) TR200103406T2 (hu)
TW (1) TWI243828B (hu)
UA (2) UA74133C2 (hu)
WO (1) WO1999047545A2 (hu)
ZA (1) ZA200004652B (hu)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2315010T3 (es) * 1998-03-19 2009-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de caspasas.
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7326542B2 (en) 1998-12-02 2008-02-05 Princeton University Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis
US6720415B2 (en) 1998-12-02 2004-04-13 Princeton University Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis
CA2386411A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Merck Frosst Canada & Co. Nicotinyl aspartyl ketones as inhibitors of caspase-3
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6559176B1 (en) 2000-05-10 2003-05-06 Princeton University Compounds and methods for regulating bacterial growth and pathogenesis
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
EP1317454B1 (en) * 2000-09-13 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US20030039661A1 (en) * 2001-03-02 2003-02-27 Teresa Aja Methods, compositions and kits for preserving antigenicity
CN103232539B (zh) 2001-06-26 2015-06-03 安姆根弗里蒙特公司 抗opgl抗体
AU2003211052A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
FR2839309B1 (fr) 2002-05-03 2004-07-23 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'acide hexahydro-pyridazine-3- carboxylique, chimiotheques les contenant, leur utilisation comme medicaments, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs procedes de preparation
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2277543B1 (en) 2002-09-06 2015-12-16 Amgen, Inc Therapeutic anti-IL-1R1 monoclonal antibody
AU2003269317B2 (en) 2002-10-23 2009-10-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2846969A1 (fr) * 2002-11-08 2004-05-14 Salles Jean Pierre Nouveaux vecteurs moleculaires amphiphiles fluorocarbones a usage biomedical et medical
EP1565150A1 (fr) * 2002-11-20 2005-08-24 L'oreal Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
NZ542882A (en) 2003-04-11 2007-10-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003902704A0 (en) * 2003-05-29 2003-06-19 Crc For Waste Management And Pollution Control Limited Of Unsw Process for producing a nanoscale zero-valent metal
CA2547670A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating infectious diseases using ice inhibitors
DE60326150D1 (de) * 2003-12-12 2009-03-26 Straetmans Chemische Produkte Anisinsäure und Glyceride enthaltende Zusammensetzungen
CA2820541A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
AU2011226946B2 (en) * 2004-02-27 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Caspase Inhibitors and Uses Thereof
WO2005085236A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CA2843066C (en) 2004-03-12 2016-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
AU2012200214B2 (en) * 2004-05-14 2013-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
MXPA06013252A (es) * 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
MXPA06013256A (es) 2004-05-15 2007-02-08 Vertex Pharma Tratamiento de crisis convulsivas utilizando inhibidores ice.
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1778221A2 (en) 2004-05-27 2007-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
EA200700225A1 (ru) * 2004-07-12 2008-02-28 Айдан Фармасьютикалз, Инк. Аналоги тетрапептида
WO2006030437A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Biomas Ltd. Novel tellurium compounds and their use as immunomodulators
WO2006040652A2 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
WO2006064355A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
JP4673068B2 (ja) * 2005-01-19 2011-04-20 独立行政法人科学技術振興機構 Ｔｈ１型アレルギー疾患治療用組成物
DE102005017116A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
WO2007015931A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
AR056806A1 (es) 2005-11-14 2007-10-24 Amgen Inc Moleculas quimericas de anticuerpo rankl- pth/ pthrp
WO2008008264A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective caspase inhibitors
WO2008060621A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Abbott Laboratories Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
US8084862B2 (en) 2007-09-20 2011-12-27 International Business Machines Corporation Interconnect structures with patternable low-k dielectrics and method of fabricating same
US7709370B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 International Business Machines Corporation Spin-on antireflective coating for integration of patternable dielectric materials and interconnect structures
US8618663B2 (en) 2007-09-20 2013-12-31 International Business Machines Corporation Patternable dielectric film structure with improved lithography and method of fabricating same
WO2009124265A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Probes for in vivo targeting of active cysteine proteases
US20110144765A1 (en) * 2008-05-27 2011-06-16 Imperial Innovations Limited Process For Producing Porous Scaffolds From Sinterable Glass
US20110152343A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Functional Genetics, Inc. Protease inhibitors and broad-spectrum antiviral
GB201001070D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 St George's Hospital Medical School Theraputic compounds and their use
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
GB201011411D0 (en) 2010-07-06 2010-08-18 St Georges Hosp Medical School Therapeutic compounds and their use
EP2635906A4 (en) 2010-11-05 2014-04-02 Univ Brandeis ICE INHIBITING COMPOUNDS AND USES THEREOF
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
HUE034857T2 (hu) 2011-10-14 2018-03-28 Bristol Myers Squibb Co Szubsztituált tetrahidroizokinolin vegyületek mint XIA faktor inhibitorok
NZ704666A (en) * 2012-08-23 2018-05-25 Alios Biopharma Inc Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
TR201807316T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Squibb Bristol Myers Co Bir faktör XIa inhibitörünün kristalli formları.
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
MY190429A (en) 2014-01-31 2022-04-21 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (hu) 2014-01-31 2018-03-10
US9737556B2 (en) 2014-06-13 2017-08-22 Trustees Of Tufts College FAP-activated therapeutic agents, and uses related thereto
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
MX2018003301A (es) 2015-09-17 2019-02-07 Inhibidores de pcna.
EP3459941A4 (en) 2016-07-22 2020-02-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. pyrrolidine
DK3558335T3 (da) 2016-12-23 2023-07-24 Casp Aid Inc Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions
US20210236599A1 (en) 2018-08-13 2021-08-05 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
WO2022115612A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center, Inc. Inhibition of caspase pathway as a treatment for lysosomal storage disorders

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2973111A (en) * 1958-02-11 1961-02-28 Dempster Brothers Inc Compaction bodies
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5008245A (en) 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
ZA905737B (en) 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
WO1991015577A1 (en) 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
ES2124710T3 (es) 1991-03-15 1999-02-16 Hoechst Ag Procedimiento para el acoplamiento pinacolinico reductor diastereoselectivo de alfa-aminoaldehidos homoquirales.
CA2071674C (en) * 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
DE69229252T2 (de) 1991-08-16 1999-12-16 Merck & Co Inc DNS, welche das Interleukin-1B-Vorläufer-Converting-Enzym kodiert
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
JP2759895B2 (ja) 1991-08-30 1998-05-28 サノフィ インターロイキン１βプロテアーゼをコードするＤＮＡ配列単離体
ATE140449T1 (de) 1991-10-07 1996-08-15 Hoechst Ag Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven pinakol-kupplung von homochiralen alpha- aminoaldehyden
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
AU1339092A (en) 1991-12-13 1993-07-19 Corvas International, Inc. Reagents for automated synthesis of peptide analogs
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
WO1993014777A1 (en) 1992-01-31 1993-08-05 Merck & Co., Inc. PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
CA2129976C (en) 1992-02-21 2002-09-17 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
JPH08500242A (ja) 1992-06-24 1996-01-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インターロイキン１β前駆体の転換酵素をコードするＤＮＡ
CA2139854A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Ralph P. Robinson Peptidyl 4-amino-2, 2-difluoro-3-oxo-1, 6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
CA2109646C (en) 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
TW494094B (en) 1993-04-29 2002-07-11 Vertex Pharma Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
JPH0725887A (ja) 1993-06-04 1995-01-27 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
CA2165777A1 (en) 1993-06-24 1995-01-05 Junying Yuan Programmed cell death genes and proteins
US5866545A (en) 1993-08-13 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE163639T1 (de) * 1993-11-11 1998-03-15 Basf Ag P-hydroxyanilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen oder schädlingen
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
MX9604420A (es) 1994-03-31 1997-12-31 Sanofi Winthrop Inc Derivados de pirimidinilo como inhibidores de la interleucina.
EP0758891A4 (en) 1994-04-29 1997-12-03 Sanofi Winthrop Inc HALOMETHYL AMIDES USED AS IL-1-g (b) PROTEASE INHIBITORS.
US5492824A (en) 1994-05-12 1996-02-20 Basf Ag Ice and ice-like compositions and methods of making same
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5856116A (en) 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
GB2292149A (en) * 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
EP0820464A2 (en) 1995-03-31 1998-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
JPH09165360A (ja) * 1995-03-31 1997-06-24 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害剤
US5798442A (en) 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
JPH11514345A (ja) 1995-08-31 1999-12-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インターロイキン変換酵素およびアポプトーシス
JPH11511463A (ja) 1995-08-31 1999-10-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インターロイキン変換酵素およびアポプトーシス
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
EP0761680A3 (en) 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US6136834A (en) * 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
WO1998004539A1 (fr) 1996-07-29 1998-02-05 Mitsubishi Chemical Corporation Derives heterocycliques oxygenes
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP0874850B1 (en) 1996-09-12 2002-04-10 Idun Pharmaceuticals, Inc. Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
ATE229973T1 (de) * 1996-09-12 2003-01-15 Idun Pharmaceuticals Inc C-terminale modifizierte (n-substituierte)-2- indolyl dipeptide als inhibitoren von der ice/ced-3 cysteinprotease familie
IL125190A (en) 1996-09-12 2003-01-12 Idun Pharmaceuticals Inc Tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes and pharmaceutical compositions containing the same
US5968927A (en) * 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
HUP9700816A3 (en) 1997-04-28 1999-06-28 Gyogyszerkutato Intezet 3(r)-3-amino-4-carboxy-butiraldehyde derivatives inhibiting release of interleukin-1-beta
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
CN1198527C (zh) * 1997-10-31 2005-04-27 金伯利-克拉克环球有限公司 起绉非织造布材料和衬垫
ES2315010T3 (es) * 1998-03-19 2009-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de caspasas.
US6197750B1 (en) * 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US20050209162A1 (en) * 2003-11-10 2005-09-22 Amit Roy Methods for monitoring IL-18
WO2005085236A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
EP1778221A2 (en) * 2004-05-27 2007-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103406T2 (tr) 2002-06-21
DK1064298T3 (da) 2009-01-19
US6531474B1 (en) 2003-03-11
TWI243828B (en) 2005-11-21
KR20010042038A (ko) 2001-05-25
AP2000001919A0 (en) 2000-09-30
HK1035733A1 (en) 2001-12-07
IL206621A0 (en) 2010-12-30
JP2006206600A (ja) 2006-08-10
EP2261234A2 (en) 2010-12-15
DE69939689D1 (de) 2008-11-20
UA74133C2 (uk) 2005-11-15
SI1064298T1 (sl) 2009-02-28
CA2324226A1 (en) 1999-09-23
EP2261235A3 (en) 2011-04-20
CA2324226C (en) 2012-06-05
WO1999047545A3 (en) 1999-11-25
CZ20003409A3 (cs) 2001-01-17
GEP20043163B (en) 2004-01-26
AR019011A1 (es) 2001-12-26
KR100898094B1 (ko) 2009-05-18
US7358273B2 (en) 2008-04-15
IL138469A0 (en) 2001-10-31
AU3098699A (en) 1999-10-11
BRPI9909660B1 (pt) 2018-09-18
EP2261233A3 (en) 2011-04-20
PT1064298E (pt) 2009-01-02
JP4594520B2 (ja) 2010-12-08
ID27002A (id) 2001-02-22
ZA200004652B (en) 2002-04-24
KR20080020703A (ko) 2008-03-05
ATE410439T1 (de) 2008-10-15
BG104863A (en) 2001-04-30
CZ302281B6 (cs) 2011-01-26
JP2010241822A (ja) 2010-10-28
US8691848B2 (en) 2014-04-08
CN1323314A (zh) 2001-11-21
US20030232986A1 (en) 2003-12-18
EP2261235A2 (en) 2010-12-15
EP2261232A3 (en) 2011-04-20
ES2315010T3 (es) 2009-03-16
EP2261234A3 (en) 2011-04-20
NO331829B1 (no) 2012-04-16
NZ506963A (en) 2003-10-31
US20090048226A1 (en) 2009-02-19
KR100928878B1 (ko) 2009-11-30
SK13822000A3 (sk) 2001-04-09
EP2261232A2 (en) 2010-12-15
NZ528282A (en) 2005-05-27
PL204619B1 (pl) 2010-01-29
WO1999047545A2 (en) 1999-09-23
PL343611A1 (en) 2001-08-27
CN1321129C (zh) 2007-06-13
NO20004546D0 (no) 2000-09-12
EP2011800A3 (en) 2009-06-24
EP2261233A2 (en) 2010-12-15
EP1064298B1 (en) 2008-10-08
UA96113C2 (en) 2011-10-10
EP2011800A2 (en) 2009-01-07
SK286736B6 (sk) 2009-04-06
HUP0103575A3 (en) 2002-10-28
HUP0103575A2 (hu) 2002-02-28
IS5622A (is) 2000-09-08
AU769033B2 (en) 2004-01-15
EP1064298A2 (en) 2001-01-03
BR9909660A (pt) 2000-11-21
BRPI9909660B8 (pt) 2021-05-25
IL138469A (en) 2010-11-30
NO20004546L (no) 2000-11-09
JP2002506878A (ja) 2002-03-05
RU2274642C2 (ru) 2006-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227920B1 (en) Inhibitors of caspases, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
ES2932173T3 (es) Compuestos que contienen nitrilo útiles como agentes antivirales para el tratamiento de una infección por coronavirus
EP2903998B1 (en) Iap antagonists
DE60119968T2 (de) Hepatitis c tripeptid inhibitoren
DE69929887T2 (de) Hepatitis c inhibitor peptide
CN102177141B (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的联-1h-苯并咪唑
EA015756B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
TW201120040A (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
CN102118969A (zh) 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
US6426413B1 (en) Inhibitors of caspases
EP2270004A1 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
CN103269584B (zh) 用于治疗创伤后应激障碍的方法
TW202339706A (zh) 含醯胺的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
AU2003255217A1 (en) Inhibitors of Caspases
BRPI9917881B1 (pt) compostos inibidores de caspases, composição farmacêutica e uso de ditos compostos
AU2010224367A1 (en) Inhibitors of Caspases

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: DR. GAL MELINDA, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU