UA74133C2 - Інгібітор каспаз, фармацевтична композиція на його основі та спосіб лікування чи профілактики захворювання - Google Patents

Інгібітор каспаз, фармацевтична композиція на його основі та спосіб лікування чи профілактики захворювання Download PDF

Info

Publication number
UA74133C2
UA74133C2 UA2000105920A UA00105920A UA74133C2 UA 74133 C2 UA74133 C2 UA 74133C2 UA 2000105920 A UA2000105920 A UA 2000105920A UA 00105920 A UA00105920 A UA 00105920A UA 74133 C2 UA74133 C2 UA 74133C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
son
aryl
hydrogen atom
oxo
Prior art date
Application number
UA2000105920A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Маріон В. Ваннамейкер
Гай В. Беміс
Пол С. Чаріфсон
Девід Дж. Лауффер
Майкл Д. Маллікен
Марк А. Мурко
Кейт П. Вілсон
Джеймс В. Янетка
Роберт Дж. Девіс
Анна-Лаура Грілло
Жан Ші
Корнелія Дж. Форстер
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед
Publication of UA74133C2 publication Critical patent/UA74133C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Сполука формули (І), що являє собою інгібітор каспаз, зокрема інгібітор інтерлейкін-1β-перетворюючого ферменту (ICE). Фармацевтична композиція, що включає цю сполуку, а також спосіб лікування захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1, апоптозом і інтерфероном-γ, із застосуванням сполук і композицій цього винаходу. EMBED ISISServer (І).

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових класів сполук, які є інгібіторами каспаз, зокрема, інгібіторами 2 інтерлейкін-1В-перетворюючого ферменту ("СЕ") Цей винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки. Зокрема, сполуки і фармацевтичні композиції цього винаходу добре підходять для гальмування активності каспази і, отже, можуть бути успішно застосовані як агенти, спрямовані проти захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1 ("І-1"), апоптозом, фактором, що індукує інтерферон-у (ІСІР), чи інтерфероном-у-(ЛЕМ-у), включаючи запальні захворювання, аутоїмунні захворювання, деструктивні то захворювання кісток, порушення проліферації, інфекційні захворювання і дегенеративні захворювання. Цей винахід також відноситься до способів гальмування активності каспаз і зниженню продукції ІСІ і продукції
ІЕМ-у, а також до способів лікування захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-ї, апоптозом, і інтерфероном-Г, із застосуванням сполук і композицій цього винаходу. Цей винахід також відноситься до способів одержання сполук цього винаходу.
Інтерлейкін-ї ("/-17) являє собою основний прозапальний і імунорегулювальний білок, що стимулює діференциювання і проліферацію фібробластів, продукування простагландинів, колагенази і фосфоліпази синовіальними клітинами і хондроцитами, дегрануляцію базофілів і еозинофілів і активацію нейтрофілів.
Орреппеїт, 9.Н. еї аЇ, Іттипоіоду Тодау, 7, рр. 45-56 (1986). Таким чином, його залучено до патогенезу хронічних і гострих запальних і аутоїмунних захворювань. Наприклад, при ревматоїдному артриті 1-1 є медіатором як симптомів запалення, так і руйнування протеогліканів хряща в уражених суглобах. Ууоса, 0. 0. еї аІ., Агпійгійів КПпецт. 26, 975, (1983); Рейірпег, Е.). еї аЇ., Ргос/ Май. Асай. Зсі. ОБА 71, 295 (1986);
Агепа, МУ.Р. апа ЮОауег, 9У.М., Агпійгйів КПпецт. 38, 151 (1995). П/-1 є також високоефективним агентом, що викликає резорбцію кістки. дапаївКкі, 9У.9У., у). ОгаІ Раїй 17, 145 (1988); Оем/пігеії, Р.Е. еї аї., У. Іттипої. 8, сч 2562 (1985). При деструктивних захворюваннях кісток, таких як остеоартрит і множинна мієлома, його по-іншому називають як "фактор, що активує остеокласти". Веїйїайе, К. ей аї., Іпб У. Сійй. ар. Кевз. 21(4), 283 (о) (1992). При визначених порушеннях проліферації, таких як гостра мієлогенна лейкемія і множинна мієлома, ІІ -1 може стимулювати ріст пухлинних клітин і їхню адгезію. Вапі, М.К., У. Май. Сапсег Іпві. 83, 123, (1991);
Міагі-Мапасіосна, Р., Сапсег Кезв. 54, 2667 (1994). При цих порушеннях 1-1 також стимулює продукування інших со зо цитокінів, таких як ІЇ/-6, що може модулювати розвиток пухлини (Тагіоиг еї аЇ., Сапсег Кев. 54, р.6243 (1994).
І--1 продукується переважно моноцитами периферичної крові у виді складової запальної відповіді й існує вдвох окремих формах з агоністичною дією, І-Тїа і 1/-18. Мозеїу, В. 5. еї аїЇ., Рос. Маї. Асай. Зсі., 84, рр. «- 4572-4576 (1987); | оппетапп, 0. еї аї., Еиг. 9. Іттипо)ї., 19, рр. 1531-1536 (1989).
І/-18 синтезується у виді біологічно неактивного попередника, рі!/-І1В. У рі/-18 відсутня звичайна « лідируюча послідовність і він не піддається дії пептидаз, що відщеплюють сигнальну послідовність. Магсй, чн
С.)., Майште, 315, рр.641-647 (1985). Замість цього рі/-18 розщеплюється між Авр-116 і АЇїа-117 інтерлейкін-1В-перетворюючим ферментом ("СЕ") з одержанням біологічно активного С-кінцевого фрагмента, який виявляється в сироватці людини і синовіальній рідині. Зіеафй, Р.К., еї аї., 9. Віої. Спет., 265, рр.14526-14528 (1992); А.О. Ноуага еї аї., 9. Іттипої!., 147, рр.2964-2969 (1991). ІСЕ являє собою цистеїнову « 70 Ппротеазу, локалізовану, у першу чергу, у моноцитах. ш-в с Вона перетворює попередник І/-В у зрілу форму. ВіасК, К.А. еї а. РЕЕ5 Гей, 247. рр.-386-390 (1989);
Козіцга, М.9У. еї аїЇ., Ргос. Май. Асай. Зсі. О.5.А., 86, рр.5227-5231 (1989). Процесінг за допомогою ІСЕ :з» необхідний також для транспорту зрілого ІІ-18 через клітинну мембрану.
ІСЕ (чи каспаза-1) є членом сімейства гомологічних ферментів, називаних каспазами. Ці гомологи мають подібні послідовності в районах активних місць ферментів. Такі гомологи (каспази) включають ТХ (чи ІСЕ,ед| ЧИ -І ІСН-2) (каспаза-4) (Гаиспец, еї аі., ЕМВО .., 14, р. 1914 (1995); Катепе .., еї аї., 9. Віої. Спет., 270, р. 15250 (1995); МіспоЇївоп еї аї., У. Віої. Спет., 270 15870 (19953), ТМ (чи ІСЕ,рецуі) (каспаза-5) (Міспоївоп еї аї., ве У. Віої. Спет., 270, р. 15870 (19953; ІСН-1 (чи Меда-2) (каспаза-2) (УУапо, Її. еї аї., СеїЇ, 78, р. 739 - (1994)), МСН-2 (каспаза-6б), (Гегпапдез-АІпеті, Т. еї аі., Сапсег Кев., 55, р. 2737 (1995), СРРЗ2 (чи МАМА чи апопаїн) (каспаза-3) (Регпапдез-АІпептгі, Т. еї аї., У. Віої. Спет., 269, р.30761 (1994); Міспоївоп, О.МУ. еї о аі., Майте, 376, р. 37 (19953, СМН-Ї (чи МСН-3.) (каспаза-7) (ПіррКе, еї аї.,, 9. ВіоЇї Спет., 271(4), р. с» 1825-1828 (1996)); Регпападевз-АІпеттгі, Т. еї а). Сапсег Кев., (1995)) Месй5 (каспаза-8) (Мигіо, М. еї аї.,
Се 85(6), 817-827, (1996)), МОСН-б (каспаза-9) (Оцап, Н. еї аї.,, У. Віої. Спет., 271(34), р. 16720-16724 (1996)), Меп4 (каспаза-10) (Міпсепл, С. еї аї., У. Віої. Спет., 272, р. 6578-6583 (1997); Регпападез-Аіпептті,
Т. еї аїЇ,, Ргос. Май. Асай. Зсі. 93, р. 7464-7469 (1996)), Ісп-3 (каспаза-11) (МУапд, 95. еї аї., 9. Віо).
Спет., 271, р. 20580-20587 (1996)), тСАБР-12 (каспаза-12), (Мап де Стаеп, М. еї аІ., РЕВ5 І ей. 403, р. 61-69 (Ф) (1997); Мцап, "М. апа Міга, М. РСТ Рибіїсайоп МУ/095/00160 (1995) ), ЕКІСЕ (каспаза-13), (НитКе, ЕМУ., еї
ГІ аі., у. Віої Спет., 273(25) р. 15702-15707 (1998)) і МІСЕ (каспаза-14) (Ни, 5. еї аї.,, 9. ВіоІї. Спет., 273(45) р. 29648-29653 (1998)). во Кожний з цих гомологів ІСЕ, також як сам ІСЕ, здатний індукувати апоптоз при гіперекспресії в трансфікованих клітинних лініях. Гальмування одного чи більш з цих гомологів пептидильним інгібітором ІСЕ
Туг-МаІ-АіІа-Азр-хлорметилкетоном веде до гальмування апоптозу у вихідних клітинах чи клітинних лініях.
Ї агебпік еї а!., Майшге, 371, р. 346 (1994).
Каспази, мабуть, залучені також у регуляцію програмованої клітинної смерті або апоптозу. Уцап, «у. еї аї., 65 Сеїї, 75, рр.641-652 (1993); Міга, М. еї аїЇ.. Сей, 75, рр. 653-660 (1993); Мей-Ріогааїїві, М.А. еї аї., у.
Сеї! Віоспет., 17В, р. 117 (1993). Зокрема, ІСЕ чи гомологи ІСЕ, як думають, зв'язані з регуляцією апоптозу при нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороби Альцгеймера і Паркінсона. Магх, 9. апа М. Вагіпда,
Зсіепсе. 259, рр. 760-762 (1993); Садійагаїпі, М. еї аїЇ.,, Зсіепсе, 263, рр. 826-828 (1994). Терапевтичне застосування гальмування апоптозу може включати лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, паралічу, інфаркту міокарда, атрофії спинного мозку і старіння.
Показано, що ІСЕ опосередковує апоптоз (програмовану смерть клітини) у визначених типах тканин. еіеїег,
Н., Зсіепсе, 267, р. 1445 (1995); МУпуїе, М. апа Емап, О., Маїшге, 376, р. 17 (1995); Магііп, 5.9. апа Огееп,
О.К., Сеїї, 82, р. 349 (1995); Аїіпептгі, Е.5., еїг аїЇ., 9. Віої Спет., 270, р. 4312 (19953; Миуап, 9. Си.
Оріп. СеїІ Віоїі., 7, р. 211 (1995). Трансгенна миша зі зруйнованим геном ІСЕ характеризується дефіцитом /о апоптозу, опосередкованого Раз (Киїда, К. еї аї., Зсіепсе 267, 2000 (1995)). Ця активність ІСЕ відмінна від його ролі як ферменту процесінга про-ІЇ-18. Можливо, що у визначених типах ткані гальмування ІСЕ може не впливати на секрецію зрілого ІІ -18В, але може інгібувати апоптоз.
Ферментативно-активний ІСЕ був описаний раніше як гетеродимер, що складається з двох суб'одиниць, р20 і р10 (з молекулярною вагою 20ОкДа і 10кДа, відповідно). Ці суб'сдиниці походять із проферменту 45кДа (р45) 7/5 через ЗОкДа форму за допомогою процесу активації, який є автокаталітичним. Тогпреггу, М.А. еї аї., Маїиге. 356, рр.768-774 (1992).
Профермент ІСЕ розділений на кілька функціональних доменів: продомен (р14), субодиницю р22/20, поліпептидний лінкер і суб'сдиницю р10. Трогпрег"гу еї а!., вище; Сазапо еї аї!., сепотісв, 20, рр. 474-481 (1994).
Повну довжину р45 охарактеризовано по його кКДНК і амінокислотній послідовності. Патентні заявки РСТ МО 91/15577 і МО 94/00154. кКДНК і амінокислотні послідовності р20 і р10 також відомі. ГПногпреггм еї аї., вище.
ІСЕ миші і пацюки також клоновані і секвеновані. Вони мають високу гомологію амінокислотної і нуклеотидної послідовності з ІСЕ людини. МіМег, О.К. еп аїЇ., Апп. М. М. Асад. Зех., 696, рр. 133-148 (1993); Моїїпевих,
З.М. еї аїЇ.,, Ргос. Маї. Асад. сі. 90, рр.1809-1813 (1993). Тривимірна структура ІСЕ визначена при рентгенівській кристалографії з атомним розділенням. МУїЇвоп, К.Р., ек аїЇ., Маїшге, 370, рр. 270-275 (1994). сч
Активний фермент існує у вигляді тетрамеру з двох р20 і двох р10 суб'одиниць.
Недавно був виявлений зв'язок ІСЕ і інших членів сімейства ІСЕ/СЕО-3 з перетворенням про-ІСІЕ у ІСІЕ або і) з продукуванням ІЕМ-у іп мімо (заявка РСТ РСТ/О596/20843, публікація Мо УМО 97/22619, що включена тут як посилання). ІСІЕ синтезується іп мімо у вигляді білка-попередника "про-ІСІЕ".
Фактор, що індукує інтерферон-гама (ІСІР), являє собою поліпептид розміром приблизно 18кДа, який со стимулює продукування Т-клітинами інтерферону-гама (ІРМ- у). БІР продукується активованими клітинами
Купфера і макрофагами іп мімо і експортується з цих клітин при стимуляції ендотоксином. Таким чином, сполука, о що знижує продукування ІСІЕ повинна бути корисною як інгібітор такої стимуляції Т-клітин, що, у свою чергу, -- повинне знижувати рівні продукування ІЕМ-у цими клітинами.
ІЕМ-Г являє собою цитокін з імуномодулюючим впливом на різні імунні клітини. Зокрема, ІЄМ- у залучено в З активацію макрофагів і добір ТИ! клітин (Р. Веїагаєїй, АРМІБ5, 103, р. 161 (1995)). ІЕМ-у виявляє свої ефекти - частково за рахунок модуляції експресії генів по ЗТАТ і ІКЕ шляхах (С. Зспіпаіег апа 9.Е. ОагпеїЇ, Апп. Кему.
Віоспега., 64, р. 621 (1995); Т. Тапідиспі, У. Сапсег Кев. Сіїіп. Опсої., 121, р. 516 (1995).
Миші, у яких ІЕМ-у чи його рецептор відсутні, характеризуються множинними дефектами функцій імунних « клітин і стійкі до ендотоксичного шоку (5. Ницапуд еї аїЇ.,, Зсіепсе, 259, р.1742 (1993); О. ЮОайоп еї аї., Зсіепсе, 259, р. 1739 (1993); Е.О. Саг еї. аЇ., У. Ехр. Меа., 179, р.1437 (1994)). Разом з 1І-12, ІСІЕ, о, с мабуть, є сильним індуктором продукування ІЕМ-у Т клітинами (Н. ОКатига еї аї., Іптесіоп апа Іттипйу, 63, "з р.3966 (1995); К. Окатига еї а!., Майиге, 378, р.88 (1995); 5. Овпіо еї аї., У. ІттипоЇ., 156, р.4274 (1996)). " Показано, що ІЄМ-у бере участь у розвитку патології, зв'язаної з різними запальними, інфекційними й аутоїмунними порушеннями і захворюваннями. Таким чином, сполуки, здатні знижувати продукування ІРЇМ- у, 75 повинні бути корисні для зм'якшення патологій, зв'язаних з ефектами ІЕМ-у. їх Відповідно, композиції і способи, здатні регулювати перетворення про-ІСІЕ у ІСІР, повинні бути корисні ї для зниження продукування ІСІЕ і ІРМ- у іп міго і, таким чином, для зм'якшення шкідливих ефектів цих білків, - що вносять вклад у порушення і захворювання людини.
Інгібітори каспаз являють собою клас сполук, корисних для контролювання запалення й апоптозу чи обох. (95) Описані пептидні і пептидильні інгібітори ІСЕ (РСТ патентні заявки УУО 91/15577, МУО 93/05071, УУО 93/09135, УУО сю» 93/12076, УМО 93/14777, МО 93/16710, УМО 95/35308, МО 96/30395, МО 96/33209 і МО 98/01133; європейські патентні заявки 503 561, 547 699, 618 223, 623 592 і 623 606; і патенти США МоМо5434248, 5710153, 5716929 і 57444-51). Такі пептидильні інгібітори ІСЕ, як було показано, блокують продукування зрілого І/-18 у мишачій 5 моделі запалення (дивися нижче) і пригнічують ріст клітин лейкемії іп міго (Евігом еї аї., Віоса, 84, звба (1994)). Однак через їх пептидну природу такі інгібітори звичайно характеризуються небажаними (Ф) фармакологічними властивостями, такими як слабке проникнення в клітину і слабка клітинна активність, погана г) абсорбція при пероральному прийомі, нестабільність і швидкий метаболізм. Ріайцпег, 9.3). апа 0. МУ. Могреск, іп
Огид Оівсомегу Тесппоіодіех, С.К. Сіаїк апа МУ.Н. Моовз, Еадз. (ЕїЇїв Ногпгмооад, СпПіспевіег, Епдіапа, 1990), во рр.92-126. Ці властивості перешкоджають їхньому просуванню як ефективних ліків.
Були також повідомлення про те, що непептидильні сполуки гальмують ІСЕ іп міго. Патент РСТ 5552400;
Боїїе еї аї., У. Мед. Спет., 39, рр. 2438-2440 (1996).
Неясно, однак, чи мають ці сполуки придатні фармакологічні профілі для того, щоб бути терапевтично придатними. в5 Відповідно, існує потреба в сполуках, які можуть ефективно гальмувати активність каспаз і які мають сприятливу активність іп мімо, для використання їх як агентів для профілактики і лікування хронічних і гострих форм хвороб, опосередкованих І/-1, апоптозом, ІЗІЄ чи ІРМ-у, а також запальних, аутоїмунних захворювань, захворювань з деструкцією кісток, проліферативних, інфекційних чи дегенеративних захворювань.
У цьому винаході пропонуються нові класи сполук і їхні фармацевтично прийнятні похідні, які корисні як інгібітори каспаз, зокрема, як інгібітори ІСЕ. Ці сполуки можуть бути використані самі по собі чи в сполученні з іншими терапевтичними чи профілактичними агентами, такими як антибіотики, імуномодулятори чи інші протизапальні агенти, для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих ІІ -1, апоптозом, ІСІ чи ІЕМ-у. Відповідно до кращого втілення, сполуки цього винаходу здатні взаємодіяти з активним сайтом каспази і гальмувати активність цього ферменту. 70 Головною метою цього винаходу є представлення нових класів сполук, представлених формулою !, що мають сприятливі профілі іп мімо: о 5 е? 55 я .,- Ї в
Нч о ; де різні замісники тут описані.
Додатковою метою цього винаходу є представлення фармацевтичних композицій, включаючи багатокомпонентні композиції. У цьому винаході також пропонуються способи застосування й одержання сполук цього винаходу і родинних їм сполук.
Докладний опис винаходу
Для того, щоб описаний тут винахід міг бути зрозумілий більш повно, нижче викладається докладний опис. дв У заявці використані наступні скорочення і визначення. сч о
Фо зо о - «
Кк « 4 З є . » -І Термін "каспаза" відноситься до ферменту, що є членом сімейства ферментів, яке включає ІСЕ (дивися Н.
Нага, Маї). Асад. Зсі., 94, рр. 2007-2012 (1997)). пи Терміни "НВМ", "НСМ" ї "НОМ" відносяться до вірусу гепатиту-В, вірусу гепатиту-С і вірусу гепатиту-О, - відповідно.
Термін "К" відноситься до числового виміру ефективності сполуки в плані гальмування активності і ферменту-мішені, такого як ІСЕ. Більш низькі величини Кі відображують більш високу ефективність. Величину Кі с одержують шляхом припасування експериментально визначених величин швидкості до стандартних рівностей ферментативної кінетики (дивися І.Н. Зедеї, Епгуте Кіпеїйісв, УМПеу-Іпіегзсіепсе, 1975).
Термін "фактор, що індукує інтерферон гама" чи "ІСІЕ" відноситься до фактора, що здатний стимулювати ендогенне продукування ІРМ-у.
Термін "інгібітор каспази" відноситься до сполуки, яка здатна виявляти помітне гальмування однієї чи
Ф) більш каспаз. Термін "інгібітор ІСЕ" відноситься до сполуки, яка здатна виявляти помітне гальмування ІСЕ і ка необов'язково однієї чи більш додаткових каспаз. Гальмування цих ферментів може бути визначене з застосуванням способів, описаних і включених тут як посилання. 60 Фахівець-експериментатор уявляє собі, що інгібітор ферменту іп мімо необов'язково є інгібітором ферменту іп міго. Наприклад, пролікова форма сполуки звичайно не виявляє чи виявляє низьку активність при аналізі іп мійго. Такі пролікові форми можуть змінювати метаболічні чи інші біохімічні процеси у хворого, забезпечуючи дію інгібітору ІСЕ іп мімо.
Термін "цитокін" відноситься до молекули, що опосередкує взаємодію між клітинами. 65 Термін "стан" відноситься до будь-якого захворювання, порушення чи ефекту, що викликає шкідливі біологічні наслідки у суб'єкта.
Термін "суб'єкт" відноситься до тварини чи однієї чи більш клітин, які походять від тваринного організму.
Переважно твариною є ссавець, найбільш переважно - людина. Клітини можуть бути в будь-якій формі, включаючи, але не обмежуючись іми, клітини, що залишаються в тканині, клітинні кластери, імморталізовані клітини, трансфіковані чи трансформовані клітини і клітини, що походять від тварини, яку було фізично чи фенотипічно змінено.
Термін "хворий", використовуваний у цій заявці, відноситься до будь-якої тварини, переважно людині.
Термін "алкіл" відноситься до лінійного чи розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що містить від 1 до 6 атомів. 70 Термін "алкеніл" відноситься до лінійного чи розгалуженого, ненасиченого вуглеводню, що містить від 2 до 6 атомів і, щонайменше, один подвійний зв'язок.
Термін "алкініл" відноситься до лінійного чи розгалуженого, ненасиченого вуглеводню, що містить від 2 до 6 атомів і, щонайменше, один потрійний зв'язок.
Термін "циклоалкіл" відноситься до моно- чи поліциклічної, неароматичної вуглеводневої кільцевої системи, 75. ЩО необов'язково може містити ненасичені зв'язки в системі кільця. Приклади включають циклогексил, адамантил, норбориіл і спіроциклопентил. Термін "арил" відноситься до моно- чи поліциклічної кільцевої системи, що містить б, 10, 12 чи 14 атомів вуглецю, де, щонайменше, одне кільце кільцевої системи є ароматичним. Арильні групи даного винаходу є необов'язково одне- чи багатозаміщеними ЕК 7. Приклади арильних кільцевих систем включають феніл, нафтил і тетрагідронафтил.
Термін "гетероарил" відноситься до моно- чи поліциклічної кільцевої системи, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, і в який, щонайменше, одне кільце кільцевої системи є ароматичним.
Гетероатоми являють собою сірку, азот чи кисень. Гетероарильні групи даного винаходу є необов'язково одне- чи багатозаміщеними ВК".
Термін "гетероциклічна" відноситься до моно- чи поліциклічної кільцевої системи, що містить від 1 до 15 с атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, де моно- чи поліциклічна кільцева система може необов'язково о містити ненасичені зв'язки, але не є ароматичною. Гетероатоми незалежно являють собою сірку, азот чи кисень.
Термін "алкіларил" відноситься до алкільної групи, у якій атом водню алкільної групи заміщений арильним радикалом.
Термін "алкілгетероарил" відноситься до алкільної групи, у якій атом водню алкільної групи заміщений со арильним радикалом. Термін "алкіларил" відноситься до алкільної групи, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероарильним радикалом. со
Термін "амінокислотний боковий ланцюг" відноситься до будь-якої групи, приєднаної до А вуглецю природної же чи синтетичної амінокислоти.
Термін "замісник" відноситься до заміщення атома водню в сполуці групою-замісником. З
Термін "лінійний ланцюг" відноситься до ланцюга суміжних, нерозгалужених ковалентно зв'язаних атомів. ї-
Лінійний ланцюг може бути заміщеним, але ці замісники не є частиною лінійного ланцюга.
У хімічних формулах дужки застосовано тут для того, щоб відзначити зв'язок у молекулах чи групах.
Зокрема, дужки застосовують, щоб показати: 1) що більш ніж один атом чи група з'єднані з конкретним атомом; « чи 2) точку розгалуження (тобто атом безпосередньо перед відкриттям дужки зв'язаний як з атомом чи групою в дужках, так і з атомом чи групою безпосередньо після дужки). Прикладом першого використовування є - с "-Жалкіл)»о", указуючи на те, що дві алкільні групи зв'язані з атомом М. Прикладом другого використовування є а "-ФЩ(О)МН».", указуючи на те, що карбонільна група й аміно ("МН") група обидві зв'язані з зазначеним атомом "» вуглецю. "-(О)МН»" група може бути представлена іншими способами, включаючи таку структуру: (9) ри -І МА 1» Замісники можуть бути представлені в різних формах. Ці різні форми відомі фахівцям-експериментаторам і можуть застосовуватися як взаємозамінні. Наприклад, метильний замісник фенольного кільця може бути -й представлений у кожній з таких форм: с 50 Мн
С сн Ме во
Різні форми замісників, такі як метил, застосовуються тут як взаємозамінні.
Інші визначення, де це необхідно, представлено в описі.
Сполуки винаходу
Ф) Сполуками одного втілення А цього винаходу є сполуки, представлені формулою |: ко) о вк
Є. 60 М . ди Тех М ту
Ї о и б5 й де:
М являє собою: (а) в? т нн в) при умові, що коли В" являє собою -ОН, то У може також бути: (в) (в; п ня нан,
Х є -СК(83)5- чи -М(В3)-; т дорівнює 0 чи 1;
В" є Н, -ОЧ(ОК8, -«С(О)С(ОР8, -5(0)285, -8 (0) 8, -с (0) ОБ8, -С(ОМ(Н, -8(0)22М(Н)-28, - 8 (0) М (Н) -К5, 2000-сСИ (0) с (0) мМ (Н) 28, -с(о0)снН-сСнНеВ, -С(0О)СНоОКУ, -с (0) СНОМ (Н) 88, -С(ОМ(2)», -5 (03-М (кУ», -6ОоОЖ(Е 9», -ЧЧОС(ОМЕ», -С (0) СНЬМ (9), -«СНЬВУ, -«СНо-алкеніл-КЗ чи -СНо-алкініл-К 8;
В2 є -Н і кожен КЗ незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -КЗ, алкеніл-К? чи алкініл-КУ, чи В? і один КЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють З - 7--ленну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково с заміщений -В79, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково (3 заміщений -К"", атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи необов'язково заміщений -87;
В є -Н і кожен Е? незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -2З, алкеніл-ВЕЗ чи алкініл-ВУ, або В7 с іодин ВЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють З - 7--ленну циклічну чи гетероциклічну кільцеву со систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений КУ, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково (ж заміщений КЕ" і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи необов'язково заміщений «г -87; 39 де -н;, -
В є -ОН, -ОВ? чи -М(Н)ІОН; кожен ВЗ незалежно являє собою -алкіл,-циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, « дю -алкіларил, алкілгетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи з с циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений К "У, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи
Й гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом "» азоту необов'язково заміщений -К1; кожен КЕ? незалежно являє собою -арил, -гетероарил, циклоалкіл чи-гетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений К 79, атом водню, - зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК 77 і атом «» водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту необов'язково заміщений -В.7; - кожен КО незалежно є -ОН, -ЗН; -Е, -СІ, -Вг, -Ї, -МО», -СМ, -МНо, -СО2Н, -ФЩ(О)МН»о, -ЩНС(ОН, -МЩН)ІЄ(О)МН., -перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, -М(Н)алкіларил, М о 7о (алкіл)»,, -С(О)М(Н)алкіл, С(О)М(алкіл)», -М(Н)С(О)алкіл, -Щ(Н)С(О)М(Н)алкіл, -МЩ(Н)С(О)М(алкіл)», -з-алкіл, «со -5-арил, -З-алкіларил, -5(0)» алкіл, -З(О)алкіл, -С(О)алкіл, СНОМН»о, СНЬОМ(Н) алкіл чи СНоМ(алкіл)», -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, - алкілгетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, 5Б необов'язково заміщений ВК! і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений -2.7; і кожен КЕ"! незалежно являє собою -ОН, -5ЗН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО 2, СМ, -МН»о, -СО2Н, -ФЩО)МН», -ЩНІС(ОН,
Ф, -МН)С(О) МН», -алкіл, -циклоалкіл, -перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, ко -М(Н)-алкіларил, М(алкіл)», -СЩОМ(Н)алкіл, -ФЩ(О)М(алкіл)», -МН)С(О)алкіл, -ЩМНС(О)М(Н) //алкіл, -ЖНС(О)М(алкіл) », -З-алкіл, -25-арил, -З-алкіларил, З(О)»алкіл, -«5(О)алкіл, -С(О)алкіл, -«СНоМН», -СНОЬМ(Н) алкіл 6о чи СНОМ (алкіл)».
В іншому варіанті втілення А:
В є НН, -С(Ов8, -«сС(О)С(ОВв8,-5(0)283, -(О88, -сС(0)Ов8, «СОМ, -85(02М(Н)-8, - в(ОМ(НІ-В, -Ко)сС(оМм(Н) 8, -с(о)снН-сНея, -С(О)сСНоовУ, -сС(оО)сСНом(нвУ, -сС(оМм(в9)о, -5(05МЩ(89)о, -«;(ОМЩ(», с(оО)сСоме У)», -С(О)СНЬМ (29)5, -СНоВЗ, -«СНо-алкеніл-КЗ чи -СНо-алкініл-К8; бо В2 є -Н і кожен КЗ незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -КЗ, алкеніл-КУ чи алкініл-КУ, чи кожен ЕЗ разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють З - 7-ч-ленну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, чи БК? і один КЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють З - 7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -К.7У, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -К "", атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи необов'язково заміщений -Б7; кожен Б'О незалежно є -ОН, -ЗН, -Е, -СІ, -Вг, -Ї, -МО», -СМ, -МНо, -СО2Н, -ФЩО)МН», -Щ(НСКОН, 70 -МН)ІЄ(О)МН., -перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, -М(Н)-алкіларил, -Малкіл)», -СЩОМ(Н)алкіл, С(О)М(алкіл)», -МН)С(О)алкіл, -МН)(О)Оалкіл, -МН(О)Оарил, -МН)С(О)Оалкіларил, - МНС(О)Огетероарил, -МІН)С(О)Оалкілгетероарил, -МН)(О)Оциклоалкіл, -ЖНІС(О)М(Н)алкіл, -(Н)С(О)М(алкіл)», -ЩНІС(ОМ(Н)арил, -ЩНС(ОМ(Н)алкіларил, -Щ(Н)С(О)М(Н)гетероарил, -ЖНІС(О)М(Н)алкілгетероарил, /--"М(Н)С(О)М(Н)циклоалкіл, -5-алкіл, -5-арил, -5-алкіларил, -5(О)алкіл, -5(О)алкіл, -С(О)алкіл, -СНОМН», -СНОМ(Н) алкіл чи СНоМ(алкіл)», -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетерсоарил, -гетероцикліл,-алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений К "! і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту необов'язково заміщений В"; і інші замісники - як зазначено вище.
У будь-яких зазначених вище втіленнях переважно, щоб: т дорівнював 0;
В? являв собою -Н; один з ЕЗ являв собою -Н і інші ЕЗ являли собою -К2, алкеніл-В? чи алкініл-КУ; чи
В і один К5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювали З - 7--ленну циклічну чи гетероциклічну СМ кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, о необов'язково заміщений КВ 9, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК 77 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи необов'язково заміщений 2"; де кільцева система являє собою: со ке ге ую ою кю 5 Бук» со
ОДУ ДО. ду.
Во -- чех, пе ут пуд ит «І їх АЙ ХУ | Аг ! у ї- вх віях . Я І но , я , чи І . « | В інші с : З З : 4 4 8 З іншім кращому здійсненні, Х являє собою С(К 7)» чи К" являє собою амінокислотний боковий ланцюг, -К У, с алкеніл-КЗ чи алкініл-КУ. з Більш переважно, щоб один КЗ являв собою -Н і інший КЗ був алкілом; чи
В ї один КЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювали З - 7--ленну циклічну чи гетероциклічну 5 Кільцеву систему, у якій будь-який атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю кільцевої системи, необов'язково -і заміщений В "9 і будь-який атом водню, зв'язаний з атомом азоту кільцевої системи, необов'язково заміщений В! їз вибирали з: - й м сю 70 | щ, З г у. ра шах | лу " сю» , нас сн, вв й ще т сн
Ге) рай . Я , «ос іме)
Найбільше переважно, щоб один КЗ являв собою -Н і інший КЗ був -С(Н) (СНа)» чи -С(СНа)»а; і 60 В ї один КЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювали З - 7--ленну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій будь-який атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю кільцевої системи, необов'язково заміщений В" і будь-який атом водню, зв'язаний з атомом азоту кільцевої системи, необов'язково заміщений В! вибирали з: б5 ак я | Ко, ' я ' пу '
Насосні пе сн 5
М рай , 5 о, чи . і р
В іншому найбільш кращому здійсненні, один КЗ є -Н і інші ВЗ є -СНаз, -С(Н) (СНа)» чи -С(СНаі)з, а В" і В? являють собою зазначене безпосередньо вище.
Відповідно до іншого втілення В, у цьому винаході пропонується сполука формули І, у якій М являє собою: о. де о те ке чи ; ко , з , з нове ов? " її. (г) а) (е) (2
При умові, що коли КЕ не є воднем, ЕК і У разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють кільце (4): (б о с
Ту
Як й ж т (9) ; о
В"? являє собою -С(О)алкіл, -С(О)циклоалкіл, -С(О)алкеніл, -С(О)алкіларил, -С(О)алкілгетероарил, со -С(О)гетероцикліл чи -С(О)алкілгетероцикліл; "З -являє собою -Н, -алкіл, -арил, -алкіларил чи -алкілгетерсарил; і -- інші замісники являють собою описане вище. «г
Переважно в (с), (4), (е) чи (), щоб ВЗ являв собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопентил, фенетил и бензил. -
Кращі визначення для інших індивідуальних компонентів втілення В є тими ж, що і зазначені вище для втілення А. У кращому втіленні С цього винаходу пропонуються сполуки формули І: о) -5 « с я ев М - .
І» в Ге) ; - 45 де Х являє собою: (а) с» ду чи - с 50 )л н сю» о (в) (в) о
Ф) т іме) юн, 60 т дорівнює 0 чи 1;
Х є-«(835-
В є Н, -Ф(ОК8, -«С(О)С(ОК8, -5(0288, -«Б(ОВ8, -С(ФООК8, «С(ОМ(НВУ, -8(0)АМ(НІ-В8, -5 (0) М (Н) -К8, -КО)СОоОМнНеВ, -сС(О)0сСнН-СснНАЯУ, -С(О)СНоОовВУ, -С(О)СНоМ(Н) 8, -С(ОМм(У», -5(0)2ДМЩ(8», -(ОМ(», ве (ОКОМ), -«С(О)СНьЬМ (КУ), -«СНьВУ, «СН» -алкеніл-К? чи -СНо-алкініл-К8;
В2 є -Н і кожен ВЗ незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -88, алкеніл-В? чи алкініл-Б, або кожен К разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють З - 7--ленну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -К'9О, атом, водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -К 17. атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи, необов'язково заміщений -Б7;
В" є -Н і кожен Е? незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -КУ, алкеніл-К? чи алкініл-КУ, чи В" і один Е? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють З - 7--ленну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково то заміщений КУ, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений КЕ" і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи необов'язково заміщений -87; 25 являє собою -Н;
В являє собою -ОН, -ОК У, -М (Н) ОН або -Щ(Н)8(0)оН88; кожен ВЗ незалежно являє собою -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил,-гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілтетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений К "У, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений КВК"; кожен КЕ? незалежно являє собою -арил, -гетероарил, циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК 79, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК 77 і атом с водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту необов'язково заміщений В"; о кожен КО незалежно являє собою -ОН, -5ЗН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО 2, СМ, -МН»о, -СО2Н, -ФЩО)МН», -ЩНІС(ОН, -ЖН)ІС(О)МН»о, -перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, -М(Н)-алкіларил, -М(алкіл)», -СЩОМ(Н)алкіл, С(О)М(алкіл)», -МН)С(О)алкіл, -МН)(О)Оалкіл, -МН(О)Оарил, -МН)С(О)Оалкіларил, -МН)С(О)Огетероарил, -МІН)С(О)Оалкіл-гетероарил, -МН)С(О)Оциклоалкіл, ФО -ЩНСОМН)алкіл, М(Н)С(О)М(алкіл)»,, -НІС(ОМ(Н)арил,. МЩ(Н)С(О)М(Н)алкіларил,. -Щ(Н)С(О)М(Н)гетероарил, со -ЖНІС(О)М(Н)алкілгетероарил, /--"М(Н)С(О)М(Н)циклоалкіл, -5-алкіл, -5-арил, -5-алкіларил, -5(О)алкіл, -5(О)алкіл, -С(О)алкіл, -СНОМН», -СНОМ(Н)алкіл чи СНоМ(алкіл)», -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, 7 -гетероцикліл,-алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з « будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений КЕ "! і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту необов'язково заміщений В"; і - кожен КЕ"! незалежно являє собою -ОН, -5ЗН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО 2, СМ, -МН»о, -СО2Н, -ФЩО)МН», -ЩНІС(ОН, -ЖН)ІС(О)МН», -алкіл, -циклоалкіл, -перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, -М(Н)-алкіларил, М(алкіл)», -СЩОМ(Н)алкіл, С(О)М(алкіл)», -МН)С(О)алкіл, -МНС(ОМ(Н)алкіл, « -ЖНС(О)М(алкіл) », -З-алкіл, -25-арил, -З-алкіларил, З(О)»алкіл, -«5(О)алкіл, -С(О)алкіл, -«СНоМН», -СНОЬМ(Н) алкіл з то чи СНо.М(алкіл)»; с при умові, що, якщо КЗ являє собою -Н, інші КЗ не є -Н. :з» В іншому кращому здійсненні О цього винаходу пропонується сполука формули І, у якій М являє собою: о. ве о, да ж; 0, Ве, ,чи : і. Щ Н ов Ов" " нак
Її (с) са) (є) (гі й - В"? являє собою -С(О)алкіл, -С(О)циклоалкіл, -С(О)алкеніл, -С(О)алкіларил, -С(О)алкілгетероарил, с 50 -С(О)гетероцикліл чи С(О)алкілгетероцикліл; і інші замісники являють собою описане вище, за винятком того, що обидві ВЗ групи можуть бути -Н. с» У будь-яких інших втіленнях А-О кращими сполуками є ті, у яких:
В" являє собою -С(О)К8 чи -С(О) (08;
В? ії один КЗ обоє є -Н і інший КЗ являє собою амінокислотний боковий ланцюг, -К 8, алкеніл-КУ чи 59 алкініл-К9; або (Ф. В" і один КЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані утворюють кільцеву систему, обрану з: іме) 60 б5
. Я 7 Ню ВВ
АКА
ПИТ, т |! ре Кк Й
Я що то й | ти г й . М : ' й | ! й гло яю С Сн це . ї; щі 70 | 5. М и, их ра у
І на й ,
Ко а метуте
І г ! ( і гл рай І ж шо що / вх, итуїе А; де І т щу ог и. Ж 7 - - - г Ко Ко Кі
У. . й У ри; й р , лев . с дво тв п и ! ; - 7 іх (о) іє р , и рах
Й . Я І о | х ! ; о | ін й о й . чи І ' «--
При умові, що кожна з кільцевих систем може необов'язково заміщатися однією чи більш групами ВУ, «Її
В іншому варіанті кращими сполуками здійснень А-О є ті, у яких ВЗ є -Н іінший ВЗ є метилом, ізопропілом, м трет-бутилом, -«СНЬЗЕАЗ, -«СНоВО»В8, -«СНоВО» З, -«СНоСНоВЗе?Я, СНоСнНоВЗОоВУ.
Більш кращими сполуками здійснень А-О є ті, у яких 27 і один ВО разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: « -
М с ХМ ;» і інший Б є Н; чи 415 один ВЗ являє собою -Н і інший ВЗ є метил. -І В іншому варіанті більш кращими сполуками здійснень А-О є ті, у яких КЕ" і один Е? разом з атомами, до яких ї» вони приєднані, утворюють кільцеву систему: з р
М си - сю» іінший ВУ є Н.
У зазначеному вище альтернативному здійсненні В.79 є переважно 4-фтор чи 4,4-дифтор.
Більш кращими сполуками цього винаходу є ті, у яких ВЗ є метилом; і
Ге! В ї один ЕЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: іме)
М р 60 іінший ВУ є Н.
В іншому варіанті найбільш кращими сполуками здійснень А-О є ті, у яких ВЗ є метил; і В" іодин ВЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: б5 ру ра іінший В? є Н; і
ВО є 4-фтор чи 4, 4-дифтор.
Кращими сполуками здійснень (У) чи (0) є ті, у яких М являє собою: (а) т
Ге) н 2 де 7 являє собою -ОКЗ і 7 є: СНАО, -ито , У-з йо , й ; Мана о о ' , . на . о о
Оз 0»
Го» СУ су сч ' , п, о о о , їй / і І с (а) .. « о - ' в, ' « роз Й о , « б 07 й с " " , . Ге! н и» Султ С» | рр (й То Ії -і то, роя ртято о ве | в І
Ф ше о - й бите, Кв, Соя ,
ОО Ве | во. - сю око, , С, . і с оо «о ва Мито,
ГФ) -то, 5 (в) Ма ко Ще т й / ен
Кто , С, ра 60 пд с й во ; чи з Мито й
Конкретні сполуки цього винаходу включають, не обмежуючись цим, приклади 5ба-5ра, 7а-7аї, За-9д, 158-151, 1ба-165, 17а-17е, 18а-18ї, 20а-20ї, 23За-23і, 24а-24е, 25а-25е, 26ба-261, 27а-27п, 28а-28с, 29а-298, 32а-32е, бе 34, СІ, 52, 41, 42, 45, 46, 51, 52, 56, 57, 60, 61, 64, 65, 68, 69, 72, 73, 76-93, Ова-7, аа-а7 і ра-рЬ, 101, 102а, 10265, 108а-4, 110, 111, 116ба8-Н, 120а і Б, 121, 122 а-м і 123 а-с.
Сполуки цього винаходу можуть містити один чи більш "асиметричних" атомів вуглецю і, таким чином, можуть існувати як рацемати і рацемічні суміші, одиночні енантіомери, суміші діастереомерів і індивідуальні діастереомери. Кожен стереогенний вуглець може мати конфігурацію К чи 5. Хоча конкретні сполуки і скелети в цій заявці можуть бути зображені в конкретній стереохімічній конфігурації, представлені також сполуки і скелети, що мають або протилежну стереохімію при будь-якому даному хіральному центрі чи їхні суміші, які собі можна уявити.
Усі такі ізомерні форми даних сполук спеціально включені в цей винахід, також як їх фармацевтично прийнятні похідні. 70 Термін "фармацевтично прийнятні похідні" позначає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, ефір чи сіль такого ефіру сполуки цього винаходу чи будь-якої іншої сполуки, що при введенні реципієнту здатні давати (прямо чи посередньо) сполуку цього винаходу чи її активний метаболіт чи залишок.
Фармацевтично прийнятні солі сполук цього винаходу включають, наприклад, солі фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади придатних кислот включають соляну, бромистоводневу, сірчану, азотну, хлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, толуол-пара-сульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін-2-сульфонову і бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева, не будучи самі по собі фармацевтично прийнятними, можна застосовувати для одержання солей, придатних як проміжні продукти при одержанні сполук даного винаходу і їх фармацевтично придатних кислих адитивних солей. Солі, що одержують 2о із придатних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужноземельних металів (наприклад, магнію), амонію і М-(С..4 алкіл) 4".
У цьому винаході також передбачається "кватернізація" (утворення четвертинних основ) будь-яких основних азотвміщуючих груп розкритих тут сполук. Азот основи може утворювати четвертинну основу з будь-якими агентами, відомими фахівцям у цій області, включаючи, наприклад, нижчі галоїдні алкіли, такі як хлористий, Ге бромистий і йодистий метил, етил, пропіл і бутил; сірчані діалкіли, включаючи сірчаний диметил, діетил, о дибутил і диаміл; галоїдні алкіли з довгим ланцюгом, такі як хлористий, бромистий і йодистий децил, лаурил, міристил і стеарил; галоїдні аралкіли, включаючи бромистий бензил і фенетил. За допомогою такого утворення четвертинних основ можуть бути отримані розчинні в воді чи в масла продукти.
При наявності багатьох замісників кожен замісник може бути включений незалежно від будь-якого іншого со замісника доти, поки в результаті сполучення замісників утвориться стабільна сполука.
Сполучення замісників і перемінних, які пропонуються в цьому винаході, є тільки тими, котрі ведуть до о утворення стабільних сполук. Використовуваний тут термін "стабільні" відноситься до сполук, що мають - стабільність, яка є достатньою для їхнього виробництва і введення ссавцю за допомогою способів, відомих науці. Звичайно такі сполуки стабільні при температурі 409С чи менш протягом щонайменше тижня при т відсутності вологості чи інших хімічно активних умов. -
Кращі сполуки цього винаходу можуть легко надходити в кровотік хворих при пероральному введенні. Така доступність при пероральному введенні робить ці сполуки прекрасними агентами для схем перорального профілактичного і терапевтичного лікування захворювань, опосередковуваних 1-1, апоптозом, ІСІЕ чи ІЄМ-у. «
Повинно бути зрозуміло, що сполуки цього винаходу можуть існувати у різних рівноважних формах, що залежить від умов, включаючих вибір розчинника, рН та інших умов, відомих фахівцям-експериментаторам. Усі ші с такі форми даних сполук спеціально включені в цей винахід. Зокрема, багато які з цих сполук, особливо ті з м них, що містять у У альдегідні чи кетонні групи і карбоксильні групи, можуть мати гемі-ацетальні чи гідратні я форми. Наприклад, сполуки втілення А мають гемі-ацетальну форму, коли У являє собою: во -І т щ» но -й ж . .
У залежності від вибору розчинника й інших умов, відомих фахівцям-експериментаторам, сполуки цього о винаходу можуть також мати гідратну, ацилокси-ацетальну, ацетальну чи енольну форму. «сю Наприклад, сполуки цього винаходу мають гідратні форми, коли У являє собою: о ве ) . т
ГФ) дб де нове во і 28 являє собою Н; ацилокси-ацетальні форми, коли У являє собою: ноя же . 65 ві сн ацетальні форми, коли У являє собою: і 28 відмінний від Н; о те шо т ов? нов і енольні форми, коли У являє собою: в ій д2
Крім того, слід розуміти, що рівноважні форми сполук цього винаходу можуть включати таутомерні форми. Усі такі форми даних сполук спеціально включені в цей винахід.
Сполуки формули | можуть бути синтезовані з застосуванням традиційної техніки. Ці сполуки зручно синтезувати з доступних готових вихідних матеріалів.
Сполуки цього винаходу можуть бути отримані з застосуванням описаних отут о способів.
Фахівці-експериментатори можуть враховувати, що ці способи не є єдиними для синтезу сполук, описаних у цій заявці і заявлених у формулі винаходу. Для фахівців у цій області повинні бути очевидні й інші способи. Крім с того, описані тут різні стадії синтезу можуть бути виконані в протилежній послідовності чи порядку для о одержання описуваних сполук.
Повинно бути зрозуміло, що сполуки цього винаходу можна модифікувати за допомогою придатних функціональних груп для збільшення вибірковості біологічних властивостей. Такі модифікації відомі науці і включають ті з них, що збільшують біологічну проникність у дану біологічну систему (наприклад, кров, «9 лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшують доступність при пероральному прийомі, со збільшують розчинність, створюючи можливість введення за допомогою ін'єкції змінюють метаболізм і модифікують швидкість екскреції. Крім того, сполуки можуть бути змінені до форми проліків таким чином, що є бажана сполука утвориться в організмі хворого в результаті дії на пролікі метаболічних і інших біохімічних « процесів. Такі пролікарські форми звичайно не виявляють чи виявляють слабку активність при тестуванні іп мйго. Деякі приклади пролікарських форм включають кетальні, ацетальні, оксимні, імінні і гідразонні форми і - сполук, що містять кетонні чи альдегідні групи, особливо якщо вони містяться в групі М сполук цього винаходу.
Інші приклади пролікарських форм включають гемі-кетальні, гемі-ацетальні, ацилокси-кетальні, ацилокси-ацетальні, кетальні, ацетальні й енольні форми, що тут описані. «
Композиції і способи
Сполуки цього винаходу являють собою інгібітори каспаз, зокрема, інгібітори ІСЕ. Відповідно ці сполуки т с здатні направляти і стримувати події при захворюваннях, опосередковуваних 1І--1, апоптозом, ІСІЕ чи ІРМ-у, Її в "» такий спосіб гранично знижувати активність цього білка при запальних захворюваннях, аутоімунних " захворюваннях, деструктивних захворюваннях кісток, порушеннях проліферації, інфекційних захворюваннях і дегенеративних захворюваннях. Наприклад, сполуки цього винаходу гальмують перетворення попередника 11-18 у зрілу форму І/-18 за допомогою гальмування ІСЕ. Оскільки ІСЕ є істотним для продукування ІІ -1, - гальмування цього ферменту ефективно блокує ініціацію І/-1-опосередковуваних фізіологічних ефектів і їх симптомів, таких як запалення, шляхом гальмування продукції зрілого Ї/-1. Таким чином, за допомогою гальмування активності попередника ІІ -18, сполуки цього винаходу ефективно діють як інгібітори ІІ -1. - Сполуки цього винаходу гальмують також перетворення про-ІСІЕ в активний ІСІЄ шляхом гальмування ІСЕ. со 20 Оскільки ІСЕ є істотним для продукування зрілого ІСІЄЕ, гальмування ІСЕ ефективно блокує ініціацію ІС1ІЕ- опосередковуваних фізіологічних ефектів і симптомів шляхом гальмування продукції зрілого ІСІР. ІСІР у свою
Фе» чергу є істотним для продукування ІЕМ- у. ІСЕ, отже, ефективно блокує ініціацію ІЄМ-у-опосередковуваних фізіологічних ефектів і симптомів шляхом гальмування продукування зрілого ІСІЕ і, таким чином, продукування
ІЄМ-у. 25 Сполуки цього винаходу зненацька виявилися біологічно доступними при порівнянні з пептидильними
ГФ) інгібіторами, такими як описані, наприклад, у ЕР 618223, ЕР 623592, МО 93/09135, МО 93/16710, патенті США
Мо5434248, УМО 95/35308 чи МО 96/33209. Таким чином, фармацевтичні композиції і способи цього винаходу о повинні бути корисні для контролювання активності каспаз іп мімо. Фармацевтичні композиції і способи цього винаходу, таким чином, повинні бути корисні для контролю рівнів ІЇ-1, ЗІР чи ІЕМ-Г іп мімо і для лікування 60 ди зниження розвитку чи ефектів станів, опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІБЕ чи ІРМ- у, включаючи захворювання, порушення чи ефекти.
Фармацевтичні композиції цього винаходу включають сполуку формули І чи його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Такі композиції можуть необов'язково включати додатковий терапевтичний агент. Таким агентом може бути, але не обмежуватися цим, протизапальний агент, інгібітор бо металопротеїнази матрикса, інгібітор ліпоксигенази, антагоніст цитокінів, іммунодепресант, протираковий агент, противірусний агент, цитокін, фактор росту, імуномодулятор, простагландин чи сполука, що стримує посилену проліферацію судин.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" відноситься до нетоксичного носія, який можна уводити хворому дазом із сполукою цього винаходу і який не порушує його фармакологічної активності.
Фармацевтично прийнятні носії, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях цього винаходу, включають, не обмежуючись цим, іонообмінники, окис алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфат, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, часткові гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, вода, солі чи електроліти, такі як 7/0 протамінсульфат, вторинний кислий фосфат натрію, кислий фосфат калію, хлористий натрій, солі цинку, колоїдний двоокис кремнію, трисилікат магнію, полівінілліролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрієва сіль карбоксиметил-целюлози, поліакрилати, парафіни, поліетилен-поліоксипропілену сополімери, ланолін і самоемульгуючі системи для доставки ліків (ЗЕБО5), такі як
А-токоферол, сукцинат поліетиленгліколю або інші подібні полімерні матриці для доставки.
У фармацевтичних композиціях, що включають як активний компонент тільки сполуки втіленнь А-О, способи введення таких композицій можуть додатково включати стадію введення суб'єкту додаткового агента. Такі агенти включають, але не обмежуються цим, протизапальний агент, інгібітор металопротеїнази матрикса, інгібітор ліпоксигенази, антагоніст цитокінів, імунодепресант, протираковий агент, противірусний агент, цитокін, ростовий фактор, імуномодулятор, простагландин чи сполука, що стримує посилену проліферацію судин.
Термін "фармацевтично прийнятна кількість" відноситься до кількості, ефективної для лікування чи поліпшення перебігу захворювань хворого, опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІЕ чи ІЕМ-у. Термін "ефективна кількість для профілактики" відноситься до кількості, ефективної для профілактики чи, по суті зменшенню у хворого захворювань, опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІР чи ІРМ-у.
Сполуки цього винаходу можна застосовувати традиційним способом для контролювання рівнів ІСІЕ і ІЕМ- у Га іп мімо і для лікування захворювань чи зниження розвитку чи тяжкості ефектів, що опосередковуються ІІ-1, о апоптозом, ІСІЕ чи ІЕМ-у. Такі способи лікування, рівень їхніх дозувань і вимоги можуть бути обрані фахівцями в даній області з доступних способів і методик.
Наприклад, сполуки цього винаходу можна сполучити з фармацевтично прийнятним ад'ювантом для уведення хворому, що страждає від захворювання, опосередкованого ІЇ/-1, апоптозом, ІЗІЕ чи ІЕМ- у, за со допомогою фармацевтично прийнятного способу й у кількості, ефективній для зниження тяжкості цього со захворювання.
В іншому варіанті сполуки цього винаходу можна застосовувати в композиціях і способах для лікування чи «-- профілактики індивідуумів від захворювань, опосередкованих 1І--1, апоптозом, ІСІЕ чи ІЄМ-у, протягом тривалого « періоду часу, сполуки можуть бути застосовані в таких композиціях або самі по собі, або разом з іншими
Зо сполуками цього винаходу способом, що складається зі звичайно використовуваного для інгібіторів ферментів у в. фармацевтичних композиціях. Наприклад, сполуки цього винаходу можна сполучити з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, традиційно застосовуваними у вакцинах, і вводити в профілактично ефективних кількостях для захисту індивідуумів протягом тривалого періоду часу від захворювань, опосередкованих І! -1, « апоптозом, ІСІЕ чи ІЕМ-у.
Сполуки формули І можна також уводити разом з іншими інгібіторами каспаз чи ІСЕ для збільшення З с терапевтичного чи профілактичного ефекту у відношенні різних захворювань, опосередкованих 1-1, апоптозом, » ІСІЕ чи ІЕМ-у.
Крім того, сполуки цього винаходу можна застосовувати в сполученні або зі звичайними протизапальними агентами, або з інгібіторами металопротеїназ матрикса, інгібіторами ліпоксигенази й антагоністами цитокінів, відмінних від 1-18. 7 Сполуки цього винаходу можна також вводити в сполученні з імуномодуляторами (наприклад, бропіриміном, «» антитілами проти альфа-інтерферону людини, 1Ї/-2, ОМ-С5Е (гранулоцит-макрофаг-колонієстимулюючим фактором), метіонін-енкефаліном, альфа-інтерфероном, діетилдитіокарбаматом, фактором некрозу пухлин, - налтрексоном і ЕРО (еритропоетином), із простагландинами чи з противірусними агентами (наприклад, ЗТС, со 20 полісульфатованими полісахаридами, ганкловіром, рибавірином, ацикловіром, альфа-інтерфероном, триметотрексатом і фанцикловіром) чи проліками цих або родинних ім сполук для запобігання чи боротьби із с» симптомами захворювання, опосередкованого ІІ -1, такими як запалення.
Коли сполуки цього винаходу вводять у сполученні з іншими агентами, вони можуть уводитися хворому послідовно чи спільно. В іншому варіанті фармацевтичні чи профілактичні композиції відповідно до цього 25 винаходу включають сполучення сполуки формули І і іншого терапевтичного чи профілактичного агента.
ГФ) Фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити перорально, парентерально, за допомогою юю інгаляції спрею, місцево, ректально, інтраназально, защічно, вагінально чи через імплантуємий резервуар.
Заявники віддають перевагу пероральному введенню. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть містити будь-які традиційні, нетоксичні, фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти чи наповнювачи. У деяких випадках 60 рН складу може бути доведено фармацевтично прийнятними кислотами, основами чи буферами для збільшення стабільності сполуки в складі чи його форми для доставки. Застосовуваний тут термін парентеральний спосіб включає підшкірний, внутрішкірний, внутрішньовенний, внутрім'язовий, внутрісуглобний, внутрісино-віальний, внутрігруднинний, внутрітекальний, внутріосередковий і внутрічерепний спосіб введення чи інфузії.
Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад, у виді бо стерильної водяної чи масляної суспензії. Ця суспензія може бути складена у відповідності зі способами,
відомими в науці з застосуванням придатних диспергуючих чи зволожуючих агентів (таких як, наприклад, твін 80) і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином чи суспензією для ін'єкцій у нетоксичному придатному для парентерального введення розріджувачі чи розчиннику, наприклад,
У виді розчину в 1,3-бутандиолі. Серед придатних носіїв і розчинників, які можна застосовувати, знаходяться манітол, вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлористого натрію. Крім того, як середовище для розчинення чи суспендування звичайно застосовують стерильні, нелетучі масла. Для цих цілей може бути застосована будь-яка слабко летуча масло, включаючи синтетичні моно- чи дигліцериди. Для препаратів для ін'єкцій придатні жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, також як фармацевтично прийнятні масла, такі /0 як маслинова олія чи касторова олія, особливо в їх поліоксиетилованих варіантах. Ці масляні розчини чи суспензії можуть також містити розчинник чи диспергуючий агент у виді спирту з довгим ланцюгом, такий як описаний у Ріагтасореїа Не/їмеїйіса, чи подібний спирт.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити в будь-якій прийнятній для перорального уведення формі дозування, включаючи, але не обмежуючись цим, капсули, таблетки, а також водяні суспензії і розчини. У /5 випадку таблеток для перорального вживання звичайно застосовувані носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Звичайно також додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул зручні розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли перорально уводять водяні суспензії і розчини, а також пропіленгліколь, активний інгредієнт сполучають з емульгуючими і суспендуючими агентами. Якщо це бажано, можуть бути додані визначені підсолоджувачи і/або віддушки, і/або підфарбовувачи.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна також вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Ці композиції можуть бути отримані шляхом змішування сполуки цього винаходу з придатним, недратівним наповнювачем, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі і, отже, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Такі матеріали включають, але не сч обмежуються цим, олію какао, віск і поліетиленгліколи.
Місцеве введення фармацевтичних композицій цього винаходу особливо корисно, коли бажане лікування і) охоплює зони чи органи, цілком готові для місцевого нанесення. Для місцевого нанесення на шкіру фармацевтична композиція повинна бути складена у виді придатної мазі, що містить активні компоненти, суспендовані чи розчинені в носії. Носії для місцевого введення сполук цього винаходу включають, але не с зо обмежуються цим, неорганічну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуки поліоксиетилен-поліоксипропілену, емульгуючий віск і воду. В іншому варіанті фармацевтична композиція може о бути складена у виді придатного лосьону чи крему, які містять активну сполуку, суспендовану або розчинену в «- носії. Придатні носії включають, але не обмежуються цим, неорганічну олію, моностеарат сорбітану, полісорбат 60, віск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Фармацевтичні « композиції цього винаходу можуть також наноситися місцево в нижні відділи кишкового тракту за допомогою ї- складу для ректального супозиторію чи в придатному складі для клізми. У цей винахід включені також діючі місцево трансдермальні пластири.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити за допомогою інтраназального аерозолю чи інгаляції. Такі композиції одержують відповідно до методів, добре відомих при готуванні фармацевтичних « складів, і вони можуть бути приготовлені у виді сольових розчинів із застосуванням бензилового спирту чи в с інших придатних консервантів, прискорювачів абсорбції для збільшення біологічної доступності фторвуглеців і/або інших солюбілізуючих чи диспергуючих агентів, відомих науці. ;» При монотерапії застосовні рівні доз між приблизно 0,01 і приблизно 10Омг/кг ваги тіла в день, переважно між приблизно 0,5 і приблизно 75мг/кг ваги тіла в день і найбільше переважно між приблизно 1 і приблизно
ЗОмг/кг ваги тіла в день активного інгредієнта сполуки для профілактики і лікування захворювань, -І опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІЕ чи ІЄМ-у, включаючи запальні захворювання, аутоімунні захворювання, деструктивні захворювання кісток, порушення проліферації, інфекційні захворювання, дегенеративні шк захворювання, некротичні захворювання, запальний перитоніт, остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний - панкреатит, астму, синдром респіраторного дистресу дорослих, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, 5р системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, хвороба Грейвса, аутоімунний гастрит, о інсулін-залежний цукровий діабет (тип |), аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну нейтропенію, се» тромбоцитопенію, хронічний активний гепатит, псевдопаралітичну міастенію, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, псоріаз, атрофічний дерматит, реакцію трансплантанта проти хазяїна, остеопороз, множинні порушення кісток, зв'язані з мієломою, лейкемії і родинні їм захворювання, мієлодис-пластичний синдром, гостру мієлогенну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію, метастазуючу меланому, саркому Капоша, множинну мієлому, сепсис, септичний шок, шигелез, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, ішемію головного мозку, іФ) ішемію міокарда, атрофію спінальних м'язів, множинний склероз, енцефаліт, зв'язаний зі СНІДом, енцефаліт, ко зв'язаний із ВІЛ, старіння, облисіння, нейрологичні порушення, зв'язані з крововиливом у мозок, виразковий коліт, інфекційний гепатит, діабет молодих, плоский лишай, гострий дерматоміозит, екзему, первинний цироз, бо увеїт, хворобу Бехчета, атрофічне захворювання шкіри, аплазію бездомішкових червоних клітин, апластичну анемію, аміотрофічний латеральний склероз, нефротиний синдром і системні захворювання з ефектами, локалізованими в печінці чи інших органах, що мають запальний чи атрофічний компонент, обумовлений надлишковим уживанням алкоголю чи вірусами, такими як НВМ, НСМ, НОМ, вірус жовтої лихоманки, вірус лихоманки денге і вірус японського енцефаліту. 65 Звичайно фармацевтичні композиції цього винаходу повинні уводитися від приблизно 1 до 5 разів у день або інакше у виді постійної інфузії. Таке введення може застосовуватися в якості хронічної чи гострої терапії.
Кількість активного інгредієнта, яку необхідно сполучати з матеріалами носія для одержання одиниці лікарської форми, повинна варіюватися в залежності від суб'єкта, що піддається лікуванню, і від конкретного способу введення. Звичайний препарат повинний містити від приблизно 595 до приблизно 9595 активної сполуки (вага/вага). Переважно, щоб такі препарати містили від приблизно 2095 до приблизно 80905 активної сполуки.
Коли композиції цього винаходу включають сполучення сполуки формули І! і одного чи більш додаткових терапевтичних чи профілактичних агентів, як сполука, так і додатковий агент повинні бути представлені на рівні доз між приблизно 10595 і 8095 дози, яку звичайно уводять в режимі монотерапії.
Для поліпшення стану хворого, якщо необхідно, може бути введена підтримуюча доза сполуки, композиції чи 7/0 Комбінації цього винаходу. Отже, дозування чи частота введення, чи обидва параметри можуть бути знижені в залежності від тяжкості симптомів до рівня, при якому зберігається поліпшений стан, при полегшенні симптомів до бажаного рівня лікування повинне бути припинене. Хворі можуть, однак, вимагати переривчастого лікування протягом тривалого часу у відношенні будь-яких рецидивів чи симптомів захворювання.
Як можуть оцінити фахівці в цій області, можуть вимагатися менші чи більш великі дози, ніж зазначені /5 вище. Конкретне дозування і схеми введення для будь-якого конкретного хворого повинні залежати від різних факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час уведення, швидкість екскреції, сполучення ліків, тяжкість і перебіг захворювання, схильність хворого до захворювання і думка лікуючого лікаря.
Захворювання, опосередковувані 1-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати за допомогою сполук 2о цього винаходу, включають, але не обмежуються цим, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, порушення проліферації, інфекційні захворювання і дегенеративні захворювання. Захворювання, опосередковувані апоптозом, які можна лікувати чи запобігати за допомогою сполук цього винаходу включають дегенеративні захворювання.
Запальні захворювання, опосередковувані ІІ -1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати, включають, сч ов але не обмежуються цим, остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму і синдром респіраторного дистресу дорослих. Кращими запальними захворюваннями є остеоартрит чи гострий панкреатит. і)
Аутоїмунні захворювання, опосередковувані ІІ -1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати, включають, але не обмежуються цим, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, аутоїмунний гастрит, інсулін-залєежний цукровий діабет (тип |), «9 зо аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну нейтропенію, тромбоцитопенію, хронічний активний гепатит, псевдопаралітичну міастенію, множинний склероз, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, псоріаз, і, атрофічний дерматит і реакцію трансплантанта проти хазяїна. Кращим для лікування аутоіїмунним «- захворюванням є ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, псоріаз чи атрофічний дерматит. «
Деструктивні порушення кісток, опосередковувані І/-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати, ї- включають, але не обмежуються цим, остеопороз і множинні порушення кісток, зв'язані з мієломою.
Порушення проліферації, опосередковувані 1-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати, включають, але не обмежуються цим, лейкемії і родинні їм захворювання, такі як мієлодиспластичий синдром, гостра мієлогенна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, метастазуюча меланома, саркома Капоша і множинна « Мієлома. з с Інфекційні захворювання, опосередковувані 1-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати, включають, але не обмежуються цим, сепсис, септичний шок і шигелез. ;» Дегенеративні чи некротичні захворювання, опосередковувані ІЇ/-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати за допомогою сполук цього винаходу, включають, але не обмежуються цим, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, ішемію головного мозку й ішемію міокарда. Переважним для лікування дегенеративним -І захворюванням є хвороба Альцгеймера.
Дегенеративні захворювання, опосередковувані І/-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи запобігати за о допомогою сполук цього винаходу, включають, але не обмежуються цим, хворобу Альцгеймера, хворобу - Паркінсона, ішемію головного мозку, ішемію міокарда, атрофію спінальних м'язів, множинний склероз, 5о енцефаліт, зв'язаний зі СНІДом, енцефаліт, зв'язаний із ВІЛ, старіння, облисіння і нейрологічні порушення, о зв'язані з крововиливом у мозок. сю За допомогою сполук цього винаходу можна лікувати чи запобігати інші захворювання, що мають запальний чи апоптотичний компонент. Такі захворювання можуть бути системними хворобами чи захворюваннями, зосередженими в печінці або інших органах, і вони можуть бути викликані, наприклад, надлишковим дв надходженням спирту з їжею чи вірусами, такими як НВУ, НСУ, НОМУ, вірус жовтої лихоманки, вірус лихоманки денге і вірус японського енцефаліту.
Ф) Захворювання, опосередковувані ІСІЕ чи ІМЕ-у, які можна лікувати чи запобігати за допомогою сполук цього ко винаходу, включають, але не обмежуються цим, запальні, інфекційні, аутоімунні, проліферативні, нейродегенеративні і некротичні стани. во Запальні захворювання, опосередковувані ІСІЕ чи ІМЕ-у, які можна лікувати чи запобігати включають, але не обмежуються цим, остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, ішемію головного мозку, ішемію міокарда і синдром респіраторного дистресу дорослих. Переважним для лікування запальним захворюванням є ревматоїдний артрит, виразковий коліт, хвороба Крона, гепатит чи синдром респіраторного дистресу дорослих. 65 Інфекційні захворювання, опосередковувані ІСІЕ чи ІМЕ-Г, які можна лікувати чи запобігати включають, але не обмежуються цим, інфекційний гепатит, сепсис, септичний шок і шигелез.
Аутоімунні захворювання, опосередковувані ІСІР чи ІМЕР-Г, які можна лікувати чи запобігати включають, але не обмежуються цим, гломерулонефрит, системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, аутоїмунний гастрит, інсулін-залежний цукровий діабет (тип І), діабет молодих, аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну нейтропенію, тромбоцитопенію, псевдопаралітичну міастенію, множинний склероз, псоріаз, плоский лишай, реакцію трансплантанта проти хазяїна, гострий дерматоміозит, екзему, первинний цироз, гепатит, увеїт, хворобу Бехчета, атрофічне захворювання шкіри, аплазію бездомішкових червоних клітин, апластичну анемію, аміотрофічний латеральний склероз і нефротичний синдром. Переважно аутоїмунним захворюванням є гломерулонефрит, інсулін-залежний цукровий діабет (тип І), діабет молодих, 7/0 псоріаз, реакція трансплантанта проти хазяїна чи гепатит.
Більш переважні захворювання, які можна лікувати чи запобігати включають ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт, запальний перитоніт, септичний шок, панкреатит, травматичне ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, остеоартрит, астму, псоріаз, хворобу Альцгеймера, атрофічний дерматит чи лейкемії і родинні їм захворювання, такі як 7/5 Мієлодиспластичний синдром чи множинна мієлома.
Відповідно, в одному втіленні цього винаходу пропонується спосіб лікування чи профілактики захворювань, опосередкованих 1-1 чи апоптозом, у суб'єкта, що включає стадію введення цьому суб'єкту будь-якої сполуки, фармацевтичній композиції чи комбінації, описаних тут, і фармацевтично прийнятного носія.
В іншім втіленні цього винаходу пропонується спосіб зниження продукування ІСІЕ у суб'єкта, що включає 2о стадію введення цьому суб'єкту будь-якої сполуки, фармацевтичній композиції чи комбінації, описаних тут, і фармацевтично прийнятного носія.
У ще одному втіленні цього винаходу пропонується спосіб зниження продукування ІЕМ- у у суб'єкта, що включає стадію введення цьому суб'єкту будь-якої сполуки, фармацевтичній композиції чи комбінації, описаних тут, ї фармацевтично прийнятного носія. с
Хоча цей винахід сфокусовано на застосуванні розкритих тут сполук для профілактики і лікування захворювань, опосередкованих ІІ-1, апоптозом, ІСІЕ чи ІЄМ-у, сполуки цього винаходу можуть також служити як о агенти гальмування активності інших цистеїнових протеаз.
Сполуки цього винаходу корисні також як комерційні реагенти, що ефективно зв'язуються з каспазами чи іншими цистеїновими протеазами, включаючи, але не обмежуючись цим, ІСЕ. Як комерційні реагенти сполуки «се цього винаходу і їхні похідни можуть бути корисні для гальмування протеолізу пептидів-мішеней в біологічних чи клітинних тестах для ІСЕ чи гомологів ІСЕ, чи можна створити їх похідну для зв'язування зі стабільною о смолою як прив'язаний субстрат для застосування при афінній хроматографії. Ці й інші застосування, що -- характеризують комерційні інгібітори цистеїнових протеаз, повинні бути очевидні фахівцям у цій області.
Наступні приклади представлено для того, щоб цей винахід був більш повно зрозумілим. Ці приклади З представлено тільки як ілюстрація і вони не повинні розглядатися як яким-небудь чином обмежуючі обсяг рч- винаходу.
Загальні методи
Умови аналітичної ВЕРХ: «
Колонка: С-І8, розмір часток: 5мкм, розмір пір: 100 А
Розмір колонки: 4,6 х 150МммМ - с Розчинник А: 0,195 ТЕА / 196 МеСсМ / 98,995 вода а Розчинник В: 0,195 ТЕА / 9959995 МесмМ "» Градієнт: від А к В протягом 20хв при швидкості течи мл/хв
Колонка: Суапо, розмір часток: 5мкм, розмір пір: 100 А
Розмір колонки: 4,6 х 150мм - і Розчинник А: 0,195 ТЕА / 196 МеСсМ / 98,995 вода їх Розчинник В: 0,195 ТЕА / 9959995 МесмМ
Градієнт: А/В - 9996 / від 190 до 5095 протягом 20хв при швидкості течи Тмл/хв - Мас-спектрометричний аналіз у сполученні з ВЕРХ сю 50 Мас-спектрометричний аналіз: усі дані мас-спектрометрії одержували, використовуючи потрійний квадрупольний мас-спектрометр Місготазз Оцайго І (Вемепу, МА) , обладнаний джерелом іонізації у виді сб» електроспрею з перехресними пучками. Мас-спектрометр з'єднували із системою ВЕРХ виробництва
Неміей-Раскага (НРІ1100). Автоматичний пробовідбірник для системи являв собою маніпулятор для рідини сіївоп 215 (Мідаіеюп, М/І). Робота всього устаткування контролювалася пакетом програм Маззі упх, отриманим
Від Місготаззв. о Масе-спектрометричний аналіз проводили за допомогою рідинної хроматографии-МС для визначення чистоти й одночасного підтвердження молекулярної ваги. У тих прикладах, коли чистота зразка була визначена їмо) іншим способом, замість повного хроматографічного аналізу застосовували аналіз упорскування струменя (РІА).
В усіх випадках одержували спектри як позитивних, так і негативних іонів. 60 Умови одержання мас-спектра: для всіх експериментів конфігурація мас-спектрометра включала електорспрей із протиелектродом перехресних пучків. Для зниження потоку з ВЕРХ до 4095 від вихідного застосовували розподільник потоку. На вході встановлювали температуру 14009 и потік сушильного газу установлювали для доведення сигналу до максимуму. Розділення мас-спектрометра доводили до 0,65 а.о.м. (атомних одиниць маси) ЕМУНМ і дані одержували способом простого підсумовування. У способі для позитивних 65 іонів установлювали конусну напругу 25 В, капілярна напруга була 3З,8кВ. У способі для негативних іонів установлювали конусну напругу 25 В, а капілярна напруга була 3,5кВ. У способах як для позитивних, так і для негативних іонів час для одержання повного спектра складал 1сек з часом переключення між скануваннями 0,25сек. Діапазон маси, сканованої для молекул з передбачуваною молекулярною вагою менш ніж 350 а.о.м., складав 70-500 пт/7, у тої час як для молекул з передбачуваною молекулярною вагою більш ніж 350 а.о.м. скановане відношення маси до заряду складало 200-1000 п/з.
Умови хроматографування: Рідинну хроматографію проводили з застосуванням колонки УМО АО 318 (150МммМ х Змм із частками Бмкм і розміром пір 120 А). Для всіх аналізів для утворення градієнта елюції МесмМ з 0,290 мурашиною кислотою змішували з водою з 0,296 мурашиною кислотою. Градієнтний профіль, складався первісно з 1596 МесмМ:води і кількість МесМ збільшували лінійно протягом 10 хвилин до 9095. Цю концентрацію 7/0 підтримували постійною протягом 2 хвилин перед поверненням до вихідних умов. Протягом всього аналізу швидкість потоку складала 0,9мл/хв.
Умови упорскування струменя: для одержання даних РІА застосовували суміш 1:11 води до Месм (для обох з додаванням 0,296 мурашиної кислоти). Швидкість потоку складала 0,Змл/хв.
ТН-ЯМР: Усі "Н-ЯМР спектри одержували застосовуючи ЯМР-спектрометр Вгикег Іпзігитепізв АМХ-500 у 75 даних розчинниках.
Способи синтезу
Загальна процедура одержання сполук формули І, втілення С (Схеми І-МІ)
Процедура для одержання аналогів 5а-5ра.
Схема Й о стадія 1 ов тем ( дп Етос., ув; й др; Що наб) КК, п я 2
Н нос | зюрг сч
Й об тон 1 о -еду Ов З" стадіяз тості т І . Мов - й зів с о ска, кесожн Шк ще --йн «- вач й сови 7 ї- 5 о
У схемах І-МІІІЇ варіабельний І К відноситься до лінкеру смоли і визначений як показано вище в схемі І.
Стадія 1: порцію б,/г (завантажування 0, бммоль/г, 5,3бммоль) смоли солянокислої солі 4-метилбензгідриламіну (схема І) промивали ОМЕ (Зх5Омл), 1095 ОІЕА/ОМЕ (Зх5Омл) і М-метилпіролідиноном « (ММР) (Зх5Омл). До суспензії відмитої смоли в 25мл ММР додавали послідовно сполуку 1 (1,1екв., З,5Г, су) с 5,9О0ммоль) ОІЕА (3,3Зекв., З, мл, 17,7Оммоль), 1-гідро-ксибензотриазолу гідрат (НОВО (1,Текв., 797мг, й 5,90ммоль) і О-бензотриазол-М,М,М,М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТ) (1/1екв., 2,24г, 5,90ммоль). "» Сполуку 1 одержували відповідно до літературної процедури А. М. Мигрпу еї аї., )У. Ат. Спет. ос, 114, рр. 3156-3157 (1992). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, застосовуючи шарнірний шейкер. -І Результуючу суміш фільтрували і смолу промивали ЮОМЕ, потім обробляли 12мл 2095 розчину оцтового ангідриду в ЮМЕ протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували і смолу промивали шк послідовно ОМЕ (2х5Омл), СНЗОН (5Омл), 1:11 ОМЕ/ СНЬоСІ» (2х5О0мл), СНЗОН (5Омл) і СНьЬСІ» (Зх5Омл). Після - висушування під вакуумом одержували 9,0г смоли 2 (завантажування 0,48ммоль/г). сю 50 Стадія 2: до 4,5г смоли 2 (0,48ммоль/г, 2,16 ммоль) додавали 25мл 2095 розчину піперидину в ЮОМЕ.
Суспензію перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру (Я) повторювали протягом 20 хвилин. Смолу потім промивали послідовно ЮОМЕ (2 х4Омл), СНЗзОН (4Омл),
СНоСІ» (2х40мл), СНЗОН (40мл) і ММР (4Омл). До супензії смоли в 40мл ММР додавали послідовно 2,92г
М-Етос-проліну (4екв., 8,64ммоль), З,Омл ОІЕА (8Векв., 17,28ммоль), 1,17г НОВІ (4екв., 8,64ммоль) і 3,27г НВТИ (дДекв., 8,64ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю о процедуру приєднання повторювали протягом З годин. Смолу потім промивали послідовно ОМЕ (2 х4Омл) ,
СНЗОН (40мл), 1:11 ОМЕ/СНоСІЬ (2х4Омл) , СНзЗОН (40Омл) і СНЬСІ» (Зх4Омл) | швидко сушили під вакуумом для де одержання смоли 3.
Стадія 3: суспензію смоли З у 25мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ перемішували обертанням при кімнатній 60 температурі протягом 5хв. Суспензію сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали послідовно ОМЕ (2х4Омл), СНЗОН (40мл), СНЬСІ» (2х4Омл), СНЗОН (40 мл) і ММР (2х4Омл). До суспензії смоли в 4Омл ММР додавали послідовно 2,93г М-Етос-валіну (4екв., 8,64ммоль), З,Омл ОІЕА (Векв., 17,28ммоль), 1,17г
НОВІ (4екв., 8,64ммоль) і 3,27г НВТИ (4екв., 8,64ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом З годин. Смолу потім б2 промивали послідовно ОМЕ (2х40мл), СНЗОН (40мл), 1:11 ОМЕ/ СНЬСІ» (2х40мл), СНЗОН (40мл) і СНоСІ» (Зх4Омл)
і сушили під вакуумом для одержання смоли 4 (0,45ммоль/Гг).
Стадія 4: до О0бммоль порції смоли 4 додавали 2мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ. Суспензію перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Отриману смолу промивали послідовно ОМЕ (Зхо5мл), СНЗОН (5мл) і ММР (Зх5мл). Потім додавали бажану карбонову кислоту (4екв., 02ммоль), з наступним додаванням О,вмл 0,25 М розчину НОВІ у
ММР, 0,14мл ОІЕА (8екв., О0,4ммоль) і О,вмл 0,25 М розчину НВТи у ММР. Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом ночі і сушили.
Смолу промивали послідовно ОМЕ (2х5мл), СНЗОН (5мл), 1:11 ОМЕ/ СНЬСІ» (2х5мл), СНЗОН (5мл) і СНоСІ» 7/0 (Зхомл) і сушили під вакуумом. Потім до смоли додавали 2мл порцію 9575 розчину ТРА у воді. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години і фільтрували. Фільтрат випарювали і залишок переносили в ацетонітрил-воду й очищали препаративною ВЕРХ для одержання сполук ба-5ра.
Вихід продукту, умови аналітичної ВЕРХ, час утримання ВЕРХ, чистота продуктів, і дані мас-спектрометрії, отримані для прикладів ба-5ра, 7а-7аї, За-9д, 15а8-15ї, 1ба-165, 17а-17е, 18а-18ї, 20а-201, 2За-23і, 24а-24е, 25а-25е, 26а-261, 27а-27п, 28а-2вс, 292-295, 32а-32е представлено в таблиці 1, якщо не відзначено інакше.
Таблиця 1. Фізичні властивості для окремих прикладів
Пр. Вихід |І ВЕРХ КТ (хв) Чистота Мас-спектр (мг) Градієнт/ час (90) (МЕН чи Мама) (хв) 5 вбооє | вавжно 4342 о 5ор-9096/10. | 10,04 506,1 о - 35 і - (Бр 68 | 5ор-9096/10. | 11,62 576,0 взе-вовьло во воно баб 800 Ятол « о/. дпо, Ц
Б О5е | 596-6096/9 10,27 486,2 -о 6095-9095/2 с Би | 3,1 | 5об-6096/9' 522,1 "» 6095-9096/2" " Бм | 1,0 | 5ор-6095/9.. | 11,63 85 502,2 6095-9096/2"
Бм | 10,3 | 595-6096/9" 8,75 95 470,2 -І 6095-9096/2"
Бх | 8,8 | 595-6096/9' 8,88 95 565,1
ЧК» 6096-9096/2" - Бу 5ор-6096/9. | 12,32 95 5182 6095-9096/2" о 50 Бж | 10,2 | 5ор-6095/9.. | 12,63 95 502,2 6095-9096/2" с» Баа| 2,5 | 595-6096/9" 9,57 95 5541 6095-9096/2"
Бар| 7,8 | 595-6095/9'.. | 10,54 85 538,2 6095-9096/2"
Бас 1,4 596-6096/9' 9,28 95 416,2 (Ф) 6095-9096/2"
ГІ Бай| 5,3 | 595-6096/9" 6,51 85 469,2 6095-9096/2"
Бае| 4,3 | 595-6096/9" 9,81 95 551,1 60 6095-9096/2"
Баї Бор-6096/9! 9,98 БАТ А 6095-9096/2"
Бад| 5,7 | 595-6095/9'.. | 10,31 526,2 6095-9096/2" 65 Бап| 1,4 | 595-6096/9" виз 85 542,1 6095-9096/2"
то96-в09еиО 581,3 то96-в09еиО 560,3 в-аБело 3802 о «- то96-в09еиО 4334 жено зи | 571 я « . » тозе-оземо зве | 90 | 4334 72 | 10,0 | 1096-909610) 540 | 95 Біт2 се 70 тове-вовьло 1538 сю то96-водьо БоБи то-воввло 1692
Б'АБИО, ЛЕЙ в-аБело 4262 о Бавужло лев 86 | 405
Б'АБИО, 4063 і в-явиТо 441 ЗОМ)
Б'АБИО, 480,8(-ма) бо в-аБело авіа)
Бавито вв | 96 | абівома)
Б'АБИО, лав вома)
Бавито вва | 80 0 аводома)
Б'АБИО, 4609(-ма) 65 в-явиТо 160теме)
БаБУтО | 652 440,3(яМа)
БаБотО -22-30 405,2
Ттаго15о БаБолО | 379 97 413,30 ва о | ооо | тов 0600 вотясмеу вь|12 ловожио 88 95 0 5ловоМа) ва| 12 лововио 722 | 8500веи бе| 04 | ловозно | таб 95 0 вазорма)
Сея | ово | во вв |в , ва 2 лововио о тле| 9505265 ї5 вв во (овоч 19009552 сч о в тло ложе зв 9000 о зо Фо ов) 18 лежно тя 99003822 - оз яз (овоч 409 80 яз « - оо л2л ловеоюто БО | 904872 лон| за лозжеоюио І язо 9000Ба? 20 Бо (тожзювто яле 80 я52 « ю З с сок вл (ово вит 80562 2 от) 66 ложеоюио І ява 900882 оп ле (ожеювто ов 80552 - ь - | во ложеотюто зво 80 5тя о за го | ооо | вл ве с озв|25о лоовио ве | 59 0 БсееоМе) озе бо | воло | 855 08900 5оесме) о воза (ово заго во |яа де; ан ва (оювювто зві 80 яз оо ложе зле 850 я бо ма| тло ловови | 8680 0яво5 ль зло|совоюло | 5ля вот сде| т? лововио 1088) 95550
Фле| ве лововио 722 | 994555 б5 251128 5-45960/10" 5,75 8895 453,3 сь ло вало тле0ве004т63 вс пз вавюто виз 9800004832 ба 23 лето лоз50 9905080 бе лав Блю ит 9900005о82 бля» лояоюю алі 59000вБо ' ск здо ловоюлто пе? 99000ваБе та ля вав вло 9000 вов2 і лов вла т3ю0 5000843 20 стола вав 53а09500вии лов Блю во 91032 бттото вав тло 930 ява?
Фтолви 0 влеюло 3990850 3662 сч 25 ва 12 0 влюжло ве ве 0лвли о
Твь 05 лето вве веде вс 150 влеюло тлт9300виБи тва ах влеютт вого вв тв сво лет? яю 9600033 Фо зо вс 11 вало зла 0970520 Фо тва 11 вало ява 089042 се 05 влеюто яви 8502302 - ел вавюто обоз ої 0? « тва 11 влвюло бле 00900 яв? ці 5 сен ол лето зве 52 0 лов? біол влеюло бло 960512 роя Блю тля веб» сект 0 влеюо тої 900яво2 « 2905 лето 30099 лов? З 7 бот олово | ве 80003063 - зви вл ловлю яотовтю 0 лоз :» во валовою ядо веж 0223 терта? лояоюло бо веж 0 яво3 зва л5л0 важ зло ет. зе - колби лето во оввж 033 сов ве лето ло ввж заз т галі вет 14209000 ябе3 - ль о варто 134 0850 левом) зо Зло 25 вет ло 900явез 0 о За зо вет вило 95 043 сю зов 49 Бяоюю 42 90 лвв2 (Ф. ко бо б5
Є Он в о , Ж о о м Н о о н
М й "о Ан Но
За Би 0) 8)
М ре М Он М б
Х МН й (о) о о од: о / ; о 1) Бі ()
М о
Ми М Он м зн 7 | м й о Нн Н о г
Ге) М й Н о о, н (о) : о я о в о М М бон
Н Н о . Го) во М нн со но Е я о с о БК ва Ф - й о ІФ - ; М оон бот о ще н й о о М н
Н
Й її Ї « бе , БІ - - а Хо ОН и М 2 и?» М бон Н І но но м Н
НН
45. НО ок й но й
В о Бт
М с» о - - С он
Фе» й о нн но о М
Ф о рам в о 5п за (Ф) ко 60 65
! о о еру М сон М ій сон н н 2 о -о о М н о о м н нн о й 5о Бу о с
Шов о» " м М бан о
Оу со с М ж М 75 ї Бр | Фі У ООН 2 о М о М н сі Є ;
М Он БМ ні н ба о : СО дея
ГФ) еруттус ве і ?
Н І 5х о, н го шк! й 9) зо Б о о Ге)
М. зн Н о Н о у «я ч зв не нт ї-
Ів) 55 , . 5у « он с щі а о М Н о М х» Н в о БЕ (о; ово Хр (тя
Сан нн
М 2 -
ДІ: то Я аа о Би сю» (Ф. ко бо б5 н о м М сон й те М Озн | Ї Н о о ос н 4-8 мн У м н н о я й 5ав Бан, 70 то о о М й по ІФ н о М о о нн о
Зас Ба ; Но | о М
М ом о
Ї а Нв. о
Бад | За) сч о
ЧІ (о) т Хо он о м ри ож с сі ОМ й о ше оту їй ав - «- о -Бак о « н . ї- о 7 Тк) Кон
Ї Я
Те) М й « о с заї Й ї Он З чо о с ' о ос ;» , сі не
Хо Ба! н., сн . ї гуХ ув о) ї о М Й в сон т 529 о Хо 5 Га с) 70 їх її (45) ра Бат
Ф) ко 60 65 о о що й Озн М їх її М бан о н нь о М б М й н с о Мо
В Бап 5аи о
М Он М Он с- М о М
М ит, Га
С Бао Бах
М
/ й о
Бар о ні у н
Й о о Бач тус - з н
Я 5 в о
Бад Но С. нн
А і М оз со 5 о М С) м Нн со ки км Он НЕ ц мух (9) м н Бах - /
Баг но о « о | Кк М оон ї-
М й Он йо н що н Н о в « а 20 З Ба У -в с ! ; м сон Ї «» са М 2 ! н у 9 пот н -і Н
Баї о ГФ) їз (а баг й - я ї ? сю м Ви ож о о ом н Я І м Он
Н Га) і в Бра о ФІ о М н " о о Е БЬс іме) о о 60 о сх М М. Он
М М он (я Н но н Фі обмити ом ; нд вЗЬЬ в) Ба б5
Процедура одержання аналогів 7а-7аї.
Схема ІЇ с . вто Озвино стадія, шо і ОВіні н нн о Н ом етос, н ом нн М х н к та їх
КІ (9; 6 ік
Стадія 4 | п-совн
М чу и Он о н са) М нн. 7 9)
Аналоги 7а-7аі одержували як описано вище в схемі І, заміщаючи тільки Етос-валін на Етос-аланін на стадії
З (Схема Ії). с
Стадія З: суспензію смоли З (3,5г, 1,/75ммоль) у 20мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ перемішували (5) обертанням при кімнатній температурі протягом б5хв. Суспензію сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали послідовно ОМЕ (2хЗОмл), СНЗОН (ЗОмл), СНЬСІ» (2х3Омл), СНЗОН (ЗОмл) і ММР (2хЗОмл). До суспензії смоли в ЗОмл ММР додавали послідовно 1,44м М-Етос-аланіну (4екв., 7,0ммоль), 2,4мл
ОІЕА (векв., 14,О0ммоль), 0,95г НОВІ (4екв., 7,0ммоль) і 2,6бг НВТИ (4екв., 7,0ммоль). Суміш перемішували со обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом со
З годин. Смолу потім промивали послідовно ОМЕ (2хЗОмл), СНЗОН (ЗОмл), 1:11 ОМЕ/ СНоСІ» (2хЗ3Омл), СНЗОН (ЗОмл) і СНЬСІ» (ЗхЗОмл) і сушили під вакуумом для одержання смоли 6 (0,50ммоль/г). -
Стадія 4: До 0,125ммол порції смоли 6 добавляли б5мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ. Суспензію обертали «І при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Одержану 32 смолу промивали послідовно ОМЕ (Зх5мл), СНЗОН (5мл) і ММР (Зхбмл). Потім додавали бажану карбоксильну - кислоту (4екв.ю 0,бммол), за якою додавали 2,0мл 0,25 М розчину НОВІ у ММР, 0,З35мл ОІЕА (вВекв., 1,О0ммол) і 2,О0мл 0,25М розчину НВТИ у ММР. Суміш обертали при кімнвтній температурі протягом ночі і сушили. Смолу промивали послідовно ОМЕ (Зх5мл), СНЗОН (5мл), 1:11 ОМЕ/ СНоСІ» (2х5мл), СНЗОН (5мл) і СНоСІ» (Зх5мл) і « сушили під вакуумом. Потім до смоли додавали 5 мл порцію 9595 розчину ТЕА у воді. Суміш перемішували при -о 70 кімнатній температурі протягом однієї години і фільтрували. Фільтрат випарювали і осад розчіняли в с ацетонітрил-воді і очіщували за допомогою пренпарітівної ВЕРХ для одержання сполук 7а-7аї. з -І щ» - о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
І, Ї
М Он Нм м 2 2 М М он г) н не о М ї сі о 7 н 7а 7в о о 70 АХ, й о нн .
Га! Е н о я тв 7 о уст ас гост о о но ом Н М о «я н а І Н 7с 7 о
І сч г М М он о М Он о о н но н ом т ом
Н Н
() не о 7а 7к с о со подав нововоо ;
Н о о «І
М о М н нж о т Н 7е о , - л Ге! -
Ї «
КИ дон бу он чо в Н - о н о с ом ос н Е н у ;» " о 7т 5 о в в. й СИ лен -е -йЖ о н о деошш у - о рі нн о су 20 79 7п
Фе»
Ф) ко 60 65
Ї Ге) о М
Н І Он сте Сн
Ге н й но ом й М о "У н сі Н н М
Ге) н о 7о 7Уу о й бур со Су ох
Н
- о о) о о «Км нм що м н но сі Нд 7тр 7 с гуХ С Бопвачо;
Н
Н й н (о) от М хо н он о М о о 79 7х кими щі и ен о он й нм ом н о Шк не 7 Е
Е ту Ге) о
І Тех о ій
М Он й сі че: що по фе " т о «
Ге МК
Н А. о ом н о Н Н м- 75 ' | сі 7: о у он ч
Н т о Он ном о нн н - с 2 о М -к о н ; " о а ЩО. о "» 7аа о
М Хо сон о -| Н о о
НМ о н І М у о Гі М о н - о у М 7и оєт»о нн о г) 20 Та
Фе»
Ф) ко 60 65
"о о .
Хо о сон ж то Її У тен
Нам ом й с о Н сі ньо | М
Ттас що Й о 7аі о
М Он н «М Он
Ге) н нн 8) Ле; Е о М н й ? а 5 7аа так о бо у ча -
Зм М б - он нн
Н. о н ом Н М
Н ні 7ає 7а! с "мі | і о
М
Он кр он Й М 2 о н о н
М Й со н ЕЛЕ о та! о Е 7ат со
СТ ї - а буу он КИ дон т г) г 3о ом Н «о -
Н с н 729 о. Тап щі о « н сі - «Му 2 М М он с о Нн н (о) М н ї» с Но м тан т7ао о -І с ШИ о ї» М Он кі н о М Сон - ! о М й о н о н су 20 сі не ом
Ттаї о
Фе 7ар (Ф) ко 6о 65 о : - Сон буу сожн нн в) на о «Ко но о Н
Н о
Ге) і н 7ач о 7а5 70 М гу з ду ій он що (в) . Нн ни го «Я та оту ! Н г) 7аг о - 7аї
Процедура виготовлення аналогів Уа-99.
Схема ІїЇЇ :
Сб Ві зв Стадія ! со»
ЕТО н -- що Ето. с ш: -в3 ?
Мн . ік 2 1 они» " он МНЕ»: тОС
Х со о Зерг вос-ч. і сож - « «НК. УМНЕ тос 7 : чн
Вос-М СО Стадія 3 Вос- Сов н М
М
»оо Х « 7 ча є Кк о) с ;»
Ето, Ністадія 4 н
МНЕ, І 3 їх | Стадія 5 тм со и питних мой з Епос, М сон но ХК я
Н . су 50 о мк н У Т нн (45) "ІА З
Стадія 1: порцію 10,0г (завантажування 0,75ммоль/г, 7,5ммоль) смоли АдгоРоге-амінометил (каталожний номер 800047) промивали ОМЕ (Зх4Омл), 1090 ОТЕА/ОМЕ (Зх4Омл) і ММР (Зх4Омл). До зазначеної вище смоли
ГФ) додавали послідовно сполуку 1 (0,87екв., З3,88г, 6б,55ммоль), НВТИО (1,14екв., 3,13г, 8,25ммоль), НОВІ
Ге (1,14екв., 1,26г, 8,25ммоль) і ММР (40мл). Реагенти потім змішували за допомогою пробулькування азоту через дно колби протягом двох хвилин при кімнатній температурі. Додавали М,М-діізопропілетиламін (3,3Зекв., 4,35мл, во 25ммоль) і отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували, потім промивали послідовно ММР (Зх4О0мл) і ОМЕ (Зх4Омл). Смолу потім обробляли 5Омл 2095 розчину оцтового ангідриду в ОМЕ протягом 38 хвилин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували і послідовно промивали ММР (Зх4Омл), СНЬСЇ» (Зх4Омл), 1:11 СНазОН / СНОСЇ» (Зх4Омл) і СНЗОН (Зх4Омл). Після висушування під вакуумом одержували 13,76бг смоли 2 (завантажування 0,35мМмоль/г). 65 Стадія 2: У кожну з сіми реакційних посудин навантажували 181мг смоли 2 (0,48ммоль/г, О,0б6Зммоль), потім промивали СНеСІ» (Зх 1мл) і ММР (ЗхТмл). Потім кожну посудину обробляли мл 2595 розчину піперидину в ОМЕ і перемішували (вортекс) при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Цю процедуру повторювали тричі. Кожну посудину потім промивали три рази ММР (Зхімл). Посудини потім обробляли 5БООмкл розчину 04
М(25,4К)-Етос-4-аміно-1-вос-піролідин-2-карбоновою кислотою /0,4 М НОВІ ММР, 500мкл розчину 0,4 М НВТИ /
ММР ї 25О0мкл розчину 1,6 СІЕА/ ММР і перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після перемішування посудини сушили і процедуру повторювали.
Стадія 3: отриману смолу промивали ММР (Зх1мл) і потім обробляли їмл 2595 розчину піперидину в ОМЕ і перемішували (вортекс) при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Отриману смолу промивали ММР (З3Х1мл), потім обробляли або оцтовим ангідридом, або ізопропілізоціанатом, або хлористим метансульфонілом, 7/0 або метилхлорформатом. У випадку оцтового ангідриду: додавали З0Омкл розчину 1,6 М ОІЕА/ ММР і Тмл розчину 0,5 М оцтового ангідриду/0,125 М ОІЕА/ 0,015 М НОВІ у ММР. У випадку ізопропілізоціанату: додавали
ЗООмкл розчину 1,6 М ОІЕА/ ММР і їмл розчину 1М ізопропілізоціанату в ММР. У випадку хлористого метансульфонілу: додавали бООмкл розчину 1М піридину в СНоСІ» і бООмкл 1М розчини хлористого метансульфонілу в СНоСіІ». У випадку метилхлорформату: додавали 50О0мкл розчину 1,6 М ОСІЕА/ ММР і Тмл 75 розчину 0,7М метилхлорформату в СНьоСі». Отримані суспензії перемішували протягом б годин при кімнатній температурі, розчинник випарювали і процедуру приєднання повторювали.
Стадія 4: отриману смолу промивали ММР (З3х1мл), потім обробляли сумішшю 1:1 ТЕРА/СН Сі» при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Отриману смолу потім промивали СНе-сСіг (Зх1мл) і ММР (Зх1Тмл). Смолу потім обробляли 500мкл розчину 0,4М Етос-валін-карбонової кислоти/ 0,4М НОВУ ММР, 500мкл розчину 0К,4М НВТИ/ ММР ї 250мкл розчину 1,6М ОСІЕА/ ММР і перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після перемішування посудини висушували і процедуру приєднання повторювали.
Стадія 5: отриману смолу промивали ММР (Зх1мл), потім обробляли мл 2595 розчину піперидину в ОМЕ і перемішували (вортекс) при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Цю процедуру повторювали тричі.
Отриману смолу промивали ММР (Зх мл), потім обробляли 500мкл розчину 0,4М 1-ізохінолінкарбонової кислоти/ су 0ОАМ НОВУ ММР чи 500мкл розчину 0,4М пара-ганусової кислоти/ 04АМ НОВУ ММР. Отримані суміші обробляли о 50Омкл розчину 0,4М НВТИШ/ ММР ії 25Омкл розчину 1,6М ОІЕА/ ММР, потім перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, розчинник упарювали і процедуру повторювали. Отриману смолу обробляли 1,5мл 9595 розчину ТЕА у воді і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, потім фільтрували.
Фільтрат упарювали і залишок переносили в суміш 2:1:2 ОМЕРЕ/ ацетонітрил/ вода й очищали препаративною («9
ВЕРХ для одержання сполук 9а-99. с «- « і - ші с ;» -І щ» - о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 он і т ,; о МН чн а он м ож н о н щ о зо о7хм то ом
Но о
За Зе
Ч
Ох/ - о 7
МН в) ж о Ки
М нн о н -о о м - О а М н о н о . вь н 9
МН оз в ) о й
Мч М Сон ; а М
Н Ме в Озн с ря о н | , Н ме - о н (о) о) ом ас н о за
Чо со
Ше
МН, со «- о нн о м ч- о зо
Процедура синтезу аналогів 15-18: « ші с ;» -І щ» - о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Схема ІУ Вос ж Вос
Оови М рлж
Етос"
М бані 9 Етос., Н Сон Етос"
М Й р п н
Н : ом
І М.в Стадія 1 Н і "Ів - юю 70 2 з ! пер н Стадія 2
Кз: СНз ог СН(ІСНІ» | у : в . /Вос вв (ТК ог, я ГІ втос., Ж м ов к- пак Савін вісн М а ІНН н г) н ев) н - ою
Ком Стадія З н І нок М. в 13, веснісную 1, ва сН(СНУ» 14, Кз: Сну 12, Кзе:СНУ "стадія 5 с о Стадія «| Ш-ч о у вк "В ; рРавн!
Ез шк Кз Гм со зо теми он вену ож їй де! н в: н
Об ом - н н о о ч 15, КаеСН(СНІ» 17, Р3хСНІСНУ» 165, Аза СНУ 18, засн м-
Одержання аналогів 15 і 16 (Схема ІМ):
Синтез 1-"9Н-фтор-9-ілметил) ефіру 4-трет-бутилового ефіру 2-(5)-піперазин-1,2,4-трикарбонової кислоти.
До розчину 2-(5)-піперазин-карбонової кислоти (І опа) (Зг, 15моль) у 1:11 НоО:діоксан (ЗОмл) додавали розчин « (Вос)2О у діоксані (3,3г, їбммоль, у бмл діоксану), при підтриманні рН 11 за допомогою 1 н Маон. рн з 70 підтримували протягом З годин при кімнатній температурі. Розчин доводили до рнН 9,5 1 н НСІ, охолоджували до с 02 і обробляли Етос-СІ (3,87г, 15ммоль). рН підтримували в районі 9,5 протягом 1 години і суміш перемішували :з» при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суспензію фільтрували і фільтрат обробляли 1 н КНБО у до рН 2, потім екстрагували етилацетатом (2х7бмл). Органічний шар сушили насиченим сольовим розчином і
Мао, фільтрували і концентрували для одержання безбарвного масла. Олію розчиняли в етилацетаті і -І додавали до гексану для одержання 3,5г (вихід 51905) білої твердої речовини після виділення. ТН-ЯМР (50ОМгц,
ДМСО-ав) 6 1,55 (с, 9Н), 2,80-3,5 (м, ЗН), 3,8-4,9 (м, 5Н), 5,7 (розш., 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,3-7,9 м.д. (м, ть 8Н), РХ/МС (Е5") т/е 451,3 (М-Н) - Стадія 1: до 5г смоли 2 (0,375ммоль/г, 1,82ммоль) додавали 25мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ. Суспензію о 50 перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу потім промивали послідовно ОМЕ (2х5Омл), СНЗОН (5Омл), СНьЬСІ» (2х50мл), СНЗОН сб» (5Омл) і ММР (50мл). До суспензії смоли в 25мл ММР додавали послідовно 3,5г М-Етос-піперазин-карбонової кислоти (4екв., 7,48ммоль), 1,О0мл ОІЕА (Ввекв., 14,9бммоль), 1,01г НОВІ (4екв., 748ммоль) і 2,83г НВТИ (Декв., 7,4в8ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом З годин. Смолу потім промивали послідовно ОМЕ (2 х5Омл),
Ге! СНЗОН (5Омл), 1:11 ОМЕ/ СНЬСІ» (2х5Омл), СНЗОН (Іх5Омл) і СНЬСІ» (Зх5Омл) і швидко сушили під вакуумом для одержання смоли 10. ю Стадія 2: до 5г смоли 10 (завантажування 0,335ммоль/г, 1,675ммоль) додавали 25Омл 2095 розчину піперидину в ОМЕ. Суспензію перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. 60 Процедуру повторювали протягом 20хвилин. Смолу потім промивали послідовно ОМЕ (2х5Омл), СНЗОН (5Омл),
СНоСІЬ (2х50мл), СНЗОН (5Омл) і ММР (2х5Омл). До суспензії смоли в 25мл ММР додавали послідовно 2,08г
М-Етос-валіну чи М-Етос-аланіну(4екв., б,/ммоль), 1,17мл ОІЕА (4екв., б,/ммоль), 0,905г НОВІ (4екв., 6б,7ммоль) і 1,38г НВТи (4екв., 3,6бммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом З годин. Смолу потім промивали послідовно бо ОМЕ (2х5Омл), СНЗОН (5Омл), 1:11 ОМЕ/СНоСІ» (2х5Омл), СНЗОН (5Омл) і СНьЬСІ» (Зх5Омл) і сушили під вакуумом для одержання смоли 11 чи 12, відповідно (0,35мМмоль/Гг, 5Гг).
Стадія 3: до порції 1,5г (0,1б5ммоль) смоли 11 чи 12 додавали 2мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ.
Суспензію перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Отриману смолу промивали послідовно ОМЕ (Зх15мл), СНЗОН (15мл) і ММР (Зх15мл). Потім додавали бажану карбонову кислоту (4екв., О,ббммоль), потім 0,25г НОВІ (0,6бммоль), 0,12мл
ОІЕА (4екв., О,6бммоль) і 0,89г (0,6ббммоль) НВТО у ММР. Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Смолу промивали послідовно ЮОМЕ (2 хі5мл), СНЗОН (15мл), 1:11 ОМБЕ/
СНоСІЬ (2х15мл), СНЗОН (15мл) і СНЬСІ» (Зх15мл) і сушили під вакуумом для одержання смоли 13 чи 14.
Стадія 4: До смоли потім додавали 2мл порцію 9595 розчину ТРА у воді. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години і фільтрували. Фільтрат упарювали і залишок переносили в ацетонітрил-воду й очищали препаративною ВЕРХ для одержання сполук 15 і 16. о Гтвн «(о (вн ож Сі М бо м М 2 ї н о Н о Нн но ом То о т н о с! о 453 150 н
М ОН
Ма М М Он М м о їжі НМ о о М й н о СІ о о 5 155 15е й тн
Мн
М М Фбзн ! М сон | Й о
Н о н : о Н ом со
То В Нв о 15 -- 152 «г м. (вн о ГОтун
М Ки Бо Хи ож - М Й
Ач в Н о н «
ОМ ж М
Ге) СІ о - с 16а 165 :з» Процедура синтезу аналогів 17 і 18 (дивися схему ІМ):
Стадія 5: Смолу 13 і 14 обробляли 2мл 2595 ТЕА/ СНоСІі» протягом 30 хвилин і промивали ОМЕ (2х5мл), 1090 15 ОІЕА/ СНЬСІ» (2х5мл), ЮОМЕ/ СНЬСІ» (2хо5мл), СНЗОН (5мл) і СНЬСІ» (Зх5мл) і сушили протягом 5 хвилин. - Отриману смолу промивали ММР (Зх1мл), потім обробляли оцтовим ангідридом, чи метоксиоцтовою кислотою чи 0 2-пропансульфонілхлоридом, чи ізопропілізоціанатом, чи хлористим метансульфонілом, чи пи метилхлорформатом відповідно до процедури, застосовуваної для одержання аналогів 9 (схема ІІІ). Сполуки 17 і - 18 одержували як описано на стадії 4 для сполук 15 і 16.
Сполуки 17а і 175 одержували відновлювальним амінуванням, застосовуючи Ма(ОАс)зВН ії НСНО (3895 у і воді, О,2мл) і СНЗСООНІ(О,02мл) перед стадією 4, і сполуку 18е одержували обробкою фосгеном, потім аміаком с» перед стадією 4.
Ф) іме) 60 б5
- н в; н н
Нам за нм о поту Н сі о сі й - о ща р
Ма М М СОН о гм йо Я ва: ве я
НН н Ге) ля о о М н /5 - 17Ь н о 17е
СІ М пе - о о м н спі 17с
Х о Ї . с о щк т г ак
М «Ки сон м «и сон о ні Н | Но н к- о ї о м (в) о со 1ва тва . 1 . о ак пт М «-- м м он Мер зки и Бон рок | н З но й (в; н й ою н Ге) М рч- нн о о 48Ь і8е 1 А « о Гу тмне с т - г и А Он ми сож с | й Но н п о о н Нж о М ;» ом н н а с о 18с 18 ш- Процедура одержання аналогів 20. їх Сполуки 20а-20Ї одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 5 (схема І), заміняючи тільки
Етос-валін на придатну ЕГтос-амінокислоту на стадії З (схема М). - о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Схема У з
Етос- я Стадія 3 ше ОВ н тк но /0 о і Аз о - з М в вто рон Н Мов н о -19 /5 Стадія 4 | к-СОожн х з
М чу ков обу о с
Одержання о 3-(11-(2-(4-аміно-З-хлор-бензоїламіно)-3-метилсульфо-ніл-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно-)-4-оксо-масля ної кислоти (201).
Суспензію 0,132ммоль смоли З у 4мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, і суміш сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу о промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), СНоСі» (двічі), СНЗОН (один раз) і ММР (двічі). До с суспензії смоли в 4-мл ММР додавали послідовно 189мг М-Етос-метилцистеїну (4екв., 0,528ммоль), 0,185мМл
ОРІЕА (Векв., 1,05бммоль), 71мг НОВІ (4екв., 0,528ммоль) і 200мг НВТИ (4екв., 0,528ммоль). Суміш перемішували ї7 обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом «Е
З годин. Смолу потім промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз) і 1:11 ОМЕ/ СНЬоСІ» (двічі), СНЗОН 3о (один раз) і СНЬСІ» (три рази) і сушили під вакуумом. ї-
Суспензію 10Омг цієї смоли в 2мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і ММР (двічі). До суспензії смоли в « 2мл ММР додавали послідовно З8мг 4-аміно-3-хлорбензойну кислоту (4екв., О0,2ммоль), 0,14О0мл ОІЕА (8векв.,
Одммоль), 27мг НОВІ (4екв., 0,2ммоль) і 7бмг НВТИ (4екв., О04ммоль). Суміш перемішували обертанням при З с кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Смолу потім промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз) "» і 1:11 ОМЕ/ СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і СНоСі» (три рази) і сушили під вакуумом. Смолу потім обробляли " 2мл ТЕА у воді протягом 1 години. Суспензію фільтрували, фільтрат концентрували під вакуумом і очищали препаративною ВЕРХ для одержання пойменованої сполуки (201).
Одержання ш- 3-(11-(2-(3,5-дихлор-4-гідрокси-бензоїламіно)-4-метансульфоніл-бутирил/|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-ма їх сляної кислоти (2Ор).
Сполуку 20р одержували відповідно до процедури, застосовуваної для одержання 20і, застосовуючи - Етос-метіонін як перший компонент, приєднаний до смоли З і 3,5-дихлор-4-гідроксибензойну кислоту як другий
Фо 020 компонент.
Одержання с» 3-(1-2-(Кізохінолін-1-карбоніл)-аміно|-3-метансуль-фоніл-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-оксо-масл яної кислоти (2г).
М-Етос-метилцистеїн окисляли до відповідного сульфону, застосовуючи метод В. М. Тгові апа 0. Р. Ситап, 22 Тейїгапеагоп Гей. 22, рр. 1287-190 (1981). До розчину 0,714г (2ммоль) М-Етос-метилцистеїну в 24мл 1:1 розчину
ГФ) СНзОН-вода, що перемішується при 02С, додавали З,6б8г (Зекв., бммоль) Охопетм, Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, розводили водою, підкисляли до рН 2, застосовуючи 6 н НОСІ, о екстрагували трьома 7ООмл порціями етилацетату. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мо5О )) і концентрували під вакуумом для одержання 0,700г (вихід 8995) сульфону:. "Н-ЯМР (ДМСО-йдв, 500Мгц) 5 2,97 бо (с, ЗН), 3,49-3,59 (м, 2Н), 4,25 (м, 71Н), 4,30-4,38 (м, 2Н), 4,46 (м, 71), 7,33 (м, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 7,70-8,00 (м, 4Н); точна маса, розрахована для С1959Н419МОБ65, дорівнює т/е 389,09, знайдено т/е 390,2.
Суспензію 0,250ммоль смоли З у 1Омл 2095 розчину піперидину в ОМЕ перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, і суміш сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали послідовно ЮОМЕ (двічі), СНзЗОН (один раз), СНоСі» (двічі), СНзЗОН (один раз) і ММР (двічі). До 65 суспензії смоли в бмл ММР додавали послідовно 200мг сульфону М-Етос-метилцистеїну (4екв., 0,5О0ммоль),
О0,175мл ОІЕА (векв., 1,00ммоль), 7Омг НОВІ (4екв., О0,5О0ммоль) і 188мг НВТИ (4екв., 0,5О0ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом З годин. Смолу промивали послідовно ЮОМЕ (двічі), СН ЗОН (один раз),1:11 ОМЕ/ СНоСІ» (двічі), СНзЗОН (один раз) і СНоСІ» (три рази) і сушили під вакуумом.
Суспензію 15Омг цієї смоли в 4мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і суміш сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і ММР (двічі). До суспензії смоли в
Змл ММР додавали послідовно 52мг 1-ізохінолінкарбонової кислоти (4екв., О0,Зммоль), 0,104мл ОІЕА (8Векв., 7/0 9,бммоль), З7мг НОВІ (4екв., 0,Зммоль) і 104мг НВТИ (д4екв., О,Зммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз) і 1:1
ОМРЕ/СН»еСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і СНЬСІ» (три рази) і сушили під вакуумом. Смолу потім обробляли 2мл 9595 ТЕА у воді протягом 1 години. Суспензію фільтрували, фільтрат концентрували під вакуумом і очищали препаративною ВЕРХ для одержання пойменованої в заголовку сполуки (20Гг).
Одержання 3-(11-(2-(3,5-дихлор-4-гідрокси-бензоіламіно)-3-метансульфоніл-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо- масляної кислоти (205).
Сполуки 205 одержували відповідно до процедури, застосовуваної для одержання 20і, застосовуючи 3,5-дихлор-4-гідроксибензойну кислоту замість 1-ізохінолінкарбонової кислоти. с (8) со со «- « і - ші с ;» -І щ» - о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
5СьЬСнНЗ о о
М, М М сон Ми сон | н | Н - о н - (в) н вин ом о н.д 20а 20в 5Б- 70 о м Огн м й Он (Я но "о н ом й Нж ом но с но ! 2оь 20і з Осн о Ге) г м М Он М р он о І н о ок Нам обсм й о сі н о 20с 20 но, о
М М озн й тий оз с
І Ї вн ної о 4 ша н но ом н н не с о 209 2ок оо, со з КА Хо он с М Он со но "о н - от мити но : Тест
Но: сі Но « 202 201 ці я о с о н
Бра Фон но ой « ! но 5 ц а о -о о М 20т с н о Й М й 20 ни о т о
М М Он с М М Он щі | но Нв н і ос й но ої не сі н в. е 201 20п шк с) 0
Фе» (Ф) ко 60 65 -д41-
І 502сНз 07 І а «Ку Ов М М сон й но | й но ос й ів) н й на вису 200 о 20г 50СНз 5ОСНІЗ
СІ он о Я
Й сі М н о М ож но ом нн
Н о н
СІ о но о М 20р Сі й о й 205 чи
М М Он Га я о ! Он нж ої и" М сі н о о н 204 НМ се) М сі но сч 20ї о
Процедура одержання аналогів 23.
Сполуки 2За-23і одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 7 (схема ІІ), заміняючи тільки
Етос-пролін на придатну Етос-амінокислоту (схема МІ). с
Схема УІ со й «- - ба Стадія 1 Совші З -- - Ж «- - :'' - -
Бтос Н - ЕТтос.. н в. ни нан) Шк
Й МН М в 1 оби Ф «
Нн : Ра : -
М" іже ' с Етос" Ж 2
Й й » , он
І ! М ' Ва - | Ка ОВ вве Стадія З Етос" во
М 1
Ге! н ж МИ н (9) 22 че н о 2 сю» й
Стадія З т-сОожн
Ф) ва че о їх! 60 (в) М 23 о
Одержання 3-(12-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4-метил-3,4-дигідро-2Н-піравол-3-карбоніл)-аміно)-4-оксо-мас ляної кислоти (239). бо Сполуки 239 одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 7, заміняючи тільки Етос-пролін на
1--9Н-фтор-9-ілметил)овий ефір 4-метил-4,5-дигідро-піразол-1,5-дикарбонової кислоти (схема ІЇ) на стадії 2.
Одержання 1-(9Н-фтор-9-ілметил)ового ефіру 4-метил-4,5-дигідро-піразол-1,5-дикарбонової кислоти:
До розчину б5О0мг (2ммоль) (10,10-диметил-3,3-диоксо-),-тіа-4-аза-трицикло ІБ. 2.1.00.0) дек-4-іл).(4-метил-3,4-дигідро-2Н-піразол-З-ілу-метанону (У. Ат. Спет. ос, 119, рр.8379-8380 (1997)) у бмл води і 14мл ТНЕ, що перемішується при 0 2С, додавали 420мг (1Оммоль, бекв.) гідроокису літію. Суміш перемішували при 02 протягом 30 хвилин, розводили 20мл води і відмивали ефіром (2Омл). рН розчину потім доводили до 9 і додавали розчин 519мг (2ммоль, 2екв.) Етос-СІ у Змл діоксану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, промивали ефіром, підкисляли до рН 2-3 і екстрагували З порціями по 40мл 70 етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мо504) і концентрували під вакуумом для одержання б9Омг (вихід 98905) безбарвної піни, що була ідентифікована як сполука, пойменована в заголовку. ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 500Мгц) 5 1,2 (д, ЗН), 3,2 (м, 1Н), 4,2-4,6 (м, ЗН), 7,1 (с, 18), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,7-8,0 (м, 4Н). Точна маса, розрахована для С 20Н48М2О) дорівнює т/е 350,13, знайдено т/е 351,3.
Одержання 3-(11-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4-меаюкси-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляної кислоїри (231).
Сполуку 23і одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 7, заміняючи тільки ЕГтос-пролін на
М-Етос-4-метоксипролін (схема Ії) на стадії 2.
Одержання М-Етос-4-метоксипроліну
До розчину 7З35мг (Зммоль) метилового ефіру М-Вос-4-гідроксипроліну в 20мл ТНЕ, що перемішується при 0гС, додавали 7Умг (1,1екв. З3,Зммоль) 6095 гідриду натрію в неорганічній масла. Суміш перемішували при 02С протягом 1 години і додавали йодистий метил (0,5бмл, Зекв., Уммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, гасили додаванням насиченого водного хлористого амонію, розводили водою й с екстрагували трьома порціями по 8Омл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим Ге) сольовим розчином, сушили (Ма5О),) і концентрували під вакуумом для одержання блідо-жовтого масла. Олію вносили в Умл СНЗОН і Змл води і додавали З378мг (Зекв., Уммоль) гідроокису літію. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розводили водою, підкисляли до рН З і екстрагували трьома порціями по 8Омл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мао) і о концентрували під вакуумом. Масло залишку переносили в їОмл ТЕА і розчин перемішували при кімнатній с температурі протягом 2 годин і концентрували під вакуумом. Масло залишку розводили бмл 10905 водного карбонату калію і Змл діоксану, і додавали розчин 9-фторенілметил-хлорформату (77Омг, Текв., Зммоль) у мл -- діоксану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розводили водою, підкисляли до рнН З і «Її екстрагували трьома порціями по 8Омл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О)) і концентрували під вакуумом для одержання масла, яке очищали - колонковою хроматографією на силікагелі елююючи СНоСІг//СНЗОнН 20:1 для одержання бООмг (55965)
М-Етос-4-метоксипроліну: точна маса, розрахована для С2414Н21МО»5 дорівнює т/е 367,14, знайдено т/е 368,4.
До порції 0,125г смоли 2 додавали 4мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ. Суміш перемішували обертанням при « кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу - 70 промивали послідовно ЮОМЕ (двічі), СНзЗОН (один раз), СНоСі» (двічі), СНзЗОН (один раз) і ММР (двічі). До с суспензії смоли в 4-мл ММР додавали послідовно 184мг М-Етос-4-метоксипроліну (4екв., О,5О0ммоль), 0,175мл з» ОІЕА (Векв., 1,00ммоль), 7Омг НОВІ (4екв., О,5О0ммоль) і 188мг НВТи (4екв., О0,5О0ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом
З годин. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), 111 ОМЕ/ СН»СІ» (двічі), СНЗОН (один раз) | СНоСІ» (три рази) і сушили під вакуумом.
До смоли додавали 4мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ. Суміш перемішували обертанням при кімнатній «г» температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали з послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і ММР (двічі). До суспензії смоли в 4мл ММР додавали послідовно 15бмг М-Етос-4-аланіну (4екв., О0,5О0ммоль), 0,175мл ОІЕА (8Векв., 1,0О0ммоль), оз 20 7омг НОВІ (Декв., О,5Оммоль) і 188мг НВТИи (4екв., О,5О0ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом З годин. Смолу с» промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), 1:1 ОМЕ/ СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і СНоСіо (три рази) і сушили під вакуумом.
До смоли додавали 4мл 2095 розчину піперидину в ОМЕ. Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали
ГФ) послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і ММР (двічі). До суспензії смоли в 4мл ММР додавали послідовно 8Омг 4-аміно-З-хлорбензойної кислоти (4екв., О0,5О0ммоль), 0,175мл ОІЕА (Векв., о 1,00ммоль), 7Омг НОВІ (4екв., О0,5Оммоль) і 188мг НВТИ (4екв., О,5О0ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), 1:1 60 ОМЕ/ СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і СНоСІі» (три рази) і сушили під вакуумом.
Смолу обробляли 4мл 9595 ТРА у воді протягом 1 години. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом для одержання масла, яке очищали ВЕРХ для одержання пойменованої в заголовку сполуки (231). б5 ті н м М Он
М. М
Же М Он Н о н
ЖЖ н в ц нм ом ом сі не н о 231 25 о 70 «М "7 лож є нн о
Нам отит
М Огн сі н а - о н 239 он н о ї 2365 о ВР
Нн ; н
Й х в Нм о о м н
М М АХ он сі о
Н 23в - Ге) Н о М о т 23 о Хо Он с о М сч м АХ я сон на о оте н о по но а йо
Нам ом 23 сі Но 234 со о со «у Он ч- н о « нам І Ге) М н
СІ о м- 23е
Процедура одержання аналогів 24а-е.
Сполуки 24а-24е одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 5 (схема І), заміняючи тільки «
Етос-пролін або на Етос-азетидинкарбонову кислоту, або на транс-2-феніл-тос-азетидинкарбонову кислоту на стадії 2. о) с з» о РА о
М М. Он М М сон
Н н б н о ож н - ши: н о) й о т. 24а 244 т Р : п й су 70 М Он Фон нНж | Не
І) о Н - М о н
М - Ге) М н н - 245 о 24е п з | М Н о) 60 о 24.
Процедура одержання аналогів 25.
Сполуки 25а2-25е одержували відповідно до процедур, описаних для сполук 5 і 7 (схема | і схема І), 65 заміняючи тільки Етос-пролін на Етос-2(5)-піпеколінову кислоту на стадії 2 і приєднуючи або Етос-валін, або
Етос-аланін, або ЕГтос-трет-лейцин на стадії 3.
о о бо
МИ я ДИ пон н в) н -М о о М н нжм о М
Н о СІ о . 25Ба 254 7 ч ду о о щ- оз
Нн ям ок н А наесавих н
Нн нн
Но с ба 25е 75 . 255
М о.
СА се
М о о М н в) 25с
Процедура одержання аналогів 2ба-п.
Сполуки 2ба-26п одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 23 (схема ІМ), заміняючи тільки с Етос-аланін на Етос-валін на стадії 3. о о .
Ку РА с М он о
Нн о н тик он о ом | Н со
Н о - о н (в) М «ба н ч- о о 261
Ха с оон М
М І 2 «Ра ні о г - о Нн 2вь Яке; щі «я « й Ге) у 2649 , еще Фе ве рт 7 р Нн да . Й о , Код
І» су . є) | й: М Он 2бс - Га! н , о М
В 2Бі о ве м Он - - о о ом й (65) но 2ва сю» о) г Он не о 2 ав й нн ді 26е о во Процедура одержання аналогів 27.
Сполуки 27а-27п одержували відповідно до процедур, описаних для сполук 7 (схема ІІ), заміняючи тільки
Етос-пролін на ЕГтос-4,4-дифторпролін на стадії 2.
Одержання метилового ефіру М-Вос-4,4-дифторпроліну: до розчину 9,бЗмл (7,2ммоль) оксалілхлориду в 10,бмл СНЬСІ», що перемішується при -782С, додавали розчин 0,94мл (13,2ммоль) метилсульфоксиду в 15мл в5 СНоСІі». Розчин перемішували при -782С протягом 30 хвилин. Потім по краплях додавали розчин 1,47г (бммоль) метилового ефіру М-Вос-4-гідроксипроліну в 19мл СНьСі». Суміш перемішували при -782С протягом 1,5 годин і додавали З3,34мл (24ммоль) триетиламіну. Розчину давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім його розводили 100мл СН»-Сі», промивали послідовно 100мл води, 100мл 1 н НСЇ ії 100мл насиченого сольового розчину, сушили (Ма5О)) і концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (евлююючи етилацетатом/гексанами, 1:3) для одержання 1,294г (вихід 89965) метилового ефіру М-Вос-4-оксопроліну. "Н-ЯМР (500Мгц, СОСІз) 5 1,45 (м, 9Н), 2,60 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,75 (м, ЗН), 3,90 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н).
До розчину 808мг (3,3З3ммоль) метилового ефіру М-Вос-4-оксопроліну в 1Змл СНосСі», що перемішується при 0гС, додавали 0,88мл (7,19ммоль, 2,2екв.) ОАЗТ. Суміш перемішували при 02С протягом 2 годин при кімнатній 70 температурі протягом 16 годин і вливали в крижану воду. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою, сушили (Мо5О /) і концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елююючи етилацетатом-гексанами, 1:8) для одержання 754мг (вихід 7995) дифторованого похідного у виді ясно-жовтого масла. /"Н-ЯМР (500МГгц,
СОСІ,) 6 1,50 (м, 9Н), 2,45 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,75 (м, ЗН), 3,80 (м, 2Н), 4,50 (м, 1Н).
Одержання М-Етос-4,4-дифторпроліну:
До розчину 754мг (2,85ммоль) метилового ефіру М-вос-4,4-дифторпроліну в 5мл ТНЕ, що перемішується при 0гС, додавали розчин 179мг (4,27ммоль) гідроокису літію в 5мл води. Розчин перемішували при 092 протягом З годин, при кімнатній температурі протягом 1 години, розводили водою, екстрагували ефіром, підкисляли до рн 2-3 і екстрагували двома порціями по ЗОмл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (МаЗО),) і концентрували під вакуумом для одержання 652мг (9195) кислоти у виді блідо-жовтої твердої речовини.
Розчин 652мг (2ммоль) М-Вос-4,4-дифторпроліну в 1Омл 1:11 ТЕА:СНьЬСІ» перемішували при 02С протягом 45 хвилин і концентрували під вакуумом. Залишок переносили в Змл діоксану і додавали бмл 1095 водного карбонату натрію, потім розчин 675мг (Текв.) Етос-СІ у бБмл діоксану. Суміш перемішували при кімнатній с 29 температурі протягом 16 годин, розводили 20мл води, екстрагували 2 порціями по 20мл діетилового ефіру, Ге) підкисляли до рН 2 і екстрагували трьома порціями по ЗОмл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали 5О0мл насиченого сольового розчину, сушили (Ма950,;) і концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (влююючи СНьСіІ»/ СНЗОН 10:1) для одержання 85Омг (88905) со
М-Етос-4 4-дифторпроліну у виді коричнюватої твердої речовини. "Н-ЯМР (500Мгц, СОСІв) 5 2,55 (м, 1Н), 2,95 (м, 1), 3,80 (м, 2), 4,20 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 7,32 (м, 2), 7,45 (м, 2Н), 7,70 (м, 23), ЦО 7,90 (м, 2Н). Точна маса, розрахована для СооН47Р»оМО,, дорівнює т/е 373,11, знайдено т/е 3744. «- « м. ші с ;» -І щ» - о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
К «ЕЕ
Е Е рр Й -к сон о нн
Нам осн Зо о Хм
М ом а о сі Но га 27н є
Е ч- о о
Е Е
5-5 Га - он й (9) - й о нм ої о ом сі но Но ль 27
Е Е
М В. Он М М дан о (9) о о М нн но о М н о о; 27 271
Е Е ох Обох
М Огн о н о рі і о /Ф й н М щі
Нам о Й М о а Ге! а о 27а 21к
Кк Е
Ї Хо і я Хр їй
Он Ше М бан то В | н со
Нм о н " о н па оту о М «- сі щ о, г) те ат «Е
Е Е о Е Кк Е в. аа еф
Нн о Н
А ї
Фе шк. Сез по « п о 27т й Е т с о Е с Е м М сон :з» " М М сон г М 2 н о М (9) Н но ої Н н (в) М сі н в 2 8) - 279 " ве Сполуки 28а2-28с одержували відповідно до процедур, описаних для сполук 5 і 7 (схема І і схема ІІ), - заміняючи тільки Етос-пролін на Етос-диметилтіопролін на стадії 2. с) 70 И-8 о /75
М М Н ж 9) н о) н о У ' о й о 9)
Ф) ко 28а, ХМ 28с 28вЬ,х:с 60 Загальні процедури одержання сполук втілення а формули І! (схеми МІІ-МІ)
Сполуки втілення А формули І,.де К.-Н і один К5-Н.
Процедура одержання аналогів 29.
Сполуки 29а-295 одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 5 (схема І), заміняючи тільки
Етос-пролін на Етос-аланін на стадії 2 і застосовуючи або Етос-валін, або Етос-аланін, або Етос-трет-лейцин бо на стадії 3.
о но согн о по сон н н м а и Мч на: (в) М о 2 о 2ва 238 сож со о о 70 М би В
Ї КН ве о но 29п 23ь ! сон со « 7
Ся ї ві То н : зе А А, Як: НИ:
Ї НК. ж: н Мн 0: о
М; ог 720 зві. 23с бан т но со о я " см
Ф Я н бут ка не а о
Нв НН 5 Мн о о 254 29) со зо ' д о 00 рбож о но ож -
Н
М н
ЦО о: 0-7 о їм 2ве 29к о о сон о но сож З - С М АЖ Н М КА ч М 7 М 7 » н ОН й ОН " 05 о но о: о 29 15 ві -І їх -й сю 20 бе»
Ф) іме) во б5 -АВ-
о о убон о "най
Нн н м КАК н «А, тр н їн КЕН о т нн 29т а 234 сон о им ни м
М а й , сон 6: о Н о а
К 3 о М ра н 29п щі о: н ном о но пон сі 29г чо а 280 о но Он о о Бон сера н
Нн Ге! ї ї 23. -о о 5
ФЗр с
Процедура одержання аналогів 32. о
Сполуки 32а-32е одержували відповідно до процедури, описаної для сполук 5 (схема І), заміняючи тільки
Етос-пролін на 2-(трет-бутоксикарбоніламіно-2-оксо-піролідин-і-іл)у-4-метил-пентанову кислоту (30) (Меозузіет сайаіюд питрег ВВО2101) на стадії 2, за якої іде стадія 4 (схема МІЇ). со зо Сполуки втілення А формули І, де К» і Кз, спільно з атомами до яких вони приєднані, утворюють 5-ч-ленне кільце. со
Схема МІЇ «-
СО й Стадія 1 Ов З
Ето н т- т й Етос. Н -
М. КН нате) Н М. я . об Ще 2 «
Он -о с " Вос. уе є» ем в м Стадія 2 н в) о" оон -І зо
І у - Веде й ї Сон сон вес, ї | Он нн й нини н (95) о н й о н ом Стадія 4 от с» ні но
М. 3 ІК 7 зі
Ф) іме) 60 б5 о) Ге! ва н чо щі 7 КОЖ ОО М Фон | М й о ЕН Ії. - н о - о їні
Го) М сон Ге) М
Нн о Н зга зга о ви 70 : кі л сон щі й, сон н о Н н а но що о ї ке ом н (8) Н Ге! з2ь 32: | | І дл но л бан
М, НН д
Й отити н о 32с
Сполука втілення А формули І, де Х-М-СНУЗ
Схема УТІЇІ с (8)
Стадія З сн 17205 З
Етос- З ОВ ) о СОС Тої щ М т ще с - Нм з 281 зо н 2) назс-кМ-МНно
Ге) М н о н со шк м їх «- їв . Тв
Кі 33 « | -
ЗОН Стадія 4
Щ
М « о сну 8 с Ше ме Оз»Нн " | нн и?» М гав) н о 34 - Одержання їх 3-(11-ІМ-(ізохінолін-1-карбоніл)-М-меотил-гідразинкарбо-ніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляної кислоти (34). - Суспензію 0,250ммоль смоли З (схема МІ) у 1ТОмл 2095 піперидину в ОМЕ перемішували обертанням при 2) 20 кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНЗОН (один раз), 1:1 ОМЕ/ СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і СНоСЇІ» (три
Фе» рази) і швидко сушили. До смоли додавали 5мл безводного СНоСі», 0,12в8мл ОІЕА (Зекв., О,75ммоль) і 0,400мл 20956 розчину фосгену в толуолі (Зекв., 0,75ммоль). Суспензію перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш сушили і смолу промивали СН 2Сіо кілька разів. До суспензії смоли в
Бмл СНоСІ» додавали 0,13Змл метилгідразину (1Оекв., 2,5ммоль). Суміш перемішували обертанням при
ГФ) кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СН ЗОН (один раз),1:1 юю ОМЕ/ СНеоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і СНоСІ» (три рази) і сушили під вакуумом.
До порції 0,075ммоль смоли в Змл ММР додавали послідовно 52мг 1-ізохінолінкарбонової кислоти (4екв.,
О,Зммоль), О,19мл ОІЕА (Векв., О,бммоль), З7мг НОВІ (4екв., О,Зммоль) і 104мг НВТИи (4екв., О,Зммоль). Суміш 60 перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Смолу промивали послідовно ОМЕ (двічі), СНзЗОН (один раз), 1:11 ОМЕ/ СНоСІ» (двічі), СНЗОН (один раз) і СНоСІ» (три рази) і сушили під вакуумом.
Смолу обробляли 4мл 9595 розчину ТРА у воді протягом 1 години. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом для одержання масла, яке очищали ВЕРХ для одержання пойменованої в заголовку сполуки (34). бо Сполука втілення А формули І, де К4:- На: Н; -БО0-
М сон
М 2 ж ї н
Нам ом сі я б , 01 70 Одержання 3-(11-Каміно-3З-хлор-бензоїламіно)-ацетил/|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляної кислоти (01).
Одержували як описано для сполук 7, заміняючи тільки ЕГтос-аланін на Етос-гліцин на стадії З (схема Ії) для одержання 4,Змг сполуки, пойменованої в заголовку. РХ-МС (ЕБ") т/е-425,2 (МАН). - Е о м Е сон "Я о н нг ом
С н о б2 " 3-(11-К4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-ацетил/)-4,4-дифтор-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (02).
Одержували, як описано для сполук 7 і 27, заміняючи тільки Етос-аланін на Етос-гліцин на стадії З (схема
І) для одержання 10,Омг сполуки, пойменованої в заголовку. РХ-МС (ЕБ") т/е-461,2 (МАН) с
Загальні процедури одержання сполук втілення С формули І і втілення О формули І (схеми ІХ-ХХІЇ) г)
Схема ІХ
Спосіб А со й уві їй нм т -
Кз из Не
Вос М
Ва ва по Ов тах й « восу о им те ш- ою на : н о ЕОС о М їм о н О вв тт « й . х - с дозу В ві кр я ВІСН Ван йо хз» Нв -- (о нм хім ок ЕОС о
Га о М пе Но "яв -І те Спосіб В - (95)
Ва ве 1 Не вз. ЛУ вв 4) сакури до шин веди г н о 2 ЕС, КСО н о о Ви-ї й о Ви-ї о уві | ТЕА
По) | у
Ка н о й о У бо шк ке "Ре зх Кз В
Нн о: пря вки в о М ЕС Кк о
О. ве Ша) нн б5
Джерела обраних кільцевих систем
Структура Посилання й 9 Віуєніп, 0.7., 7. Ота.
Спеш., 59, рр. 6098-6100 (1994).
М то - со
Ге) бесіссо, С.Р. ес а!., 5уп. м тТеїї., рр. 615-616, (1995). 15 З о соя 20 Веппіоп, С. еб аі1., чл. Меа.
І Спет., 34, рр. 439-447
М (19891); . М З Чбепвеп, К.А. еї а1., Аста ж -о Спештіса Зсапа., 13, рр. сч сож 1097-1103 (1961). 25 о 5, щ є У продажу
ЦИ . Ге) 30 сож со - --- - - -2 ---- -Я (є 0 ПП ССПгПЇЇул і -.ш. чи
Мі, М. К., У. Ат. Спепт. г в о Вос., 119, рр 8379-8380 « 1997). и | ) ї-
СОож хі, М. еб а1., 7. Ат. Снеп. «
М бос., 120, рр. 80-86
В (1998). не) с -Ж р Мекоці, 27.У еб аї., гот ТеєкапедЯгоп Бект., 32, рр. -І М 2469-2470 (1991); т Коз5еп, К., Тебтгапейдкоп - шк сон реєт., 36, рр. 6419-6422 -о0АШ25Б 2 0955 Що о 50 се» (Ф) ко) бо б5
Схема Хх полівініл Віші
Мія піридин Ма
Ето Сі | пипоодараинн те тм 7 рн. 5 толусл Шк З в) осо ОТО 37 35 36 ' щі й виш о М
Ж ЩІ: 1м ман о м- вм пон АД 5 я В меон ОС о н весН ОБ 38, НеСНа 38, КеСНУ 44, к:4-меор- 43, К-4-МеоРв- с о . о о
Ра(РПЗР я -- « Я - 4 - о нм МВА дос
О.Є снось ОМЕ НО дено як
Х 40 со
Вишні о М виш -- оч; ер і : . «
М -- » щі З дО о; о н - от У ойчниу
О-. я беНе но 4 41. весн» 47, вк: снУ « 85. Кха-Меори: 46, Н-4-МеОРІ- ші с Етиловий ефір 5-трет-бутил-3-(2-(9Н-фтор-9-ілметоксикарбоніл-аміно)-3-метилбутирил/)-2,3-дигідро-(1,3,4) . тіадіазол-2-карбонової кислоти (37). и?» Перемішувану суспензію полівінілліридину (2,63Гг, 25ммоль) у розчині етилового ефіру
Б-трет-бутил-2,3-дигідро-(1,3,АЗгіадіазол-2-карбонової кислоти (36), (У. Мей. Спет., 34, р. 439 (1991), (2.16г, 1Оммоль) у безводному толуолі обробляли додаванням по краплях 9Н-фтор-9-ілметилового ефіру -І (1-хлоркарбоніл-2-метил-пропіл)-карбамінової кислоти (4,7бг, 12,1ммоль) у 20мл безводного толуолу. Після перемішування протягом 16 годин, суспензію фільтрували і фільтрат промивали насиченим розчином ве бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, сушили над безводним сульфатом - натрію й упарювали для одержання жовтого масла. Очищення за допомогою миттєвої хроматографії з 5р елююванням 9/1 гексан/етилацетат дало 2,6бг (вихід 4990) сполуки, пойменованої в заголовку (37) у виді
Мамі прозорого, в'язкого масла. "Н ЯМР (500МГц, СОзО0) 5 0,89 (д, 1,5Н), 0,93 (д, 1,5Н), 1,00 (д, 1,5Н), 1,06
Фе (д, 1,5), 1,22 (т, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 2,12-2,22 (т, 0,5Н), 2,32-2,42 (м, 0,5Н), 4,18-4,28 (м, 2Н), 4,31-4,45 (м, 2Н), 4,96-5,01 (м, 0,5Н), 5,02-5,10 (м, 0,5Н), 5,52 (0, 0,5Н), 5,61 (д, 0,5Н), 6,10 (с, 0,5Н), 6,13 (с, 0,5Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,56-7,64 (т, 2Н), 7,73-7,78 (м, 2Н).
Етиловий ефір 3-(2-ацетиламіно-3-метилбутирил)-5-трет-бутил-2,3-дигідро-|1,2,4)тіадіазол-2-карбонової о кислоти (38).
До розчину (37) (Схема ІХ) (0,508г, О0,94ммоль) у СНУСМ (1Омл) додавали діетиламін (мл). Розчин ко перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, видаляли під вакуумом і отримане масло азеотропували за допомогою СНоСі» (4х). Сире масло розчиняли в СН 2Сіо (5мл) і додавали триетиламін 60 (0,2бмл, 1,8бммоль) і ацетилхлорид (8Омкл, 1,їммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 2 годин. Розчинник упарювали, сирий матеріал розчиняли в ЕЮАс, промивали 0,5М
Мманзо, (2х), насиченим МанНнсСоО»з (2х) і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зоО»,, фільтрували й упарювали для одержання жовтого масла. Очищення за допомогою миттєвої хроматографії на силікагелі з використанням гексан/є(ОАс (95/5 до 90/1095) дало продукт у виді жовтого масла (0,301г, вихід 65 8995), "Н-'ЯМР (5ХО0МГц, СОСІз) 5 0,88 (дд, ЗН), 0,99 (дд,ЗН), 1,16-1,45 (м, 12Н), 2,02 (с, ЗН), 2,09-2,19 (м, 0,5Н), 2,30-2,40 (м, 0,5Н), 4,12-4,29 (м, 2Н), 5,20-5,27 (м, 0,5Н), 5,30-5,36 (м, 0,5Н), 6,60 (с,0,5Н), 6,90
(с,О,5Н), 6,20-6,31 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка С18), (суміш діастереомерів) 7,77, 7,98хв, РХ-МС (ЕВБ") т/е-358,3 (МАН). 3-(2-Ацетиламіно-3-метилбутирил)-5-трет-бутил-2,3-дигідро-|1,2,4)тіадіазол-2-карбонова кислота (39).
До розчину 38 (0,301г, О0,84ммоль) у МеонН (1Омол) додавали ІМ розчин Масон (1,7мл, 1,7ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і розчинник упарювали. Залишок розчиняли в
ЕЮАс, промивали 0,5М Манзо, (2х) і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зо,, фільтрували й упарювали для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді жовтої твердої речовини (0,277г, кількісно). 70 Одержання алілового ефіру 2-(бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти (40).
Сполуку 40 одержували з трет-бутилового ефіру З3-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти за допомогою модифікованої процедури, описаної в Віоогд. Мед. Спет. І ей. Мої. 2, Мо. б, рр. 613-618, (1992).
До розчину ДМСО (27,52г, З52ммоль) у СНЬСІ» (24Омл) при -782С додавали оксалілхлорид (24,4г, 192мМмоль).
Через 15хв повільно додавали розчин трет-бутилового ефіру З3-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної 75 кислоти (41,44г, 16бммоль) у СНЬСІ»Ь (100мл) і перемішували при -782С ще протягом 1,5 годин. Додавали СІЕА (62,0г, 486б0ммоль) і суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 15хв. Отриманий розчин розводили СНоСі» (З0Омл), промивали 0,5М Манзо, (500мл х 2), водою (З00мл х 2) і насиченим сольовим розчином (400мл х 2). Органічний шар сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували під вакуумом до об'єму 200мл. До цього розчину додавали бензиловий спирт (48г, 444ммоль), після чого додавали ЗА молекулярні сита (30г) і п-толуолсульфонову кислоту (0,8г). Реакційну суміш перемішували протягом 4 днів і додавали ТЕА (9бмл). Отриману суспензію перемішували протягом однієї години і потім випарювали під вакуумом. Додавали етилацетат (500мл) і суміш фільтрували через целіт. Фільтрат промивали насиченим МансСо»з (500мл х 2), водою (400мл х 2) і насиченим сольовим розчином (З00мл х 2). Органічний розчин сушили над безводним Ма»5О), фільтрували й упарювали під вакуумом для одержання блідо-жовтого с масла, що перемішували з гексаном (400мл х 2) для одержання З1г сирого продукту з нижнього шару залишку. г)
Хроматографія з використанням етилацетату/гексану (від 4/96 до 22/78) дала 6,97г алілового ефіру анти-2-(бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)у-карбамінової кислоти (з більшою відн. рухл.), 4,53г син-діастереомера і 12,97г суміші діастереомерів (загальний вихід 5395), "Н-ЯМР (500МГц, СОСІї) для анти-діастереомера: 5 2,41-2,45 (м, Н), 3,02-3,07 (м, Н), 4,28 (розш., Н), 4,50-4,80 (м, ЗН), 4,80-5,15 (м, о 2Н), 5,24-5,32 (м, 2Н), 5,48 (с, Н), 5,88-6,00 (м, Н), 7,31-7,56 (м, 5Н); ог син-діастереомера: 5 2,49-2,53 (м, Н), со 2,83-2,89 (т, Н), 4,57-4,65 (м, 4Н), 4,87-4,90 (м, Н), 5,12-5,30 (м, ЗН), 5,52-5,53 (д, Н), 5,88-6,00 (м, Н), «- 7,31-7,39 (м, 5Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 10,4Охв для анти-діастереомера і 10,37хв для син-діастереомера; РХ-МС: т/2 - 292 (МАН). « (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідрофуран-3-іл)-амід ча 3-(2-ацетиламіно-3-метилбутирил)-5-трет-бутил-2,3-дигідро-І(1,2,4)гіадіазол-2-карбонової кислоти (41).
До розчину алілового ефіру (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З-іл-карбамінової кислоти (40) (0,385Гг, 1,32ммоль) у ОМЕ (2мл) і СНЬСІ» (2мл) додавали ОМВА (0,456г, 2,92ммоль) і РЯ(РРНз)4 (0,136г, О,12ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв. Додавали розчин (39) у СН Сі» (4,5мл) і ОМЕ « (О,5мл), потім НОВТ (0,168г, 1,24ммоль) і ЕОС (0,256г, 1,3Зммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній пт») с температурі протягом 18 годин під М». Розчинник упарювали. Сирий матеріал розчиняли в Е(Ас, промивали 0,5М Мманзо, (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зО,, :з» фільтрували й упарювали для одержання жовтої твердої речовини. Очищення за допомогою миттєвої колонкової хроматографії дало сполуку, пойменовану в заголовку (41) у виді суміші діастереомерів (374мг, вихід 8895). "ЯН-ЯМР (БО0МГЦ, СОСІв) 5 0,75-1,05 (м, 6Н), 1,19-1,34 (м, 9Н), 1,93-2,08 (м, ЗН), 2,19-2,50 (м, 2Н), -І 2,80-3,03 (м, 71Н), 4,56-4,93 (м, ЗН), 5,02-5,20 (м, 71), 5,46-5,56 (м, 1Н), 5,95-6,16 (м, 2Н), 6,86-6,95 (м, їх 1Н), 7,20-7,43 (м, 5Н), Аналітична ВЕРХ (колонка С18), (суміш діастереомерів) 8,58хв, РХ-МС (Е5") т/е-519,2 (МН). -- Одержання сю 50 3-Ц3-(-2-ацетиламіно-3-метил-бутирил)-5-трет-бутил-2,3-дигідро-І(1,3,4Ігіадіазол-2-карбоніл|-аміно)-4-оксо-масл яної кислоти (42).
І) Зразок 45мг (0,087ммоль) 41 пдролізували по способу А (дивися схему ХХІЇЇ) для одержання 17мг (вихід 4590) сполуки, пойменованої в заголовку.
Аналітична ВЕРХ (колонка С18): 5,15хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-429,3 (МАН).
Етиловий ефір
ГФ! Б-трет-бутил-3-(2-(4-метокси-бензоїламіно)-3-метил-бутирилі-2,3-дигідро-І1,3,Згіадіазол-2-карбонової кислоти (43). о Застосовували спосіб, описаний вище для сполуки 38, з використанням анізоїлхлориду для одержання 216бмг (5095) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (5Х00МГц, СОСІв) 5 0,92 60 (д, 1,5), 0,98 (д, 1,5Н), 1,03 (д, 1,5), 1,07 (д, 1,5Н), 1,21 (т, ЗН), 1,28 (с, (Н), 2,21-2,28 (м, 0,5Н), 2,41-248 (м, 0,5Н), 3,83 (с, ЗН), 4,15-428 (м, 2Н), 541-546 (м, 0,5Н), 5,48-5,53 (м, 0,5Н), 6,08 (с,
О,5Н), 6,13 (с, 0,5Н), 6,75 (д, 0,5Н), 6,85 (д, 0,5Н), 6,91 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н).
Б-стрет-бутил-3-(2-(4-метокси-бензоїламіно)-3-метил-бутирил/|-2,3-дигідро-(1,3,А)гіадіазол-2-карбонова кислота (44). бо За допомогою процедури, описаної для 39, отримано 18Омг (кількісно) сполуки, пойменованої в заголовку, у -Б4-
виді білої твердої речовини. "Н яЯМР (50оМГц, СОСІз) 6 0,92 (д, 1,5Н), 0,96 (д, 1,5Н), 1,03 (д, 1,5Н), 1,07 (д, 1,58), 2,22-2,30 (м, 0,5), 2,37-2,45 (м, 0,5Н), 3,83 (с, 1,5Н) 3,84 (с, 1,5Н), 5,41-5,48 (м, 1Н), 6,14 (с, 0,5Н), 6,15 (с, 0,5Н), 6,87-6,95 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, ЗН). (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід
Б-трет-бутил-3-(2-(4-метокси-бензоїламіно)-3-метил-бутирилі-2,3-дигідро-І1,3,Згіадіазол-2-карбонової кислоти (45а і 455).
За допомогою процедури, описаної для 41, одержували сиру сполуку, пойменовану в заголовку, у виді 4 діастереомерів. Сирий матеріал очищали за допомогою миттєвої хроматографії, елююючи градієнтом від СНоСі»о 70 до СНоСіо/етилацетат (6/4) для одержання Зімг компонента з більш високою відн. рухл. у виді окремого діастереомера (45а). Аналітична ВЕРХ (колонка Місгозогь С18) 19,87хв. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв). (окремий діастереомер) 5 1,04 (д, ЗН), 1,14 (д, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 2,77 (д, 058), 2,81 (д, 0,5Н), 2,90 (д, 0,5Н), 2,95 (д, 0,5Н), 3,84 (с, ЗН), 4,44-4,49 (м, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 6,37 (с, МН), 6,41 (д, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н), 7,75 (д, 2Н), 7,92-7,96 (м, 1Н).
Фракція з меншою відн. рухл. містила 185мг твердої речовини у виді суміші 3:1:2 діастереомерів (455),
Аналітична ВЕРХ: колонка Місгозогр С18, 19,00, 19,26, 20,02хв, "Н ЯМР (50ОМГц, СОС) (суміш 3:12 З діастереомерів) 5 0,89 (д, 2,25Н), 0,98 (д, 0,75Н), 1,02 (д, 0,5Н), 1,03 (д, 1,5Н), 1,08 (д, 0,25Н), 1,10 (д, 0,75Н), 1,16 (с, 0,75Н), 1,17 (с, 2,25Н), 1,23 (с, 0,375Н), 1,24 (с, 1,125Н), 1,28 (с, 1125 Н), 1,29 (с, 3,375Н), 2,12-2,18 (м, 0,33Н), 2,32-2,42 (м, 0,67Н), 2,43-2,51 (м, 0,5Н), 2,61-2,67 (м, 0,5Н), 2,84-2,92 (м,
ОБН), 2,96-3,07 (м, 0,5Н), 3,85 (с, ЗН), 4,58-4,71 (м, 2Н), 4,81 (д, 0ОМ16Н), 4,86 (д, 0,32Н), 4,91 (д, 0,52Н), 5,09-5,13 (м, 0,3З3Н), 5,14-518 (м, 0,67Н), 5,35 (дд, 71Н), 546 (с, 016Н), 5,53 (д, 0,32Н), 5,58-5,62 (д, 0,52Н), 6,17 (с, 0,52Н), 6,20 (с, 016Н), 6,34 (с, 0,32Н), 6,50 (д, 0,32Н), 6,62 (д, О16Н), 6,67 (д, 0,52Н), 6,86 (д, 0,33Н), 6,91 (д, 0,67Н), 6,94 (д, 1,0Н), 7,24-7,43 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н), 7,70 (д, 0,ЗЗН), 7,71 (д, 0,67Н), 7,76 (д, 1Н). с
Одержання 3-((5-трет-бутил-3-(2-(4-метокси-бензоїламіно)-3-метил-бутирил/ц-2,3-дигідро-(/1, З, 4) Ге) тіадіазол-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляної кислоти (46а).
Зразок 45а в кількості ЗОмг гідролізували по способу В (дивися схему ХХІЇЇ) для одержання Змг (вихід 30905) бажаного продукту. Аналітична ВЕРХ (колонка Місговогр С-18, ацетонітрил/вода з буфером ТЕА) 12,85хв, "Н
ЯМР (500МГц, СО500) 5 0,98-1,1 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н), 2,20-2,31 (м, 1Н), 2,40-2,48 (м, 1Н), 2,6-2,72 (м, о 1Н), 3,84 (с, ЗН), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,56-4,62 (м, 1Н), 5,25-5,32 (м, 1Н), 6,24-6,28 (м, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н). (зе)
Одержання 3-(5-трет-бутил-3-(2-(4-метокси-бензоїламіно)-3-метил-бутирил/|-2,3-дигідро-|(1,3,41 - тіадіазол-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляної кислоти (466).
Зразок 456 у кількості ЗОмг (суміш З діастереомерів) гідролізували по способу В (дивися Схему ХХІЇЇ) для « з одержання 22мг (вихід 8495) бажаного продукту у виді суміші 3:2 діастереомерів. Аналітична ВЕРХ (колонка м
Місгозого циано) 7,08, 7,78хв. "Н ЯМР (500МГц, СО5О0) 5 0,98-1,08 (м, 4Н), 1,09-1,12 (м, 2Н), 1,29 і 1,31 (2 синглета, 9Н), 2,23-2,30 (м, 0,5Н), 2,36-2,55 (м, 1,5Н), 2,62-2,72 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 4,18-4,27 (м, 1Н), 4,58-4,65 (м, 1Н), 5,27-5,33 (м, 1Н), 6,23-6,27 (м, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 7,70-7,88 (м, 2Н).
Схема ХІ « о Ж що с о, . обу он -й- С су ц ФІ но о сожвш а Сови 47 ча вк - ї : ( р я но (и - н М т е; гу - су О сови
Фо Н с о що
Ї
(ФІ о о о они ве 60 о 52
Трет-бутиловий ефір 1-(2-бензилоксикарбоніламіно-2-метил-пропіоніл)-піролідин-2-карбоновох кислоти (49).
До розчину трет-бутилового ефіру проліну (47) (2,00г, 12ммоль, у СНоСІ» (15мл) додавали
М-карбобензилокси-2-метилаланін (3,05г, 1їЗммоль), НОВТ (2,36г, 17ммоль) і ЕОС (3,43г, 18ммоль) і розчин 65 перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 48 годин. Розчинник упарювали, сирий матеріал розчиняли в Е(Ас, промивали 0,5М Мманзо , (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували й упарювали для одержання білої твердої речовини (4,68г, 100965), "Н-НМР (500МГц, СОСІї) 5 1,20-2,15 (м, 4Н), 1,43 (с, 9НУ, 1,59 (д,бН), 3,21-3,79 (м, 2Н), 4,35 (розш. с, 1Н), 4,82-5,19 (м, ЗН), 5,74 (розш. с, 1Н), 7,17-7,49 (м, 5Н). Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 10,66 в. РХ-МС (Е5") т/е- 391,3 (МАН).
Трет-бутиловий ефір 1-(2-(4-метокси-бензохламіно)-2-метил-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (50).
До розчину 49 (1,00г, 2,5бммоль) у МеоОнН (20мл) додавали 1095 Ра/С (200мг) і суміш перемішували в атмосфері Но протягом 2 годин. Суміш фільтрували через 0,45мкм РТЕРЕ фільтр і розчинник видаляли під вакуумом для одержання безбарвного масла. Це масло розчиняли в СН 5Сі» (25мл) і додавали ОІЕА (6ббомкл, 70 З,79ммоль) і пара-анізоілхлорид (48Омг, 2,8ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері
Мо протягом 18 годин. Розчинник видаляли під вакуумом і масло розчиняли в ЕІЮАс. Органічну фазу промивали 0,5М Манзо, (2х), водою, насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над
Ма»5зО,, фільтрували й упарювали для одержання білої твердої речовини, яку очищали миттєвою колонковою хроматографією з елюцією СНЬСІ./Меон (від 99/1 до 98/295) для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, 75 у виді білої твердої речовини (б55мг, вихід 6590). ТН-ЯМР (50ОоМГц, СОСІ5) 5 1,47 (с, 9Н), 1,68-2,24 (м, 5Н), 1,80 (д, 6Н), 3,55-3,68 (м, 71Н), 3,72-3,93 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 4,43-4,55 (м, 1), 6,90 (д, 2Н), 7,60 (розш. с, 1Н), 7,77 (д, 2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 8,98хв. (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-метокси-бензоіламіно)-2-меггил-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (51).
До розчину 50 (325мг, 0,8Зммоль) у діоксані (мл) додавали триетиламін (46Змкл, З,32ммоль) і ТМ5-трифлат (642мкл, 3,32ммоль), розчин перемішували при 1002 протягом 5 годин і потім при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили водою, рН доводили до 8 насиченим Мансо з, екстрагували
ЕСО, сушили над Ма»5О,, фільтрували й упарювали для одержання білої твердої речовини (23Омг, вихід 83905), яку використовували безпосередньо на наступній стадії. с
До розчину алілового ефіру (2-бензилокси-5-оксо-тетрапдрофуран-3-іл)-карбамінової кислоти (40) (1,0277,. (У
З,бБммоль) у СНЬСІ» (20мл) додавали ОМВА (54Змг, 3,48ммоль) і Ра (РРНз) 4 (280мг, 0,24ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 20 хвилин. Додавали розчин 1-(2-(4-метокси-бензоіламіно)-2-метил-пропіо-ніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (818мг, 2,45ммоль) у СНьоСІі» (Бмл) і потім НОВТ (0,534г, 3,95ммоль) і ЕОС (7З38мг, 3,84ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній о температурі протягом 18 годин в атмосфері М». Розчинник упарювали, сирий матеріал розчиняли в ЕЮАс, со промивали 0,5М Манзо, (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним
Ма»5зО,, фільтрували й упарювали для одержання жовтої твердої речовини. Очищення миттєвою колонковою -- хроматографією з елюцією етилацетатом/гексанами (від 20/80 до 50/5095) дало продукт у виді блідо-жовтої «Її твердої речовини (7бОмг, вихід 6190). ТН-ЯМР (50оМГц, 20500) 5 1,53 (д, 6Н), 1,65-1,93 (м, ЗН), 1,96-2,14 (м, 71), 2,60 (дд, 01), 2,77 (дд, 0,85Н), 2,94 (дд, 085Н), 3,04-3,11 (м, 0,2Н)., 3,42-3,52 (м, 1Н), - 3,57-3,67 (м, 1), 3,84 (с, ЗН), 4,38-4,76 (м, ЗН), 4,84 (д, 71Н), 5,64-5,70 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,23-7,43 (м, 5Н), 7,78-7,97 (м,. 2Н).
Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 13,32, 14,37хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-524,3 (МАН). « 20 Одержання - с 3-(11-(2-(4-метокси-бензоїламіно)-2-метил-проліоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляної кислоти (52).
Зразок 51 у кількості б1мг (0,14ммоль) гідролізували по способу С (дивися Схему ХХІЇЇ) для одержання ЗОмг ;» (вихід 6095) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 6,79хв. РХ-МС (Е5") т/е-434,3 (МН). -І щ» - о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 -58в-
Схема ХІЇ о нс Нам КИ --к м 0; обоз й содв 53 Х 54, ХеН. у«МеО 58, ХСІ, уе МН
І о дит суку н М М о нн 9 х М; а ро о бою х
ББ, ХЕН, ТеМеО 55, ХАН, х-МеО 60, хе, же мно 59, Хе, у- МНо х
О2н я де х х и К о о 57, ХеН, ї-МеО 61, Хе, Ух МН
Трет-бутиловий ефір 1-І(2-(4-метокси-бензоіламіно)-3-метилбутирил|піролідин-2-карбонової кислоти (54). со
До суспензії Н-маІ-рго-сїВи-НСЇ (53) (2,011г, 7,44ммоль) у СНЬСІ» (20мл) додавали ОІЕА (3,2мл, 18,4ммоль) і потім розчин 4-метокси-бензоілхлориду (1,26г, 7,4ммоль) у СНоСІ» (мл). Розчин перемішували при кімнатній о температурі в атмосфері азоту протягом 1 години і потім концентрували. Отримане масло розчиняли в Е(ОАс, -- промивали 0,5 М КНБЗО, (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином, потім концентрували під « вакуумом для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини (2,814г, вихід 9495). "ЯН-'ЯМР (БО0МГЦц, СОСІЗ) 5 1,05 (дд, 6Н), 1,46 (с, 9Н), 1,88-2,29 (м, 5Н), 3,65-3,74 (м, 1Н), 3,81-3,р929. . ї- (м, 1Н), 3,85 (с, 3), 4,32-4,42, (м, 1Н), 4,81-4,91 (м, 1Н), 6,79-6,86 (м, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н).
Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 10,18хв. (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідрофуран-З-іл)амід « 1-(2-(4-метокси-бензохламіно)-3-метилбутирил/|-піролідин-2-карбонової кислоти (56).
Зразок 54 у кількості 1,079г (2,67ммоль) розчиняли в 1595 ТРА у СНЬСІ» (40мл) і перемішували при кімнатній в) с температурі протягом 4 годин. Розчинник концентрували під вакуумом для одержання 55 у виді білої твердої "» речовини (0,93г, 10090), яку використовували на наступній стадії. " До розчину 40 (1,796г, 6,17ммоль) у СНЬСІ (20мол) додавали ЮОМВА (1,119г, 7,17ммоль) і РЯ(РРАз)4 (0,683Гг, 0,59ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Додавали розчин 55 (0,928Гг, 2,6б'ммоль) у СНЬСІ (17мл) і ОМЕ (2мл), після чого додавали НОВТ (0,811г, б, Оїммоль) і ЕОС (1,16Гг, - б,04ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин в атмосфері М». їх Розчинник упарювали, сирий матеріал розчиняли в ЕЮАс, промивали 0,5М Манзо), (2х), насиченим МансСоОз (2х) і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зО,), фільтрували й упарювали для одержання - жовтої твердої речовини. Очищення миттєвою колонковою хроматографією з елюцією етилацетатом/ СН 5С1і2 с 20 (від 10/90 до 40/6095) дало сполуку, пойменовану в заголовку, у виді блідо-жовтої твердої речовини (91Омг, вихід 6396). "Н-ЯМР (500МГц, СОСІз) 5 0,96 (дд, 6Н), 1,84-2,19 (м, 4Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,45 (дд, 1Н), с» 2,80-2,98 (м, 1Н), 3,60-3,72 (м, 1Н), 3,82-3,95 (м, 7Н), 3,86 (с, ЗН), 4,26-4,р95 (м, 6Н), 5,41 (с, 02Н), 5,53 (д, 0,8Н), 6,67-6,77 (м, 1Н), 6,88-6,99 (д, 2Н), 7,22-7,57 (м, 5Н), 7,71-7,82 (д, 2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 9,21хв, РХ-МС (ЕВ") т/е- 538,3 (М'-Н). 59 3-(11-(2-(4-Метокси-бензоїламіно)-3-метил-бутирил/|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (57).
ГФ) Зразок 56 у кількості 125мг (0,2Зммоль) гідролізували по способу А (дивися Схему ХХІЇЇ) для одержання ко бомг (вихід 5895) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 5,71хв, РХ-МС (Е58") т/е-448,2 (М.Н).
Одержання 4-аміно-3-хлор-бензойної кислоти: во Суспензію 4-аміно-3-хлорбензонітрилу (4,82г, 31,58ммоль) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником у 6М НСЇ (140мл). Осад розчиняли при нагріванні для одержання безбарвного розчину При подальшому нагріванні розчин каламутнів. Через 9 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад, що утворився, відфильтровували, розчиняли в ТГФ і розчинник упарювали. Залишок повторно концентрували з толуолу для одержання білої твердої речовини (3,18г, вихід 5995). "Н-ЯМР (500МГЦц, СОз0О0:СОСІ» 1:4) 5 6,80 65 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 8,73хв.
Трет-бутиловий ефір 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-3-метилбутирилі|-піролідин-2-карбонової кислоти
До суспензії 53 (1,707г, 6,31ммоль) у СНоСІ» (25мл) при 023 додавали ОІЕА (3,2мл, 18,4ммоль) і потім розчин 4-аміно-3З-хлорбензойної кислоти (1,298г, 7,5бммоль), НОВТ (1,005г, 7,44ммоль) і ЕОС (1,456г, 7,58ммоль).
Отриману суміш перемішували при 02С протягом 15 хвилин, потім давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Розчинник упарювали, отримане масло розчиняли в ЕЮАс, промивали 0,5М
Мманзо, (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином для одержання білої твердої речовини (2,68г). Миттєва хроматографія з використанням Меон/сСнН 5Сіо (від 1/99 до 2/9895) дала 2,04г (вихід 76905) сполуки 58 у виді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (50оМГц, СОСІв) 5 1,05 (дд, 6Н), 1,47 (с, 9Н), 1,86-2,29 70 (м, 5Н) , 3,62-3,78 (м, 1Н) , 3,78-3,94 (м, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,79-4,89 (дд, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 16,18хв. РХ-МС (Е5") т/е-424,3 (М.-Н). (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-3-метилбутирил/|-піролідин-2-карбонової кислоти (60).
Зразок 58 у кількості 0,632г (1,49ммоль) розчиняли в 5095 ТРА у СН-СІ» (20мл) і розчин перемішували при 72 кімнатній температурі протягом 2 годин. ТЕА, що залишилася, видаляли повторним концентруванням з СН 2Сі» (3х) для одержання продукту у виді білої твердої речовини.
Зразок у кількості З385мг (1,04ммоль) вводили в реакцію із сполукою 40 по способу, використаному для сполуки 56. Сполуку(б0), пойменовану в заголовку, виділяли у виді жовтої твердої речовини (265мг, вихід 4595). "Н-ЯМР (500МГц, СО3О0) 5 0,89-1,12 см, 6Н), 1,72-2,26 (м, 5Н), 2,49 (дд, 0,25Н), 2,60 (дд, 0,7Н), 2,80 (дд, 0,75Н), 2,96-3,09 (м, 0,3Н), 3,64-3,77 (м, 1Н), 3,94-4,10 (м, 1Н), 4,20-4,74 (м, 4Н), 4,76-4,95 (м, 1Н), 5,51 (с, 0,5Н), 5,61-5,70 (м, 1,5НІ, 6,79 (дд, 1Н), 7,23-7,43 (м, 5Н), 7,48-7,61 (м, 1,4НІ, 7,68-7,81 (м, 1Н), 7,99-8,12 (м, 0,6Н).
Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 14,90, 15,20хв, РХ-МС (ЕБ") т/е-557,2 (МАН). 3-(11-(2-(4-Аміно-3-хлор-бензоіламіно)-3-метил-бутирил/|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна см кислота (61). (о)
Зразок 60 у кількості 45мг (0,08ммоль) гідролізували по способу А (дивися Схему ХХІЇІ) для одержання ЗОмг (вихід 8095) сполуки, пойменованої в заголовку: ІН яЯМР (50оМГц, 20500) 5 1,06 |дд, 6Н), 1,7-8-2,38 (м, 5Н), 2,38-2,86 (м, 2Н), 3,62-3,83 (м, 1Н), 4,12-4,76 (м, 4Н), 7,04-7,21 (м, 1Н), 7,58-8,01 (м, 2Н); Аналітична «(93 зо ВЕРХ 8,16хв. РХ-МС (Е5") т/е-467,3 (М'-Н). схема ХІЇЇ о «- о « тов, о, ----. ОО ї-
Но сову йо сов
Я не 62 63 « 40 . | - с . й бу Ів
ОН ши мини є дою ст тд т й щ я 5 т» 65 9 в4 - Трет-бутиловий ефір /1-(2-(4-гідрокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-3-метил-бутирил|-піролідин-2-карбонової оз 20 кислоти (63).
До розчину 62 (отриманому з 53 і Гтос-СІ) (б0Омг, 1,22ммоль) у безводному ОМЕ (10мл) додавали діетиламін с» (Змл). Розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом З годин і розчинник упарювали.
Отримане масло розчиняли в СН 5Сі» (8мл), до розчину додавали 3,5-диметил-4-гідроксибензойну кислоту (0,302г, 1,82ммоль), НОВТ (338мг, 2,5ммоль) і ЕОС (0,456г, 2,4Зммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 18 годин. Розчинник концентрували під вакуумом і отримане масло
ГФ) розчиняли в ЕЮАс, промивали 0,5М Мманзо, (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином для кю одержання сирого продукту у виді білої твердої речовини (0,80г). Миттєва хроматографія з елюцією
Меон/сньесі» (від 1/99 до 2/98965) дала ЗВОмг (вихід 7596) білої твердої речовини. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІВ5) 5 во 1,06 (дд, 6Н), 1,47 (с, 9Н), 1,90-2,32 (м, 5Н), 2,24 (с, 6Н), 3,65-3,75 (м, 1Н), 3,84-3,92 (м, 1Н), 4,36-4,42 (м, 1Н), 4,82-4,88 (м, 1Н), 5,53-5,61 (м, 1Н), 6,77-6,85 (м, 1Н), 7,42 (с, 2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 17,53хв, РХ-МС (ЕБ") т/е-419,3 (МАН). (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-гідрокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-3-метил-бутирилі|-піролідин-2-карбонової кислоти (64). 65 Сполуку (64), пойменовану в заголовку, у виді блідо-жовтої твердої речовини (352мг, вихід 72905), одержували з 63 і 40 по способу, використаному для одержання 56. "Н-ЯМР (500МГЦц, СО5О0) 5 0,83-1,28 (м,
б6Н), 1,66-2,37 (м, ЗН), 2,23 (с, 6Н), 2,48-2,54 (м, 02Н), 2,61 (ддд, 0,8Н), 2,72 (ддд, 0,9Н), 3,01-3,09 (м, 1Н), З, 66-3, 76 (м, 1Н), 3,95-4,07 (м, 1Н), 4,48-4,73 (м, ЗН), 4,75-4,92 (м, 1Н), 5,45-548 (м, ОН), 5,61-5,64 (м, 0,1Н), 5,64-5,70 (м, 0,8Н),- 7,21-7,62 (м, 6Н), 7,88-8,04 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка цианоХсуміш 2 діастереомерів) 17,73хв, РХ-МС (Е5") т/е- 552,3 (М.Н). 3-((1-(2-(4-гідрокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-3-метил-бутирил/|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-маслян а кислота (65).
Зразок 64 у кількості 160мг (0,29ммоль) гідролізували по способу А (дивися Схему ХХІЇЇ) для одержання 13,1мг (вихід 1095) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 10,2вхв. РХ-МС (ЕВ") 70 т/е-462,2 (М.--Н). схема ХІУ ге - -- збе но со» Ву - по Сон в. 66. в ше кава що щі 69 о вв
Трет-бутиловий ефір //1-(2-(2-9Н-флуорен-9-іл-ацетиламіно)-3,3-диметил-бутирил/|-піролідин-2-карбонової кислоти (66). о
До розчину Н-рго-ОЇВи (53) (1,033г, б. Оммоль, І, Схема 5) у СНоСІ» (2б0мл) І ОМЕ (б5мл) додавали (9
Етос-Чец-ОН (2,337г, б6,бОммоль, І, Схема 5), НОВТ (1,63г, 12,1ммоль) і ЕОС (2,30г, 12,0ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 18 годин. Розчинник видаляли під вакуумом,і (7 залишок розчиняли в Е(Ас, промивали 0,5М Манзо у (2х), насиченим МансСо»з (2х) і насиченим сольовим «г розчином. Органічний шар сушили над безводним Ма»5О, і упарювали для одержання блідо-жовтої твердої 3о речовини (3,65г). Миттєва хроматографія з використанням ЕАс/гексанів (від 10/90 до 20/8095) дала сполуку, - пойменовану в заголовку, (66) (2,25г, вихід 7495). "Н-ЯМР (500МГц, СОСІї) 5 1,09 (с, 9Н), 1,47 (с, 9Н), 1,79-2,28 (м, ЗН), 3,62-3,72 (м, 1Н), 3,76-3,83 (м, 1Н), 4,18-443 (м, 4Н), 5,48-5,67 (м, 1Н), 7,28-7,44 (м,
АН), 7,55-7,64 (м, 2Н), 7,-72-7,82 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 11,95хв, РХ-МС (ЕБ") т/е-507,3 « зо МН). - с Трет-бутиловий ефір 1-(2-(4-метокси-бензоїламіно)-3,3-диметил-бутирил/|-піролідин-2-карбонової кислоти (67). :з» До розчину 66 (0,503г, О0,99ммоль) у ОМЕ (8мл) додавали діетиламін (2,5 мл), розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і розчинник упарювали. Отриманий залишок повторно концентрували з
СНЬСІ» (3Хх) Отримане масло розчиняли в СН 2Сі» (ОУмл) і ОСІБА (26бОмкл, 1,9ммоль) і додавали 45 . й й й -1 4-метокси-бензоїл хлорид (190мг, 1,05ммоль). Розчин перемішували в атмосфері Мо протягом 18 годин і розчинник концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в ЕЮАс, промивали 0,5М Мманзо, (2х), насиченим т. Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином, потім сушили над безводним Ма»зо), і упарювали для одержання - білої твердої речовини (0,529г). Миттєва хроматографія на силікагелі з використанням Меон/ СН Сі» (від 1/99 5р ДО 2/9895) дала сполуку, пойменовану в заголовку, (2,25г, вихід 7495), "Н-ЯМР (500МГц, СО3О0) 5 1,01. (с, о 1,4Н), 1,11 (с, 7,6Н), 1,73-2,25 (м, 4Н) 2,47-2,77 (м, 1Н), 2,81 (дд, 0,7Н), 2,91-3,11 (м, 0,ЗН), 3,61-4,03 с» (м, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 4,29-4,49 (м, 1Н), 4,49-5,00 (м, 5Н), 5,46 (с, 0,15Н), 5,58-5,73 (м, 0,85Н), 6,94-7,04 (м, 2Н), 7,27-7,41 (м, 4Н), 7,61-7,73 (м, 1Н), 7,74-7,84 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 13,1Охв. (2-бензоїлокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід дво 1-2-(4-метокси-бензоїламіно)-3,3-диметил-бутирил|-піролідин-2-карбонової кислоти (68).
До розчину 67 (0,90г, 1,74ммоль) у СНЬСІ» (25мл) додавали 2,6б-лутидин (2,1мл, 18,0ммоль) і ТМ5-трифлат (Ф, (2,Змл, 11,0ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 1,5 ко годин. Отриману суміш розводили СНоСі», промивали 1095 Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином, потім сушили над Ма»ЗО), фільтрували й упарювали. Залишок розчиняли в СН Сі», потім обробляли ОІЕА (0,бмл, бо Зммоль) і 4-метокси-бензоїлхлоридом (0,355г, 2,09ммоль) і перемішували в атмосфері Мо при кімнатній температурі протягом 18 годин. Сирий продукт очищали миттєвою хроматографією з елюцією СН 52СІ/мМеон (99/1) для одержання сполуки, пойменованої в заголовку (274мг, вихід 2895). "Н-ЯМР (Б00МГЦц, СО5О0) 5. 1,01 (с, 1,4Н), 1,11 (с, 7,6Н), 1,73-2,25 (м, 4Н), 2,47-2,77 (м, 71), 2,81 (дд, 0,7Н), 2,91-3,11 (м, 0,ЗН), 3,61-4,03 (м, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 4,29-4,49 (м, 1Н), 4,49-5,00 (м, 5Н), 5,46 (с, 0,15Н), 5,58-5,73 (м, 0,85Н), 65 6,94-7,0.4 (м, 2Н), 7,27-7,41 (м, 4Н), 7,61-7,73 (м, 1Н), 7,7,4-7,84 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 17,03, 17,39хв, РХ-МС (ЕБ") т/е-552,3 (МАН).
3-(11-(2-(4-Метокси-бензохламіно)-3,3-диметил-бутирил|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (69).
Зразок 68 у кількості 117мг (0,21ммоль) гідролізували по способу С (дивися Схему ХХІЇЇ) для одержання 4Омг (вихід 4195) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 7,16бхв, РХ-МС (ЕБ") т/е-462,3 (М.Н).
Схема ХУ о 70 шк си -7-ОтН0т Аої, У в! о сосна Но ом то той Й й | ' ! о : іє ян я й с (в) сі н 73 72
Бензиловий ефір 1-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-3,3-диметил-бутирил)-піролідин-2-карбонової кислоти (70).
До суспензії Н-рго-ОВ21І-НСЇІ (2,00г, 8,66 ммоль) у СНоСі» (20мл) додавали ОІЕА (2,25мл, 12,92ммоль) для с 25 одержання безбарвного розчину. Додавали Вос-й ец-ОН (1,95г, 9,52ммоль), НОВТ (1,76г, 13,0З3ммоль) і ЕОС о (2,49г, 12,95ммоль) і розчин перемішували в атмосфері Мо при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Розчинник видаляли під вакуумом, розчиняли в ЕЮАс і промивали НО, 0,5М Манзо, (2х), насиченим МансСо»з (2х) і насиченим сольовим розчином. Сушили над безводним Ма»5О) і упарювали для одержання сполуки, пойменованої в заголовку (3,57г, вихід 99905), ТН-ЯМР (50ОоМГц, СОСІ5) 5 0,99 (с, 9Н), 1,40 (с, 9Н), 1,88-2,33 ме) 30 (м, 4Н), 3,58-3,90 (м, 2Н), 4,21-4,35 (д, 1Н), 4,53-4,66 (м, -1Н), 5,04-5,38 (м, ЗН), 7,14-7,42 (м, 5Н). РХ-МС (Е5") со т/е-419, 4 (М.Н).
Трет-бутиловий ефір - (1--2-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбоніл|-2,2-диметил-пролил)-карбамін ч;Е ової кислоти 72).
Зо Розчин 456мг (0,088ммоль) 71 у СНЬСІ» (20мл) обробляли безводною ТРА (5мл), потім перемішували при - кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 1 години й упарювали досуха. Залишок повторно концентрували з СНоСІ» (Зх) і сушили потім під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли в СН Сі» (20мл), охолоджували до 0гС, після чого обробляли ОІЕА (1,Змл, векв., 2,4бммоль) і потім 4-аміно-3-хлор-бензойною кислотою (202мг, « 1,17ммоль), НОВТ (183мг, 1,35ммоль) і ЕОС (27Умг, 1,45ммоль). Отриманій суміші давали нагрітися до кімнатної -о температури і перемішували протягом 18 годин. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в Е(ЮАс, с потім промивали дистильованою водою (Зх), 0,5М Мманзо, (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим :з» розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О,), фільтрували й упарювали для одержання залишку, що очищали миттєвою хроматографією при елюції СНЬСІ/Меон (від 99/1 до 97/395), що дало 265мг (вихід 5790) сполуки, 415 пойменованої в заголовку, (72) у виді жовтої твердої речовини. -І ТНА-ЯМР (5О00МГц/ СО5О0) 5 0,91-124 (м, 9Н), 1,70-2,27 (м, 4Н), 2,47-2,85 (м, 1,5Н), 2,99-3,13 (м, 0О,5Н), 3,39-3,53 (м, 0,5Н), 3,60-3,78 (м, 1,5Н), 3,85-4,04 (м, 1Н), 4,24-4,47 (м, 2Н), 4,53-4,97 (м, 4Н), ть 5,46 (с, 0,3Н), 3,88-4,02 (м, 0,1), 5,60-5,69 (м, 0,6Н), 6,80 (д, 1Н), 7,22-7,77 (м, 7Н). Аналітична ВЕРХ - (колонка циано)(суміш 2 діастереомерів) 15,90, 16,23 хв, РХ-МС (ЕБ") т/е-571,2 (МАН). 3-(11-(2-(4-Аміно-3-хлор-бензоїламіно)-3,3-диметил-бутирилі-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна
Мн кислота (73). сю Зразок 72 у кількості 40мг (0,07ммоль) гідролізували по способу А (дивися Схему ХХІЇЇ) для одержання 25мМг (вихід 7495) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 10,6бхв, РХ-МС (Е58") т/е-481,3 (МАН).
Ф) іме) 60 б5
Схема ХУї
Ж
Вос, - (06 65 2Ь0
ОД ну 4» у о о сов Б сень ом «г 74 40 75 | кон р й 9 й : «да 76-93
Трет-бутиловий ефір 12-(2-(2-бензоілокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл) -піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбамінової кислоти (75).
До розчину 40 (6/69г, 23,0ммоль) у безводному СНоСіІ» додавали 1,3-диметилбарбітурову кислоту (ОМВА) (3,р977, 254ммоль) і РЯ(РРАз)и (1/12г, 0,97ммоль). Розчин перемішували в атмосфері Мо при кімнатній температурі протягом 15бхв, охолоджували до 0 9С, потім, додавали Вос-аіїа-рго-ОН (ВаСпет) (5,087г, 17,8ммоль), НОВТ (3,60Ог, 26,7ммоль) і ЕОС (5,12г, 26,7ммоль). Отриманому розчину давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували його в атмосфері Мо протягом 18 годин. Розчинник концентрували під с вакуумом, залишок розчиняли в ЕЮАс, потім промивали 0,5іМ Манзо 4 (2х), насиченим МансСоОз (23) і (У насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним МанзоО»з і упарювали для одержання жовтогарячого масла (12,23г). Миттєва колонкова хроматографія на силікагелі з використанням СН 25СІ/ЕЮАс (від 80/20 до 60/40) дала сполуку 75, пойменовану в заголовку, у виді жовтої твердої речовини (7,28г, вихід 8695). "Н-ЯМР (500МГц, СО5О0) 5 1,19-1,31 (м, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,69- 2,29 (м, 4Н), 2,45-2,67 (м, 0,9Н), о 2,711-2,86 (м, 0,5Н), 2,99-3,10 (м, 0,6Н), 3,49-3,84 (м, 2Н), 424-445 (м, 2,5Н), 4,57-4,73 (м, 1,5Н), «о 4,76-4,92 (м, 1Н), 5,45 (с, 0,45Н), 5,63-5,68 (м, 0,55Н), 7,25-7,40 (м, 5Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) - (суміш 2 діастереомерів) 15,99, 16,33хв, РХ-МС(Е5В") т/е-476,3 (МАН). «
Ге) 30 Я ду о М. нс об .
Нм об У с « сі 76
Й | 0 ші с (2-бензоїлокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміді (1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (16). :з» Зразок 75 у кількості 1,899г (3, 99ммоль) у СНьоСі»о (20мл) обробляли безводною ТЕА (5мл), потім перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 1 години й упарювали досуха. Залишок
Повторно концентрували з СНоСІ» (Зх) і сушили потім під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли в СН 2Сіо -І (20мл), охолоджували до 02С, після чого обробляли ОІЕА (5,бмл, векв., 32,1ммоль), 4-аміно-3-хлор-бензойною кислотою (0,910г, 5,Зммоль), НОВТ (0,824г, 6,1ммоль) і ЕОС (1,197г, 6,2 ммоль). Отриману суміш нагрівали до ве кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли - в ЕЮАс, потім промивали дистильованою водою (Зх), 0,5М Манзо, (2х), насиченим МанНсо» (2х) і насиченим больовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О,), фільтрували й упарювали для одержання залишку, і який очищали миттєвою хроматографією при використанні СН 5СіІ2/МеонН (від 99/1 до 97/395). Сполуку, с» пойменовану в заголовку, було отримано у виді білої твердої речовини (1,221г, вихід 5895). "Н-НМР (500МГЦ,
СО5О0) 5 1,15 (д, 0,25Н), 1,29-1,60 (м, 2,75Н), 2,41-2,54 (м, 0,5Н), 2,55-2,70 (м, 0,5Н), 2,77 (дд, 0,5Н), 3,03 (ддд, 0,5Н), 3,59-3,75 (м, 1Н), 3,75-3,98 (м, 71Н), 4,26-5,01 (м, 5Н), 5,41-5,57 (м, 71Н), 5,60-5,76 (м, 565 0,5Н), 6,70-6,92 (м, 0,5Н), 7,15-7,48 (м, 5Н), 7,48-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,88 (м, 71Н), 8,15-8,34 (м, 1Н). о налітична колонка циано) (суміш 2 діастереомерів «44, 14,89хв, РХ- т/е-529, нн).
Аналі ВЕРХ ( ) (суміш 2 ді ів) 14,44, 14,89хв, РХ-МС (Е5") т/е-529,3 (МАН) юю о «М , о
І н бо о по о 77 й ді (2-бензоїлокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміді б (1-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонову кислоту (77) синтезували з 75 і 3,5-диметил-4-метоксибензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, і одержали сполуку, пойменовану в заголовку, (1,18г, вихід 4495). ТН-ЯМР (50оМГц, 20500) 5 1,40 (м, ЗН), 1,67-2,41 (м, 4Н), 2,28 (с, 6Н), 2,48 (ддд, 0,5Н), 2,62 (дд, 0,5Н), 2,78 (ддд, 0,5Н), 3,04 (ддд, 0,5Н), 3,62-3,94 (м, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 4,21-4,51 (м, 2Н), 4,59-4,85 (м, 4Н), 5,46 (с, 0,25Н), 5,52 (с, 025Н), 5,63 (д, 0,4Н), 5,67 (д, 01НУ 7,17-7,45 (м, 5Н), 7,45-7,65 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 15,06, 15,3Охв, РХ-МС (Е5") т/е-538 (МАН).
Одержання 4-ацетиламіно-З-хлорбензойної кислоти
До розчину 4-аміно-З-хлор-бензойної кислоти (10,0г, 58,3ммоль) у безводному ТНЕ (100мл) додавали хлорангідрид оцтової кислоти (20,7мл, 291,1ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 70 48 годин. Розчинник упарювали, продукт осаджували з гексанів, потім фільтрували і сушили для одержання білої твердої речовини (11,73г, вихід 9496). ТН-ЯМР (50оМГц, 20500) 5 2,28 (с, ЗН), 7,92 (дд, 1Н), 7,99-8,16 (м, 2Н), Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 7,84хв. о 7 є і н гони шила во 78 (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (78).
Одержували з 75 і 4-ацетиламіно-3-хлор-бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (146бмг, вихід 19905). "Н-ЯМР (500МГЦц,
СО03О0) 5 1,28-1,52 (м, ЗН), 1,68-2,98 (м, 4Н), 2,20 (с, ЗН), 241-288 (м, 1,5Н), 2,96-310 (м, 05Н), «с 2,96-3,10 (м, 0,5), 3,43-3,75 (м, 1Н), 3,80-3/96 (м, 1Н), 4,25-5,00 (м, 90Н), 5,42-5,54 (м, 0,5Н), 5,63-5,78 (5) (м, 0,5Н), 7,13-7,48 (м, О5Н), 7,79-8,14 (м, 2,5Н), 8,56-8,70 (м, 0,5Н).
Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 8,64хв, РХ-МС (Е5Б") т/е-571,2 (МАН). в) «Я и со н о й во; с т 73 й сг ч- « (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(3-ізопропокси-бензохламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (79). -
Одержували з 75 і З-ізопропоксибензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку (120мг, вихід 5895), ТН-НМР (5оОМГц, СО5О0) 5 1,27 (д, 6Н), 1,33-1,52 (м, ЗН), 1,69-2,31 (м, 4Н), 2,49 (дд, 03Н), 2,63 (дд, 0,7Н), 2,78 (дд, 0,7Н), 3,03 (дд, « 20 0О,ЗН), 3,43-3,73 (м, 1Н), 3,78-3,94 (м, 1Н), 4,27-447 (м, 2Н), 4,47-4,87 (м, 4Н), 547 (с, 0,7Н), 5,53 (д, -о с О,ЗН), 5,64 (д, 0,8Н), 5,72 (д, 0,2Н), 6,98-7,12 (м, 1Н), 7,19-7,47 (м, 9Н), Аналітична ВЕРХ(колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 14,54, 14,85хв РХ-МС (ЕБ") т/е-538 (МАН). ;» о шо нич -І Сг й о у ї» во й - 12-(2--2-Бензилокси-5-оксо-тетралгідрофуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-амід
Ф9 020 хіноксалін-2-карбоновох кислоти (80).
Одержували з 75 і 2-хіноксалін карбонової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, с» для одержання сполуки, пойменованої в заголовку (122мг, вихід 60905), ТН-ЯМР (50оМГц, СО05О0) 5 1,12-1,67 (м, ЗН), 1,68-2,34 (м, 4Н), 2,35-2,70 (м, 0,85Н), 2,70-2,95 (м, 0,75Н), 3,06 (дд, 04Н), 3,41-3,49 (м, 2Н), 4,18-5,03 (м, 6Н), 5,47 (д, 0,5Н), 5,55 (д, 2Н), 5,67 (дд, 1Н), 5,71 (дд, 0,3Н), 7,03-7,53 (м, 5Н), 7,80-8,06 99 (м, 2Н), 8,06-8,34 (м, 2Н), 943-948 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) (Ф) 9,0бхв. РХ-МС (Е5") т/е-532,3 (М.--Н). іме) 60 б5 о ке -- й в) ом (в; 81 й че (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2--3-бензилокси-4-метокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (81).
Одержували з 75 і З-бензоїлокси-4-метокси бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для 75 одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (142мг, вихід 58905), "Н-ЯМР (500МГЦц,
С03О0) 5 1,14 (д, 0,3Н), 1,27-1,52 (м, 2,7Н), 1,66-2,30 (м, 4Н), 2,47 (дд, 04Н), 2,59 (дд, 06Н), 2,77 (дд, 0,6Н), 3,02 (дд, 0,4Н), 3,41-3,72 (м, 71Н), 3,72-3,99 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,19-4,86 (м, 5Н), 4,99-5,15 (м, 2Н), 5,45 (м, 0,8Н), 5,65 (м, 1,2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,11-7,63 (м, 12Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 12,28, 12,44хв, РХ-МС(Е5") т/е-616,3 (МАН). 4-алілокси-3,5-диметил-бензойна кислота.
Суміш 4-гідрокси-3,5-диметил-бензойної кислоти (3,32г, 20ммоль), бромистого алілу (7,26г, бОммоль), хлористого бензилтриетиламонію (455мг, 2ммоль) і КСО» (6,9г, ббммоль) у ОМЕ (5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш розводили етилацетатом (200мл), промивали водою, насиченим сольовим розчином, Органічний шар сушили над Ма»5О), фільтрували й упарювали під вакуумом для с одержання 5,Зг ефіру у виді масла. Ефір кип'ятили зі зворотним холодильником з Ммаон (5г, 125ммоль) у о воді/метанолі (ХОмл, 5Омл) протягом б годин, Суміш упарювали під вакуумом для видалення метанолу й отриманий розчин розводили водою (200мл), промивали етилацетатом/гексаном (ЗОмл, 7Омл). Водяний шар підкисляли при 02С концентрованим розчином НСІ до рН 2. Осад, що утворився, збирали фільтрацією і промивали водою, сушили під глибоким вакуумом для одержання 3,86г (вихід 9495) сполуки, пойменованої в о заголовку. "Н-ЯМР (БООМГЦ, СОСІЗМ 6 2,33 (с, 6Н), 4,35-4,37 (м, 2Н), 5,28-5,30 (м, Н), 5,42-5,46 (м, Н), «9 6,07-6,15 (м, Н), 7,79 (с, 2Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 11,28хв; РХ-МС: т/2 - 205 (М-Н7). - о А « с М
М тт» «у сі 82 н (2-бензоїлокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід « 40. 1-12-(4-алілокси-3,5-дихлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (82). шщ с Одержували з 75 і 4-алілокси-3,5-дихлор-бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для ц одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (208мг, вихід 4795). 1ТЩ-НМР (50оМгГуц, СОСІ») 5 "» 1,05-1,58 (м, ЗН), 1,68-3,21 (м, 7Н), 3,39-3,90 (м, ЗН), 4,05-5,01 (м, 6Н), 5,22-5,62 (м, ЗН), 6,04-6,25 (м, 1Н), 6,94-7,63 (м, 8Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 9,69, 9,89хв. РХ-МС (Е5") т/е-604,2 (М.Н). -І о » с к в - н шана воз (95) ОМ с 83 Н сю (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(3,5-дихлор-4-гідрокси-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (83).
Зразок 82 у кількості 140мг (0,2З3ммоль) розчиняли в СН»-сСі» (4мл) і обробляли ОМВА (35,4мг, 0,2бммоль) і о РЯІ(РРз)4 (З2мг, О,028ммоль). Розчин перемішували при 02С протягом 15хв, нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин, потім розводили СНоСі» і промивали водою (2х) і насиченим сольовим розчином. Розчинник о концентрували під вакуумом і залишок очищали миттєвою хроматографією на силікагелі з використанням мМеон/снесі» (від 1/99 до 3/97) для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (93,2мг, вихід 7190). ТН-ЯМР 60 (БООМГгц, СО8О0) 5 1,16 (д, 0,25Н), 1,28-1,9 (м, 2,75Н), 1,63-2,33 (м, 4Н), 2,48 (дд, 0,4Н), 3,39-3,59 (м, 0,2), 3,60-3,73 (м, 0,8Н), 3,73-3,96 (м, 1Н), 4,24-4,48 (м, 2Н), 4,57-4,92 (м, 7Н), 5,44 (с, 04Н), 5,50 (д, 0,4Н), 5,4 (д, 08Н), 5,75 (д, 0,5Н), 7,16-7,43 (м, 5Н), 7,78-7,89 (м, 1,6Н), 8,40-8,63 (м, 0,4Н).
Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 11,57, 11,82хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-564,1 (МАН). б5 о «М до в)
ШО, а 84 й (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід. 1-(2-бензоіламіно-пропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (84). 70 Одержували з 75 і бензоїлхлориду відповідно до процедури, використаної для одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді безбарвного масла (Змг, 3896 вихід). "Н-ЯМР (500МГЦц, СОзОВ) 5 1,35-1,54 (м, ЗН), 1,72-2,30 (м, 4Н), 2,42-2,70 (м, 1,3Н), 2,74-2,84 (м, 0,5Н), 3,03 (дд, 02Н), 3,41-3,75 (м, 2Н), 3,81-3,96 (м, 1Н), 4,22-4,86 (м, 4Н), 5,46 (с, 0,3Н), 5,51-5,54 (м, 0,1), 5,66 (д, 0,5Н), 5,72 (д, 0,1), 7,20-7,57 (м, 7Н), 7,77-7,89 (м, 2Н), 8,42-8,67 (м, 1Н), Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 15,23, 15,67хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-481,2 (М'-Н). о й Н о й й н ча 55 12-(2-Бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-амід сч ре ізохінолін-1-карбонової кислоти (85)
Одержували з 75 і 1-ізохінолінкарбонової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, (о) для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (732мг, вихід 5390). ТН-ЯМР (50оМГц, 20300) 5 1,22-1,56 (м, ЗН), 1,70-2,34 (м, 4Н), 2,43-2,71 (м, 0,9Н), 2,73-2,89 (м, 0,5Н), 3,06 (ддд, О, 6Н), 3,42-3,81 (м, 2Н), 3,84-4,01 (м, 7Н), 4,29-5,00 (м, 5Н), 5,47 (д, 0, 65Н), 5,55 (с, 0,3Н), 5,67 (д, 08Н), 5,72 (д, 025Н), «9 зо 721-743 (м, 5Н), 7,49-7,83 (м, 2,8Н), 7,88-8,04 (м, 1,8Н), 8,45-8,54 (м, 08Н), 8,97-9,06 (м, 0,6Н).
Аналітична ВЕРХ (суміш 2 діастереомерів) 15,71, 16,04хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-531,2 (МАН). о - о «- «р - о і - с Є (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід « 1-(2-(4-аміно-5-хлор-2-метокси-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (86). З т0 Одержували з 75 і 4-аміно-5-хлор-2-метоксибензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для с одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (33Омг, вихід 61905). 7Н-ЯМР (500МГЦ, :з» СО03О0) 5 1,22 (д, 025Н), 1,29-1,50 (м, 0,75Н), 1,68-2,96 (м, 4Н), 2,38-2,89 (м, 1,5Н), 2,94-3,14 (м, 0,5Н), 3,37-3,98 (м, 6Н), 4,27-4,98 (м, 6Н), 5,44-5,50 (м, 04Н), 5,53-5,56 (с, 0,1), 5,60-5,75 (м, 0,5Н), 6,50 (с, 1Н), 7,17-7,45 (м, 4Н), 7,73-7,90 (м, 1Н), 8,49-8,70 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш -і 2 діастереомерів) 16,39, 16,82хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-559,2 (МАН). 2» те о о - я
АХ и о 50 М ом спе н 4) 87 (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензохламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (87).
Одержували з 75 і 4-ацетиламіно-5-хлор-2-метокси бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної
ГФ) для одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (36б4мг, вихід 6495). ТН-ЯМР (5оОМгГц, кю С03О0) 5 1,20-127 (м, 0,25), 1,35-149 (м, 0,75Н), 1,72-2,30 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,42-2,58 (м, 0,6Н), 2,59-2,68 (м, 0,5Н), 2,73-2,86 (м, 0,7Н), 2,99-3,11 (м, 0,7Н), 3,41-4,07 (м, 5Н), 4,29-4,97 (м, 5Н), во 4,79-5,56 (м, 0,5Н), 5,65-5,73 (м, 0,5), 7,18-7,44 (м, 4,3Н), 7,90-8,09 (м, 2Н), 8,71-8,85 (м, 0,7Н).
Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 15,61, 16,01хв. РХ-МС (ЕВ") т/е- 601,1 (М.Н). б5 о
Що р й | Й | й СД ою 88 й 12-(2--2-Бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-амід піридин-2-карбонової кислоти (88). 70 Одержували з 75 і піридин-2-карбонової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (23Змг, вихід 42905). ТН-ЯМР (50оМГц, 20300) 5 1,30-1,59 (м, ЗН), 1,68-2,36 (м, 4Н), 2,39-2,57 (м, 0О,6Н), 2,57-2,69 (м, 0,35Н), 2,71-2,87 (м, 0,4Н), 3,05 (дд, 0,65Н), 3,39-3,93 (м, ЗН), 4,24-4,99 (м, 5Н), 5,49-5,55 (м, 0,8Н), 5,63-5,77 (м, 1,2Н), 7,17-7,46 (м, 5Н), 7,49-7,60 (м, 1), 7,89-7,99 (м, 1Н), 8,03-8,12 (м, 1Н), 8,58-8,67 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 75 діастереомерів) 8,63хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-481,3 (МАН). , о й - еру нн о кот а ШО; с 89 (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід) (1-(2-(4-аміно-3,5-дихлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (89).
Одержували з 75 і З3,5-дихлор-4-амінобензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для с 29 одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (162мг, вихід 70905). 7Н-ЯМР (500МГЦ, Ге)
С03О0) 5 1,21-1,58 (м, ЗН), 1,58-2,37 (М, 4Н), 2,37-3,13 (м, 2Н), 3,43-3,74 (м, 1,5Н), 3,77-3,94 (м, 1Н), 4,28-4,51 (м, 1,5Н), 4,50-5,01 (м, ЗН), 5,41-5,77 (м, 1Н), 7,15-7,49 (м, 5Н), 7,66-7,88 (м, 2Н). Аналітична
ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 8,3бхв. РХ-МС (ЕБ") т/е-563,2 (М.Н). со в) со
М М - й о "о о м сг «І зо - (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-метокси-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (90).
Одержували з 75 і 4-метокси-бензоїлхлориду відповідно до процедури, використаної для одержання 76, для « одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (404мг, 50905). ТНА-НМР (Б5О0МГЦц, СО3О0) 5 1,19 (д, 03), ІЗ с 1,29-1,58 м, 2,7Н), 1,58-2,38 (м, 4Н), 2,43-2,69 (м, Л1Н), 2,74-2,86 (м, 0,6Н), 2,99-3,11 (м, 04Н), ц 3,39-3,75 (м, 1,5Н), 3,77-3,94 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 4,29-4,94 (м, 4,5Н), 5,45-5,55 (м, 4,5Н), 5,63-5,71 (м, "» 0,5Н), 5,73 (д, 0О1Н), 6,85-7,09 (м, 2Н), 7,19-7,44 (м, 4Н), 7,73-7,92 (м, 2Н), 8,26-8,44 (м, 1Н). Аналітична
ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 15,18, 15,65хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-510,2 (М.Н). о -І фі; т- о г) о 91 сю (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-2-(9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоніл)-аміно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбоновох кислоти (91).
Одержували з 75 і 9-оксо-9Н-флуорен-карбонової кислоти відповідно до процедури, використаної для 22 одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (40Змг, вихід 4490). ТН-ЯМР (50о0МГц, СОС») 5
ГФ! 1,38-1,59 (м, ЗН), 1,75-2,37 (м, 4Н), 2,43-2,59 (м, 0,65Н), 2,59-2,72 (м, 0,35Н), 2,79-2,89 (м, 0,35Н), 3,01-3,11 (м, 0,65Н), 3,68-3,86 (м, 1Н), 3,92-4,09 (м, 1Н), 4,35-5,03 (м, 7Н), 5,42-5,90 (м, 1Н), 7,06-8,00 о (м, 12Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 12,30хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-582,1 (МАН). 60 б5 о
Щи «Я н "о о . о сі й СД 82 70 (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(3,5-дихлор-4-метокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (92).
Одержували з 75 і 3,5-дихлор-4-метокси-бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (3б4мг, вихід 46905). 7Н-ЯМР (500МГЦ,
С0О3.О0) 5 1,17 (д, 025Н), 1,28-1,53 (м, 2,75Н), 1,64-2,33 (м, 4Н), 2,39-2,94 (м, 1,5Н), 2,94-3,12 (м, 75 0,5Н), 3,41-3,74 (м, 2Н), 3,74-4,00 (м, 7Н), 3,91 (с, ЗН), 4,26-5,02 (м, 5Н), 5,42-5,1 (м, 1Н), 7,08 (д, 0,4Н), 7,21-7,43 (м, 4,6Н), 7,53-7,69 (м, 0,8Н), 7,85-7,97 (м, 1,2Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 10,79хв, РХ-МС (Е5Б") т/е-578,2 (МН). о
М
«р У о
Ге)
М і В а 93 І сч (2-(-2-Бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3З-ілкарбамоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-амід хінолін-б-карбонової кислоти (93). (о)
Одержували з 75 і б6-хінолінкарбонової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 76, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (344мг, вихід 7195). ТН-ЯМР (50оМГц, 20500) 5 1,11-1,58 (м,
ЗН), 1-69-2,40 (м, 4Н), 2,42-3,15 (м, 2Н), 3,80-4,01 (м, 1Н), 4,29-4,99 (м, 5Н), 544-554 (м, 05Н), со зо 5,63-5,73 (д, 04Н), 5,73-5,79 (д, 0,1Н), 7,18-7,43 (м, 5Н), 7,56-7,67 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,13-8,25 (м, 1Н), 8,40-8,56 (м, 2Н), 8,88-8,99 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ (колонка циано) (суміш 2 діастереомерів) 10,27, і. 10,Б50хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-531,2 (М.Н). «-
Схема ХУТІ « сь (п в с шо - н о 0 совр
ОО сожн ве 94 « | | ші с . п » ве ий ------- ше /
Н у Н о сон 0 сов - 97 96 ' щ» -х Нм
Го у : о 50 Кв с» в и н о у
Ге)
Н о вв
Трет-бутиловий ефір 1-(2-бензилоксикарбоніламіно-пропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (95). о Одержували по способу, описаному Ріегге СпемаїІеї, Раїгіск Саггоизів, Ваграга МаіажазкКа і Уеап Мапіпе у
Тейгапедгоп І ейег5, Мої, 34, рр, 7409-7412, (1993). Суміш Сбр2-аіа-рго-ОН (10,0г, 31,2ммоль), бромистого 60 трет-бутилу (180г, 1,31мл), - хлористого бензилтриєетиламонію (7,11г, 31,2ммоль) і КСО» (180г, 1,3Омл) у
М,М-диметилацетаміді (ОМА) (225мл) перемішували при 552С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили одним літром суміші льоду і води, екстрагували етилацетатом (200мл х 3).
Органічний шар сушили над безводним Ма250,, фільтрували й упарювали під вакуумом для одержання 14г масла, яке очищали хроматографією з- використанням гексану/етилацетату (від 95/5 до 50/50) для одержання бо 11,73г (вихід 99,7965) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді прозорого масла. "Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІ»в): 5
1,25-1,50 (м, 12 Н), 1,85-2,25 (м, 4Н), 3,42-3,70 (м, 2Н), 4,25-4,57 (м, 2Н), 5,07-5,11 (м, 2Н), 5,69 (д, Н), 7,28-7,38 (м, 5Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 11,07хв; І С-М8: т/2 - 377 (МАН). 7 о 7 о 9 «иИ | ми о сови йо сон
Хх : х 70 Зба, х2Сі, УеМНно, ген 57а, хі, МН, 2:
ЗБЬ, ХеСІ, ихАсМН, 22 975, Х2СІ, УхАСМН, 2-Н абс, хисСІ, иеАСМН, 2ОНІО 97с, ХЕСІ, ХеАсСМА, 2-СНІО
Трет-бутиловий ефір 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (96а).
До розчину 95 (10,50г, 27, 9ммоль) у Меон (100мл) додавали суспензію 1095 Ра/С (5,00г) у ЕЮАс (5Омл).
Суміш перемішували в атмосфері Но протягом 48 годин, фільтрували через целіт і розчинник упарювали для одержання виходу віскопо-дібної твердої речовини. Її розчиняли в СН Сі» (100мл) і ОМЕ (5Омл) і розчин охолоджували до 09С. Додавали 4-аміно-3-хлор-бензойну кислоту (5,82г, 27,2ммоль), ОІЕА (14,58мл, 83,7ммоль), НОВТ (3,77г, 27, У9ммоль) і ЕОС (6,68г, 34,6ммоль) і розчин перемішували при 09 протягом 15Ххв, і 2о потім при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розводили ЕЮАс, промивали Мманзо у (2х), 1096 Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином, потім сушили над МозСи, фільтрували й упарювали.
Сирий продукт очищали миттєвою колонковою хроматографією, використовуючи СНоСіІ/Меон (від 99/1 до 97/395) для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини (7,75г, вихід 7095). "Н-ЯМР (500МГц, СО3О0) 5 1,27-1,67 (м, 12Н), 1,82-2,14 (м, 4Н), 3,48-3,85 (м, 2Н), 4,26-4,53 (м, Га
ЗН), 4,81-4,98 (м, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), Аналітична ВЕРХ 10,83хв. РХ-МС о (ЕБ") т/е-396,3 (МН). 1-(2-(4-Аміно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонова кислота(97а).
Одержували з 9ба обробкою ТЕА/СНЬСІ». Після завершення реакції розчинник видаляли під вакуумом і залишок повторно концентрували з толуолу. Отриманий залишок сушили під вакуумом до постійної ваги. со
Трет-бутиловий ефір 1-(2-(4-Ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти со (965).
Одержували з 95 і 4-ацетиламіно-3-хлорбензойної кислоти за способом, використаним для одержання 9ба, «- для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини (9,18г, вихід 7795). ТН-ЯМР «Е (50оМГц, СО0500) 5 1,30-1,62 (м, 12Н), 1,85-2,16 (м, ЗН), 2,16-2,44 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 3,47-3,83 (м, 32 2Н), 4,34-4,54 (м, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 7,27-7,39 (м, М1Н), 7,59-7,71 (м, 2Н), 7,83-7,97 (м, 1Н), 8,47 (д, 1Н). -
Аналітична ВЕРХ 9,43хв. 1--2--4-Ацетилмино-Зхлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонова кислота (975).
Одержували з 965 обробкою ТЕА/СНЬСІ». Після завершення реакції розчинник видаляли під вакуумом і « залишок повторно концентрували з толуолу. Отриманий залишок сушили під вакуумом до постійної ваги. 4-Ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензойна кислота. но) с Метиловий ефір 4-ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензойної кислоти (2,09г, 8,11ммоль) розчиняли в Меон "» (110мл), додавали розчин ГІОН (2548ммоль у ЗОмл, 1:11 Меон:Н.О) і розчин перемішували при кімнатній " температурі протягом б годин. Розчинник концентрували під вакуумом, додавали ЕАс, органічну фазу промивали 0,5М НОСІЇ і потім екстрагували насиченим МансСо» (2х). Водяну фазу підкисляли 12М НСТ до рн 1 їі отриманий преципітат екстрагували СНоСІ». Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма»5О,, фільтрували й і упарювали для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини (0,933г, вихід ї- з090), "Н-ЯМР (5О0МГЦц, СОСІв) 5 2,31 (с, ЗН), 4,10 (с, ЗН), 7,78-7,92 (розш. с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,45 (с, - 1Н). Аналітична ВЕРХ 5,62хв.
Трет-бутиловий ефір 1-(2-(4-ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової о кислоти (96с). «Фо» До розчину 95 (1,534г, 4,07ммоль) у МеоОнН (40мл) додавали 10905Ра/С (6б5Омг) і суміш перемішували в атмосфері Но протягом 2 годин. Суспензію фільтрували через целіт і упарювали для одержання жовтого масла.
Це масло вводили в реакцію з 4-ацетил-5-хлор-2-метокси бензойною кислотою і проводили процедуру, в Використану для одержання З9ба, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (497мг, вихід 5295). ТН-ЯМР (5Б0О0МГц, СО3О0) 5 1,46 (д, ЗН), 1,49 (с, 9Н), 1,80-2,01 (м, ЗН), 2,19-2,40 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 3,58-3,72 іФ) (м, 7), 3,78-3,89 (м, 71Н), 3,98-4,09 (с, ЗН), 4,31-445 (с, 1Н), 4,78-4,р95 (м, 1), 7,89-8,10 (м, 2Н). ко Аналітична ВЕРХ 11,31хв. 1-(2--4-Ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонова кислота (976). во Одержували з 9бс обробкою ТЕА/СН.СІ». Після завершення реакції розчинник видаляли під вакуумом і залишок повторно концентрували з толуолу. Отриманий залишок сушили під вакуумом до постійної ваги. б5
Го) нн о Го) а 98а й --киФф (5-оксо-2-фенетилокси-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 70..1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової, кислоти (976).
До розчину алілового ефіру (5-оксо-2-фенетилокси-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти (194мг, 0О,54ммоль) (отриманого як описано для (40) з використанням фенілетилового спирту) у безводному СН Сі» (бмл) при 0 додавали ОМВА (196бмг, 1,2бммоль) і Ра (РРНз)4 (З2мг, О,0Зммоль). Розчин перемішували протягом 15хв і додавали розчин 97а (отриманого з 9ба обробкою ТРА у СН 5Сі5) (16бмг, 0,49ммоль), СІЕА 75 (6б8Омкл, З. 9Оммоль) у СНоСі» (2мл) і потім НОВТ (98мг, 0,7Зммоль) і ЕОС (122мг, 0,бЗммоль). Розчин перемішували при 02С протягом 15Ххв і потім при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли під вукуумом, залишок розчиняли в ЕЮАс, потім промивали 0,5 М Мманзо , (2х), насиченим МансСо»з (25х) і насиченим сольовим розчином. Сушили над безводним Ма»5О, і упарювали для одержання жовтогарячої твердої речовини, яку очищали миттєвою колонковою хроматографією з використанням СН .СІ/Меон (від 99/1 до 97/395) для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини (19Омг, вихід 7395). "Н-ЯМР (500МГц/ СО5О0) 5 1,29 (д, 0,6Н), 1,41 (д, 2,4Н), 1,78 (м, 1Н), 2,08 (м, ЗН), 2,56 (м, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 2,94 (т, 2Н), 3,53 (м, 0,3Н), 3,67 (м, 0,8Н), 3,85 (м, 2Н), 3,96-4,08 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 4,67-4,79 (м, 1), 5,57 (д, 0,7Н), 5,60 (д, 0,3Н), 6,78 (дд, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,58 (м, 1Н), в 7,79 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н). Аналітична ВЕРХ 14,52хв. РХ-МС (Е5") т/е-543,2 (МН). сч о о) н т і в сг їй сі н і со авЬ «- (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід «г 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (986)
Зо Одержували із син-діастереомера алілового ефіру (2-бензоїлокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової - кислоти (40) і 97а, за способом, який використовували для 98а. Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді блідо-жовтої твердої речовини (720мг, вихід 51965). "Н-ЯМР (Х00МГц, СО5О0) 5 1,16 (д, 0,5Н), 1,40 (д, 2,5Н), 1,64-2,25 (м, 4Н), 2,61 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н), 3,37-3,59 (м, 1Н), 3,59-3,74 (м, 1Н), 3,77-3,92 (м, « 1Н), 4,29-4,47 (м, 1Н), 4,47-5,02 (м, 4Н), 5,48 (с, 0,5Н), 5,66 (д, 1), 5,8 (д, 0,5Н), 6,79 (д, 1Н), З с то 7,17-7,52 (м, 5Н), 7,48-7,62 (м, 1Н), 7,68-7,83 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ 15,98ммн. РХ-МС (Е8") т/е-529,2 (МН). ц о и?
М М н 45. нНж о осн ш- сі Не ть 88с - (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід (65) 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98с) сю» Одержували з анти-алілового ефіру (2-бензоїлокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти (40) і 97а, для анти-діастереомера (186,бмг, вихід 46905). ТН-ЯМР (50оМГц, 20500) 5 1,30-1,52 (м, ЗН), 1,76-2,33 (м, 4Н), 2,41-2,59 (м, 7Н), 2,90 (дд, 0,15Н), 3,04 (дд, 0,85Н), 3,44-3,75 (м, 1,5Н), 3,82-3,95 (м, 1Н), вв 421-442 (м, 2Н), 4,42-4,56 (м, 05Н), 4,56-4,86 (м, 4Н), 5,42-5,55 (м, 71Н), 6,79 (д, 7Н), 7,21-7,42 (м, 4,6Н), 7,54-7,63 (м, 1,4Н), 7,76-7,83 (м, 0,65Н), 8,60-8,68 (м, 0,35Н).
Ф, Аналітична ВЕРХ 15,19хв. РХ-МС (ЕБ5") т/е-529,3 (МН). іме) о . 60 н І
Нм о оте а я ви зва 65 Аліловий ефір 2-(етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти.
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для
(40) з використанням етанолу. Хроматографія з використанням гексану/етилацетату (від 95/5 до 80/20) дала 0,94г анти-алілового ефіру 2-(етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти (з більш високою відн. рухл.), 1,96г син-діастереомера (з меншою відн. рухл.) і 8,08г суміші діастереомерів (сумарний вихід 6095). ТН-ЯМР (50ОоМГц, СОС) для анти-діастереомера: 5 1,13-1,31 (м, ЗН), 2,31-2,45 (м, 1Н), 2,92-3,08 (м, 1Н), 3,52-3,72 (м, 7), 3,78-3,92 (м, 71Н), 4,10-425 (м, 1Н), 4,45-4,70 (м, 2Н), 5,00 (розш. с, 1Н), 5,12-5,45 (м, ЗН), 5,80-5,95 (м, 1Н); для син-діастереомера 1,13-1,35 (м, ЗН), 2,38-2,50 (м, 1Н), 2,75-2,92 (м, 71Н), 3,60-3,73 (м, 1Н), 3,82-3,95 (м,1Н), 4,40-4,70 (м, ЗН), 5,10-5,52 (м, 4Н), 5,80-5,94 (м, 1Н); І С-М5: т/2 - 230 (М.-АН7) для обох діастереомерів. (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (9889).
Одержували з алілового ефіру (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)у-карбамінової кислоти і 97а за способом, використаним для 98ва. Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді білої твердої речовини (175мг, 7795 вихід), "Н-ЯМР (500МГц, СО3О0) 5 1,13 (т, 0,5Н), 1,23 (т, 2,5Н), 1,36 (д, О,5Н), 1,44 (д, 719 2,5Н), 1,75-2,38 (м, 4Н), 2,56 (дд, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 345-3,97 (м, ,5Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,59-4,67 (м, 1Н), 4,74 (кв, 1Н), 5,55 (д, 02Н), 5,56 (д, 0,8Н), 6,75-6,82 (м, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,77 (д, 71Н), 8,39 (д, 1Н).
Аналітична ВЕРХ 8,17хв. РХ-МС (Е8") т/е-467,4 (МН). о
Нам о ом
СІ ін! а зве с, с 29 Аліловий ефір (2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти Ге)
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40 з використанням циклопентанолу для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші діастереомерів. Миттєва колонкова хроматографія з використанням гексанів /Е(ОАс (від 90/10 до 80/20) дала зо син-діастереомер сполуки, пойменованої в заголовку: син-діастереомер "Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з) 5 1,5-2,0 (м, о 8Н), 2,45 (дд, 1Н), 2,81 (дд, 0,9Н), 3,0 (дд, 0О,1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,59 (м, 4Н), 5,23 (м, 1Н), 5,32 (м, 1), (Фо 5,45 (с, 0,1Н), 5,51 (с, 0,9Н), 5,92, (м, 1Н) м.д.; анти-діастереомер "Н-ЯМР (500МГц, СОСІ»з) 5 1,50 (м, 2Н), 1,67 «- (м, 6Н), 2,96 (д, 1Н), 2,8 їдд, 0,08Н), 2,96 (дд, 0,92Н), 4,13 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,55 (розш., 2Н), 5,20 (д, 1Н), 5,30 (м, 2Н), 5,43 (с, 0,92Н), 5,5 (д, 0,08Н), 5,89 (с, 1Н) м.д.. в (2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід че 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98е).
Одержували з алілового ефіру (2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 97а за способом, використаним для У8ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (280мг, вихід « 5196). "Н-ЯМР (500МГц, СО3О0) 5 1,38 (д, 0,5Н), 1,44 (д, 2,5Н), 1,49-2,35 (м, 12Н), 2,47 (дд, 0,7Н), 2,56 (дд, 0ЗН), 2,75 (дд, 0,3Н), 2,81-2,88 (м, О01Н), 2,97 (дд, 0,6Н), 3,47-3,76 (м, 02Н), 3,82-3,96 (м, 1Н), - с 4,10-4,40 (м, 2Н), 440-446 (м, 1Н) , 544 (д, 0,5Н), 5,50 (д, 0,2Н), 5,5 (д, 0,3Н), 6,79 (д, 1), "» 7,54-7,64 (м, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,21-8,31 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ 15,02, 15,34хв, РХ-МС (Е8") т/е-507,3 (МН). " о " Х ов; т ще ? ом ве сі н у -
Не 50 й 0
Аліловий ефір (2-циклогексилокси-5-оксо-»геа рагідро-фуран-З-іл) -карбамінової кислоти. с» Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40 з використанням циклогексанолу для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші діастереомерів (блідо-жовте масло) (4,62г, вихід 8595). Миттєва колонкова хроматографія з використанням 5о циклогексанів/ЕЮОАс (від 90/10 до 80/20) дала 394мг (вихід 795) син-діастереомера сполуки, пойменованої в
ГФ) заголовку. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІя) 5 1,11-2,09 (м, ТОН), 2,35-2,61 (дд, 1Н) , 2,72-2,98 (дд, 1Н), 3,60-3,83 з (м, 1Н), 4,32-4,72 (м, ЗН), 5,06-5,43 (м, 2Н), 5,60 (д, 1Н), 5,82-6,03 (м, 1Н). (2-циклогексилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (980). бо Одержували із син-алілового ефіру (2-циклогексилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 975, за способом, використаним для 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (121мг, вихід 3390). "Н-ЯМР (500МГц, СО5О0) 5 1,06-1,61 (м, 9Н), 1,61-2,37 (м, 7Н), 2,22 (с, ЗН), 2,52-2,81 (м, 2Н), 3,45-3,78 (м, 2Н), 3,84-3,97 (м, 1Н), 4,42-4,57 (м, 1Н), 4,57-4,69 (м,1Н), 5,67-5,81 (м, 1Н), 7,72-7,89 (м, 65 ЛН), 7,89-8,12 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ 9,84хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-563,3 (МН).
ту н о
НМ о 98о (2-циклогексилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 70 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (989).
Одержували з алілового ефіру син-(2-циклогексилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 97а, згідно способу, використаному для 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (15Змг, вихід 4796), "Н-ЯМР (БООМГц, 5 1,06-2,38 (м, 14Н), 1,42 (д, ЗН), 2,50-2,66 (м, 1Н), 2,69-2,82 (дд, 1Н), 3,06-3,75 (м, 2Н), 3,80-3,94 (м, 1Н), 4,40-4,52 (м, 1Н), 4,57-4,65 (м, 1Н), 4,70-4,80 (м, 71), 5,72 (д, 1Н), 6,71 (м, 75 1Н), 7,50-7,63 (м, 1Н), 7,78 (д, 0,6Н),. 8,42 (д, 0,4Н). Аналітична ВЕРХ 10,30хв. РХ-МС (Е5") т/е-521,2 (МН). о «М м тоди
МВ! ве о зап (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98).
Одержували з алілового ефіру (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 97а, згідно с способу, використаному для 9ва. Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді білої твердої речовини Го) (195мг, вихід 8295). "Н-ЯМР (500МГц, СО5О0) 5 1,32-1,55 (м, ЗН), 1,58-1,77 (м, ЗН), 1,98-2,54 (м, 4Н), 2,68-2,76 (д, 0,З3Н), 2,79-2,89 (м, 0,7Н), 2,96-3,10 (м, 0,7Н), 3,18-3,27 (дд, 0,3Н), 3,72-4,18 (м, 4Н), 4,46-5,12 (м, ЗН), 5,60 (с, 0,4Н), 5,74-584 (м, 06Н), 7,03 (д, 0,8Н), 7,75-7,86 (м, 71Н), 8,01(д, 0,7Н), с зо 8,35 (д, 0,ЗН), 8,74 (д, 0,2Н). Аналітична ВЕРХ 8,31хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-467,3 (МН). (в) со про й г) нм ом «г сі н о і - 98,
Аліловий ефір |5-оксо-2-(трициклоїЇ3,3,1,1221 дец-2-ілокси)-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбамінової кислоти. «
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти якописано для 40 пт) с з використанням 2-адамантолу (6,21г, 5 еквівалентів) для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді ц блідо-жовтого масла (1,52г, вихід 61905). ТН-ЯМР (50оМГц, СОС) 5 1,38-2,22 (м, 14Н), 2,40 (д, 02Н), 2,53 "» (дд, 0,7), 2,87 (дд, 0,7Н), 2,87 (дд, 0,8Н), 3,00-3,12 (м, 0,3Н), 3,84-3,97 (м, 1Н), 4,40-4,71 (м, ЗН), 5,18-5,44 (м, 2Н), 5,53-5,69 (м, 1Н), 5,82-6,02 (м, 1Н).
І(б-оксо-2-(трицикло|3,3,1,1 991 - дец-2-ілокси)-тетрагідро-фуран-3-ілІ|-аміді-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоіІламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової їз кислоти (981).
Одержували з алілового ефіру І(5-оксо-2-(трицикло ІЗ,3,1,1291 - дец-2-ілокси)-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбамінової кислоти і 97а, згідно способу, використаному для 98а. со 20 Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді білої твердої речовини (7бмг, вихід 1395). "Н-ЯМР. (500МГЦ, з СО3О0) 85 1,38-2,22 (м, 14Н), 2,40 (д, 02Н), 2,53 (дд, 0,7Н), 2,87 (дд, 0,8Н), 3,00-3,12 (м, 0,ЗН), « 3,84-3,97 (м, 1Н), 4,40-4,71 (м, ЗН), 5,18-5,44 (м, 2Н), 5,53-5,69 (м, 1Н), 5,82-6,02 (м, 1Н). Аналітична
ВЕРХ. 11,89хв, РХ-МС (Е5") т/е- 573,2 (МН). т- о о «й й ю АЛ Кт н з 98) (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової, кислоти (981). 65 Одержували з трет-бутилового ефіру син-12-(2-(2-бензил-окси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбаміно вої кислоти і 97с, згідно процедурі, використаної для 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку (222мг, вихід 8296). "Н-ЯМР (500МГц, СО3О0) 5 1,23 (д, 0,6Н), 1,42 (д, 2,4Н), 1,72-2,27 (м, 4Н), 2,23 (с,
ЗН), 2,63 (дд, 71Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 3,43-3,52 (м, 0,5Н), 3,56-3,71 (м, 1,5Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 3,98 (с,
ЗН), 4,38-4,50 (м, 1,5Н), 4,51-4,92 (м, 4,5Н), 5,63-5,76 (м, 71Н), 7,23-7,40 (м, 5Н), 7,97 (с, 1Н), 8,45 (з 1Н), 8,69-8,80 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ 11,63хв. РХ-МС (ЕВ") т/е- 601,2 (МН). (о нн о бо
Зак
Синтез (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміду 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98К)
Одержували з алілового ефіру (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 97а згідно способу, використаному для 98а, для одержання 175мг сполуки, пойменованої в заголовку (5995). "Н-ЯМР (500МГц, 1:11 СОСІз:СО300) 5 1,10-1,28 (м, ЗН), 1,42 (д, 0,6Н), 1,46 (д, 2,4Н), 1,75-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,70 720 (м, 1) , 2,80-3,05 (м, 71Н), 3,50-3,95 (м, 4Н), 4,20-4,75 (м, ЗН), 4,75-4,90 (м, 1Н), 5,32 (с, 08Н), 5,38 (с, 0,2Н), 6,80 (д, 1Н), 7,55-7,84 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ: 10,47хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 467,3 (МАН).
Ге) н н о о) ем! сі 9ВІ ви
Синтез (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміду со зо 1-(2-(4-аміно-3,5-дихлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (981).
Одержували з оалілового ефіру /(2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-іл)у-карбамінової кислоти і «(о трет-бутилового ефіру 1-(2-(4-аміно-3,5-дихлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти згідно «- способу, використаному для 98а, для одержання 158 мг сполуки, пойменованої в заголовку (вихід 54965). "Н-ЯМР (5БО0ОМГц, 1:11 СОСІз:С0О500) 5 1,08-1,30 (м, ЗН), 1,32-1,52 (м, ЗН), 1,72-2,44 (м, 4Н), 2,40-3,05 (м, 2Н), -
Зв З,950-3,97 (м, 4Н), 4,25-4,70 (м, ЗН), 4,70-4,86 (м.-1Н), 5,33 (с, 04Н), 5,47 (с, 01Н), 5,56 (д, 04Н), 5,62 рк- (д, 0,1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н). Аналітична ВЕРХ: 10,84хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 501,2 (МАН).
Ї У « а н 0: З - т оту «ді "з сі Звт й (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бенЗоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98т). -і Одержували відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, використовуючи Ср2-АІа-О-рго-ОН їз для одержання 23Омг сполуки, пойменованої в заголовку (вихід 6995). "Н-ЯМР (500МГЦ, 1:11 СОСІ:СО8О0) 5 1,30 (д, 1,2Н), 1,45 (д, 1,8Н), 1,62-2,40 (м, 4Н), 2,40-3,10 (м, 2Н), 3,30-3,97 (м, 2Н), 4,33-4,95 (м, 5Н), - 5,30 (с, 0,5Н), 5,68 (д, 0,5Н), 6,80 (д, 1Н), 7,25-7,95 (м, 7Н). Аналітична ВЕРХ: 11,56, 11,91хв. РХ-МС (ЕВ): т/е со 070 -5292 (МеН"). с» о
Ї хр н Є
АЖ, о 7 що й н г
С н
Ф! З8п ко (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-проліоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98п1). во Одержували з 976 і алілу син-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 9в8а, для одержання 210мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 6496). "Н-НМР (500МГЦц, 1:11 СОСІя: 5 1,33 (д, 0,6Н), 1,44 (д, 2,4Н), 1,68-2,40 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,55-3,05 (м, 2Н), 3,40-3,90 (м, 2Н), 4,20-4,95 (м, 5Н), 5,68 (д, 0,8Н), 5,84 (д, 02Н), 7,15-8,30 (м, 8Н).
Аналітична ВЕРХ: 15,67хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 571,1 (МАН). б5
(а) года о н ув; ж о М ' 980 що
Аліловий ефір (2-ізопропокси-5-оксо-теотрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти
Одержували як описано для сполуки 40, використовуючи ізопропанол, для одержання 3,80 грамів (вихід 81905) 70 сполуки, пойменованої в заголовку, у виді безбарвного масла, ТН-ЯМР (50ОоМГц, СОСІв) 5 1,10-1,35 (м, бН), 2,32-2,60 (м, 1Н), 2,82 (дд, 0,5Н), 3,02 (дд, 0,5Н), 3,82-4,11 (м, 1Н), 4,48-4,66 (м, ЗН), 5,20-5,36 (м, 2Н), 5,54 (дд, 1Н), 5,82-6,05 (м, 1Н). РХ-МС (Е58"): т/е - 244,2 (МАН). (2-ізопропокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (980).
Одержували з 97а й алілового ефіру (2-ізопропокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)у-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 9ва, для одержання 200мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 6695). "Н-ЯМР (500МГЦц, 1:1 СОСІя: 5 1,05-1,35 (м, 6Н), 1,35-1,50 (м, ЗН), 1,70-2,45 (м, 4Н), 2,45-3,05 (м, 2Н), 3,55-4,10 (м, ЗН), 4,.15-488 (м, 4Н), 5,4у (с, 0,4Н), 5,58 (с, ОН), 5,64 (д, 04Н), 5,70 (д, О.1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н). Аналітична ВЕРХ: 12,19, 12,40хв, РХ-МС (ЕВ"): т/е - 581,2 (МН. о о? в
А, то м сч
А с зар ов а (о) (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3,5-дихлор-бензохламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98р).
Одержували з трет-бутилового ефіру і, 1-(2-(д-ацетиламіно-3,5-дихлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти й алілового ефіру с син-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)у-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання 23Омг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 72905). ТН-ЯМР (5ООМГц, 17 --
СОСІЗ - СО3500) 5 1,96 (д, 0, 6Н), 147 (д, 24Н), 1,68-2,47 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,60-3,15 (м, 2Н), «Ж 3,40-3,90 (м, 2Н), 4,15-4,95 (м, 5Н), 5,8 (д, 0,8Н), 5,84 (д, 02Н), 7,20-7,98 (м, 7Н). Аналітична ВЕРХ: "а 13,07хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 605,1 (МАН. мо) о Ше о; й ч
А | р но А. о - с но о . » ши У (2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід , й й о, й й . -1 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (9894).
Одержували з 97Ь і алілового ефіру (2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти ї відповідно до процедури, використаної для одержання 9ва, для одержання 215мг сполуки, пойменованої в - заголовку, (вихід 6996). "Н-'ЯМР (БО0МГЦц, 1:1 СОСІз: СОЗОЮ) 5 1,35-1,90 (м, 11Н), 1,90-2,35 (м, 4Н), 2,24 (с, с 5ор ЗН), 240-310 (м, 2Н), 3,50-3,95 (м, ЗН), 4,15-4,90 (м, ЗН), 544 (с, 0,55Н), 5,56 (с, 0,15Н), 5,64 (д, 0,22Н), 5,71 (д, 0,08Н), 7,70-8,25 (м, ЗН). Аналітична ВЕРХ: 12,13хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 549,2 (МАН). сю» Ге;
А О ойчк а ве оця
Ф) ! не
Синтез (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміду о 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98Г).
Одержували з 97Б і алілового ефіру син-(2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти 60 відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання б8мг сполуки, пойменованої в заголовку, (2495). "Н-ЯМР (500МГц, 1:11 СОСІЗ:СО500) 5 1,13 (т, О,6Н), 1,28 (т, 24Н), 1,38 (д, 0,6Н), 1,48 (д, 2,4Н), 1,75-2,40 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН), 2,55-2,88 (м, 2Н), 3,50-3,92 (м, 4Н), 4,40-4,90 (м, ЗН), 5,57 (д,
О,8Н), 5,61 (д, 0,2Н), 7,60-8,20 (м, ЗН). Аналітична ВЕРХ: 8,б4хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 509,2 (МАН). б5 о «и 9 на го : Кт ДГ са З85 о
Одержання алілового ефіру (2-циклопентил-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти.
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 70 сполуки 40 з використанням циклопентилметанолу (6б,5мл, бОммоль) для одержання 2,98 грамів (загальний вихід 5290) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші епімерів. Очищення дало 0,97 грамів (вихід 1790) 4 (5), (В) У виді безбарвного масла. "Н-'ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 5 1,19 (м, 2Н), 1,54 (м, 4Н), 1,71 (м, 2Н), 2,16 (м, 1), 2,44 їдд, 9У-17,2, 104ГЦц, 1), 2,82 (да, 0-17,2, 84ГЦ, 1), 344 (дд, 9У-9,3, 7,2ГЦ, 1Н), 3,71 (дд, -9,3, 7,2ГЦ, 1Н), 4,57 (м, ЗН), 5,32 (м, ЗН), 5,41 (д, 9У-5,2ГЦ, 1Н), 5,91 (ддт, 9У-17,1, 10,4, 5ГЦ, 1Н) м.д. 75 РХ-МС, (Ебж): т/е-284.
Так само виділяли суміш епімерів (0,66 грамів, вихід 11905) і 4 (5), 5(5) епімер (1,35 грамів, вихід 2496). у виді віскоподібної твердої речовини. 1Н-ЯМР (5БООМГц, СОСІЗ) 5 1,20 (м, 2Н), 1,54 (м, 4Н), 1,69 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,37 (д, 9У-8,1Гц, 1Н), 2,97 (дд, 9У-18,0, 7,6ГЦ, 1Н), 3,42 (дд, 9У-7,3, 1,7Гц, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,64 (дд, -9,0, 7,3Гц, 1Н), 4,19 (розш., 1Н), 4,55 (м, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 5,87 (м, 1Н) м.д..
РХ-МС (ЕВЮ): т/е-284 (М--Н). 12-циклопентилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоІламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (985).
Одержували з 97а й алілового ефіру син-(2-дциклопентилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання У98а, для одержання 195мг сполуки, с пойменованої в заголовку (вихід 51965). ТН-ЯМР (50ОМГц, 111 СОСІЗ:С03О0) 5 1,15-1,90 (м, ОН), 1,90-2,40 (м, о 5Н), 2,55-2,78 (м, 2Н), 3,50-3,90 (м, 4Н), 4,38-4,92 (м,ЗН), 5,53 (д, 0,8Н), 5,57 (д, 0,2Н), 6,78 (д, 1), 7,50-8,15 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ: 10,48хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 521,2 (МАН). (о о со | ода го; с
Н о
Нам ом - з8ї «г
Аліловий ефір (5-оксо-2-(3-феніл-пропокси)-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти. ї-
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для сполуки 40 з використанням З-фенілпропанолу для одержання 1,15 грамів (вихід 3295) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді безбарвного масла. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІв) 5 1,82-2,05 (м, 2Н), 2,38 (дд, 1Н), 2,68 (м, « 2Н), 2,82 (дд, 1Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 3,82-3,92 (м, 1Н), 4,48-4,72 (м, ЗН), 5,12-5,59 (м, ЗН), 5,62-6,03 (м, 1Н), 7,11-7,45 (м, 5Н). Аналітична ВЕРХ: 9,08хв. РХ-МС (ЕВ): т/е -320,2 (МАН). не) с (5-оксо-2-(3-феніл-пропоксил)-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід "» 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (980. " Одержували з 97Б і алілового ефіру син-(5-оксо-2-(3-феніл-пропоксил)-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання У98а, для одержання 200мг сполуки, 35 пойменованої в заголовку, (вихід 5795). ТН-ЯМР (50ОМГц, 1:11 СОСІУУСО»ЗОЮ) 5 1,34 (д, 0,6Н), 1,44 (д, 2.4Н), їм 1,75-2,40 (м, 6Н), 2,50-2,95 (м, 4Н), 3,47-3,95 (м, 4Н), 4,38-4,82 (м, ЗН), 5,52 (д, 08Н), 5,56 (д, 0,2Н), - 6,75-8,25 (м, 8Н). Аналітична ВЕРХ: 10,79хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 557,2 (МАН). - о оо Сг і с» ра о о бо; й Сі ави й о, 22 Синтез (2-циклопентилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміду
Ге! 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (981),
Одержували з 97рБ і алілового ефіру син-(2-дциклопентилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової ко кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання У98а, для одержання 215мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 67905). ТН-ЯМР (50ОМГц, 1:11 СОСІя:С0500) 5 1,38 (д, 0, 6Н), 1,47 (д, 2,4Н), 60 1,11-1,88 (м, 8Н), 1,92-2,40 (м, БН), 2,24 (с, ЗН), 2,53-2,86 (м, 2Н), 3,30-3,90 (м, 4Н), 4,38-4,89 (м, ЗН), 5,53 (д, 0,8Н), 5,60 (д, 0,2Н), 7,68-8,22 (м, ЗН). Аналітична ВЕРХ: 9,90хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 563,3 (МАН). б5 о . о «М й о нс аву Н і АЖ (5-оксо-2-(3-феніл-пропоксил)-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98У).
Одержували з трет-бутилового ефіру 70. 1-і2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти Й алілового ефіру син-(5-оксо-2-(3З-феніл-пропоксил)-тетрагідро-фуран-3-іл)у-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання О98а, для одержання 238мг сполуки, пойменованої в -заголовку, (вихід 7595). "Н-ЯМР (БООМГц, 1:11 СОСІЗУСОЗОЮ) 5 1,33 (д, 0, 6Н), 1,56 (д, 2,4Н), 1,78-2,45 (м, 6Н), 2,27 (с, 75 ЗН), 2,53-2,97 (м, 4Н), 3,53-3,94 (м, 4Н), 4,47-4,86 (м, ЗН), 5,53 (д, 08Н), 5,62 (д, 0,2Н), 7,11-8,26 (м, 8Н). Аналітична ВЕРХ: 10,27хв. РХ-МС (ЕБ"): т/е - 599,2 (МАН). (9) сг
Ге) мо | й Н о
Сгз вм (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-трифторметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98). с 25 Одержували з трет-бутилового ефіру о 12-(2-(-2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-ілкарбмоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбамінової кислоти і 4-аміно-З-трифторметил-бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання 5бмг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 4895), "Н-НМР (500МГЦц, 1:11 СОСІя: СОзОВ) 1,20-1,55 (м, ЗН), 1,75-2,50 (м, 4Н), 2,50-3,10 (м, 2Н), 3,50-4,00 (м, 2Н), 4,30-500 (м, 5Н), 542 (с, «95 30 0,АН), 5,51 (с, 02Н), 5,62 (д, 0,3Н), 5,78 (д, 0,1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,20-8,15 (м, 7Н). Аналітична ВЕРХ: р 14,90, 15,20хв. РХ-МС (Е57): т/е - 563,2 (МАН). о «- «у «І 35 ж Ів) об см че - н ше 9вх (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід « 1-(2-(3-хлор-4-диметиламіно-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (985Х). З 40 Одержували з трет-бутилового ефіру с 2-(2-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбмоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбамінової "» кислоти і 3-хлор-4-диметиламіно-бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, п для одержання 82мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 4495). "Н-ЯМР (500МГЦц, 1:1 СОСІЗ:СО30О0) 5 1,18-1,53 (м, ЗН), 1,70-2,40 (м, 4Н), 2,55-3,10 (м, 2Н), 2,84 (с, 6Н), 3,45-3,94 (м, 2Н), 4,25-4,95 (м, 5Н), -І 5,46 (с, 0,3Н), 5,51 (с, 0,2Н), 5,63 (д, 0,4Н), 5/73 (д, 01Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15-7,95 (м, 7Н). Аналітична
ВЕРХ: 11,85, 12,19хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 557,3 (МАН). т о!
Е
- «ех су 70 ж Га) шк; че с» | Н й ву (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 99 0 1-(2--4-диметиламіно-3,5-дифтор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98уУ). о Одержували з трет-бутилового ефіру (2-(2-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-з3-ілкарбмоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбамінової де кислоти і 4-диметиламіно-3,5-дихлор-бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання
Ова, для одержання 10бмг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 6595). "Н-ЯМР (500МГЦ, 1:1 60 СОСІ.:С0300) 6 1,10-1,55 (м, ЗН), 1,75-2,30 (м, 4Н), 2,45-3,15 (м, 2Н), 2,84 (с, 6Н), 3,40-3,95 (м, 2Н), 4,15-4,95 (м, 5Н), 5,47 (с, 0,35Н), 5,54 (с, 0,15Н), 5,67 (д, 0,4Н), 5,77 (д, 01Н), 7,20-7,70 (м, 7Н).
Аналітична ВЕРХ: 12,21, 12,51. мін. РХ-МС (Е5"): т/е - 559,2 (МАН). б5
Е о
Е гг ді ооо
Е н 982 (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-2,3,5,6-тетрафтор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (987). 70 Одержували з трет-бутилового ефіру 12-(2-(-2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-ілкарбмоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбамінової кислоти і 4-аміно-2,3,5,6-тетрафтор-бензойної кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 9Ва, для одержання 58мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 7395). "Н-ЯМР (500МГЦц, 1:11 СОСІя:СО500) 5 1,30-1,50 (м, ЗН), 1,62-2,35 (м, 4Н), 2,45-3,12 (м, 2Н), 3,50-3,90 (м, 2Н), 4,20-4,95 (м, 5Н), 5,42 (с, 72 ОН), 5,52 (с, ОН), 5,64 (д, 04Н), 5,82 (д, ОН), 7,25-7,65 (м, 5Н). Аналітична ВЕРХ: 16,56, 16,90хв. РХ-МС (ЕБ5"): т/е - 567,2 (МАН). . о соту і)
Сі 98аа о (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-2-І3-хлор-4--2,2-диметилпропіоніламіно)-бензоїламіно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (98аа). с
До суспензії 985 (100мг, О,1У9ммоль) і полі(4-вінілпіридину) (200мг) додавали хлорангідрид триметилоцтової кислоти (7Омкл, 0,57ммоль). Отриману суспензію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім о фільтрували і розводили Е(ЮАс (25мл). Органічний шар промивали 1095 Мансо» (2х25мл), насиченим Масі (Іх25мл), сушили (Мо5О),) і упарювали досуха для одержання 98мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 8595) після хроматографії. "Н-ЯМР (500МГц, 1:11 СОСІв: 5 1,10-1,55 (м, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 1,65-2,40 (м, 43), Фо 2,60-3,10 (м, 2Н), 3,46-3,88 (м, 2Н), 4,20-4,95 (м, 5Н), 5,62 (д, 0,8Н), 5,78 (д, 0,2Н), 7,15-8,30 (м, 8Н). со
Аналітична ВЕРХ: 11,82хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 613,2 (МАН). о «- соту в н і (9) в.
Н ом с о9ваь й ді (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід « 1-(2-(3-хлор-4-пропіоніламіно)-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98аб).
Одержували з 98р і хлорангідриду пропіонової кислоти відповідно до процедури, використаної для но) с одержання 98аа, для одержання 104мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 9595). ТН-НМР (5ООМГц, 17 "з СОСІЗ:: СО3500) 5 1,16 (т, 06Н), 1,18 (д, 06Н), 1,27 (т, 24Н), 1,38 (д, 2,4Н), 1,72-2,35 (м, 4Н), 2,45-2,58 (м, 2Н), 2,58-3,05 (м, 2Н), 3,45-3,85 (м, 2Н), 4,20-4,8а (м, 5Н), 5,64 (д, 08Н), 5,76 (д, 0,2Н), 7,20-8,35 (м, 8Н). Аналітична ВЕРХ: 9,89хв. РХ-МСО (Е5"): т/е - 555,2 (МАН. - І . о Го) пу о сі Звас й а оз 7 . (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід с» 1-(2-(3-хлор-4-фенілацетиламіно)-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (вас).
Одержували з 980 і хлорангідриду фенілоцтової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98аа, для одержання 85мг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 77905). ТНА-НМР (5БООМГц, 17
СОСІз: СО300) 5 1,18 (д, 0, 6Н), 1,40 (д, 2,4Н), 1,72-2,38 (м, 4Н), 2,58-3,05 (м, 2Н), 3,46-3,78 (м, 2Н), о 3,85 (с, 2Н), 4,18-4,92 (м, 5Н), 5,3 (д, 0,8Н), 5,75 (д, 0,2Н), 7,15-8,534 (м, 1З3Н). Аналітична ВЕРХ: 11,63хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 647,2 (МАНУ). іме) о о гр ; бо . Н господа ше звай по (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 65 1-(2-(3-хлор-4-метил-бутириламіно)-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98ад).
Одержували з 98р і хлорангідриду ізовалеріанової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98аа, для одержання бОмг сполуки, пойменованої в заголовку, (вихід 5895). ТН-ЯМР (5БООМГц, 17
СОСІ--СО3500) 5 1,07 (д, 5Н), 1,15 (д, О8Н), 1,27 (д, 1), 1,45 (д, 22Н), 1,67-2,30 (м, 5Н), 2,34 (д, 2Н), 2,58-3,05 (м, 2Н), 3,48-3,88 (м, 2Н), 4,10-4,98 (м, 5Н), 5,68 (д, 0,7Н), 5,78 (м, 0,3Н), 7,18-8,33 (м, 8Н). Аналітична ВЕРХ: 10,74хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 613,2 (МАН). о в -е й о 70 Шу
Зває ол (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98ає).
Одержували з трет-бутилового ефіру 15..1-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти й алілового ефіру син-(2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання 174мг (вихід 8195) сполуки, пойменованої в заголовку. /Н-ЯМР (500МГЦ,
СОСІЩУ: 5 1,04 (т, 045Н), 1,27 (т, 2,55Н), 1,34-145 (м, ЗН), 1,95-2,45 (м, ОН), 2,78-2,84 (м, Н), 3,60-3,90 (м, 8Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 4,90-4,р94 (м, Н), 545 (д, 0,85Н), 5,61 (д, 0,15Н), 6,99 (д, Н), 7,15 (д, Н), 7,45 (с, 2Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 10,09хв; РХ-МС: т/2 - 476 (МАН). (9) вові н те о осМ . с 29 оваї новели Ге) (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98аї).
Одержували з трет-бутилового ефіру со зо 1-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти й алілового ефіру анти-(2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для і) одержання 98а, для одержання 168мг (вихід 7795) сполуки, пойменованої в заголовку. "Н-ЯМР (500МГЦ, «--
СОСІД): 6 1,10-1,35 (м, ЗН), 1,35-1,60 (м, ЗН), 1,90-2,45 (м, ТОН), 2,60-3,00 (м, Н), 3,55-3,95 (м, 8Н), 4,15-4,60 (м, 2Н), 4,83-5,00 (м, Н), 5,29 (с, Н), 6,95-7,06 (м, Н), 7,50 (с, 2Н), 7,92 (д, Н); час затримки З при аналітичній ВЕРХ: 10,14хв; РХ-МС: т/2 - 476 (МАН). - о --к о о сг ші с 9зад Н ; з (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98а89).
Одержували з трет-бутилового ефіру 45 . й о, й й . - й й -1 1-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти й алілового ефіру син-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-іл)у-карба-мінової кислоти (40) відповідно до процедури, ве використаної для одержання 98а, для одержання 40бмг (вихід 7195) сполуки, пойменованої в заголовку. ТН-ЯМР - (5Б0О0МГц, СОСІз): 5 1,09 (д, 0,6Н), 1,35 (м, 2,4Н), 1,90-2,20 (м, ЗН), 2,22-2,50 (м, ТОН), 2,84-2,90 (м, Н), во 3,52-3,62 (м, 1,6Н), 3,65-3,80 (м, 3,4Н), 4,10-4,40 (м, Н), 4,50-4,75 (м, ЗН), 4,82-4,95 (м, 2Н), 5,54 (д, о 0,8Н), 5,80 (д, 0,2Н), 6,87 (д, Н), 7,10-7,40 (м, 6Н), 7,45 (с, 2Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 16,71хв 7; сю РХ-МС: т/2 -538 (МН-Н). о то чинно ка Звап й (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 60 1-(2-(4-алілокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (984).
Одержували з трет-бутилового ефіру 1-(2-(4-алілокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти і 40 відповідно до процедури, використаної для одержання Уа, для одержання 26б4мг (вихід 4695) сполуки, пойменованої в заголовку. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІя): 5 1,09-1,43 (м, ЗН), 1,90-2,20 (м, ЗН), 2,20-2,38 (мМ, 7Н), 2,38-2,52 (м, бо Н), 2,80-2,95 (м, Н), 3,52-3,67 (м, Н), 3,70-3,80 (м, Н), 4,10-4,40 (м, 2Н), 4,40-4,95 (м, 5Н), 5,26-5,55 (м,
ЗН), 6,00-6,14 (м, Н), 6,87 (д, Н), 7,10-7,70 (м, 8Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 18,56 і 18,92хв"; РХ-МС: т/2 - 564 (МАН). (о) гру н о од жу 98аї о Ц
Аліловий ефір 2-(1К-(25-ізопропіл-5;К-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілу-карбамінової кислоти.
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40, використовуючи (ІК, 25, 5К) - (-) -ментол, для одержання 0,32г син-діастереомера (з меншою відн. рухл.) сполуки, пойменованої в заголовку і 4,25г суміші анти/син-діастереомерів (загальний вихід 6795). "Н-ЯМР (5Б0О0МГц, СОС) суміші: 85 0,70-1,05 (м, 1З3Н), 1,20-1,47 (м, 2Н), 1,60-1,80 (М, 2Н), 1,94-2,20 (м, 2Н), 2,35-2,50 (м, Н), 2,82-3,04 (м, Н), 3,40-3,61 (м, Н), 4,43-4,70 (м, ЗН), 5,15-5,35 (м, 2Н), 5,48-5,61 (м, Н), 5,90-5,94 (м, Н); для син-діастереомера 0,70-1,05 (м, 13Н), 1,20-1,47 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,94-2,18 (м, 2), 2,40-2,50 (м, НН), 2,82-2,92 (м, Н), 3,54-3,61 (м, Н), 4,45-4,70 (м, ЗН), 5,18-5,35 (м, 2Н), 5,58-5,61 (м, Н), 5,90-5,93 (м, Н); РХ-МС: т/2 -340 (МАН) для суміші анти/син діастереомерів. 4-бензилокси-3,5-диметил-бензойна кислота.
Одержували по способу, використаному для синтезу 4-алілокси-3,5-диметил-бензойної кислоти, для с 29 одержання 2,43г (вихід 5695) сполуки, пойменованої в заголовку. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІв): 5 4,87 (с, 2), ОО 7,36-7,48 (м, 5Н), 7,92 (с, 2Н); РХ-МС: т/з: - 255 (М-Н7). 12-1кК-(25-ізопропіл-з7ск-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-бензилокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98аї). со зо Одержували з трет-бутилового ефіру 1-(2-(4-бензилокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти й алілового ефіру (2-(І1К-(25-ізопропіл-57К-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно «- до процедури, використаної для одержання 9ва, для одержання 13Омг (вихід 3995) сполуки, пойменованої в заголовку. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІв): 5 0,45-1,10 (м, 12Н), 1,15-1,90 (м, 8Н), 1,90-2,45 (м, 12Н), 2,80-2,84 -
Зв (М, Н), 3,50-3,85 (м, ЗН), 4,45-4,70 (м, 2Н), 4,80-4,95 (м, ЗН), 5,62 (д, Н), 7,05 (д, Н), 7,17 (д, Н), |- 7,30-7,60 (м, 7Н), 7,62-7,75 (м, Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 15,90 і 16,08хв; РХ-МС: т/2 - 662 (МАН). о) я о « о І - що о во; Хн-- с зва Н « з 45 . -І 12-1кК-(25-ізопропіл-з7ск-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-т4-гідрокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98аїЇ). ве Розчин 42-П1кК-(25-ізопропіл-5К-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілу-аміду - 1-(2-(4-бензилокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (11Омг, 0,17ммоль) у 50 етилацетаті (2мл) перемішували з 1095 палладієм на вуглеці (2Омг) в атмосфері водню протягом 24 годин, потім і фільтрували через целіт і упарювали під вакуумом. Отриманий залишок очищали хроматографією з с» використанням СН оСіо/метанолу (від 99/1 до 96/4) для одержання 58мг сполуки, пойменованої в заголовку. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІя): 5 0,70-1,00 (м, ТОН), 1,20-1,80 (м, ТОН), 1,90-2,40 (м, ОН), 2,82-2,86 (м, НН), 3,57-3,78 (м, ЗН), 4,55-4,67 (м, 2Н), 4,90-4,94 (м, Н), 5,29 (с, н-), 5,62 (д, Н), 6,90 (д, Н), 7,14 (д, Н), 7,42 (с, 2Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 12,84 і 13,05хв; РХ-МС: т/:2 - 572 (МАН).
Ф) о іме) ях о бо но о евак На (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-гідрокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл піролідин-2-карбонової кислоти (98акК). бо Розчин 9вай (23Омг, 0,41ммоль) у СНЬСІ» (10мл) обробляли ОМВА (б5мг, 0,42ммоль) і Ра (РРПз)4 (5Омг) при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували досуха під вакуумом і очищали миттєвою хроматографією з використанням СН оСіго/метанолу (від 99,5/0О0,5 до 97/3) для одержання 181мг сполуки, пойменованої в заголовку. 1Н-ЯМР (50ОМГц, СОС): 5 1,08 (д, 0,75), 1,20-1,35 (м, 2,25Н), 1,70-2,50 (м, 12Н), 2,80-2,90 (м, Н), 3,50-3,65 (м, Н), 3,70-3,80 (м, Н), 4,10-4,25 (м, Н), 4,35-4,98 (м, ЗН), 5,53 (д, 0,75Н), 5,85 (д, 0,25Н), 6,81 (д, Н), 7,13-7,60 (м, 8Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 10,38 ії 10,56хв;
РХ-МС: т/з: - 524 (МАН). о 70 є - Щи о о вва ве (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1--2--4-диметиламіно-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98аїЇ).
Одержували з трет-бутилового ефіру 1-(2-(4-диметиламіно-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти й алілового ефіру син-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання бомг (4595 вихід). "Н-ЯМР (500МГц, СОСІз): 5. 1,04 (д, 0,75), 1,35 (д, 2,25Н), 1,80-2,50 (м, 5Н), 2,75-3,20 (м, 8Н), 3,45-3,75 (м, 2Н), 4,05-420 (м, 0,5Н), 4,30-4,80 (м, 3,5Н), 4,80-4,95 (м, 1,58), 5,52 (д, Н), 5,75-6,00 (м, 0,5Н), 6,60-6,90 (м, ЗН), 7,10-7,50 (м, 4Н), 7,50-7,80 (м, 2Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 10,46бхв; РХ-МС: т/2 - 523 (МАН). о я сі нам Ша о сі 9ват Н ц З їй со 12-11 к-(25-ізопропіл-5К-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)у-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (9в8ат). -
Одержували з трет-бутилового ефіру 1-(2-(4-аміно-3З-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової «Ж кислоти (97а) і алілового ефіру син-(2-І1кК-(25-ізопропіл-;Кк-метил-циклогексил-окси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-З3-ілі-карбамінової кислоти - відповідно до процедури, використаної для одержання 9ба, для одержання 10Змг (вихід 6790) сполуки, пойменованої в заголовку. ТН-ЯМР (5БоОМГц, СОС): 5 0,70-1,10 (м, 12Н), 1,20-1,50 (м, 5Н), 1,50-1,85 (м, 2Н), 1,90-2,30 (м, 5Н), 2,75-2,85 (м, Н), 3,50-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,82 (м, Н), 4,20-4,65 (м, 4Н), 4,80-4,95 « 20 (т/ Н), 5,61 (д, Н), 6,70-6,73 (м, Н), 6,95 (д, Н), 7,15 (д, НУ 7,49-7,51 (м, Н), 7,73 (с, Н); час затримки -о с при аналітичній ВЕРХ: 12,88хв; РХ-МС: т/2 - 577 (МАН). ч о а соту уві нж ? ом - с звап й ща ве Аліловий ефір 42-(15-(2К-ізопропіл-55-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової - кислоти.
Одержували з трет-бутилового ефіру 3-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40 і з використанням (15, 2К, 55)-( ї- )-ментолу для одержання 855мг анти-діастереомера (з більшою відн. рухл.) сю сполуки, пойменованої в заголовку, 50З3мг син-діастереомера (з меншою відн. рухл.) і 45Омг суміші анти/син-діастереомерів (загальний вихід 6695). "Н-ЯМР (500МГц, СОСІ»з) анти-діастереомер: 5 0,74-1,00 (м, 12Н), 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,58-1,72 (м, 2Н), 1,98-2,12 (м, 2Н), 2,18-2,40 (м, Н), 2,98-3,03 (м, Н), 3,49-2,54 (М, Н), 4,17 (розш., Н), 4,59 (розш., 2Н), 4,97 (розш., Н), 5,22-5,33 (м, 2Н), 5,58 (с, Н), 5,87-5,93 (м, Н); для син-діастереомера 0,75-1,02 (м, 12Н), 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,57-1,70 (м, 2Н), 2,00-2,16 (м, 2Н), 2,40-2,52
ІФ) (м, НН), 2,78-2,90 (м, Н), 3,40-3,50 (м, Н), 4,58 (розш., 2Н), 5,24-5,35 (м, 2Н), 5,51-5,52 (д, Н), 5,85-5,98 ко (м, Н); РХ-МС: т/: - 340 (М'АНУ) для обох діастереомерів. 12К-115-(2кК-ізопропіл-55-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 60 0/0 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98ап).
Одержували з 97а Й алілового ефіру син-(2-І15-(2К-ізопропіл-55-метил-циклогексилокси))|-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання 88мг (вихід 5095) сполуки, пойменованої в заголовку. ТН-НМР (50ОМГц, СОСІ5): 6 0,70-1,10 (м, 12Н), 1,20-1,50 (м, 14Н), 1,50-1,70 б5 (розш., 2Н), 1,90-2,25 (м, 4Н), 2,27-2,37 (м, Н), 2,40-2,50 (м, Н), 2,75-2,79 (м, Н), 3,35-3,80 (м, ЗН), 4,20-4,57 (м, ЗН), 4,60-4,70 (м, Н), 4,88-4,92 (м, Н), 5,53 (д, Н), 6,71-6,75 (м, Н), 6,90 (д, Н), 7,20 (д,
Н), 7,50-7,53 (м, Н), 7,75 (д, Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 13,20хв; РХ-МС: т/2 - 577 (МАН).
Ге)
ІЙ «М н
А о н о с вас й о
Аліловий ефір (2-циклогексилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти.
Одержували з трет-бутилового ефіру 3-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40 з використанням циклогексилметанолу для одержання 1,04г (з більшою відн. рухл.) (вихід 35905) анти-діастереомера сполуки, пойменованої в заголовку, і 1,295г (з меншою відн. рухл.) (вихід 4495) син-діастереомера. ТН-ЯМР (50ОМГЦц, СОСІз) для анти-діастереомера: 5 0,90-0,96 (м, 2Н), 1,10-1,30 (м, ЗН), 1,55-1,85 (м, 6Н), 2,37-2,41 (д, Н), 2,97-3,03 (м, Н), 3,34-3,38 (м, Н), 3,58-3,62 (м, Н), 4,55-4,70 (м, 2Н), 4,70-4,73 (м, Н), 5,03 (розш., Н), 5,22-5,37 (м, ЗН), 5,87-5,93 (м, Н); для син-діастереомера 0,91-0,97 (м, 2Н), 1,10-1,31 (м, ЗН), 1,56-1,90 (м, 7Н), 244-248 (м, Н), 2,81-2,87 (м, Н), 3,35-3,39 (м, Н), 3,63-3,67 (м, Н), 4,53-4,70 (м, ЗН), 5,20-5,50 (м, ЗН), 5,89-5,95 (м, Н); РХ-МС: т/2 - 298 (М.АН") для обох діастереомерів. (2-циклогексилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-5 піролідин-2-карбонової кислоти (98ао).
Одержували з 97Б і алілового ефіру син-(2-циклогексилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання 212мг (вихід 6495) сполуки, пойменованої в заголовку. ТН-ЯМР (50ОоМГц, СОСІ5): 5 0,70-1,30 (м, 5Н), 1,30-1,85 (т 9Н), 1,85-2,60 (м, 8Н), 2,75-3,00 (м, Н), 3,10-3,80 (м, 4Н), 4,30-4,95 (м, ЗН), 542 (д, 085Н), 5,2 (д, 0,15Н), 6,87 (д, 015Н), сч 7,08 (д, 0,85Н), 7,25 (д, Н), 7,60-7,90 (м, ЗН), 8,08 (д, 0,15Н), 8,50 (д, 0,85Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 11,81хв; РХ-МС: т/2 - 577 (МАН). і) о нн о » ой Ь і й
Н с овар о. «- «І - ї- 12К-115-(2кК-ізопропіл-55-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (О98ар).
Одержували з 97р і алілового ефіру « син-12-І15-(2К-ізопропіл-55-метил-циклогексилокси)|-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілу-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання У98а, для одержання 223Змг (вихід 6390) сполуки, З с пойменованої в заголовку. ТН-ЯМР (5БоОМГц, СОСІз): 5 0,70-1,15 (м, 12Н), 1,20-1,85 (м, 8Н), 1,85-2,60 (м, з ОН), 2,7472,88 (м, Н), 3,35-3,85 (м, ЗН), 4,40-4,55 (м, Н), 4,65-4,78 (м, Н), 4,88-4,91 (м, Н), 5,53 (д, Н), 7,00-7,25 (м, 2Н), 7,60-7,90 (м, ЗНУ), 8,50 (д, Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 13,31хв; РХ-МС: т/2 - к 619 (МАН). - і (о) ї» «и - н о й нж о Н г (95) Сі з8ад о со (2-циклогексилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98а4).
Одержували з 97а й алілового ефіру син-(2-циклогексилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання 113Змг (вихід 5695) сполуки,
Ф! пойменованої в заголовку. ТН-яЯМР (50ОМГц, СОС): 5 0,70-1,35 (м, 5Н), 1,35-1,90 (м, 8Н), 1,90-2,20 (м,
ЗН), 2,30-2,60 (м, Н), 2,80-3,00 (м, Н), 3,15-3,80 (м, 4Н), 4,28-4,75 (м, 4Н), 4,89-4,93 (м, Н), 5,42 (д, Н), о 6,74 (д, Н), 6,87 (д, Н), 7,30 (д, Н), 7,51-7,53 (м, Н), 7,74 (д, Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: во 12,02хв; РХ-МС: т/2 - 535 (МАН). б5 о . пу 9 нНж о ом сі Зваг й ера ча
Аліловий ефір (2-бутокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти. 70 Одержували з трет-бутилового ефіру 3-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40 з використанням н-бутанолу для одержання 878мг (вихід 2995) сполуки, пойменованої в заголовку, (313мМг анти-діастереомера, 26бОмг син-діастереомера і ЗОБмг суміші). 'Н-ЯМР (500МГц, СОСІ5) для анти-діастереомера: 5 (з більшою відн. рухл.) 0,89-0,96 (т, ЗН), 1,32-1,40 (м, 2Н), 1,54-1,63 (м, 2Н), 2,37-2,А1 (д, Н), 2,98-3,04 (кв, Н), 3,55-3,60 (м, Н), 3,77-3,82 (м, Н), 4,19-422 (м, Н), 4,58 (розш., 2Н), 75 5,03 (розш., Н), 5,23-5,40 (м, ЗН), 5,87-5,93 (м, Н), для син-діастереомера (з меншою відн. рухл.) 0,91-0,95. (т, ЗН), 1,34-1,39 (м, 2Н), 1,56-163 (м, 2Н), 2,42-2,50 (м, Н), 2,83-2,87 (м, Н), 4,07-4,11 (т, Н), 4,45-4,50 (м, 0,5Н), 4,51-4,70 (м, 2,5Н), 5,23-5,35 (м, 2Н), 5,42-5,43 (д, Н), 5,80-5,95 (м, Н); РХ-МС: т/2 - 258 (МАН) для обох діастереомерів. (2-бутокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98агїг).
Одержували з 97а і алілового ефіру син-(2-бутокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 9ба, для одержання 118мг (вихід 48905) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді син-діастереомера. ТН-ЯМР (50оМГуц, СОС): 6 0,80-1,02 (м, 2Н), 1,35-1,51 (м, 5Н), 1,51-1,70 (м, 2Н), 1,90-2,27. (м, ЗН), 2,30-2,46 (м, Н), 2,80-2,90 (м, Н), 3,55-3,94 (м, 4Н), с 29 4А30-4,75 (м, 4Н), 4,90-5,00 (м, Н), 5,44-5,46. (м, Н), 6,73-6,80 (м, Н), - 6,80-6,93 (м, Н), 7,16-7,25 (м, г)
Н), 7,49-7,60 (м, Н), 7,70-7,84 (м, Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: 9,71хв; РХ-МС: т/з: - 495 (МАН). о А.
М М тод Ку У уві їй
Нм ої со а Звах й 5 «-
Аліловий ефір (2-ізобутокси-5-оксо-гретрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти.
Одержували з трет-бутилового ефіру 3-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40 З з5 З використанням ізобутанолу для одержання 19Омг (вихід 7,390) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді - анти-діастереомера і 290мг (вихід 1195) син-діастереомера. "Н-НМР (500МГЦц, СОСІ») для анти- діастереомера: 5 (з більшою відн. рухл.) 0,85-1,05 (м, 6Н), 1,82-1,98 (м, Н), 2,37-2,42 (д, Н), 2,98-3,04 (м, Н), 3,31-3,35 (м, Н), 3,55-3,58 (м, Н), 4,20-4,30 (т, Н), 4,58 (розш., 2Н), 5,07 (розш., Н), 5,22-543 (м, ЗН), 5,84-5,96 « (м, Н), для син-діастереомера (з меншою відн. рухл.) 0,85-1,05 (м, 6Н), 1,88-1,95 (м, Н), 2,40-2,51 (м, Н), 2,83-2,90 (м, Н), 3,33-3,36 (м, Н), 3,61-3,65 (м, Н), 3,87-3,88 (д, Н), 4,40-4,68 (м, ЗН), 5,20-5,40 (м, 2Н), ші с 5,42-5,43 (д, Н), 5,80-5,97 (м, Н); РХ-МС: т/з2 - 258 (МАН) для обох діастереомерів. "» (2-ізобутокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід " 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензохламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98азв).
Одержували з 97а й алілового ефіру син-(2-ізобутокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання У8а, для одержання О9Змг (вихід 38965) сполуки, це. пойменованої в заголовку. ТН-ЯМР (50ОМГц, СОС) : 5 0,74-0,76 (т, 0,6Н), 0,80-1,00 (м, 5,4Н), 1,40-1,50 їх (м, ЗН), 1,90-2,22 (м, ЗН), 2,33-2,45 (м, Н), 2,80-2,90 (м, Н), 3,32-3,38 (м, Н), 3,55-3,80 (м, ЗН), 4,38 -3з (розш., Н), 4,50-4,60 (м, Н), 4,70-4,80 (м, Н), 4,90-500 (м, Н), 542-545 (м, Н), 6,74-6,76 (д, Н), 6,86-6,88 (д, Н), 7,31-7,33 (д, Н), 7,51-7,53 (м, Н), 7,74-7,75 (д, Н); час затримки при аналітичній ВЕРХ: оз 720 96319,80хв; РХ-МС: т/з - 495 (МАН). сю» о; І ру н нм о о (Ф; сі 98аї й ще Оу во Аліловий ефір (2-(індан-2-іл) окси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбамінової кислоти.
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти (5,2 грам, 20Оммоль) як описано для 40 з використанням 2-інданолу (8,05 грам, бОммоль) для одержання 4,10 грам (вихід 6590) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші епімерів. Очищення дало 1,76 грам (вихід 28905) 4(5), 5(Е) епімера у виді жовтого масла. "Н ЯМР (500МГц, СОСІв) 5 2,42 (дд, У-17,2, 10,5Гц, 1Н), 2,79 (дд, 4-17,2, 65 8,АГЦ, 1), 2,99 (дд, У-16,7, 4,1Гц, 71Н), 8,04 (дд, 9У-16,7, 41Гц, 1Н), 3,22 (дд, 9У-17,2, 6,6Гц, 1Н), 3,26 (дд, 9У-17,2, 6,6ГЦ, 1Н), 4,53 (м, ЗН), 4,70 (м, 1), 5,20 (м, 2Н), 5,60 (д, 9У-5,3ГцЦ, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 7,17
(м, 4Н) м.д.. РХ-МС (Е5"): т/е-318 (МАН). Аналітична ВЕРХ (колонка С18): 17,094хв.
Була також виділена суміш епімерів (0,75 грам, вихід 12905), і 4 (5), 5(5) епімер (1,59 грам, 2595) у виді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (50ОМГц, СОСІз) 8 2,38 (д, 9-17,9ГЦ, 1), 3,0 (м, ЗН), 3,22 (м, 2Н), 4,13 (М, 71Н), 4,58 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 4,98 (уш.с, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 5,88 (ддт, 9У-18,0, 111, 5АГЦ, 1Н), 7,20 (м, 4Н) м.д.. РХ-МС (ЕВБ"): т/е-318 (МН). Аналітична ВЕРХ (колонка С18): 17,025 (5,590), 17,325 (94,596) хв. (2-(Індан-2-ілокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98а|.
Одержували з 97а й алілового ефіру (|2-(інданол-2-іл|окси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші 71:29 епімерів у формі білуватої твердої речовини (0,20г, вихід 5895). "Н-ЯМР (500МГЦ,
СОСІв) 5 1,0-1,5 (м, ЗН), 1,6-2,3 (м, 4Н), 2,42 (м, 1Н), 2,6-3,4 (м, 6Н), 3,5-4,1 (м, ЗН), 4,2-4,9 (м, 4Н), 5,65 (д, 9У-5,0Гц, 0,80Н), 5,8 (м, 0,07Н), 5,85 (д, 9У-5,0Гц, 0,13Н), 6,8-7,3 (м, 6Н), 7,4-.7,9 (м, ЗН) м.д.. їз Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 16,035 (71,490), 16,476 (28,690) хв. РХ-МС (Е5"): т/е-555 (М.Н). о) о «й з р нь ща нн о 7 сі 9вац н ще, (2-(Індан-2-ілокси)-5-оксо-театрагідро-фуран-3-іл|-амід с дво 1-(2-(4-ацетиламіно-З-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (вай).
Одержували з 970 і алілового ефіру (2-(інданол-2-іл|окси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової і) кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші 76:24 епімерів у формі білуватої твердої речовини (0,22г, вихід 5795). "Н-НМР (500МГЦ,
СОСІз) 5 1,08 (д, 9-6, 9Гц, 04Н), 1,26 (д, У-6,9ГЦ, 0,6Н), 1,35 (д, 9У-6,9Гц, 2Н), 1,8-2,3 (м, ЗН), 228 (с, «оз 2Н), 2,29 (с, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 2,8 (м, 71Н), 3,10 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 4,5-4,9 (м, 4Н), 5,65 (д, 9У-5,3ГЦ, 0, 68Н), 5,84 (д, 9У-5,3Гц, 0,18Н), 6,38 (розш., 0,14Н), 6,9-7,7 (м, 6Н), 7,6-7,9 о (м, ЗН), 8,33 (розш. д, 9У-6,8Гуц, 0,18Н), 8,51 (розш. д, 9У-8,0Гц, 0,82Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) ч 15,596 (76,2905), 15,932 (23,895) хв. РХ-МС (Е8"): т/е-597 (М.Н). « о
М тр о в. н
Нам о о ! 98ах й У « (2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід З с 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (98ам).
Із» Одержували з 97а й алілового ефіру син-(2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білуватої твердої речовини (0,19г, вихід 5995). "Н-ЯМР (500МГц, СОСІв) 5 1,2-2,4 (м, 15Н), -1 що 2,4-3,1 (м, 2Н), 3,6-3,9 (м, 2Н), 42-44 (м, 2Н), 4,5-50 (м, 4Н), 540 (д, 9-5,0ГЦц, 0,35Н), 5,55 (д,
У5,О0Гц, 0,65Н), 6,8-8,2 (м, 5Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 14,065хв. РХ-МС (Е5"): т/е - 507 (МАН). ь 19) я «р сю 70 ні оо Шк сі Звам й (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(3,5-дихлор-4-гідрокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (9вам/). (Ф) Одержували з трет-бутилового ефіру ко 1-(2-(4-алілокси-3,5-диметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти і син-40 відповідно до процедури, використаної для одержання У8а, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді во блідо-жовтої твердої речовини (1,087г, вихід 6495). ТН-ЯМР (50ОМГц, СОСІ) 6 1,09 (д, У-6,9Гуц, 0,6Н), 1,33 (д, 9У-6,9ГцЦ, 2,4Н), 1,96 (м, 71Н), 2,03 (м, 1), 2,10 (м, 1), 2,28 (м, 0,8Н), 2,40 (дд, 9У-17,3, 102Гц, 0О,8Н), 2,56 (м, 0,2), 2,85 (дд, 9У-17,3, 8,5Гц, 08Н), 3,09 (дд, 9У-17,7, 102Гц, 0,2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,73 (дт, 9У-9,2, 7,9Гц, 0,8Н), 4,09 (м, 0,2Н), 4,21 (д, 9У-7,9Гц, 02Н), 4,44 (д, 9-9,8Гц, 0,2Н), 4,55 (дд, 9У-8,0,
З,ОГц, 0,8Н), 4,62 (д, 9-11,6ГЦ, 71), 4,70 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,89 (д, 9У-11,6Гц, 0,8Н), 5,52 (д, 9У-5,2Гц, 65 0,8Н), 5,82 (д, 9У-5,2ГЦ, 02Н), 6,51 (розш., 0,2Н), 6,62 (розш., 0,8Н), 7,0-7,4 (м, 7Н), 7,43 (с, 0,4Н), 7,66 (д, 9-1,0Гц, 1,6Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 10,135хв. РХ-МС (ЕБ т): т/е- 564, 5-66 (6:4) (М.--Н).
о) лов сту с їй о а звах не, (2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98ах). 70 Одержували відповідно до процедури, використаної для одержання (98ах) з використанням анти-(2-циклопентилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміду для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білуватої твердої речовини (0,24г, вихід 74965). ТН-НМР (50ОоМГц, СОСІ»з) 6 1,41 (д, У-6,5Гц, ЗН), 1,7 (м, 7Н), 1,98 (розш., 2Н), 2,13 (розш., 2Н),- 2,27 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,86 (дд, 9У-18,0, 6,8Гц, 0,7Н), 2,98 (дд, 9У-18,3, 8,2ГЦ, 0,3Н), 3,60 (розш., 1,4Н), 3,77 (розш., 0О,6Н), 4,1-4,6 (м, 5Н), 4,82 (м, 1Н), 527 (м, 0, 75 6БН), 5,51 (д, 9У-5,3Гц, 0,05Н), 5,59 (розш. с, 0,3Н), 6,76 (розш., 1Н), 7,00 (розш., 1Н), 7,49 (розш., 1Н), 7,74 (розш., 1Н), 7,89 (розш., 1Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 9,756бхв. РХ-МС (ЕБ'к): т/е-507 (МАН). (о; о «й 20 на о ве н а а
З8ау (2-етокси-5-оксо-тетгідро-фуран-3-іл)-амід с 25 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (У8ау).
Одержували з алілового ефіру (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 970, згідно (8) способу, використаному для 9ва. Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді білої твердої речовини (Б1мг, вихід 1895), "Н-ЯМЕ (500МГц, 1:11 СОСІз:СО3О0) 6 1,08-1,35 (м, ЗН), 1,35-1,55 (м, ЗН), 1,75-2,44 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,44-3,07 (м, 2Н), -3,48-3,97 (м, 2Н), 4,18-4,92 (м, 5Н), 5,32 (д, 04Н), 547 (д, 01), «9 зо 5,58 (д, 0,АН), 5,64 (д, 0.1Н), 7,70-8,35 (м, ЗН). Аналітична ВЕРХ 10,37, 10,54хв. РХ-МС (Е5") т/е- 509,2 (МАН). со о -
Іжі нм о ом їв) «Ї
Сі
Я вояк в. 9ЗВаг Хв
Аліловий ефір (2-(2-хлор-етокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбамінової кислоти. «
Одержували з трет-бутилового ефіру З-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти (5,2г, 20ммоль) як 470 описано для 40 з використанням етиленхлоргідрину (4,05мл, ббммоль) для одержання 1,84г (вихід 35905) сполуки, - с пойменованої в заголовку, у виді суміші епімерів. Для анти-діастереомера: ТІН-ЯМР (500МГц, СОСІ»з) 5 2,42 (дд, а У-18,1ГЦ, 1Н), 3,00 (дд, 9У-18,1, 7,8ГЦ, 71Н), 3,63 (м, 2Н), 3,85 (м, 71Н), 4,02 (м, 1Н), 423 (м, 1Н), 4,57 є» (розш. с, 2Н), 5,17 (розш. с, 1Н), 5,22 (д, Н-11, 5ГЦ, 1Н), 5,29 (д, 9У-16,8ГЦ, 71Н), 5,44 (с, 1Н), 5,89 (м, 1Н) м.д.; РХ-МС (ЕБЖж) т/е- 264 (МАН), Для син-діастереомера: ТН-ЯМР (50ОоМГц, СОСІ») 5 2,47 (дд, 9У-17,3, 10,7ГцЦ, 71), 2,83 (дд, У-17,3, 8,4Гц, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,57 (м, ЗН), 5,22 (д,
Ш- НАТО, 4ГЦ, 71), 5,30 (д, 9У-17,2ГЦ, 71Н), 5,33, (м, 1Н), 5,47 (д, 9У-5,2ГЦ, 1Н), 5,89 (ддт, 9У-17,1, 11,0, 54ГЦц, ї» 1Н) м.д.; РХ-МС (ЕБук) т/е- 264 (МАН).
Аліловий ефір (2-(2-морфолін-4-іл-еаюкси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-З3-іл|-карбамінової кислоти. - Одержують з алілового ефіру (|2-(2-хлор-етокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбамінової кислоти за с 20 допомогою реакції з морфоліном (2екв.) і КІ (Текв.) у ОМЕ. (2-(2-морфолін-4-іл-етокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-амід с» 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98аз).
Одержують з 97а Й алілового ефіру син-(2-(2-морфолін-4-іл-етокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілІі-карбамінової кислоти, згідно способу, 22 використаному для 98а.
Ф) о хо) «й й й о І
СІ о 9вБа
Аліловий ефір (2-(4-хлор-бензилокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбаміновох кислоти
Одержували з трет-бутилового ефіру 3-алілоксикарбоніламіно-4-гідрокси-масляної кислоти як описано для 40 бо з використанням 4-хлорбензилового спирту для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини. Анти-діастереомер: ВЕРХ (колонка С18) 10,924хв; "Н-ЯМР (500МГц, СОСІв) 5 2,41 (д, у8,0ГЦ, 1), 3,02 (дд, 9У-18,1, 7,8Гц, 1Н), 4,25 (розш., 1Н), 4,56 (м, 2Н), 4,58 (д, 9-11,7ГЦц, 1Н), 4,79 (д, 9-11,7ГЦ, 7Н), 4,99 (розш., 1Н), 5,22 (дд, 9-10,4, 1,1Гуц, 1Н), 5,28 (дд, 3-11,2, 1,93ГЦ, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,4Гуц, 2Н), 7,32 (д, У-8,4Гц, 2Н) м.д.; РХ-МС (ЕБЖ) т/е-326 (МАН); Син-діастереомер:
ВЕРХ (колонка С18) 10,780хв; "Н-ЯМР (5О0МГц, СОСІз) 5 2,47 (дд, 9У-17,3, 10,5Гц, 1Н), 2,85 (дд, 9-17,3, 8,4ГЦ, 1Н), 4,55 (м,.ЗН), 4,58 (д, 9-11, 7Гц, 1Н), 4,84 (д, 9У-11,7ГцЦ, 1), 5,23 (дд, Н-104, 1,1Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-16,6Гуц, 1Н), 5,49 (д, 9У-5,00Гуц, 1Н), 5,89 (ддт, 9У-17,1, 11,0, 54Гц, 71Н), 7,23 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,31 (д, --8,93Гц, 2Н) м.д.; РХ-МС (ЕБ5 ж) т/е- 326 (МАН). (2-(4-Хлор-бензилокси)-5-оксо-теаграгідро-фуран-3-ілІ-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (986Ба).
Одержували з 97а й алілового ефіру син-(2-(4-хлор-бензилокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбамінової кислоти, згідно способу, використаному для 9ва, для одержання 154мг (вихід 6595) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді блідо-рожевої твердої речовини. ВЕРХ (колонка С18) 10,597хв; "Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІ»в) 5 19 114 (д, У-6,8Гц, 0,75Н), 1,34 (д, У-6,8Гц, 2,25Н), 1,6 (розш., 0,25Н), 1,91 (м, 1Н) , 2,03 (м, 1Н), 2,10 (м, 1), 2,29 (м, 0,75Н), 2,40 (дд, 9-17,3, 10,3Гц, 0,75Н), 2,51 (м, 0,25Н), 2,82 (дд, 9У-17,3, 8,5Гц, 0,75Н), 3,08 (дд, 9-17,9, 10,9Гц, 0,25Н), 3,58 (м, 1Н), 3,72 (дд, У-16,5, 8,7Гц, 0,758), 4,10 (м, 025Н), 4,22 (д, 3-8,0Гц, 025Н), 4,39 (д, 9У-10,8Гц, 0,25), 4,54 (дд, 9-91, 2,9Гц, 0,75Н), 4,60 (д, 9У-11,9ГцЦ, 0,75Н), 4,68 (м, 7), 4,85 (д, 9У-11,7Гц, 0,75Н), 4,86 (м, 1Н), 549 (д, 9У-5,2Гц, 0,75Н), 5,81 (д, У-5,2Гц, 025Н), 6,2 (розш., 0,25Н), 6,74 (м, 2Н) , 7,05 (д, У-8,5ГцЦ, 0,5Н), 7,17 (д, У-8,4Гц, 0,5Н), 7,30 (м, 3,25Н), 7,48 (дд, 3-84, 2,0Гц, 0,75Н), 7,56 (д, 9У-1,9Гц, 025Н), 7,73 (д, 9-1,9ГцЦ, 0,75Н), 8,42 (д, 9-5,7ГцЦ, 0,25Н) м.д.;
РХ-МС (ЕБ'ю) т/е-563, 565 (МАН). се "Ат о
М он
На НН ьо ,вьь (зе) (2-(4-хлор-бензилокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілІ-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (98605). о
Одержували з 976 і алілового ефіру син-(2-(4-хлор-бензилокси)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-карбамінової - пе кислоти відповідно до процедури, використаної для одержання 98а, для одержання 165мг (вихід 64905) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді блідо-жовтої твердої речовини. ВЕРХ (колонка С18) 10,491хв; "Н-ЯМР (500МГЦ, З
СОСІз) 5 1,16 (д, 9У-6,8Гц, 0,6Н), 1,35 (д, 9У-6,8ГЦц, 2,4Н), 1,94 (м, 1), 2,04 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н) 225 Щ ї"ї- (с, ЗН), 2,28 (м, 1Н), 2,40 (дд, 9-17,3, 10,4Гц, 0,8Н), 2,53 (м, 02Н), 2,84 (дд, 9-17,3, 8,5Гц, 0,8Н), 3,02 (дд, 9У-17,5, 10,5Гц, 02Н), 3,58 (м, 1), 3,72 (ддд, 9-17,2, 8,3, 8,3ГцЦ, 0,8Н), 4,13 (м, 02Н), 4,22 (д, у-8,2Гц, 02Н3/ 4,40 (д, 9-10,9Гц, 0,2Н), 4,54 (дд, 9-8,1, З,0Гц, 0,8Н), 4,60 (д, 9У-11,8Гц, 0,8Н), 4,69 (м, « 1Н), 4,85 (д, 9-11,8Гц, 0,8Н), 4,87 (м, 71Н), 5,49 (д, 9-52Гц, 08Н), 5,80 (д, 9-5,2Гц, 0,2Н), 6,47 (розш., 0,2Н), 6,95 (д, 9У-8,3Гц, 0,8Н), 7,05 (д, 9У-8,3Гц, 04Н), 7,18 (д, 9У-8,3Гц, 04Н), 7,29 (м, 3,2Н), 7,49 (дд, - с у-8,6, 1,9Гц, 02Н), 7,63 (дд, уУ-8,6, 1,9Гц, 0,8Н), 7,74 (д, 9У-1,9ГЦ, 1Н), 7,85 (д, У-1,9Гц, 0,8Н), 8,25 (д, и У-6,4Гу, 0,2Н), 8,51 (м, 0,8Н) м.д.; РХ-МСО (ЕБ'к) т/е-605, 607 (М'АН). ,» Схема ХМІЇЇ в. КО в, в о їз Вот Воє
Сон о о д - 88 нь сю 50 100 с» ! т бу ше
Ф) ов ой тм й й о у 0 юю сі о-и ень ОБ сене 1022, УхАСМН 101 102ь, жеМНо бо
Трет-бутиловий ефір 2-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти- (100).
Одержували з 1-трет-бутилового ефіру піперидин-1,2-дикарбонової кислоти 99 і 40, згідно способу, використаному при одержанні 75, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді жовтої твердої б5 речовини (2,63г, вихід 5796). "Н-ЯМР (БО0МГц, СОСІв) 5 1,15-1,79 (м, 15Н), 2,12-2,50 (м.-2Н), 2,56-2,83 (м, 1Н), 2,89 (дд, 0,5 Н), 3,05 (дд, 0,5Н), 3,81-4,15 (розш. с, 71Н), 4,36-4,97 (м, ЗН), 5,37-5,61 (м, 1Н),
6,42-6,89 (розш. с, 1Н), 7,17-7,51 (м, БН). РХ-МС (Е8") т/е-419,4 (МН).
Трет-бутиловий ефір 12-(2-(-2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-ілкарбамоїл)-піперидин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбамінової
Кислоти (101).
Трет-бутиловий ефір 2-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти (100) розчиняли в 2095 ТРА у СН»СІі» (25мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 5Охв.
Розчинник упарювали і кислоту, що залишилася, азеотропували з СН ОСІ (4х). Отримане масло розчиняли в
СНоСІ» (20мл) і ОМЕ (5мл), охолоджували до 02С, обробляли ОІЕА (4,7мл, 27, О0ммоль), Вос-аланіном (97Омг, 70 5,ммоль), НОВТ (924мг, 6б,вммоль) і ЕС (1/31г, 6, вммоль) і розчин перемішували в атмосфері Мо протягом 18 годин. Розчинник концентрували під вакуумом, потім розчиняли в Е(ОАс і промивали 0,5М Мманзо у (2х), насиченим Мансо»з (2х) і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Ма»бО, і упарювали для одержання жовтогарячої твердої речовини, яку розчиняли в СН 5Сі»о і додавали по краплях до діетилового ефіру для одержання білого осаду. Сполука, пойменована в заголовку, у виді білої твердої речовини 75. (1,21г, вихід 7396). "Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,10-1,79 (м, 18Н), 1,98-2,19 (м, 0,5Н), 2,28-2,88 (м, ЗН), 2,89-3,13 (м, 0,5Н), 3,78-3,95 (м, 0,5Н), 4,21-5,16 (м, 5,5Н), 5,38-5,59 (м, 0,3Н), 5,66 (д, 0,4Н), 5,80 (д,
О,ЗН), 7,24-7,40 (м, 5Н). РХ-МС (Е5") т/е-490,3 (МН). (2-бензилокси-5-оксо-тетраг ідро-фуран-З-іл) амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти (102а).
Одержували з трет-бутилового ефіру 12-(2-(-2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-ілкарбамоїл)-піперидин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)-карбамінової кислоти і 4-ацетиламіно-3-хлорбензойної кислоти за допомогою процедури, використаної при одержанні 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (71мг, вихід 47905). ТН-ЯМР (50ОМГц, СОС) 5 1,10-1,97 (м, ре 10Н), 2,10-2,68 (м, 5Н), 2,73-3,24 (м, 2Н), 3,62-3,92 (м, 71Н), 4,24-527 (м, 5Н), 5,48-5,59 (м, 0,5Н), см 5,75-5,85 (м, 0,5Н), 6,51-6,61 (д, 1Н), 7,05-7,45 (м, 4Н), 7,52-8,12 (м, 4Н). Аналітична ВЕРХ 8,3Охв. РХ-МС (ЕВБ") і) т/е-585,3 (МН). (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти (1026). со
Одержували як описані вище для 102а для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (0,06г, вихід 27905) у виді жовтої твердої речовини, 1Н-ЯМР (50ОоМГц, СОС) 6 1,2-1,8 (м, 7Н), 2,1-2,6 (м, 2Н), 2,7-3,2 (м, 4Н), Шк 3,6-4,0 (м, 1Н), 4,3-4,9 (м, 7Н), 5,0-5,8 (м, 2Н), 6,5-7,0 (м, 2Н), 7,2-7,8 (м, 8Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ «- (колонка циано) 14,559 (39,6905), 15,198 (60,490). РХ-МСО (ЕБЖ): т/е-543 (М.Н). «
Схема ХІХ і - рн дн мов) Оу созн Сови « 20 103 104 -в с й б. о ше ду н 35 сови Сови -І 106 105 ід - - се 20 о н а
Рв М о нам Сови ж ї з - 107 108 що 1-Бензиловий ефір, 2-трет-бтиловий ефір 4-гідрокси-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (104).
ГФ) Сполуку 104 одержували відповідно до процедури, використаної для одержання сполуки 95. з Суспензію СрЬ2-Нур-ОН (4,854г, 18ммоль) у ОМА (13Б5мл), хлористого бензилтриетиламонію (4,105Гг, 18ммоль), 005СоО» (64г, 4бммоль) і 2-бром-2-метилпропану (9Умл, 859ммоль) перемішували при 55923 протягом во 18 годин. Суміш розводили водою з льодом і екстрагували Е(Ас (Зх). Органічну фазу промивали водою, розчином О,5н МанНзо) і насиченим сольовим розчином, сушили і розчинник видаляли під вакуумом для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді жовтого масла (5,368г, вихід 9895). ТН-ЯМР (5оОМгГц,
СОСІ5) 5 1,93 (с, 5Н), 1,47 (с, 4Н), 2,01-2,14 (м, 1Н), 2,22-2,38 (м, 1Н), 3,50-3,72 (м, 2Н), 4,34-4,45 (м, 1Н), 4,45-4,53 (м, 1Н), 5,04-5,20 (м, 2Н), 7,22-7,42 (м, 5Н). Аналітична ВЕРХ 10,14хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-322,2 б5 (МН). 1-бензиловий ефір, 2-трет-бутиловий ефір 4-фтор-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (105).
Розчин 104 (4,262, 13,9бммоль) у СНЬСІ» (100мл) при -78е2С обробляли БАБТ (1,80мл, 13,бммоль), перемішували протягом 1Охв, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом бОгод. в атмосфері Мо. Суміш виливали в крижаний Мансо» (1095 розчин, З5Омл) і екстрагували СНоСІ» (2х). Органічну фазу промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5зО) і концентрували для одержання коричневого масла (4,299г), яке очищали миттєвою колонковою хроматографією на силікагелі з використанням гексанів /"ЕЮАс (від 90/10 до 80/2095). Сполуку, пойменовану в заголовку, одержували у виді жовтого масла (2,805г, вихід 6496). ТН-ЯМР (50ОМГц, СОС) 5 1,37 (с, 4,5Н), 1,45 (с, 4,5Н), 2,20-2,55 (м, 2Н), 3,61-3,93 (м, 2Н), 4,41 (д, 0,5Н), 4,49 (д, 0,5Н), 5,03-5,21 (м, ЗН), 7,23-7,44 (м, 5Н). Аналітична ВЕРХ 70..12,15хв, РХ-МС (Е5") т/е-324,2 (МН). 1-Бензиловий ефір, 2-трет-бутиловий ефір 1--2-бензилоксикарбоніламіно-пропіоніл)-4-фтор-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (106).
Розчин 105 (2,72г, 8,42ммоль) у МеОнН (5Омл) і 1095 Ра/С (1,27г) перемішували в атмосфері Но протягом 2 годин, потім фільтрували через целіт і розчинник упарювали для одержання жовтого масла (1,526г). Це масло 12 розчиняли в СН Сі» (ЗОмл) і обробляли ОІЕА (1,5мл, 8,бммоль), Ср2-аіа-ОН (2,34г, 10, ммоль) і ЕОС (2,32г, 12ммоль) при 02С. Суміш перемішували ще протягом 1Охв при 02С, потім давали їй нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Розчинник концентрували під вакуумом, залишок розчиняли в
ЕОАс, потім промивали О,5н Манзо, (2х), насиченим Мансо» (2х) і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Ма»зо, і упарювали для одержання білої твердої речовини, яку очищали миттєвою колонковою хроматографією, з використанням для елюції гексанів /ЕЮОАс (від 80/20 до 60/40965). Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді білої твердої речовини (286бг, 8690) з 1-бензилового ефіру, 2-трет-бутилового ефіру 4-фтор-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти). "Н-ЯМР (500МГЦц, СОЗОБ) 5 1,26-1,59 (м, 12Н), 2,20-2,67 (м, 2Н), 345-413 (м, 2Н), 4,25-447 (м, 1Н), 4,58-4,71 (м, 7Н), 4,96-5,17 (м, 2Н), 5,19-5,45 (м, 1Н), 7,23-7,48 (м, 5Н). Аналітична ВЕРХ 16,36бхв, РХ-МС (Е8") т/е-395,3 (МН). с
Трет-бутиловий ефір 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4-фтор-піролідин-2-карбонової кислоти (о) (107).
Суспензію 106 (2,65г, 6,72ммоль) у МеОнН (4Омл) і 1095 Ра/С (1,32г) перемішували в атмосфері Но протягом 1,5 годин, фільтрували через целіт і концентрували для одержання воскоподібної твердої речовини (1,694Гг). с
Тверду речовину розчиняли в СІ Сі» (25мл) і обробляли ОІЕА (З4мл, 19,5ммоль), 4-аміно-3-хлорбензойною кислотою (1,362г, 7, 9ммоль), НОВТ (1,164г, 8,62ммоль) і ЕОС (1,645г, 8,57ммоль) при 092С в атмосфері М». со
Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Розчинник концентрували «- під вакуумом. Залишок розчиняли в ЕЮАс, промивали водою (4х), О,5н Манзо, (2х), насиченим Мансо»з (25х) і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Ма»б5О, і упарювали для одержання « білої твердої речовини, яку очищали миттєвою колонковою хроматографією з використанням СНоСІ./Меон (від їч- 99/1 до 98/295). Продукт одержували у виді білої твердої речовини (2,705г, 9795), "Н-'ЯМР (Б00МГЦц, СОзО0) 5 1,93 (с, 9Н), 1,48 (д, ЗН), 2,31-2,55 (м, 2Н), 3,93 (дд, 1Н), 4,02-4,21 (м, 1Н), 4,59-4,76 (м, 1Н), 5,31 (розш. с, 0,5Н), 5,41 (розш. с, 0,5Н), 6,78 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н). Аналітична «
ВЕРХ 14,14хв, РХ-МС (Е8") т/е-414,2 (МН).
Е о) с г» кр й о й о -і в й а ї» 1082 - (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4-фтор-піролідин-2-карбонової кислоти (1084). і Одержували з алілового ефіру син-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 107а, с» згідно способу, використаному для синтезу 9ва. Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді білої твердої речовини (41мг, вихід 1590). ТНА-НМР (50оМГц, 20500) 5 0,94 (д, 0,3Н), 1,07 (д, 1Н), 1,40 (м, 1,7Н), 2,21-2,65 (м, 2,2Н), 2,70-2,85 (м, 1,4Н), 2,96-3,08 (м, 1,4Н), 2,96-3,08 (дд, 0,4Н), 3,57-4,24 (м, ЗН), 5ьф 4,А1-4,93 (м, 4Н), 5,14-545 (м, 1Н), 5,60-5,67 (м, 0,6Н), 5,77 (д, 0,4Н), 6,77 (дд, 1Н), 7,15-7,41 (м, 5Н), о 7,51-7,62 (м, 1Н), 7,77 (дд, 1Н). Аналітична ВЕРХ 12,8З3хв. РХ-МО (Е5") т/е- 5471 (МН).
Е іме) о й ї оку ет нж М чтовЬ б5 (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід
1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4-фтор-піролідин-2-карбонової кислоти (1086).
Одержували з алілового ефіру (2-бензилокси-5-оксо-тетра-гідро-фуран-3-іл)у-карбамінової кислоти 107а, згідно способу, використаному для синтезу 9ва. Сполуку, пойменовану в заголовку, виділяли у виді білої твердої речовини (6б54мг, вихід 5490). ТН-ЯМР (50оМГц, С0500) 5 1,07 (д, 0,5Н), 1,25-1,56 (м, 2,5Н), 2,21-2,65 (м, 2,3Н), 2,68-2,89 (м, 71Н), 2,91-3,10 (м, 0,7Н), 3,57-4,23 (м, 2Н), 4,32-4,95 (м, 5Н), 5,16-5,52 (м, 7), 5,45-5,50 (м, 0,3Н), 5,54-5,58 (м, 02Н), 5,61-5667 (м, 0,3Н), 5,77 (д, 0,2Н), 6,72-6,84 (м, 1), 7,16-7,41 (м, БН), 7,50-7,65 (м, 1Н), 7,71-7,87 (м, 1Н). Аналітична ВЕРХ 12,83хв. РХ-МС (Е5") т/е-547 1 (МН. 70 г.
М й о тв М о М а ори товс (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 20. 1-(2-(4-аміно-З-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4-фтор-піролідин-2-карбонової кислоти (108с).
Одержували з алілового ефіру син-(2-етокси-5-оксо-тетра-гідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти і 107а, згідно способу, використаному для синтезу 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (100,3мг, вихід 3895). "Н-ЯМР (500МГц, СО5О0) 5 1,09 (т, 1,2), 1,25 (т, 1,8), 1,40 (д, 1Н), 149 (д, 2Н) , 2,33-2,61 (м, 2Н), 2,65-2,95 (м, 2Н), 3,44-4,30 (м, 4Н), 4,47-4,79 (м, ЗН), 5,18-525 (м, 02Н), 527-5,936 Д «С (м, 0,5Н), 5,39-5,46 (м, 0,3Н), 5,56 (м, 1Н), 6,72-6,94 (м, 0О,8Н), 7,54-7,69 (м, 0,8Н), 7,79 (д, 0,55Н), 8,06 о (д, 0,55Н), 9,00 (д, 0,3Н). Аналітична ВЕРХ 8,46бхв, РХ-МС (ЕБ Кк) т/е- 485,2 (МН кю). щі со й со но о нм о х- - сі Н а, « з | 1о85а М (2-(2-ізопропіл-5о--метил-циклогексил)-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілІ-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4-фтор-піролідин-2-карбонової кислоти (1088). «
Одержували з алілового ефіру щш с 12-1кК-(25-ізопропіл-5Кк-метил-циклогексилокси) |-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-ілукарбамінової кислоти і 107а, . згідно способу, використаному для синтезу 9ва, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, (95мг, вихід "» 3195). "Н-ЯМР (500МГц, СО5О0) 5 0,42 (д, 2Н), 0,57 (д, 2Н), 0,60-1,10 (м, ТОН), 1,22-1,76 (м, 6Н), 1,96-2,17 (м, 1), 2,29-2,60 (м, 2Н), 2,61-2,88 (м, 1,5Н), 3,02-3,23 /дд, 0,5Н), 3,37-3,47 (м, О,5Н), 3,50-3,61 (м, 0,5Н), 3,63-4,24 (м, 2Н), 4,48-4,62 (м, ЗН), 5,18-5,48 (м, 1Н), 5,72 (д, 04Н), 5,82 (д, 0,6Н), -і 6,77-6,84 (м, 1Н), 7,53-7,67 (м, 1Н), 7,78 (д, 0,4Н), 7,84 (д, 1Н). Аналітична ВЕРХ 8,34хв. РХ-МС (ЕБ'Ю) т/е- 595 (МН). ь Схема ХХ І - сю 70 . с» во й о сов н (в) що о-к "5 . ча 74
Ф) зн іме) . сі 60 й 5: --- «Май ні Н но ом Зибто . о о а н . 65 - о- . сі щ би кеш "о
Трет-бутиловий ефір 12-(2-(2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-іл|-1-метил-2-оксо-етил)карбамінової кислоти (109).
Одержували з алілового ефіру (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-іл)карбамінової кислоти 74, згідно способу, використаному для синтезу 75 для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді блідо-жовтої твердої речовини (ббОмг, вихід 7390). ТН-ЯМР (50оМГц, 20500) 5 1,14-1,36 (м, 6Н), 1,42 (с, 9Н)у, 1,75-2,29 (м, 4Н), 2,48 (дд, 0,5Н), 2,58 (дд, 0,5Н), 2,72-2,85 (м, 0,5Н), 2,99 (дд, 0,5Н), 3,43-3,91 (м, 4Н), 4,07-4,52 (м, 2,5Н), 4,53-4,72 (м, 0,5Н), 5,37 (с, 0,5Н), 5,57 (д, 0,5Н). Аналітична ВЕРХ (суміш 2 діастереомерів) 70..7,92, 8,14хв. РХ-МС (ЕБук) т/е-414,3 (МН кю). (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-алілокси-3,5-дихлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (110).
Одержували з 109 і 4-алілокси-3,5-дихлор-бензойної кислоти, згідно способу, використаному для синтезу 82, для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини (228мг, 6596). "Н-ЯМР (500МГЦ, 75 СО300) 85 1,10, 1,30 (м, 4Н), 1,32-1,52 (м, ЗН), 1,63-2,31 (м, 4Н), 2,41-2,50 (д, 0,5Н), 2,52-2,61 (-дд, 0,5Н), 2,67-2,81 (м, 0,5Н), 2,94-3,05 (дд, 0,5Н), 3,4-7-3,96 (м, 4Н), 4,21-4,81 (м, 5Н), 5,22-5,32 (м, 1Н), 5,35-5,49 (м, 1,5Н), 5,55-5,63 (м, 0,5), 6,06-6,21 (м, 1Н), 7,90 (с, 2Н). Аналітична ВЕРХ (суміш 2 діастереомерів) 12,56бхв. РХ-МС (Ек) т/е 542,3 (МН). (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 20 1--2-(3,5-дихлор-4-гідрокси-бензоїламіно)-пропіоніл-піролідин-2-карбонової кислоти (111).
До розчину 110 (194мг, О,Збммоль) у СНьЬСІ» (5мл) додавали ОМВА (70,7мг, -О,45ммоль) і РІ(РРНз)4 (50,Змг,
О,044ммоль) при 02С. Через 15хв розчин нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 2 годин, розводили СНоСіо, потім промивали водою (2х) і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Ма»5О, і упарювали для одержання сирого продукту. Миттєва хроматографія з використанням с 29 СснНСІМеон (від 99/1 до 95/596) дала сполуку, пойменовану в заголовку, (138,бмг, вихід 7795). "Н-ЯМР (500МГЦ, Ге)
СО3О0) 5 1,13-1,31. (м, ЗН), 1,35-1,49 (м, ЗН), 1,84-2,35 (м, 4Н), 2,43-3,05 (м, 2Н), 3,48-3,93 (м, АН), 4,22-4,80 (м, ЗН), 5,38 (д, 0,4Н), 5,46 (с, 01), 5,55-5,61 (м, 0,5Н), 7,76-7,94 (м, 2Н). Аналітична ВЕРХ 8,70хв. РХ-МС (Е5") т/е-502,2 (МН). с
Схема ХХІ 30 со «-
І « рн ше, оо й 0 щи - ж р
Г Сон . Сови 103 112 « 40 | ! - с Кк М Е хочу бу " М н
СОжВинІ сові -і 114 413 д - ш но, й
Кк о Е о 710 Е Н | | о
Кв М М сю про нти щу бу
Сов у 3 М х "Кв 29 115а, ХеСІ, чен. ен 116а2- 116
Ф, 1158, ХеСІ, уж АсМН, 22 ю 11562, ХАСІ, УеАСМН, 22СНаО во Сполуки 11ба - 116п одержували як описано вище для сполук 98, лише заміняючи трет-бутиловий ефір 1--2-бензилокси-карбоніламіно-пропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (95) трет-бутиловим ефіром 1--2-бензилоксикарбоніламіно-пропіоніл)-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (114).
Одержання трет-бутилового ефіру 1--2-бензилоксикарбоніламіно-пропіоніл) -4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоати (114). б Розчин 1-бензилового ефіру, 2-трет-бутилового ефіру 4,4-дифтор-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (113) (КагапемузКу, екаї.,, У. Мей. Спет. 33, рр. 1459-1469 (1990)) (0,42г, 12Зммоль) і 1095 палладію на вуглеці
(0,22г) у метанолі (бмл) перемішували при тиску водню 1 атм протягом Згод. Суміш фільтрували через целіт і упарювали. Залишок розчиняли в СН Сі» (4мл) і ОМЕ (2мол) і охолоджували до 09. Додавали 2-бензилоксикарбоніламіно- пропіонову кислоту (0,30г, 1,35ммоль), ЕОС (0,30, 1,54ммоль), ОІЕА (0,65мл) і НОВІ (017, 1,2Зммоль) і реакційну суміш перемішували О,бгод. при 02С, потім 1бгод. при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Розчинник видаляли під вакуумом і залишок розчиняли в етилацетаті, потім промивали 10905 бісульфатом натрію, насиченим бікарбонатом натрію, водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали. Очищення миттєвою хроматографією на двоокисі кремнію з елюцією 25:75 етилацетатом: гексанами дало трет-бутиловий ефір 70. 1-(2-бензил-оксикарбоніламіно-пропіоніл)-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (0,39г, вихід 7790) у виді безбарвного масла. "Н-ЯМР (Б00МГЦц, СОСІя) 5 1,3-1,6 (м, 12Н), 2,5 (м, 0,8Н), 2,7 (м, 1,2Н), 3,9 (м, 1Н), 41 (м, 1Н), 44 (м, 1Н), 4,7 (м, 1), 5,1 (м, 2Н), 5,59 (розш. д, 9У-7,7Гц, 0,8Н), 5,7 (розш. д, 9У-7,7Гц, 02Н), 7,35 (м, 5Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 17,069хв. РХ-МС (ЕБЮ): т/е-413 (МН), 357 (МаН-трет-бутил), 313 |МенН-(СО» трет-бутил))|.
Е о У дугу н 7 Нм й й ом Фе в 1162 й (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-4,4-дифаюр-піролідин-2-карбонової кислоти (116а). с
Одержували з 115а і син-40 для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білуватої твердої Ге) речовини (0,14г, вихід 7395). "Н-ЯМР (500МГЦц, СОЗО0) 5 1,0-1,5 (м, ЗН), 2,0-3,5 (м, 4НАСНЗОН), 3,5-5,5 (М, бикНнОо), 5,6-5,8 (м, 1Н), 6,7-6,8 (м, 1Н), 7,1-7,8 (м, 8Н), 8,2-8,6 (м, 1Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 13,744хв. РХ-МС (Е5 ж): т/е-565 (МАН). со
Кк 9) Е (зе)
А й о «
Н й Н о с 11665 і - (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл)|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (1166).
Одержували з 1156 і син-40 для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білуватої твердої « речовини (0,08г, вихід 3890). 7"Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 5 1,03 (д, У-6,9Гц, 04Н), 1,30 (д, У-6,9Гц, 06), 225 З с (д, 9У-2,9ГЦ, ЗН), 2,4-3,2 (м, 4Н), 3,6-44 (м, 4Н), 4,6-4,9 (м ЗН), 5,52 (д, 9У-52Гц, 06Н), 5,78 (д, 9У-5,2 й Гц, 0,4Н), 6,6 (розш. с, 1Н), 6,9-7,9 (м, 8Н), 8,39 (д, 9У-8,1Гц, 0,4Н), 8,44 (д, 9-8,3ГЦ, 0,6Н), 8,74 (д, "» 3-6,8Гу, 1Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 11,83О0хв. РХ-МС (ЕБ' Ж): т/е- 607 (МАН). то о Ії Е , -І
Ге) в - А, до н й уві - Нн о
С ' н 116с і . ! ! (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід с» 1-(2-(4-ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (116бс).
Одержували з 115с і син-40 для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білуватої твердої 22 речовини (0,07г, вихід 2995). "Н-ЯМР (500МГЦ, СОСІ5) 5 0,99 (д, 9У-6,9ГЦ, 1,35Н), 1,32 (д, 9У-6,9Гуц, 1,65Н),
Ф! 2,25 (с, 1,5Н), 2,26 (с, 1,5Н), 2,3-3,2 (м, 4Н), 3,95 (с, 0,55Н), 3,98 (с, 0,45Н), 3,7-4,1 (м, 2,5Н), 4,2-4,5 (м, 1,5), 4,6-4,9 (м, ЗН), 5,52 (д, 9У-5,3ГЦ, 0,55Н), 5,80 (д, 9У-5,3Гц, Гц, 045Н), 7,0-7,4 (м, 4Н), 7,7-7,9 ді (м, 2Н), 8,0-8,4 (м, 2Н), 8,49 (д, 9У-6,5Тц, 1Н), 8,93 (д, 9У-6,7Гц, 1Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка циано) 12,95Охв. РХ-МО (ЕБЖК): т/е-637 (МАН). 60 б5
Е о Е года і ро. ? о н а 1164 Я еи (2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 70..1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (11684).
Одержували з 1156 і алілового ефіру син-(2-етокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-іл)-карбамінової кислоти для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші 92:8 епімерів. Білувата тверда речовина (0,27тг, вихід 6695). "Н-ЯМР (500МГц, СОСІз) 85 1,0-1,5 (м, 6Н), 2,25 (с, 1,83), 2,26 (с, 1,2Н), 2,3-3,1 (м, 4Н), 3,3-4,3 (м, 4Н), 4,5-4,9 (м, ЗН), 545 (д, 9-5,3ГЦц, 0,75Н), 5,59 (д, 9У-5,2Гц, 025Н), 6,7-7,1 (м, 2Н), 7,62 719 (дд, 98,7, 2,0ГЦ, 1Н), 7,76 см, 1Н), 7,85 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 8,48 (м, 1Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 13,300 (91,895), 14,046 (8,295) хв. РХ-МС (ЕБЗ-К): т/е 545 (МАН).
Е о Е бовавоо. о
М о с 116бе й фі) с (2-циклогексилокси-5-оксо-теорагідро-фуран-3-іл)-амід Ге) 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл)|)-4,4-дифаюр-піролідин-2-карбонової кислоти (116е)
Одержували з 1155 і алілового ефіру син-(2-циклогексилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші 93:7 епімерів. "Н-ЯМР (500МГЦ,
СОСІ8) 68 1,0-2,0 (м, 1ЗН), 2,25 (с, 2Н), 2,26 (с, 1Н), 2,40 (дд, 9У-17,3, 101Гц, 71), 2,84 (дд, 4-173, і. 8,5ГЦ, 1), 2,5-3,0 (м, 2Н), 3,5-4,3 (м, 3,5Н), 4,5-4,9 (м, 2,5Н), 5,59 (д, 9У-5,3ГЦ, 0,75Н), 5,76 (д, «о 9-5,2Гц, 0,25Н), 6,74 (розш. д, 9У-5,7Гц, 0,25Н), 6,93 (розш. д, 9-7,1Гуц, 1Н), 7,06 (розш. д, 9У-7,8Гуц, 0,75Н), 7,62 (дд, У-8,6, 2,0ГЦ, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,85 (д, У-2,0Гц, 1Н), 8,35 (розш. д, 9У-6,6Гц, 0,25Н), 8,50 (розш. - д, у-8,2Гу, 0,75Н) м.д. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 17,112 (9395), 17,433 (790) хв. РХ-МС (ЕБ ж): т/е-599 Ж м иБмчКЕ (МН).
Е і - ой
М
ХЛ «
М о ос 7 пс 1161 й : що с со ;» (2-(інданол-2-іл) окси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл|-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл)|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (1160). 75 Одержували з 115606 і алілового ефіру (|2-(інданол-2-іл|окси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової ї кислоти для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді суміші 62:38 епімерів. Білувата тверда т» речовина (0,34г, вихід 7196). "Н-'ЯМР (5Х00МГц, СОСІв) 5 1,09 (д, 9У-6,9Гц, 0,6Н), 1,21 (д, У-6,9Гц, 0,9Н), 1,33 - (д, 9У-6,9Гц, 0,9Н), 1,42 (д, 9У-6,9Гц, 0,6), 2,28 (с, 2Н), 2,29 (с, 1), 2,40 (дд, 9У-17,4, 10,3ГЦ, 1), 2,4-3,3 (м, 7Н), 3,6-4,2 (м, 2Н), 4,5-4,8 (м, 4Н), 5,66 (м, 06Н), 5,84 (д, 9У-4,3Гц, 02Н), 6,22 (м, 02Н), о 6,7-7,0 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 4Н), 7,5-7,7 (м, 71Н), 7,8-8,0 (м, 2Н), 8,52 (м, 0,6Н), 8,62 (розш. д, 9У-6,5Гц, с О,4Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 16,556 (62,0905), 16,824 (38,095) хв. РХ-МС (Ек): т/е-633 (М.Н).
Е
Е
5 о «У о А о ом о; дк й с 1169 й во (2-циклопентилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл)|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (1169).
Одержували з 1156 і алілового ефіру син-(2-дциклопентилметокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білуватої твердої речовини (0,20г, вихід 4495). "Н-ЯМР (БО0МГЦ, СОСІз) 5 1,0-1,8 (м, ОН), 1,9-3,0 (м, 5Н), 2,26 (с, ЗН), 3,29 (м, 0,25Н), 3,47 (м, 65 0,75Н), 3,58 (м, 0,25Н), 3,74 (м, 0,75Н), 3,8 (м, 0,75Н), 4,1 (м, 0,25Н), 4,25 (м, 1Н), 4,4-4,8 (м, ЗН), 544 (д, 9У-5,2Гц, 0,75), 5,2 (д, 9У-5,2ГЦ, 0,25Н), 6,7 (розш., 0,25Н), 6,91 (д, 9У-7,1ГЦ, 1Н), 7,1 (м, 0,75Н),
7,59 (д, 98,5 Гц, 0,25Н), 7,63 (дд, У-8,5, 2,5Гц, 0,75Н), 7,75 (м, 71Н) , 7,86 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 8,33 (розш. д, 9У-6,5Гц, 0,25Н), 8,49 (уш.д, 9У-8,4Гуц, 0,75Н) м.д.. Аналітична ВЕРХ (колонка С18) 17,705хв. РХ-МС (ЕБж): т/е-599 (М.Н).
Кк
Е їЇ о
А, но н о то с 116в й т (2-фенілетокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід 1-(2-(4-ацетиламіно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл)|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти (116).
Одержували з 1155 і алілового ефіру син-5-оксо-2-фенетилокси-тетрагідро-фуран-3-іл)-карбамінової кислоти для одержання сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білуватої твердої речовини (0,15г, вихід 24905), ТНА-НМР (50ОМГц, СОС) 5 1,29 (д, 9У-6,9 Гу, 0,75Н), 1,40 (д, 9У-6,9ГЦ, 2,25Н), 225 (с, 2,25Н), 2,26 (с, 0,75Н), 2,3-3,0 (м, 6Н), 3,7-4,8 (м, 7Н), 5,38 (д, 9У-5,3ГцЦ, 0,75Н), 5,67 (д, 9У-51Гц, 0,25Н), 6,65 (м, 1Н), 6,90 (д,
У-7,0Гц, 0,75), 7,06 (д, 9У-7,6Гц, 025Н), 7,1-7,3 (м, 5Н), 7,57 (д, У-8,6Гц, 0,25Н), 7,63 (д, -8,6Гц, 0,75Н), 7,75 (м, 71), 7,86 (д, 9-1,8ГцЦ, 1Н), 8,35 (д, 9У-6,2Гц, 0,25Н), 849 (д, У-8,3ГЦ, 0,75Н) м.д..
Аналітична ВЕРХ (колонка С1) 17, 265хв. РХ-МС (ЕЗ ж): т/е-621 (МН).
Схема ХХІ с о о, щ тя ни уві
Вос" м бо с ЩЕ. 8 со 417 0 118 с т рон 119 - й |) т « с Фі ї- «Кл ож Ї тити о
А о їй Хо о о о ні НО в. бенв « 1202: апії дю 121 120р-5уп. -о с Трет-бутиловий ефір 2-(2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти (118). ;» Одержували з 40 (1,16г, 4,Оммоль) і Вос-Рго-ОН відповідно до процедури, застосовуваної для одержання 100 (схема ХМІЇ) для одержання 1,53г (вихід 9490) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (Б00МГц, СОСІЗ): 5 1,61 (розш., 9Н), 1,88 (розш., 2Н), 2,00-2,50 (м, ЗН), 2,80-3,10 (м, - Н), 3,20-3,60 (м, 2Н), 4,05-4,45 (м, 1,5Н), 4,58-4,80 (м, 1,5Н), 4,83-4,р98 (м, Н), 5,43-553 (м, Н), ї» 7,26-7,45 (м, 5Н), 7,60-7,80 (д, Н); Аналітична ВЕРХ: 11,32хв; РХ-МС: т/е - 405 (МАН).
З-Феніламінопропіонова кислота (119). - Суміш аланіну (З35бмг, 4,Оммоль), йодбензолу (816бмг, 4,Оммоль), транс-дихлорбіс(три-о-толілфосфін)
Ге) 20 палладію (1) (Ра(Р(о-То1)3)ьСІ») (160мг, 0,2ммоль), йодиду міді (І) (40мг, О0,2ммоль), КоСО»з (552мг, 4,Оммоль), хлориду бензилтриетиламонію (1бОмг, 0,вммоль), триетиламіну(1,бмл) і води (0,вмл) у ОМЕ (8мл) перемішували с» в атмосфері азоту при 1002 протягом 20 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом (5Омл) і водою (5Омл), підкисляли бМ НСІ до рН - від 2 до 3. Водяний шар екстрагували етилацетатом (5Омл х 4). Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили 25 над безводним Ма»5О,, фільтрували й упарювали під вакуумом, що дало червону олію. Миттєва хроматографія
ГФ) з застосуванням " гексану/етилацетату/оцтової кислоти (від 95/5/0,5 до 80/20/0,5) дала ЗбОмг (вихід 4596)
ГІ сполуки, пойменованої в заголовку, у виді рожевої твердої речовини. "Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІЗ/СОзОЮ - 0,Бмл/З краплі): 5 1,45 (д, ЗН), 4,02-4,15 (м, Н), 6,57-6,70 (м, ЗН), 7,11-7,25 (м, 2Н); Аналітична ВЕРХ: 6,10Охв. во РХ-МС: т/е -166 (МАН). (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-амід. 1-(2-феніл-аміно-пропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (120а і 1205).
Розчин 118 (405мг, 1,0ммоль) обробляли ТРА (2мл) у СН Сі» (2мл) протягом однієї години. Реакційний розчин упарювали під вакуумом і азеотропували СНоСі» чотири рази для одержання 65 (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-З-іл)-аміду піролідин-2-карбонової кислоти у виді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІв): 5 1,87-2,15 (м, 4Н), 2,30-2,70 (м, 2Н), 2,80-3,08 (м, Н), 3,45 (розш.,
2Н), 4,35-4,98 (м, ЗН), 5,30-5,56 (м, Н), 7,10-7,60 (м, 5Н); Аналітична ВЕРХ: 7,78/8,20хв.; РХ-МС: т/е - 305 (МАН. 2-Феніламінопропіонову кислоту (119) (З0Омг, 1,8ммоль) у СНоСІі» (1Омл) обробляли НОВТ (27Омг, 2,0ммоль) і
ЕОС (21, 11ммоль) при 09Сб протягом Охв. Додавали діззопропілетиламін (2мл), потім розчин (2-бензилокси-5-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміду піролідин-2-карбонової кислоти в СНоСі» (1Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, розводили СН-СІі» (40мл), промивали водою, потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Ма»5О), фільтрували й упарювали під вакуумом, що дало блідо-жовту тверду речовину. Миттєва хроматографія з застосуванням СН оСіо/метанолу (від 99/1 до 98/2) дала 151мг (вихід 3390) анти-діастереомера сполуки, пойменованої в заголовку, (120а) і 129 70 мг (вихід 29965) син-діастереомера (1205) у виді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІв) для анти-діастереомера: 5 1,37-141 (м, ЗН), 1,50-245 (м, 4Н), 2,60-2,70 (м, О0,ЗН), 2,89-2,94 (м, 0,7Н), 3,40-3,80 (м, 2Н), 4,10-4,50 (м, ЗН), 4,50-4,90, (м, ЗН), 5,26 (с, 0,3Н), 5,38 (с, 0,7Н), 6,45-6,60 (м, 2,3Н), 6,65-6,80 (м, Н), 7,10-7,20 (м, 2,5Н), 7,25-7,50 (м, 4,5Н), 7,53-7,70 (м, 0,7Н), 7,82 (д, Н). Для син-діастереомера: 5 0,86-0,89 (м, Н), 1,20-1,40 (м, 4Н), 1,80-2,45 (м, 4Н), 2,80-2,86 (м, Н), 3,58-3,65 (м, 79 2Н), 420-440 (м, Н), 4,50-4,75 (м, 2Н), 4,90 (д, Н), 5,52 (д Н), 6,45-6,70 (м, ЗН), 6,75-6,85 (м, Н), 7,10-7,20 (м, 2,3Н), 7,30-7,50 (м, 5,7Н); Аналітична ВЕРХ: 10,55хв для анти-діастереомера і 10,62хв для син-діастереомера; РХ/МС: т/е «452 (М.-Н") для обох діастереомерів. 4-оксо-3-ЦІ-(2-феніламіно-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл|-аміно)-масляна кислота (121).
Одержували з 120 (151мг, 0,3Зммоль), використовуючи спосіб гідролізу А для одержання 101мг (вихід 83965) сполуки, пойменованої в заголовку, у виді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (500МГц, СОСІЗ, СО3О0 - 1/1): 5 1,20-1,65 (м, 2Н), 1,65-2,35 (м, ЗН), 2,40-3,00 (м, Н), 3,20-3,80 (м, 2Н), 3,90-4,90 (м, 7Н), 7,25-7,80 (м, 5Н); Аналітична ВЕРХ: 6,38хв.; РХ-МС: т/е -362 (МАН).
Загальні процедури для одержання сполук втілення С формули І (схеми ХХПІ-ХХМ) сч
Схема ХХІЇІ о ва со ! . ря о н в ва Ве о ом т
Ще в нюх Я он « щі ом чи но , | - н б. й ва . Нн о н о - с о "» Спосіб гідролізу А: " Зразок алкілгеміацеталю в кількості 0,005-50ммоль розчиняли в 2,5 н НСІ/СНаЗСМ (10/1) і перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції. Отриманий водяний шар промивали діетиловим ефіром (2 х2Омл) | ліофілізували для одержання продукту. ш- Спосіб гідролізу В: їх Зразок алкілгеміацеталю в кількості 0,005-50ммоль поміщали в нерозбавлену мурашину кислоту і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. - Суміш розтирали із сумішшю 3:1 гексан/діетиловий ефір для одержання преципітату. Розчинник декантували 2) 20 і преципітат промивали діетиловим ефіром для одержання продукту.
Спосіб гідролізу С: с» Зразок алкілгеміацеталю в кількості О0,005-50ммоль розчиняли в СНЗОН і 2095 РЯ(ОН)ИС і перемішували в атмосфері Но до завершення реакції. Отриману суспензію фільтрували і розчин концентрували під вакуумом, потім розтирали із сумішшю 3:1 гексан/діетиловий ефір для одержання преципітату. Розчинник декантували і 25 преципітат промивали діетиловим ефіром для одержання продукту.
Ф! Спосіб гідролізу 0:
Зразок алкілгеміадеталю в кількості 0,005-50ммоль у СНзСМ/вода (1/2) трясли з кислою смолою (Оожмех о БОм х 2, тип Н") до завершення реакції. Розчин фільтрували і смолу промивали СН зСМ/вода (1/4). Отриманий водяний шар промивали діетиловим ефіром, концентрували до меншого об'єму під вакуумом, потім 60 ліофілізували для одержання продукту. б5
Схема ХХІУ ве я не" ве ий Он н ---Н в нн ів) о н
Ге) ом
Н н ов 76-98 122 о о
М
«М У щ о н де, 8 о 122а 4-оксо-3-((1-12-(9-оксо-9Н-флуорен-4-карбоніл)-аміно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-масляна кислота (122а). 109,0мг (0,19ммоль) зразка 91 гідролізували за способом А для одержання 88мг (вихід 9695) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 7,15хв. РХ-МС (Е5") т/е-492,2 (МН). в)
М во о й. м о на оби т)
СІ о 1225 3-(11-(2-(4-аміно-3-хлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (12265). со 51,0мг (0,09бммоль) зразка 76 гідролізували згідно зі способом А для одержання 43,Омг (вихід 100965) сполуки, пойменованої в заголовку: "Н-НМР (500МГц, СО530О0/020: 0,Бмл/10 крапл.): 5 1,37-1,52 (м, ЗН), о 1,80-2,20 (м, ЗН), 2,20-2,37 (м, Н), 2,49-2,60 (м, Н), 2,60-2,75 (м, Н), 3,70-3,80 (м, Н), 3,80-3,95 (м, Н), я- 4,20-4,35 (м, Н), 4,40-4,50 (м, Н), 4,50-4,70 (м, Н), 4,70-4,85 (м, Н), 6,85-6,87 (д, Н), 7,58-7,60 (м, Н), 7,77 (с, Н); час утримання при аналітичній ВЕРХ: 6,54хв; РХ-МС: т/з2 - 439 (МАН). т
Ге! - с
ОО н о Н то за « сі о - с 122с з» 3-(11-(2-(3,5-дихлор-4-метокси-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна " кислота (122с). 51,О0мг (0,088ммоль) зразка 92 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 24,Омг (вихід 5695) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 6,41хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-488,3 (МАН). -і а о ь оо о . о 50 нн о с» 12260 3-(11-(2-(4-метокси-3,5-диметил-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (1228). 55,О0мг (0,102ммоль) зразка 77 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 44,Омг (вихід
Ф! 9696) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ (С18) 8,70хв. "Н-ЯМР (СОСІз, 500МГц): 5. 1,23-1,70 юю (м, ЗН), 1,80-2,70 (м, тон), 2,70-3,15 (м, 2Н), 3,58-4,20 (м, 5Н), 4,32-5,50 (м, ЗН), 5,60-6,00 (м, Н), 6,80-7,90 (м, 4Н); РХ-МС (ЕВ") т/е-448,2 (МАН). бо о а
М кош ови р Ів) нн о 65 122е
4-оксо-3-((1-2-(піридин-2-карбоніл)-аміно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-масляна кислота (122е). 55,О0мг (0,114ммоль) зразка 88 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання З0,Омг (вихід 6790) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 4,бОхв. РХ-МС (ЕБ") т/е-391,3 (МАН). о
М. ре «є он н о й сі нн б 12 3-(11-(2-(4-Ацетиламіно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (1220. 52,О0мг (0,091ммоль) зразка 78 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 40,Омг (вихід 9195) сполуки, пойменованої в заголовку: ТН-ЯМР (БООМГц, 5 1,08-1,61 (м, ЗН), 1,77-2,41 (м, ЗН), 2,21 (с, 72 ЗН), 2,41-2,77 (м, 2Н), 3,43-3,63 (м, 0,3Н), 3,65-3,76 (м, 1Н), 3,81-3,94 (м, 1), 4,18-4,34 (м, 1Н), 4,42-4,64 (м, 1,7Н), 4,77 (кв, 1Н), 7,79 (дд, 1Н); Аналітична ВЕРХ 4,97хв. РХ-МС (Е5") т/е-481,3 (МАН). о о с Й
М т їй он
Го)
Нм о7тм н (о) о 1229 3-(11-(2-(4-аміно-3,5-дихлор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота Ге 250 (1229). (о) 44,Змг (0,079ммоль) зразка 89 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання ЗОомг (вихід 8190) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 5,40Охв. РХ-МС (Е5Б") т/е-473,2 (МН). а; о со 5: он сот й мае ва о - 122 З 3-(11-(2-(3-Ізопропокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (122). - 52,Омг (0,097ммоль) зразка 79 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання ЗОмг (вихід 6995) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 8,92хв. РХ-МС (Е5Б") т/е-448,3 (МН). о «
М М - й Он с -е о н "» о ій и г) о 1221 -І г» 3-(11-(2-(3-бензилокси-4-метокси-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна -з кислота (1221). 50,вмг (0,082ммоль) зразка 81 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 22,4мг (вихід (95) 5290) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 6,72хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-526,3 (МАН). сю» о о:
М о "о ди (Ф) (в 122) іме) 4-оксо-3-((1-2-((хіноксалін-2-карбоніл)-аміно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл)-аміно|)-масляна кислота (1221). во 38,Омг (0,072ммоль) зразка 80 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 32,Омг (вихід 10095) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 5,95хв. РХ-МС (Е5") т/е-442,3 (М.Н). б5 о о
Го «о Н н
НО о У, н н
Сі о 122х 3-((1-(2-(3,5-дихлор-4-гідрокси-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна 7/0 Кислота (122К).
З5мг (0,06Оммоль) зразка 83 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 29,4мг (вихід 75905) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 7,91хв. ТН-ЯМР (50ОоМГц, СО3О0) 5 1,47 (м, ЗН), 1,8-2,3 (м, 4Н), 2,49 (м, 1Н), 2,61 (м, 71Н), 3,5 (розш. м, 0,2Н), 3,69 (розш. м, 0,9Н), 3,84 (розш. м, 0,9Н), 4,27 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 7,83 (м, 2Н) м.д., РХ-МС (Е5") т/е-474,1 (МАН). о 2) гру й
Нн о н на ом й о
Е
Е Е
122 3-(11-(2-(4-Аміно-3-трифторметил-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (1221). с 10мг (0,021ммоль) зразка 98м/ гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 7,Умг (вихід 94965) о сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 6,б4хв. РХ-МС (ЕВ) т/е-473,3 (МАН). о - о
М в В; с "о ун Фо -о
ОМ
Ї с нь о «- 122177 3-(11-(2-(3-хлор-4-диметиламіно-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна т кислота (1221). че 10,Омг (0,021ммоль) зразка 98х гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 7,Омг (вихід 8496) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 5,15хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-467,3 (МАН). о «
Е. гг н не) - о НК чн оту ;з2 Е о 122п 3-(11-(2--4-диметиламіно)-3,5-дифтор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна -і кислота (122п). ї» 20,О0мг (0,04Зммоль) зразка 98у гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 16,8мг (вихід 10095) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 5,86бхв. РХ-МС (Е5") т/е-469,3 (М.Н). - 50 . / у (95) «и ; Н с» н о оби. сі ньо 29 1220
ГФ) 3-(11-(2-(4-Аміно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (1220). т 20,О0мг (0,04бммоль) зразка 98т гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 16,7мг (вихід 10095) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 8,47хв. РХ-МС (Е5") т/е-439,2 (М.Н). во й о
М У он ів)
Нм Е ої н
Е не б5 122р 3-(11-(2-(4-аміно-2,3,5,6-тетрафтор-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (122р). 20,О0мг (0,042ммоль) зразка 9872 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 15,Змг (вихід 91965) сполуки, пойменованої в заголовку: Аналітична ВЕРХ 7,90хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-477,2 (МАН). о гу йо. о н о
ЩО но 1224 . 4-оксо-3-((1-42-(хинолин-бикарбоніл)-аміно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-масляна кислота (1224). 44мг (0,080ммоль) зразка 93 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 41мг (вихід 100965) сполуки, пойменованої в заголовку: 1Н-ЯМР (50ОМГц, С0500) 85 1,24-1,69 (м, ЗН), 1,75-2,37 (м, 4Н), 72 2,39-2,87 (м, 2Н), 3,46-4,04 (м, 2Н), 4,11-4,77 (м, ЗН), 8,19 (дд, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,56-8,58 (м, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,27-9,39 (м, 2Н); аналітична ВЕРХ 4,91хв. РХ-МС (ЕБ") т/е-441,2 (МАН).
Шо о .
М
2 Х - у он о н їх ом с о 122 3-(11-(2-(4-Ацетиламіно-5-хлор-2-метокси-бензоїламнно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масл с 75 яна кислота (12208). Ге) 44,5мг (0,074ммоль) зразка 87 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 34,5мг (вихід 9195) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 6,88хв. РХ-МС (Е5") т/е-511,2 (М.Н). о о со 30 га! 5: Н со
Н о н - нс Н
Ге) « 35 1225 ї- 3-(1-(2-ІЗ-хлор-4-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензоїламіно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл)-аміно)|-4-ок со-масляна кислота (12258). 19,0мг (0,03бммоль) зразка 98аа гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 14,5мг (вихід « й 90965) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 7,28хв. РХ-МС (Е58") т/е-5 3,3 (М.Н). 7 о - Ах у Ї
І» о М н «Ж о Х н
Н ом 45 сі н о -І т» 1227 -з 3-(11-І2-(3-Хлор-4-пропіоніламіно-бензоїламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (1229. (9) 20 21,О0мг (0,042 ммоль) зразка 98аб гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 17,5мг (вихід «сю 9790) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 5,72хв. РХ-МС (Е5") т/е-495,2 (М.-Н). о о; о я Н
Га оди о м о; н (Ф) 1 н о т 1229 во 3-(11-І2-(3-Хлор-4-фенілацетиламіно-бензоіламіно)-пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна кислота (122). 10,Омг (0,017ммоль) зразка 9вас гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 7,9мг (вихід 8595) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 7,52хв. РХ-МС (Е8") т/е-557,2 (М.Н). б5 о ді гу н
М о о М н сі нь 122х 3-(1-22-ІЗ-(Хлор-4-(3-метил-бутириламіно)-бензоїламіно|-пропіоніл)-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-оксо-ма 70 сляна кислота (122). 8,Омг (0,015ммоль) зразка 98ай гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 6,5мг (вихід 9695) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 6,92хв. РХ-МС (Е8") т/е-523,2 (М.Н).
Схема ХХУ 15 . ' 1 2 Ге) 4. с 2 о 0
М М Он до то ув! он ; о н 720 х А ше х он 108а, хеСІ, УеМНо, 2-Н, 012, Он 1238, ХеСі, МаМНо, ген, С15є, ж 1165, Ха, УАСМН, 2-Н, Се догЕ 1235, ХеСІ, УАСМН, 72Н, 012002 зв 116с, хеСІ, У-еАСМН, 2-СНзО сне СьеЕ 123с, ХеСІ, ухАСМН, 22СНІО Оз 055 см 3-(11-(2-(4-Аміно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-4-фтор-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-масляна о кислота (123а). 12,4мг (0,022ммоль) зразка 1086 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 9,бмг (вихід 93905) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 6,99хв. РХ-МС (Е8") т/е-473,2 (М.Н). о 3-(11-(2-(4-Ацетиламіно-3-хлор-бензоіламіно)-пропіоніл|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбоніл)-аміно)-4-оксо-мас с ляна кислота (1236). 26,2мг (0,04З3ммоль) зразка 1165 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 10,8мг (вихід -- 4990) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 9,89хв. РХ-МС (Е5") т/е-517,2. «Її 3-(11-(2-(4-Ацетиламіно-3-хлор-2-метокси-бензоїламіно)-пропіоніл)|-4,4-дифтор-піролідин-2-карбоніл)-аміно)- д-оксо-масляна кислота (123с). - 23,1мг (0,03бммоль) зразка 1166 гідролізували у відповідності зі способом А для одержання 1,8мг (вихід 995) сполуки, пойменованої в заголовку: аналітична ВЕРХ 11,87хв. РХ-МС (Е5") т/е-547 1 (МНН).
Біологічні методи « дю Заявники одержали іп міо, ех мімо і іп мімо дані для окремих сполук цього винаходу із застосуванням з способів, описаних нижче. Результати представлено в таблицях 2-8. Позначення "не визн." позначає, що цю с сполуку не вивчали в описаному тесті. :з» У тестах каспази ІСЕ категорія "А" позначає інгібування при « 10 нМ. Категорія "В" позначає інгібування при 10-1000 нМ Категорія "С" позначає інгібування при » 1000 нМ. Дивися таблиці 2 і 3.
У тесті РВМС категорія "А" позначає інгібування при «х 500 нМ. Категорія "В" позначає інгібування при - 15 500-1000 нМ. Категорія "С" позначає інгібування при 1001-2000 нМ. Категорія "О" позначає інгібування при » 2000 нМ. Дивися таблицю 4. т» У тесті на цільній крові категорія "А" позначає інгібування при « 2500 нМ. Категорія "В" позначає інгібування - при 2500-7500 нМ. Категорія "С" позначає інгібування при » 7500 нМ. Дивися таблицю 5.
У тесті метаболізму іп зи величини (а) Х КИ))| розкрито в такий спосіб: категорія "А" позначає « 0,25. (95) 50 Категорія "В" позначає 0,25-0,49. Категорія "С" позначає 0,5-0,75. Категорія "ОО" позначає 20,75. При вимірі сю» екскреції жовчі категорія "А" позначає « 5905. Категорія "В" позначає 5-1095. Категорія "С" позначає 21095. Дивися таблицю 6.
У тесті в/в кліренсу величини представлено в такий спосіб: категорія "А" позначає « 50. Категорія "В" позначає 50-80. Категорія "С" позначає х80. Дивися таблицю 7.
У тесті біологічної доступності величини Стах (мкг/мл) розкрито в такий спосіб: категорія "А" позначає «
ГФ) 2,5. Категорія "В" позначає 2,5-5,0. Категорія "С" позначає » 5,0. Величини АОС (мкг х година/мл) розкрито в
Ге такий спосіб: категорія "А" позначає « 2,5. Категорія "В" позначає 2,5-5,0. Категорія "С" позначає » 5,0.
Діапазони напівжиття (год.) розкрито в такий спосіб: категорія "А" позначає « 1,5. Категорія "В" позначає во 1,5-2,0. Категорія "С" позначає » 2,0. Величини Е (95) розкрито в такий спосіб: категорія "А" позначає « 33.
Категорія "В" позначає 33-67. Категорія "С" позначає » 67. Дивися таблицю 8.
Тести іп міго Інгібування ферментів
Величини Кі для тестуємих сполук з різними каспазами були отримані по методу Магооїїп еї аї. (9. Віої.
Спет., 272 рр.7223-7228 (1997)). Тести проводили в 10мММ трис (бЗідта Согр, 5 оці МО) рН 7,5, 1ММ ве дитіотреїтол (ДТТ, Кезеагсп Огдапіс ІМС, Сіемеіапа, ОН) і 0,196 СНАРЗ (Ріегсе, Коскіога Ії) при 3720. Для каспази-3 до тестуючого буфера додавали розчин 895 гліцеролу для підвищення стабільності ферменту. У
9б-ямковий планшет, оброблений 1Омкл каспази, вносили б5мкл аліквоту тестуючого буфера і бмкл аліквоту відповідних розведень інгібітору в ДМСО і потім розводили в тестуючому буфері (0,5-40 нМ активного білка по титруванню активного сайта) У кожне визначення включали контроль, що містить ДМСО, але не сполуку винаходу. Планшети потім інкубували протягом 15 хвилин при 372С перед додаванням відповідного субстрату (20мкл, кінцева концентрація 1-4 Х Ку, кінцевий обсяг суміші 1ООмкл) для ініціації реакції. Швидкості реакції вимірювали при 372С або стежачи за залежним від часу збільшенням поглинання при 405 нМ (для субстратів рРМА) або флуоресценції (збудж. 390, еміс. 460) (для субстратів АМС). Отримані швидкості відкладали проти концентрації інгібітору і дані аналізували відповідно до рівняння Моріссона для міцного зв'язування для 70 конкурентних інгібіторів (Моїтізоп, О.Р., Віоспет. Біорпувз. Асіа, 185 рр. 269-286 (1969)). Для індивідуальних тестів використовували наступні субстрати:
Каспаза-1 Зис-УМАО-рМА (Васнепт, Кіпо ої Ргиззіа, РА) (кінцева концентрація в тесті ВОМКМ),
Каспаза-3 Ас-ОВЕМО-рМА (Васнепт, Кіпо ої Ргиззвіа, РА) (кінцева концентрація в тесті бОмкМ),
Каспаза-4 Ас-МЕНО-АМС (Зупрер, Юибіїп, СА) (кінцева концентрація в тесті 20мМкМ),
Каспаза-7 Ас-ОЕМО-АМС (Васпет, Кіпо ої Ргиззіа, РА) (кінцева концентрація в тесті бОМКМ),
Каспаза-8 Ас-ОЕМО-рМА (Васнепт, Кіпо ої Ргиззвіа, РА) (кінцева концентрація в тесті ЗОМкМ). сч 7» | в в щі 7» | в
Ф со яв - « з ою в - вв нити яв « в в щі З с вв
І» в вв щі і. ї» з вве в
Фо с» вве В вв вв о вів о) вк їв во в 17в в в17в вав 5
Ба А
- | в. в |в 1 в , ве10в 1 в ї5 17778
НЕ НИ тв яв жів в см т-т в о тв т в'б о зо ние ни Фо т в'б в т т в « з8 Ел ці жк в'б
У в'б ши « ю З с тв те 7778 хз» тя в тв 18 - тв ь - со та 1 в с те |в нн о тя |в юю бо в/в в | А в | А в А бо ва | А -98-. д 156 А ля в ве |в в мав ль , ев те в ла їв ї5 ев в в яв сч о в в о зо Фо - « з8 ці яв в в « ю З с в хз» в - ь яв - со с» ма в' ме в о юю бо бо
А
-99- в 27ь в те; 178 ев в ств яв в , лиш нн в тв тв ї5 сч о яв о зо в Фо 0008 - « з8 ці 58 « ю З с зв хз» вав »а| в' - ь - о А с» о юю ев бо аж в яв бо яв
В
-100- в 1220 с п» 8 кв пів яв
ЕН т пав о п 8 єв і 1761111 |в з | в 1117оневюко | невено 781 явні ем сч в 17611 |в
ПЕ: НИ ЗИ ПО УЛ ПОН о 611 в аж с1лвевин |В со
Тест на РВМС клітинах о
Тест ІЇ/-18 зі змішаною популяцією мононуклеарних клітин периферичної крові людини (РВМС) чи зі «-- збагаченою клейкими мононуклеарними клітинами популяцією
Процесінг пре-ІЇ-18 за допомогою ІСЕ можна вимірювати у клітинній культурі з використанням безлічі джерел в
Клітин. Людські РВМС, отримані від здорових донорів, являють собою змішану популяцію підтипів лімфоцитів і ї- мононуклеарних клітин, що утворюють спектр інтерлейкінів і цитокінів у відповідь на багато класів фізіологічних стимуляторів. Клейкі мононуклеарні клітини з РВМС являють собою збагачене джерело нормальних моноцитів для окремих досліджень утворення цитокіну активованими клітинами.
Експериментальна процедура: «
Готують серії вихідних розведень досліджуваної сполуки в ДМСО чи етанолі з наступним розведенням у /(п-) с середовищі КРМІ-1095 ЕВЗ (що містить 2мМ І-глутаміну, ЛТ0ММ НЕРЕЗ, 50 | їі 5Омкг/мл пен/сетреп) відповідно й для одержання ліків з кінцевою концентрацією хх 4 при тестуванні при вмісті 0,496 ДМСО чи 0,490 етанолу. "» Кінцева концентрація ДМСО складає 0,195 для всіх розведень ліків. Концентрація при титруванні, що охоплює уявну К,; для тестуємої сполуки, визначена в тесті інгібування ІСЕ, звичайно використовується для попереднього скринінга сполуки. -І Звичайно тестують 5-6 розведень сполуки і клітинний компонент тесту виконують у двох паралелях із двома рівнобіжними визначеннями ІФА для кожного супернатанта клітинної культури. е Виділення РВМС і тест ІІ -1: - Білі клітини кров'яного згустку, виділені з однієї пінти (0,57л) крові людини (з виходом 40-45мл кінцевого об'єму плазми плюс клітини), розводили середовищем до 8Омл, і кожну з ГейКкоРКЕР пробірок для
Мамі поділу (Весіоп ОісКіпвоп) покривали 1Омл клітинної суспензії. Після центрифугування протягом 15хв при с» 1500-1800 х д шар плазми/середовища відсмоктували і потім збирали шар мононуклеарних клітин за допомогою пастеровських піпеток і переносили його в 15мл конічну центрифугальну пробірку (Согпіпа). Для доведення обсягу до 15мл додавали середовище, обережно перемішували клітини шляхом перекидання пробірки і центрифугували при 300 х д протягом 15хв. Осад РВМС ресуспендировали в невеликому обсязі середовища, о клітини підраховували і доводили до 6 х 106 клітин/мл.
Для клітинного тесту до кожної лунки 24-ямкового плоскодонного планшета для культивування тканин іме) (Соппіпд) додавали 1,Омл клітинної суспензії, О,бмл розведення тестуємої сполуки і 0,5мл розчину І РЗ5 (Зідта й3012; 20нг/мл розчину, отриманого в повному середовищі КРМІ; кінцева концентрація І Р5 5нг/мл). Додавання 60 О,5мл тестуємої сполуки і І РЗ є звичайно достатнім для змішування вмісту в лунках. В експеримент включали три контрольні суміші, або тільки з І/РБ5, з контролем на застосовуваний розчинник, і/або з додатковим середовищем для доведення кінцевого об'єму культури до 2,Омл. Клітинні культури інкубували протягом 16-18 годин при 372С у присутності 596 СО».
Наприкінці інкубаційного періоду клітини збирали і переносили в 15мл конічні центрифугальні пробірки. бо Після центрифугування протягом 1Охв при 200 х9д супернатанти збирали і переносили в 1,5мл пробірки
Еррепадопї. Слід зазначити, що клітинний осад може бути використаний для біохімічної оцінки змісту в цитозольному екстракті пре-І.-1В8 чи зрілого ІЇ-18 за допомогою імуноблотінгу чи ІФА з антисироваткою, специфічною пре-ЇЇ -18.
Виділення клейких мононуклеарних клітин:
РВМС виділяли й одержували як описано вище. Спочатку до лунок додавали середовище (1,Омл), потім
О,бмл РВМС суспензії. Після інкубації протягом однієї години планшети обережно перемішували і клітини, що не прикріпилися, відсмоктували з кожної лунки. Потім лунки обережно промивали три рази 1,0мл середовища й остаточно ресуспендували в 1,0мл середовища. Збагачення клейкими клітинами звичайно складало 70.25-3,0 у 105 клітин на лунку. Додавання тестуємих сполук, І Р, умови інкубації клітин і продовження обробки сулернатантів - як описано вище.
ІФА:
Набори Оцапіїкіпе (КО БЗузіетв) можуть бути використані для виміру зрілого ІІ-18. Визначення проводять відповідно до інструкцій виробника. Виявлено рівні зрілого І-18 порядку 1-Знг/мл як у РВМС, так ів 75 позитивних контролях з клейкими мононуклеарними клітинами. ІФА визначення виконували при розведеннях 1:5, 1:10 ї 1:20 супернатантів з | Ре-позитивних контролів для вибору оптимального розведення для супернатантів тестуємої панелі.
Інгібіторний потенціал сполук може бути представлений за допомогою величини ІСво/ що являє собою концентрацію інгібітору, при якій у супернатанті визначають 5095 зрілого ІЇ-18 стосовно позитивних контролів.
Досвідченому фахівцю відомо, що величини, отримані в клітинних тестах можуть залежати від безлічі факторів. Величини необов'язково являють собою точні кількісні результати. сч зв вв о вв вв вв о зо вв со -- - щі яв ї- ок « нити й я з - вв :» яв й в щ яв в 2 я 18 щ вв ще в 18 со вв ов в еко в о я 178 ю в 178 во 16 во ва 10 в 0 вв 10 нити а вв 16 б5 в 10
Бам с ек! в вв ев вв 118 »1в
Є
108 в ї5 тв кв в тв тв т18 818 вв в см лі: ши о в кв ли: ши о зо Фо ев - и « яв 5 ев 60 М яв яв тв 6 « ю з с ев » 0008 в «6 - т тв - т8 зо тв о вв с» в ев в о ев ав м в бо ав в б в о -103- А 201 в в в 8 яв в , вв аа 8 вв 5 ма 8 10005 в сч 2 ав (6) ев 08 в о зо 008 Фо - « з8 ці в 8 00008 « ю З с в
І» Ел 0008 - ь | 8 - со в 08 сю 8 вв клин ші вв о в
АС о вів а 6 60 кН 6 яв в б5 В с -104- с 1221 р
Ен
Тест на продукування ІІ 1 на цільній крові
Величини ІСьо/ визначені на цільній крові, отримано для сполук цього винаходу з застосуванням методу, описаного нижче:
Ціль:
Дослідження на цільній крові є простим методом для виміру продукції І/-18 (чи інших цитокінів) і 70 активності потенційних інгібіторів. Комплексність цієї системи тестування з її повним складом лімфоідних і запальних типів клітин, спектром білків плазми і червоних клітин крові, є ідеалом для уявлення іп мйго про фізіологічні стани людини іп мімо.
Матеріали:
Непірогенні шприци (- ЗО сс)
Непірогенні стерильні вакуумні пробірки, що містять ліофілізовану Маг»ЕОТА (4,5мг/1Омл пробірка)
Зразок цільної крові людини (- 30-50 сс)
Пробірки Еррепоаог на 1,5мл
Маткові розчини тестуємих сполук (- 25мм у ДМСО чи іншому розчиннику)
Вільний від ендотоксину розчин хлористого натрію (0,995) ії НВ55
Матковий розчин ліпополісахариду (Зідта; Саї. 2 І -3012) з концентрацією мг/мл у НВЗ5
Набір ІФА для ІІ -18 (КО Зузіет; Са! 2 ЕБІ 850)
Набір ІФА для ТМРа (КО Зувіет; Са Ж ЮОТАБО)
Водяна баня чи інкубатор
Експериментальна процедура тесту на цільній крові: Установити інкубатор чи водяну баню на 3020. сч
Внести 0,25мл аліквоти крові в пробірки Еррепаогї на 1,5мл. Зауваження: обов'язково перевертати пробірки зі зразками цільної крові після кожних двох аліквот. Розходження в рівнобіжних пробах можуть бути результатом (о) осадження клітин і їхній неоднорідного суспендування. Застосування піпетки з позитивним витисненням також повинне звести до мінімуму розходження між рівнобіжними аліквотами.
Одержати розведення ліків у стерильному непірогенному сольовому розчині за допомогою серійних со зо розведень. Серії розведень, що стоять у ряді уявної К ; для тестуємої сполуки, визначеної в тесті інгібування
ІСЕ, звичайно застосовують для первинного скрінінса сполук. Для вкрай гідрофобних сполук одержують о розведення сполук у свіжій плазмі, отриманій від того ж самого донора, або у вміщуючому ЗФР 596 ДМСО для «-- збільшення розчинності.
Додати 25мкл розведення тестуємої сполуки чи контрольного розчинника й обережно перемішати зразок. «
Потім додати 5,О0мкл розчину ГРе(25Онг/мл свіжоприготовленого маткового розчину: кінцева концентрація І Р5 чн 5,Онг/мл) і знову перемішати. Інкубувати пробірки при 302С у водяній лазні протягом 16-18 годин з періодичним перемішуванням. В іншому варіанті пробірки можуть бути поміщені в ротор, установлений на 4об/хв, протягом того ж інкубаційного періоду. Цей тест необхідно проводити в двох чи трьох рівнобіжних пробах з наступними контролями: негативний контроль - немає І Р5; позитивний контроль - немає тестуємого інгібітору; контроль на «
ВоЗзчИННИК - найвища концентрація ДМСО чи розчинника сполуки, застосовувана в експерименті. В усі контрольні пт) с пробірки додають додатковий сольовий розчин для приведення до одного рівня обсягів контрольних і експериментальних зразків у тесті на цільній крові. :з» Після інкубаційного періоду зразки цільної крові центрифугують протягом 10 хвилин при - 2000об/хв у мікроцентрифузі, плазму переносять у нову мікроцентрифугальну пробірку і центрифугують при 1000 х д для осадження залишків тромбоцитів, якщо це необхідно. Зразки плазми можна зберігати при -70 «С перед -І тестуванням рівня цитокінів за допомогою ІФА.
ІФА: е Набори ОцпцапіїКкіпе від КС Бузіетвз (614 МеКіпіеу Ріасе М. Е. Міппеароїїв, ММ 55413) можуть бути - використані для виміру І/-18 і ТМЕ-А. Визначення проводять відповідно до інструкцій виробника. Рівні ІІ -18 о 50 71-Бнг/мл можуть бути виявлені в позитивному контролі серед діапазону індивідуальних даних. Розведення плазми 1:200 звичайно досить для всіх зразків в експериментах по ІФА, що дає лінійну ділянку стандартних с» кривих ІФА. Може виникнути необхідність в оптимізації стандартних розведень, якщо спостерігаються розходження в тесті на цільній крові. Мегад, ..Ї... еї а|., у. | енкосуїе Вої., 52, рр. 687-692 (1992). 5в о юю во вв в б5
БІ с кв я 10008 , вив 18 ї5 вв екв яв ев я 1в сч 2 о я 17в в о то в'| в | со б « з8 в ці тв « ю в в' 2 с |в; т в' з»
- ь та | в - тя в о тая | в со т- в ті | в тав тт в о тя | в тов юю в' й ва я А в я бо в | в в -106- в 15с А в ю ів в ев 2 сч
В о в в Фо з кв со ев - « з к 218 мВ ме! В «
Еш 2 с ме! в еВ
І» ЕЕ ЗИ
ЕЗшшИ 15 - ів що -їь о 20 234 со в сво в
ІЙ о ю ю тв ств ств тв тв де ств 2тп ІА
ЕВ вв о
ЕТО вав
Е-О або В см 2 о вв со зо не зв - лев « в. пів « ю З с пазів
І» зар В лоза в 18 в - зв ь оз В -
Тести ех мімо і 50 Метаболізм і екскреці реція с Проводили дослідження однократної перфузії у пацюків для оцінки метаболізму стінки шлунково-кишкового (ОЇ) тракту ((К9)), метаболізму печінки (ЩКИ)) і жовчної екскреції. Використовуваний метод описано у Рапа,
С.5., У. Рпагтасої. Ехр. Тнегареціїсв, 333, рр. 788-798 (1984). щі
Ф. ю й кв 111 в 16 яв 11 дв ав А гг в с ге | в | А гь | в їв б ве | св то ле | в 1Вв ль | ва
АВ а | в 1в вв кі с1в жів 116 яв 108 вв 11116 1601011 см 5 га | в 11А о кв ля | в | дл о со
Тести іп мімо Тест іп мімо кліренсу у пацюків - швидкості кліренсу
Швидкість кліренсу у пацюка (мл/хв/кг) для сполук цього винаходу може бути отримана з застосуванням - способу, описаного нижче: «г
Типова процедура:
Зо За один день до початку фармакокінетиного дослідження проводили введення канюль у яремну і каротидну ї- судини пацюків. М. 9. Егее, К. А. даПее; "Саппціайоп іїесппідцез їТог (Ше соПесіоп ріод апа оїйег Бродіу
Тцідав"; іп: Апіта! Модеїів; р. 480-495; М.). АІехапдег, Ед.; Асадетіс Ргевзв; (1978). Ліки (1Омг/мл) уводили через яремну вену в розчиннику, що звичайно складається з пропіленгліколь/сольового розчину, що містить « 100мММ бікарбонату натрію у відношенні 1:1. Доза для тварини складалася із 10-20мг ліків/кг і зразки крові відбирали через 0, 2, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 60 і 90 хвилин після уживляння катетера в каротидну судину. Кров З с центрифугували до плазми і зберігали при -209С до аналізу. Фармакокінетичний аналіз даних виконували за з» допомогою нелінійної регресії, застосовуючи стандартне програмне забезпечення, таке як Кзігір (МісгомМаїй
Зоймаге, ОТ), і/або Репопіїп (ЗСІ Зоїмаге, МС) для одержання величин кліренсу.
Типові аналітичні методи:
Плазму пацюків екстрагували рівним об'єєм ацетонітрилу (що містить 0,195 ТЕА). Зразки потім це. центрифугували при приблизно 1000 х д и супернатант аналізували за допомогою градієнтної ВЕРХ. Звичайна «г» процедура тестування описана нижче. -3з 200мкл плазми осаджували 20Омкл 0,195 трифтороцтової кислоти (ТЕА) в ацетонітрилі і їОмкл 5095 водного розчину хлористого цинку, перемішували обертанням, потім центрифугували при - 1000 х д и супернатант (95) 50 збирали й аналізували за допомогою ВЕРХ. с» Процедура ВЕРХ:
Колонка: 7ограх ЗВ-СМ. (4,6 х 150мм) (розмір часток 5мкм)
Температура колонки: БОС й
Швидкість потоку: 1,Омл/хв
ГФ) Об'єм, що вводиться: 7БбБмкл ко Рухлива фаза: А-0,195 ТРА у воді і В-10095 ацетонітрилу
Застосовуваний градієнт: 10095 А до 3095 А за 15,5хв
О95 А при 1бхв бо 10095 А при 19,2хв
Довжина хвилі: 214 нм
Стандартна крива охоплює концентрації 20, 10, 5, 2 і 1мкг/мл. 5
Дані по кліренсу лиш ши тн о 118
Біологічна доступність Фармакокінетичні дослідження при пероральному введенні
Самців Зргадце-Оаміеу пацюків (Нагіап, Іпаіапароїїв, ІМ, З300-350г) анастезували за допомогою 7/5 Внутрім'язової ін'єкції суміші кетаміну/ромпуну. У праву каротидну артерію вставляли канюлю РЕ-50 для добору зразків артеріальної крові. Пацюкам давали відійти від операції протягом ночі (» 16 годин) до використання в дослідженні. Тестуємі сполуки вводили перорально в 2595 Стетоїог ЕЇ /воді (вага/вага) чи 10095 лропіленгліколі (РО) в об'ємній дозі 1Омл/кг. Зразки крові (7 О,ЗОмл) відбирали через 0,25, 0,50, 1,0, 1,5,2, 3,4,61 8 годин після введення дози. Плазму відокремлювали центрифугуванням і зберігали при -20 оС до аналізу.
Кількісне визначення зразків плазми проводили з застосуванням ВЕРХ/МС/МС чи ферментативного методу, докладно описаних нижче:
ВЕРХ/МС/МС метод для кількісного визначення інгібіторів ІСЕ у плазмі пацюків
Одержання зразка - Аліквоти 5Омкл плазми розносять у центрифугальні флакони Еррепоадоїї. с - Для осадження білків плазми до плазми додають рівний об'єм ацетонітрилу. - Зразки перемішують обертанням протягом 5 хвилин і центрифугують при 14000об/хв протягом 5 хвилин. о - На 12мм судини для ВЕРХ рідких зразків наносять 75мкл супернатанта. - Уводять 50мкл зразка для аналізу через мас-спектрометр.
Параметри устаткування для ВЕРХ со
ВЕРХ: Неміей Раскага НРІ100 Віпагу зоїмепі Оеїїмегу Зувіет.
Умови градієнта ВЕРХ Ше
А - Н2О 0,295 мурашиної кислоти «--
В - ацетонітрил 0,295 мурашиної кислоти «
Рухлива фаза ї-
Час УА В о 100 о 2 100 о 5 о 100 « 11 о 100 шщ с 11,5 100 о й 17 100 о и?
Аналітична колонка ВЕРХ: Кеувіопе РПепуї -2 Нурегзії 2,0 х 100мм, 5мкм розмір пір 120 А, Р/МЖ 105-39-2
Ін'єкуємий об'єм: 5Омкл -і Швидкість течії: О,20мл/хв. гч Параметри устаткування для мас-спектрометри - Прилад: Р Е Зсіех АРІ-365 Тапает
Мав» Зресіготеїйег і95) Техніка іонізації: турборозпилення іонів (Е5І)
ГК) Полярність позитивна
Час затримки: ЗООмсек
Час паузи: бмсек
Час сканування: О,9сек
Тип сканування: МКМ (моніторинг багаторазових реакцій)
Ф)
ГІ Визначення ферментативної активності ісе для кількісної оцінки дії інгібіторів ісе у плазмі пацюків
БОмкл плазми екстрагували 15О0мкл ацетонітрилу, соніфікували, перемішували обертанням, центрифугували вро при 10000х9 и 180мкл супернатанта, сушили в роторному випарнику ЗогмаїЇ при кімнатній температурі. Зразки реконструювали в 100мкл буфера (10ММ трис-НСІ, рН 7,5 з 0,195 СНАРБ, 1мМ ОТ) із соніфіикацією. 1Омкл кожного зразка змішували з 1Омкл ІСЕ (1/1мг/мл) у планшеті для мікротитрування з бОмкл буфера. Зразки інкубували протягом 15бхв при кімнатній температурі, потім додавали 2О0мкл Зцисс УМАЮО-рМА (40Омкм, попередньо нагрітого до 372), і проводили вимір планшета при 405 нм протягом 20хв при 372С за допомогою 65 ридера Зресігатах. Результати аналізували застосовуючи 4-х-параметричний аналіз за допомогою програмного забезпечення Зресігатах з використанням обраної стандартної кривої. Визначення лягало на лінійну ділянку в інтервалі від 0,15 до 2,0-3,Омкг/мл альдегіду.
Фармакокінетичні параметри
Фармакокінетичний аналіз цих даних про концентрацію в плазмі проводили з застосуванням методів без розбивки. Область під кривою (АОС/оу) визначали від нульової тимчасової точки до останньої вимірюваної тимчасової точки, застосовуючи правило лінійної трапеції. Швидкість зникнення (ке) визначали за допомогою логарифмічної лінійної регресії з кінцевої фази кривих концентрація в плазмі - час. Область під кінцевою ділянкою кривої визначали як відношення останньої вимірюваної концентрації до ке. Область під кривою від нульової тимчасової точки до нескінченності (АОС (0-ос)) одержували шляхом додавання області під кінцевою 70 ділянкою (АС (03). Напівперіод зникнення був визначений як 0,693/ке. Отримані величини для піка концентрації в плазмі (Смакс) записували. Для дослідження проліків: доступність альдегіду (біологічна доступність) розраховувалася як: (АОС адьд/проліки р.о.) / (АОСадльд'альд. в/в) х (доза альд., альд. в/в/доза проліків, проліки р.о.) х (М.в. проліків/М.в. альдегіду). ів (мкг/мл) (мкгХгод/мл) в А | В | (А
А ІВ 11 вс сі с | А С ев А | в | в (А вв А Іс в т сі с 1 с сч пів в А А т А А | ВА о вв | с 16 ве А с | с се А |11А1 В о зо ев А св с яв сс вв с 161 - ек в | с | в « ве АГА ЇВ ви А ІАІ В т ев с | св т АГА во А | А 1 В | « ва А ІА В то в со св с - с ва в | в | с
І» ват А ІСА ІВ
І пе с | с в ви А ІА В 7 ме 1 А | А 1 с т пп 1 А | А 1 в ї» ме | А 111А 1 ВО щщ вв | А 17 А | в
Ге) 20 Тести на противірусну активність
Ефективність сполук цього винаходу при лікуванні чи антивірусній профілактиці захворювань, порушень чи с» станів, пов'язаних з вірусною інфекцією, може бути оцінена за допомогою різних методів іп мійго і іп мімо.
Наприклад, можуть бути виконані тести для визначення здатності даних сполук гальмувати запальні відповіді, зв'язані з вірусними інфекціями. При дослідженнях іп міго можуть бути застосовані цілі клітини чи виділені 22 клітинні компоненти. Тести іп мімо включають тваринні моделі для вірусних захворювань. Приклади таких (ФІ тваринних моделей включають, але не обмежуються цим, моделі гризунів для НВМ чи НСМ інфекції, модель
УУосасписк для НВУ інфекції і модель шимпанзе для НСМ інфекції. о Сполуки цього винаходу можуть також оцінюватися по тваринних моделях для захворювання, індукованого прийомом алкоголю. бо Інші тести, що можуть бути використані для оцінки сполук цього винаходу, розкриті в заявці РСТ
РСТ/О596/20843, опублікованій 26 червня 1997, під номером публікації УМО 97/22 619. Такі тести включають фармакокінетичні дослідження на мишах іп мімо, гальмування гомологів ІСЕ, гальмування апоптозу, гострий досвід іп мімо по ефективності протизапальної дії, вимір рівня ліків у крові, тести ІСІР, тест запалення очеревини мишей, викликаного ірландським мохом і артрит, індукований коллагеном типу ІІ. бо Оскільки сполуки цього винаходу здатні гальмувати каспази, особливо ІСЕ, іп міго і, більш того, можуть доставлятися в ссавців перорально, очевидно, що вони мають клінічне застосування для лікування захворювань, опосередкованих 1-1, апоптозом, ІСІЕ і ІЕМ-у.
Незважаючи на те, що заявники описали ряд здійснень цього винаходу, очевидно, що основні конструкції заявників можуть бути змінені для забезпечення інших втилень, що використовують продукти і процеси цього винаходу.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Інгібітор каспаз, що є сполукою формули І: в: о во ве ; в' у Ше Й і а де є: о В чи т Н (8) с (о) і т ро (зе) нан і, Х є-Ф(83, «- т дорівнює 0 чи 1; В' являє собою Н, -С(О)Б 8, -С(О0)С(ОВ8, -5(0)588, -Б(0ОВ8, -С(ФОК8, -С(ООМ(НЮВУ, -5(0)5М(Н)І-В8, З зв -5(ОМ(Н)-В8, -С(О)С(ОМ(НЮАУ, -С(ОСН-СНЕЯ, -С(О0)СНоОВУ, -С(ОСНоМ(НвУ, -С(ОМ(В)», -5(0)2М(89), їж» -6ОоОЖ(Е 9», -ЧОС(ОМЕ», -«С(О)СНоМ( 9), -«СНоВУ, -СНо-алкеніл-КЗ чи -СНо-алкініл-К8; В2 є -Н і кожен КЗ незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -КУ, алкеніл-К?У чи алкініл-КУ, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений « -В79, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 70 -В7, атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи, необов'язково заміщений -87; н- с ВЕ" ії один В? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють піролідинове кільце, а інший Ко єн; :з» 25 є-Н; В є -ОН, -ОВ8 чи -фНОН; кожен З незалежно являє собою -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -| -алкіларил, -алкілтетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи ї» циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений В "У, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений КБ"! і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом - азоту, необов'язково заміщений КВК"; (95) 50 кожен КО незалежно являє собою -арил, -гетероарил, -циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню, «с» зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений В "У, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК 71 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений В; 5Б кожен Б"О незалежно являє, собою -ОН, -5ЗН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО 2, СМ, -МН»о, -СО2Н, -ФО)МН», -ЩНС(ОН, о "ЩНК(ОМН», "перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, "МЩ(Нуалкіл, -М(Н)арил, "М(Н)алкіларил, М(алкіл)», -СЩО)М(Н)алкіл, -С(О)М(алкіл)», -М(Н)С(О)алкіл, -МЖ(Н)С(О)М(Н)алкіл, М(Н)С(О)М(алкіл)», -5-алкіл, -5-арил, іме) -з-алкіларил, -5(О)»алкіл, -5(О)алкіл, -С(О)алкіл, -СНоМН»о, -СНоМ(Н) алкіл чи -СНоМ(алкіл)», -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи 60 -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений В! і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений В"; і кожен КЕ"! незалежно являє собою -ОН, -5ЗН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО 2, -СМ, -МН», -СО2Н, -Ф(О)МН»о, -ЩН)С(ОН, -ЖН)ІС(О)МН», -алкіл, -циклоалкіл, перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, -М(Н)-алкіларил, -М(алкіл)», -С(О)М(Н)алкіл, -С(О)М(алкіл)», -М(Н)С(О)алкіл, -М(Н)С(О)М(Н) /алкіл, бо МщНСО)Малкіл) », -З-алкіл, -З-арил, -З-алкіларил, -5(0)» алкіл, -З(О)алкіл, -С(О)алкіл, -СНоМН», -СНоМ(Н). алкіл чи -СНЬМ(алкіл)»,
    і де: алкіл являє собою лінійний чи розгалужений насичений аліфатичний вуглеводень, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок, алкініл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок, циклоалкіл являє собою моно- чи поліциклічну, неароматичну вуглеводневу кільцеву систему, яка 70 необов'язково може містити ненасичені зв'язки в кільцевій системі, арил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить 6, 10, 12 чи 14 атомів вуглецю, де щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, і є необов'язково одно- чи багатозаміщеною В", гетероарил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, і в якій щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, гетероатоми являють 75 собою сірку, азот чи кисень, і де гетероарильна група є необов'язково одно- чи багатозаміщеною В 7, гетероцикліл являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, де моно- чи поліциклічна кільцева система може необов'язково містити ненасичені зв'язки, але не є ароматичною, і де гетероатоми незалежно являють собою сірку, азот чи кисень, алкіларил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений арильним радикалом, алкілциклоалкіл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений циклоалкільним радикалом, алкілгетероарил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероарильним радикалом, алкілгетероцикліл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений с гетероциклільним радикалом. о
    2. Інгібітор каспаз, що є сполукою формули І: зв: й в: ї КЕ в: ; то Й не со дех є: -- Ге) ЕЕ: чи « і - Їн Н « и - , с і 2» т (8) - нон т дорівнює 0 чи 1; ь Х є-«(835; - В' являє собою Н, -С(О)Б 8, -С(О0)С(ОВ8, -5(0)588, -Б(0ОВ8, -С(ФОК8, -С(ООМ(НЮВУ, -5(0)5М(Н)І-В8, се 70 -В(0ОМ(Н)-В8, «(Осо «-с(0)сНн-сНв?, -С(о)СнНьОвУ, -сС(0)сномнІвВ, -сС(омщ(У)», -8(02»Щ(», св -ОоЖм(В 9», -(О)СК(ОМ(28)», -(О)СНоМ( 9)», -«СНоВУ, -«СНо-алкеніл-КЗ чи -СНо-алкініл-К 8; В? є -Н і кожен ЕЗ незалежно є -Н, амінокислотним боковим ланцюгом, -БЕ2У, алкеніл-ВЕ? чи алкініл-ВУ, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -В79, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений -В7"Т, атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи, необов'язково заміщений -87; іФ) ВЕ" ії один В? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють піролідинове кільце, а інший Ко єн; іме) во в -Н; В є -«ОН, -ОВ8 чи -ЩНОН; 6о кожен КЗ незалежно являє собою -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілтетероарил чи -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений К "У, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом бь азоту, необов'язково заміщений В"; кожен БК? незалежно являє собою -арил, -гетероарил, -циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню,
    зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений В "У, атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений БК 77 і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений В; кожен КО незалежно являє собою -ОН, -5ЗН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО 2, -СМ, -МН», -СО2Н, -Ф(О)МН»о, -ЩН)С(ОН, -ЖНІС(О)МН», -перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, -М(Н)алкіларил, М(алкіл)», -СЩО)М(Н)алкіл,8 -С(О)М(алкіл)». / -Щ(Н)С(О)алкіл, -Щ(Н)С(О)М(Н) алкіл, М(Н)С(О)М(алкіл)», -5-алкіл, -5-арил, -з-алкіларил, -5(О)оалкіл, -З(О)алкіл, -С(О)алкіл, -СНОМН»., -СНоОМ(Н) -алкіл чи -СНоМ(алкіл)о, -алкіл, -циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи 70 -алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений В! і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково заміщений В"; і кожен В"! незалежно являє собою -ОН, -5Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО 25, -СМ, -МН», -СО»Н, -С(О)МН», -ЩНІС(ОН, -ЖН)ІС(О)МН», -алкіл, -циклоалкіл, -перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -М(Н)алкіл, -М(Н)арил, -М(Н)-алкіларил, -Малкіл)», -СЩОМ(Н)алкіл, -ФЩ(О)М(алкіл)», -МН)С(О)алкіл, -МНС(ОМ(Н)алкіл, т МЖНС(О)Малкіл)», -З-алкіл, -5-арил, -5-алкіларил, -5(О)»алкіл, -(О)алкіл, -С(О)алкіл, -СНОМН», -СНЬОМ(Н)алкіл чи -СНЬМ(алкіл)», за умови, що коли один ВЗ є -Н, інший В не є -Н, і де: алкіл являє собою лінійний чи розгалужений насичений аліфатичний вуглеводень, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок, алкініл являє собою лінійний чи розгалужений, ненасичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів сч ов Вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок, циклоалкіл являє собою моно- чи поліциклічну, неароматичну вуглеводневу кільцеву систему, яка о необов'язково може містити ненасичені зв'язки в системі кільця, арил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить 6, 10, 12 чи 14 атомів вуглецю, де щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, і є необов'язково одне- чи багатозаміщеною В", с зо гетероарил являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, і в якій щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним, гетероатоми являють о собою сірку, азот чи кисень, гетероарильна група є необов'язково одно- чи багатозаміщеною В", «- гетероцикліл являє собою моно- чи поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, де моно- чи поліциклічна кільцева система може необов'язково містити ненасичені в Зв'язки, але не є ароматичною, і де гетероатоми незалежно являють собою сірку, азот чи кисень, ча алкіларил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений арильним радикалом, алкілциклоалкіл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений циклоалкільним радикалом, « алкілгетероарил являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероарильним радикалом, 8 с алкілгетероцикліл являє собою алкільну групу, у якій атом водню алкільної групи заміщений й гетероциклільним радикалом. ,» З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що один ВЗ є Н, а інший КЗ є метил, ізопропіл, трет-бутил,
    -сн.5А8, -СН»ВО 8, -«СНоСНоЗеЕЗ чи СНОСНЬВЗОВУ.
    4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що один ВЗ є Н, а інший ВЗ є метил. їх 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що В! є -С(ОВЗ чи -С(О)С(ОВ. т» б. Сполука за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що містить сполуки бБа-5ра, 7а-7аї, - 20а-201, 52, 57, 61, 65, 69, 73, 121 і 122а-122у: Ба о 50 бе» а а Ї М сон Ж й о ц о ї ї г) о 60 б5 сти а й М сон ес» її н мн а Те м яе а М й
    М. М сОо.Нн й о Н 4 ам Н а ва Г сч М вч о Н Ще о Н ом Н Ф (8) со ке со - ї « М со,Н о Н що а ї о « Б -
    с . о що М сон "М й 15 о Н - но о ї їх о - 59 о 50 а 9 Мі сон соку
    ДИ. а ї н Ф) о о) бо 65 ви ЩВ й С МІ сон М 2 Н г о І м 70 зАМн ві о -- М ІЧ сОо,Н й ЩВ н 4 І ІЧ Н а
    Зі ве ; І Ан ге) Ше М - й Ї Н шт а ї й с с «- К і «І ч- а Х І сон МІ СУ т Н у бе 5 , Н І с І 2» ві щі с (8) а -І їч ве М со.н й Г н т І ІЧ о 50 Н Фе» т (в) М сан Ге) сі зго М - ді Ще м.
    Н НО ЩВ М 60 СІ 65 п Й 8 ре ще М са.н й (8 НО й Й Н 70 - Ва а - я (8) Н В й й Бр СІ дЕ / а с ня що т сан о Н (8) го Н о со сі о за - « о ча М т са.н Н (8) Нн ов. о - с й з Ї їй т» а ше М Н - Н й оз 7 ке (49 а І сан Ф) М. ее о жк Н ко Н Її 60 65
    Б й ПВ 2 | М сон то М 2 й о Н ТВ ІЧ Н 70 о ви ще Іо М сОо.Н ФІ о М й ну о) ІМ сон с й 7 5) ЩО н о ІЧ Н о Ге) со «- ну «т - І М сон - - МІ - я а М о М - с о "з як о
    В. з м М со.н Ід бо н ж о) 70 Нм о Фе» (Ф) ко 60 65 но Й ГЦ) с щщ М со.Н й о Н ал 07 м 70 7 (8) в о ще М Сон Н о хи Н о сч о Баа Ге) р 1 - М М со.Н « й о Н - - а- ї о ЩВ « - с ;» вар щ 45 ї І сон й г. і - о ІВ Н о ІЧ с) 0 Н с» Бас Ге) о м М со,н г Н Ой -о о о бо а 65 во о й їК сон М Ех й ІВ І а ІЧ Н Н 70 ще о ав Ї 15 о І сон Ом : М - Н й ц Е а її СІ а 20 ваї с ПВ » Н (о) а М МІ сон м 2 о о нН щох а во со МН Н 30 а со «- «І вад 35 М ЩВ) а « Н с 40 0 о в - Н ;» о 45 й -| ке с» ван шк 50 со но с» 0. М М сон м 2 ТТ Ат і дл 6) ІМ МН Н Ф) ко 60 65
    Ваї о о д- 5 м М сон п в Н ку о М Н 70 о па) ІЧ СОо.н М в й а Н о М Н
    З о У! зв Бак с (о) ЩВ МІ А р сан со п в Н со В - о т о « їм- « Ба! н- с ;» о СІ МІ сон ї й -| що а Н о (в М їх С а - ат су 20 сб» а М сон Її в й що ц Ф її 7 0 во б5
    Бап Іо) й Є сон М І Н а н го й й Юа С аво а ІК СсОодн її - о, а Н 205 о й Ст Бар см о о І А м М сан со | Н (8) Н Ге) І (8) ТВ І Н - у й «І Бад ї- ТВ) а М М М сон « Шк: | й в ц ші с о а (8) МІ Н ;» о Баг Х ї в о ве М сон ле Шоу І Щі в: ВШ і оз 7 Й чи а ї Фе й вад а о М М со.н їй йо Н вом ше - о 65
    Баї а
    М М са.н й мой Н М ам Н 70 о СІ ваш ПВ м М са.н Ех й | Н й ц -Щ ж (8) ТВ М Н а Зам Га о о м М са.н 4 їй о зо а м н Го) Н о) ч- з « У - іще Вам « - с а Й а | М сон 2 - М 7 й а Н атм о Н - і о с» шк сю 20 -о пак Фе» що я м М со.н о | й ЩВ н о й ах м Н ЩВ 60 65 пау Що) й М сон М І й й Н й ІЧ Н С о зах
    В) ІЧ А М сон й й Н о М Н й п Що с вра (о) Ії Го) зо пт» Її М сон с - (в; Н ті ій а « -Е м.
    Е ТЕ чн) « а т а с М М сон хз» С Н й г р
    -І вс с» шк й іо М сон с» МІ а МІ Й М "5 Н Ффиш: Н а і) вро ко (6) 60 сон п М ІЧ 2 й й Н шт а І Н п 65 та ПВ
    І А що | і со-н З й ЩО т Н о т о
    СО ня Н ГО) Н шо ам Н Ой п ЩО) зв м М сон с я о Н но м со зо та с ГО ч-: ІІ Хо сон «І дич ЧІ щ зв || н їч- б ГО) ам Н Н Й « їв - с І» 7 ІІ сон а Ше ІЧ т Н щі ра АХ а н - М Ге) М Н Н с» ПВ щщ "й су 20 Фе» о Кі м сон й І) Н - а її іФ) й ко во 65 та о
    М . но со.н й о Н тя Го) М С ; о т а з нм | ми сан й о: Н сі а й ш . 7 а сут с з Е й Е Н (о) о: Н со й гу ті о со Го ч:
    М . о і -е со.н «т р | я о Н ге М (8) МІ "в ї7к « - с ЩО . М ! . Е Ш-к а Н Ро 4 о М Ш- а їх 7 шк о 50 ай со м М сон о Н нм ме т в -т
    Ф. т їт бо ТО)
    Мі . - со.н й Ге: Н т7-а (8) МІ бо Е "8 тп ПВ І А --е сон й Ой о ІІ Н Н рн о та Що І гі й я. со. й ІВ Н о ІІ но ї СІ ІВ тр ПВ дв Ми сон см гу ї Ше о ІІ 9 Н У с зо та д Го ч-: Я со. З Н й ц - о м ха а « ТІ - с а І» З АХ сан ---ї І т МІ н з 5 (8) н ший й. с» 78 шк Мамі о сб» МІ -о со.Нн й І) н і. в) м Ф! о т гй 60 а М А з я сон п Н ти мк Ого в - н
    КН! а ? Хо сон М Її й а Н Нм а м Н (в) Ти а М со.н ІІ - Н М о її Н а їж Ге: сі І ,ой ру й й ГІ - Н а Н нм о о - Н со зо сі о їх о - Го «І 35 - сон м т Н й о Н «М М ан й « 40 ту - с з о М со.н - о Н НАМ о М що І Е п й Ге) т -- о 50 Е (с їх а сі - со.н (Ф) Х Н її ко МІ Го) ІЧ Н Н Н сі а бо 65 їаа з бу со,Н з-д З оте й Н Н 70 С (в; тан (8) й я бу со.н -- ЇЇ 7 тм й о нщ 0 ---0 о тас та о с буру сон Го) ної ц з сі о о тад (зе) «- о « Я со.н - т Со а її « (8 | - с їав з ой щ 45 по сон Н ОС - Н й сю 70 тає сю (8) ше сон (Ф) ОН а С з нт (8 во 65 тад о о ІЧ - й Ой н о ІК! Н 70 о тан Я) І А 5 о сон й ІВ о ІЧ Н Н СІ Що) таї о з сі Я со.н с Н ГО) Со (о) о ІЧ Н СІ Ой та Шк со а - І сОоХн з бу ї ! й - -е ГО) Н з 1 СІ (8) так « - с Ге) :з» М й ' са -е со.н ні Н - 45 Е ще а її СІ ІВ ве та! шк с» 70 а ІК А сю - со,н й ПВ Н вк не І Е Ф) ко 60 65 тат Ге) А сон М 2 й а н а М й Ге) Е Е Е тап Я) Хо сон М 2 й а Н СІ а та а се сі мо сон Ге) ат т Фо тар о «- а «Ї я сон їм й Ге) Н о а ї « тад - с ;» а МІ сон Ш- о Н т. ном ше а а так о 50 сб» а І Хо сон ї 2 о Н ОО 00снм не т о бо б5 тад ГЦ)
    о сон й о н но не 70 І в) таї о 5 -- са.н й Що) Н но о СІ
    2Па г с М м сон те М о ЩВ до ом й Н тя со зо 206 со - а «І М М с0-Нн - й ЩВ жи ей « по, 70 20с - с з ЩВ) 1? М 7 М со.н ШІ ! ьч ЩВ ІЧ Н шк п ай о 20 Фе» НО, а М М М со.н Н о ще о Н г) о ІЧ Н по, во б5
    2ПВе ЩО) й І САН М М 7 пив Н до ом Н 70 с І 20 що а п т І САН М МІ 7 па Н де ом Н по о 2па о 37 с м І сон і) -е У - пив Н до ом Н со од Ге) 20Н во.сн, -- «І ЩО) - І І САН -е У - пив Н -й | а ї « з - с 2 Ці :з» вЙ- о що МІ СОН -| шо ї 2 ї | щ- а я М Н сю 50 СЯ 20 с» во.сН, о м ІЧ СОо,.Н ГФ) Н ЩВ Н т м атм 2 Н СІ а 60 65
    20К ПВ 2 М окт ус й ІВ Н ЩВ М НО Н С 201 н. ГО є. М й Що) Н о М но ї СІ 2й0т ПВ СІ М М Ссо.н їй ї (о) ЩВ Н о ІЧ но ї з СІ со 2 20 со ГЦ) й: ій сі М М со.Нн М І | (в о н Що ІЧ но їх сі о « 20 еп з с а І» о І А СІ М сО.Н Н - о ї т) Ом й «їз» Н СІ о шк 20 сю 502СН, і (45) ІВ І СОоу СІ ї 2АН 7 бом й ГФ) но Н з СІ о 60 65
    2па ; о М сон М г й о Н нм не 70 с о 2Пг во.сн, о М сон М ІК т М Н до ам Н о 205 во.сн, ГІ сч
    25. СІ М М сон о М Н -- но н СІ (в; со 3о 20 со 0 те че а хо - М со.н 35 ак й ї- о Н - щ- ом сі о « 52 40 - с з» о " М со.Нн 15 о н - зе з ї» о БТ шк 50 с о с» М со.Н вх М н в Н - дж Мей о ГФ) Н ко в 60 а М со.н -- М г Н й о де Н б5 МН. Н с в)
    в5 а й М сон М Її й Го) н дж но о о ва Ге) М у сон груз 2 Н - ГО) ам Н о Ні в) 73 Ге) М со.н сч її о НАМ ї с в) 171 о со с й М й о сон « й Н м.
    Ге) М Н в) 122а « - с а Го "» МІ " М о М й -І йо н й ї Го --- -з 1226 о 50 в) о с» ми он й в) Н нм ат й Ф) сі о ко) 122с бо а а - ан й о н Шо 65 о о її СІ в!
    о о и ан й ЩВ н т ТВ ІЧ о Н 70 о 1228 ТВ ЩО) МІ су ан о са ом Н Н ЩВ 1251 о о Я сч а їх ан о р 9 о МІ й СІ й о со зо 1229 со о (8) - М «І що Я ан Н - ІВ я М Н Нм т СІ 122н « - с ІВ ІВ) 2 - он й ЩВ н о ІЧ -| Н Ї т» о шк сю 50 12721 Фе» ГЦ о Н Ї п (Ф) за а її ко а а 6о 65
    Що ЩО М а о М а М Н Н 70 ше о 122К ПВ о Кк ІВ а М Н о) ї 2б сі 0 1221 ПВ о сч М о он 8; ІВ а М н нм «І со ЕЛІТ я т їй 122т «- с Що) з М - її ан ЩО н ем о « дю СІ а -о с 12 :з» ПВ о І Е в но ан і. ше. Н їх вся ом - | Е о с 50 1220 Фе» ПВ о Ше І м вв | ї . он Ге ния Н Ге) Н.М ле ом ко СІ а 60 65
    122р Е а о Е М он й а Н нм Р не 0 Е о 1229 а о І М ан що о й м Н М І ж й о ше 1221 т-а о Ге) сч і а їх ан (о) о Н р а й Н СІ о Го) зо 1228 с - а а М «І з5 а | Бе її ан Кк о Н мн ом Нв й а « 1271 -
    с . а а о но Бех М ан Ї | й о Н їз СІ о 1221 шк о 50 а а с» кі ж а її ан о Н се М Ге) ІЧ Н Н Ф) с а т 122у бо а а те - он Ї | й о н ри с ТВ І що не й о
    7. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що один ВЗ є -Н, аінший ВЗ являє собою метил, ізопропіл, трет-бутил, -СНоЗАЗ, -«СНоВО2В8, «СНоСНоЗЕеЗ чи «СНОСНЬВО» У.
    8. Фармацевтична композиція, яка містить: а) сполуку за будь-яким із пп. 1-7; і Б) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи наповнювач.
    9. Спосіб лікування чи профілактики захворювання, вибраного з запального захворювання, остеоартриту, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, реакції трансплантанта проти хазяїна, сепсису чи септичного шоку у хворого, який відрізняється тим, що зазначеному хворому вводять сполуку за будь-яким із пп. 1-7 чи фармацевтичну композицію за п. 8. 70 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що захворюванням є ревматоїдний артрит, септичний шок, остеоартрит чи псоріаз. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 11, 15.11.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 75 науки України. с щі 6) (зе) (зе) «- « і - -
    с . и? -І щ» - о) 70 сю» іме) 60 б5
UA2000105920A 1998-03-19 1999-03-19 Інгібітор каспаз, фармацевтична композиція на його основі та спосіб лікування чи профілактики захворювання UA74133C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7877098P 1998-03-19 1998-03-19
PCT/US1999/005919 WO1999047545A2 (en) 1998-03-19 1999-03-19 Inhibitors of caspases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74133C2 true UA74133C2 (uk) 2005-11-15

Family

ID=22146109

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000105920A UA74133C2 (uk) 1998-03-19 1999-03-19 Інгібітор каспаз, фармацевтична композиція на його основі та спосіб лікування чи профілактики захворювання
UA20041210341A UA96113C2 (en) 1998-03-19 2004-12-15 Inhibitors of caspases

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210341A UA96113C2 (en) 1998-03-19 2004-12-15 Inhibitors of caspases

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6531474B1 (uk)
EP (6) EP2261234A3 (uk)
JP (3) JP4594520B2 (uk)
KR (2) KR100898094B1 (uk)
CN (1) CN1321129C (uk)
AP (1) AP2000001919A0 (uk)
AR (1) AR019011A1 (uk)
AT (1) ATE410439T1 (uk)
AU (1) AU769033B2 (uk)
BG (1) BG104863A (uk)
BR (2) BR9909660A (uk)
CA (1) CA2324226C (uk)
CZ (1) CZ302281B6 (uk)
DE (1) DE69939689D1 (uk)
DK (1) DK1064298T3 (uk)
ES (1) ES2315010T3 (uk)
GE (1) GEP20043163B (uk)
HK (1) HK1035733A1 (uk)
HU (1) HU227920B1 (uk)
ID (1) ID27002A (uk)
IL (3) IL138469A0 (uk)
IS (1) IS5622A (uk)
NO (1) NO331829B1 (uk)
NZ (2) NZ528282A (uk)
PL (1) PL204619B1 (uk)
PT (1) PT1064298E (uk)
RU (1) RU2274642C2 (uk)
SI (1) SI1064298T1 (uk)
SK (1) SK286736B6 (uk)
TR (1) TR200103406T2 (uk)
TW (1) TWI243828B (uk)
UA (2) UA74133C2 (uk)
WO (1) WO1999047545A2 (uk)
ZA (1) ZA200004652B (uk)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4594520B2 (ja) * 1998-03-19 2010-12-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7326542B2 (en) 1998-12-02 2008-02-05 Princeton University Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis
US6720415B2 (en) 1998-12-02 2004-04-13 Princeton University Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis
WO2001027085A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Merck Frosst Canada & Co. Nicotinyl aspartyl ketones as inhibitors of caspase-3
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1282415A2 (en) 2000-05-10 2003-02-12 Princeton University Office of Techology Licensing & I.P. Compounds and methods for regulating bacterial growth and pathogenesis
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
EP1317454B1 (en) * 2000-09-13 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
WO2002070544A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Idun Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and kits for preserving antigenicity
ES2907826T3 (es) 2001-06-26 2022-04-26 Amgen Inc Anticuerpos para OPGL
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
FR2839309B1 (fr) 2002-05-03 2004-07-23 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'acide hexahydro-pyridazine-3- carboxylique, chimiotheques les contenant, leur utilisation comme medicaments, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs procedes de preparation
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
WO2004022536A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MEP32508A (en) 2002-09-06 2010-10-10 Amgen Inc Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody
KR20050065624A (ko) 2002-10-23 2005-06-29 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
FR2846969A1 (fr) * 2002-11-08 2004-05-14 Salles Jean Pierre Nouveaux vecteurs moleculaires amphiphiles fluorocarbones a usage biomedical et medical
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
AU2003295041A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-18 L'oreal Composition for hair care or eyelashes containing a pyrazol-carboxamide, its use for stimulating hair and eyelash growth and/or for preventing loss thereof
EA010634B1 (ru) 2003-04-11 2008-10-30 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Новые гетероциклические соединения, применяемые для лечения нарушений аллергической или воспалительной природы: способы синтеза и содержащие их фармацевтические составы
AU2003902704A0 (en) * 2003-05-29 2003-06-19 Crc For Waste Management And Pollution Control Limited Of Unsw Process for producing a nanoscale zero-valent metal
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
EP1696894A1 (en) * 2003-12-01 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating infectious diseases using ice inhibitors
DK1541124T3 (da) * 2003-12-12 2009-05-18 Straetmans Chemische Produkte Sammensætninger med anissyre og glycerider
AU2011226946B2 (en) * 2004-02-27 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Caspase Inhibitors and Uses Thereof
WO2005085236A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CN1942466B (zh) * 2004-02-27 2011-02-23 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
PL1725548T3 (pl) * 2004-03-12 2015-08-31 Vertex Pharma Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania acetali asparaginowych jako inhibitorów kaspazy
AU2012200214B2 (en) * 2004-05-14 2013-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2005244904B2 (en) * 2004-05-14 2011-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP4848367B2 (ja) * 2004-05-15 2011-12-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｃｅインヒビターを使用した発作の処置
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2005271831A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
EP1796660B1 (en) * 2004-09-17 2016-11-23 BioMAS Ltd. Use of ammonium trichloro(dioxyethylene-o,o')tellurate (as101) for the inhibition of interleukin-1beta-converting enzyme
EP1799632A2 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
MX2007007345A (es) 2004-12-17 2007-09-07 Glenmark Pharmaceuticals Sa Compuestos heterociclicos novedosos utiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alergicos.
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
JP4673068B2 (ja) * 2005-01-19 2011-04-20 独立行政法人科学技術振興機構 Ｔｈ１型アレルギー疾患治療用組成物
DE102005017116A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
EP1910379B1 (en) * 2005-07-28 2011-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
AR056806A1 (es) 2005-11-14 2007-10-24 Amgen Inc Moleculas quimericas de anticuerpo rankl- pth/ pthrp
EP2043672A4 (en) * 2006-07-07 2009-10-21 Univ Leland Stanford Junior SELECTIVE CASPASE INHIBITORS
CA2669917A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Dawn M. George Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
US8084862B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-27 International Business Machines Corporation Interconnect structures with patternable low-k dielectrics and method of fabricating same
US7709370B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 International Business Machines Corporation Spin-on antireflective coating for integration of patternable dielectric materials and interconnect structures
US8618663B2 (en) 2007-09-20 2013-12-31 International Business Machines Corporation Patternable dielectric film structure with improved lithography and method of fabricating same
WO2009124265A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Probes for in vivo targeting of active cysteine proteases
US20110144765A1 (en) * 2008-05-27 2011-06-16 Imperial Innovations Limited Process For Producing Porous Scaffolds From Sinterable Glass
US20110152343A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Functional Genetics, Inc. Protease inhibitors and broad-spectrum antiviral
GB201001070D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 St George's Hospital Medical School Theraputic compounds and their use
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
GB201011411D0 (en) 2010-07-06 2010-08-18 St Georges Hosp Medical School Therapeutic compounds and their use
US9116157B2 (en) 2010-11-05 2015-08-25 Brandeis University Ice-cleaved alpha-synuclein as a biomarker
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
IN2014CN02805A (uk) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9920034B2 (en) 2012-10-12 2018-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor XIa inhibitor
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
US9777001B2 (en) 2014-01-31 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with aromatic P2′ groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (uk) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015192124A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Trustees Of Tufts College Fap-activated therapeutic agents, and uses related thereto
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
NZ740817A (en) 2015-09-17 2024-03-22 City Of Hope Pcna inhibitors
US10995084B2 (en) 2016-07-22 2021-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivative
WO2018112626A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Andrea Leblanc Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions
US20210236599A1 (en) 2018-08-13 2021-08-05 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
WO2022115612A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center, Inc. Inhibition of caspase pathway as a treatment for lysosomal storage disorders

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2973111A (en) * 1958-02-11 1961-02-28 Dempster Brothers Inc Compaction bodies
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5008245A (en) 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
ZA905737B (en) 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
WO1991015577A1 (en) 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
DK0503561T3 (da) 1991-03-15 1999-07-05 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af diastereoselektiv reduktiv pinakol-kobling af homochirale alfa-aminoaldehyder
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co Inc Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
DE69229252T2 (de) 1991-08-16 1999-12-16 Merck & Co Inc DNS, welche das Interleukin-1B-Vorläufer-Converting-Enzym kodiert
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
WO1993005071A1 (en) 1991-08-30 1993-03-18 Sterling Winthrop Inc. INTERLEUKIN 1β PROTEASE AND INTERLEUKIN 1β PROTEASE INHIBITORS
DE59206778D1 (de) 1991-10-07 1996-08-22 Hoechst Ag Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
WO1993012076A1 (en) 1991-12-13 1993-06-24 Corvas International Inc. Reagents for automated synthesis of peptide analogs
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DE69320176T2 (de) 1992-02-21 1999-04-08 Merck & Co Inc Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin-1-g(b)-konvertierenden enzyms
JPH08500242A (ja) 1992-06-24 1996-01-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インターロイキン１β前駆体の転換酵素をコードするＤＮＡ
JP2602181B2 (ja) 1992-07-31 1997-04-23 ファイザー・インク． 消炎薬としてのペプチジル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オクソ−１，６−ヘキサン二酸誘導体
CA2109646C (en) 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
CA2122227A1 (en) 1993-04-29 1994-10-30 Roland E. Dolle Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
DE69413167T2 (de) 1993-06-04 1999-05-06 Vertex Pharma Peptid-Phosphinyloxymethyl-Ketonen als Inhibitoren von Interleukin-1 beta-konvertierenden Enzymen
WO1995000160A1 (en) 1993-06-24 1995-01-05 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
AU7714594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DK0653417T3 (da) * 1993-11-11 1998-03-30 Basf Ag P-Hydroxyanilinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til bekæmpelse af skadelige svampe eller skadedyr
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
PT752987E (pt) 1994-03-31 2004-03-31 Vertex Pharma Derivados de pirimidinilo como inibidores da interleucina
MX9605196A (es) 1994-04-29 1997-12-31 Sanofi Winthrop Inc Halometilamidas como inhibidores de la proteasa il-1b.
US5492824A (en) 1994-05-12 1996-02-20 Basf Ag Ice and ice-like compositions and methods of making same
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
GB2292149A (en) * 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
CA2215211A1 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
JPH09165360A (ja) * 1995-03-31 1997-06-24 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害剤
US5798442A (en) 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
JPH11514345A (ja) 1995-08-31 1999-12-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インターロイキン変換酵素およびアポプトーシス
EP0859779A4 (en) 1995-08-31 2000-04-12 Smithkline Beecham Corp INTERLEUKIN CONVERSION ENZYME AND APOPTOSIS
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
EP0761680A3 (en) 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
WO1997024339A1 (fr) 1995-12-27 1997-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
WO1998004539A1 (fr) 1996-07-29 1998-02-05 Mitsubishi Chemical Corporation Derives heterocycliques oxygenes
IL128940A0 (en) * 1996-09-12 2000-02-17 Idun Pharmaceuticals Inc C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases and pharmaceutical compositions containing them
AU739496B2 (en) 1996-09-12 2001-10-11 Idun Pharmaceuticals, Incorporated Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
US5869519A (en) 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
ATE310528T1 (de) 1996-09-12 2005-12-15 Idun Pharmaceuticals Inc Hemmung der apoptose unter verwendung von inhibitoren der interleukin-1 beta converting enzym (ice)/ced-3 familie
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US5877197A (en) 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6054487A (en) 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
HUP9700816A3 (en) 1997-04-28 1999-06-28 Gyogyszerkutato Intezet 3(r)-3-amino-4-carboxy-butiraldehyde derivatives inhibiting release of interleukin-1-beta
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
ES2229545T3 (es) * 1997-10-31 2005-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Materiales no tejidos, rizados y recubrimiento.
JP4594520B2 (ja) * 1998-03-19 2010-12-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
JP2007510931A (ja) 2003-11-10 2007-04-26 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｉｌ−１８をモニターするための方法
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
WO2005085236A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL138469A0 (en) 2001-10-31
BG104863A (en) 2001-04-30
HU227920B1 (en) 2012-06-28
IL206621A0 (en) 2010-12-30
JP2006206600A (ja) 2006-08-10
KR100928878B1 (ko) 2009-11-30
ATE410439T1 (de) 2008-10-15
PT1064298E (pt) 2009-01-02
EP1064298A2 (en) 2001-01-03
SK13822000A3 (sk) 2001-04-09
JP4594520B2 (ja) 2010-12-08
HK1035733A1 (en) 2001-12-07
AU769033B2 (en) 2004-01-15
JP2010241822A (ja) 2010-10-28
CZ302281B6 (cs) 2011-01-26
PL204619B1 (pl) 2010-01-29
RU2274642C2 (ru) 2006-04-20
AR019011A1 (es) 2001-12-26
EP2261234A2 (en) 2010-12-15
HUP0103575A3 (en) 2002-10-28
BRPI9909660B8 (pt) 2021-05-25
US8691848B2 (en) 2014-04-08
NZ528282A (en) 2005-05-27
EP2011800A2 (en) 2009-01-07
JP2002506878A (ja) 2002-03-05
AP2000001919A0 (en) 2000-09-30
ZA200004652B (en) 2002-04-24
WO1999047545A2 (en) 1999-09-23
DK1064298T3 (da) 2009-01-19
CA2324226C (en) 2012-06-05
KR100898094B1 (ko) 2009-05-18
IL138469A (en) 2010-11-30
US6531474B1 (en) 2003-03-11
IS5622A (is) 2000-09-08
CN1321129C (zh) 2007-06-13
EP2261233A3 (en) 2011-04-20
KR20080020703A (ko) 2008-03-05
NO20004546D0 (no) 2000-09-12
EP2261232A2 (en) 2010-12-15
GEP20043163B (en) 2004-01-26
ID27002A (id) 2001-02-22
TWI243828B (en) 2005-11-21
CN1323314A (zh) 2001-11-21
NO20004546L (no) 2000-11-09
US20090048226A1 (en) 2009-02-19
BR9909660A (pt) 2000-11-21
DE69939689D1 (de) 2008-11-20
NO331829B1 (no) 2012-04-16
US20030232986A1 (en) 2003-12-18
EP2011800A3 (en) 2009-06-24
SI1064298T1 (sl) 2009-02-28
WO1999047545A3 (en) 1999-11-25
CZ20003409A3 (cs) 2001-01-17
PL343611A1 (en) 2001-08-27
ES2315010T3 (es) 2009-03-16
SK286736B6 (sk) 2009-04-06
EP1064298B1 (en) 2008-10-08
EP2261233A2 (en) 2010-12-15
HUP0103575A2 (hu) 2002-02-28
EP2261235A3 (en) 2011-04-20
CA2324226A1 (en) 1999-09-23
KR20010042038A (ko) 2001-05-25
US7358273B2 (en) 2008-04-15
EP2261235A2 (en) 2010-12-15
TR200103406T2 (tr) 2002-06-21
UA96113C2 (en) 2011-10-10
NZ506963A (en) 2003-10-31
EP2261234A3 (en) 2011-04-20
EP2261232A3 (en) 2011-04-20
AU3098699A (en) 1999-10-11
BRPI9909660B1 (pt) 2018-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74133C2 (uk) Інгібітор каспаз, фармацевтична композиція на його основі та спосіб лікування чи профілактики захворювання
AU735075B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EP1465889B1 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
EP3057422B1 (en) Quinolinyl modulators of ror(gamma)t
TW201120040A (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP1619194A2 (en) Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
EA015752B1 (ru) Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
EA024201B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EA025560B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EP0518672A2 (en) Cyclic renin inhibitors
KR20170072894A (ko) 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도
DE60008396T2 (de) Amidderivate
RU2792726C2 (ru) 2,3-дигидро-1h-пирролизин-7-формамидное производное и его применение
KR101897797B1 (ko) 사이클릭아민기가 치환된 5-아릴퓨란-2-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP4282323B2 (ja) ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含有する組成物
EP4171547A1 (en) Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA3129233A1 (en) Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
MXPA00009162A (en) Inhibitors of caspases
AU2007200251A1 (en) Inhibitors of Caspases
BRPI9917881B1 (pt) compostos inibidores de caspases, composição farmacêutica e uso de ditos compostos
AU2003255217A1 (en) Inhibitors of Caspases