TWI243828B - Inhibitors of caspases - Google Patents

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TWI243828B
TWI243828B TW088104386A TW88104386A TWI243828B TW I243828 B TWI243828 B TW I243828B TW 088104386 A TW088104386 A TW 088104386A TW 88104386 A TW88104386 A TW 88104386A TW I243828 B TWI243828 B TW I243828B
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TW
Taiwan
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alkyl
cns
patent application
scope
phenyl
Prior art date
Application number
TW088104386A
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English (en)
Inventor
Marion W Wannamaker
Guy W Bemis
Apul S Charifson
David J Lauffer
Michael D Mullican
Original Assignee
Vertex Pharma
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

1243828 A7 發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明技藝範峰 本發明係有關新穎之化合物群，其 別地内白素轉化酵素（”ICE")抑 =抑制劑，特 包括此些化合物之醫藥組合物。本發明二本發明亦有關 合物係特別適合於抑制卡帕酶活性及 合物和醫藥組 對抗以下之劑：内白素° ，可有利地作爲 擾素个誘生因子-叫或干擾素H";中： ^疾病’包括炎症、自免疫疾病、破壞性骨障礙、性 障礙、感染性疾病及退化性疾病。本發明亦有^ 酶活性與降低IGIF產生和IFN 產 千帕 / ’生王 < 万法，及使用本 發明之化合物和組合物以治療内白素」、細胞計劃调亡-和 干擾素_ r中彳疾病I方&。本發明亦有關製備本發明化合 物之方法。 η t明背景 内白素1 (” IL - 1”）爲主要前_炎性和免疫調節蛋白.質，其 刺激纖維胚母細胞分化和增殖、前列腺素產生、滑液細胞 和軟骨細胞之膠原酶和磷脂酶、嗜鹼細胞和嗜伊紅細胞去 顆粒作用及嗜中性細胞活化。〇ppenheim，J Η等人，今曰 絲學’ 7，45-56頁（ 1986)。如此，其涉及慢性和急性炎 性與自免疫疾病之發病。例如，在風溼性關節炎中，I L - 1 在罹患關節中爲炎性徵狀及軟骨蛋白多醣破壞兩者之介 體。Wood，D.D·等人，風溼性關節炎2 6. 975 (1983 ); Pettipher，E.J·等人，Proc· Natl. Acad. Sci.美國 7 1，295 (1986) ; Arend，W.P·和 Dayer，J.M..風溼性關節炎 3 8 , 151 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再Θ本頁) -裝. -訂； 線· 1243828 A7 ___B7_ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1995 )。IL-1亦爲高度有效之骨吸收劑。jandiski，J. J.，JL Oral Path 17，145 (1988) ; Dewhirst，F.E.等人，J. Immunol. 8, 2562 (1985)。其交替地在破壞性骨疾病如骨關節炎和多 發性骨髓癌中稱爲”蝕骨細胞活化因子”。Bataille，R.等人， Int. J. Clin. Lab. Res. 21(4)，283 (1992)。在一些增殖性障 礙，如急性骨髓白血病和多發性骨髓癌中，IL - 1可促進腫 瘤細胞生長和黏著。Bani，M.R.，J. Natl· Cancer Inst· 83, 123 (1991 ) ; Vidal-Vanaclocha，F.，癌症研究 54, 2667 (1994)。在此些障礙中，il-1亦刺激其他細胞素之產生， 如IL-6 ’其可調節腫瘤發展（Tartour等人，癌症研究5 4， 6243頁（ 1994)。IL-1主要由周圍血液單核白血球因部分之 炎性反應而產生，及以2種不同激動劑形式存在，IL - 1泛 和 IL-1/?。Mosely，B.S.等人，Proc· Natl· Acad· Sci· 84, 4572-4576 (1987) ; Lonnemann，G ·等人，Eur· J· Immunol·· 19, 1531-1536 (1989)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IL - 1冷經合成爲在生物上不活性之先質，piL· 1卢。plL-1 缺少傳統之前導序列及不爲訊息肽酶所處理。March， C.J.，自然,315, 641-647 (1985)。反而，pIL-ly5 由内白素-1 轉化酵素（’’ICE”）在Asp-116和Ala_l 17間裂解，以產生 在人血清和滑液中所見之生物活性C_端斷片。Sleath，P.R. 等人，L Biol. Chem 265, 14526-14528 (1992) ； A.D. Howard 等人，J. Immunol. · 147，2964-2969 頁（1991)。I C E 爲主要位於單核白血球之半胱胺酸蛋白酶。其轉化先質 IL -1 爲成熟形式。Black，R.A.等人，FEBS Lett·· 247, -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ A7 1243828 __B7_ 五、發明說明（3 ) 386-390 頁（1989) ; Kostura·，M.J.等人，Proc. Natl· Acad· Sci.美國，86, 5227-5231 (1989)。ICE 之處理亦爲成熟IL-1 經細胞膜運送所必須的。 ICE(或卡帕酶-1)爲同質酵素族，稱爲卡帕酶之成員。 此些同質物在酵素之活性部份區域中具序列相似性。如此 同質物（卡帕酶）包括TX(或ICErel-II或ICH-2)(卡帕酶-4)(Faucheu 等人，EMBO J. 14, 1914 頁（1995 ) ; Kamens J·等 人，J. BioL Chem.. 270，15250 頁（1995 ) ; Nicholson 等人，JL Biol. Chem“ 270，15870 (1995 ))，T Y (或 IC E rel-III)(卡帕 酶-5)(Nicholson 等人，JL Biol· Chem" 270，15870 (1995 ); ICH-1(或 Nedd_2)(卡帕酶-2)(Wang，L .等人，細胞，78, 739 頁（ 1994))，MCH-2(卡帕酶-6)，（Fernandes-Alnemri, Τ· 菩人.Cancer Res.. 55，2737 頁（1995 )，CPP32(或 TAMA 或 apopain)(卡帕 S每-3 ) ( Fernandes-Alnemri， Τ·等人，J. Biol. Chem·· 269，30761 頁（1994) ; Nicholson，D.W.等人，自然， 376，37 頁（ 1995)) ，CMH-1(或 MCH-3)(卡帕酶- 7)(Lippke，等人，J. Biol· Chem·· 27 (4)，1825-1828 頁 (1996 )) ; Fernandes-Alnemri，T.等人，癌症研究（1995 ))， Mch5(卡帕酶-8)(Muzio，M.等人，細胞 85(6)，817-827, (1996) )，MCH-6(卡帕酶-9)(Duan，Η·等人，J. Biol· Chem.· 271 (34)，16720-16724 頁（ 1996))，Mch4(卡帕酶-10) (Vincenz，C.等人，J. Biol. Chem.. 272，6578-6583 頁 (1997) ; Fernandes-Alnemri，T.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 93, 7464-7469 頁（ 1996))，Ich-3(卡帕酶-ll)(Wang，S.等 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 人，J. Biol· Chem" 271，20580-20587 ( 1996))，mCASP-12(卡帕酶-12)，（Van de Craen，Μ·等人，FEBS Lett. 403, 61-69 頁（ 1997) ; Yuan，Y.和 Miura，M. PCT 公佈 W095/00160 號（ 1995)) ; ERICE(卡帕酶·13)，（Humke， E.W·等人，J. Biol· Chem “ 273 (25) 15702-15707 (1998))， 及MICE(卡帕酶-14)(Hu，S.等人，J. Biol· Chem·· 273 (45) 29648-29653(1998)) 〇 此些ICE同質物以及ICE自身各能在轉移感染細胞系中 過度表現時謗生細胞計劃凋亡。1或多種此些同質物以肽 基ICE抑制劑Tyr-Val-Ala-Asp -氯甲基酮之抑制造成在 初級細胞或細胞系細胞計劃调亡之抑制。Lazebnik等人，自 星，371， 346 頁（1994)。 卡帕酶似乎亦涉及調節計劃性細胞死亡或細胞計劃凋 亡。Yuan，J.等人，細胞，75，641-652 頁（1993 ) ; Miura，M. 等人，細胞,75, 653-660 (1993 ) ; Nett-Fiordalisi，M.A.等人， J. Cell Biochem.· 17B，117 頁（1993 )。特別地，I C E 或 I C E 同質物經認爲在神經退化性疾病，如阿爾滋海默氏症和帕 金森症中與細胞計劃凋亡之調節有關。Marx，J.和M. Baringa，科學,259, 760-762 頁（1993 ); Gagliardini, V ·等人， 科學，263, 826-828頁（1994)。抑制細胞計劃凋亡之治療應 用可包括阿爾滋海默氏症、帕金森症、中風、心肌梗塞、 脊椎萎縮和老化之治療。 I C E已展現能在一些組織類型中介細胞計劃凋亡（計劃性 細胞死亡）。Steller，H.，科學,267，1445 頁（1995 ); Whyte， (請先閱讀背面之注意事項再IPr本頁) -裝·
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） M·和 Evan，G.，自然，376，17 頁（1995 ); Martin，S.J.和 Green， D.R.，每胞，82，349 頁（1995) ; Alnemri，E·S ·等人，J. Biol. ^bem·，270，43 12 頁（1995 ) ; Yuan，J. Curr. Opin. Cell Riol 7, 211頁（ 1995)。具ICE基因崩解之導入外來基因之小鼠係 缺乏Fas_中介之細胞計劃凋亡（Kuida，K.等人，科學,267, 2000 (1995)))。此ICE活性係不同於其作爲pr〇-IL-1 加 工酵素之角色。可想到的是在一些組織類型中，I c E之抑 制不會影響成熟IL · 1卢之分泌，但會抑制細胞計劃凋亡。 在酵素上活性之ICE已前述爲異二體，由2種次單元， p20和p 10(分另ij地20 kDa和10 kDa分子量）組成。此些次單 元係藉p 3 0形式經自催化之活化機構，自45 kDa前酵素 (p45)衍生。Thornberry，N.A.等人，自然，356，768-774 頁 (1992 )。IC E前酵素經區分爲一些功能部位··前功能部位 (pl4)、p22/20次單元、多肽鏈連物和pl〇次單元。 Thornberry 菩人，如前；Casano 等人，基因學,20, 474-481 頁（ 1994)。 全長p 4 5具其CDN A及胺基酸序列之特性。P C T專利申請 案 WO 91/15577 和 WO 94/00154 號。p20 和 pio cDNA 及胺 基酸序列亦爲已知的。Thornberrv等人，如前。鼠科和大 鼠ICE亦經定列及選殖。其對人ICE具高胺基酸及核酸序 列同質性。Miller，D.K 等人，Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 133-148 頁（1993) ; Molineaux，S.Μ.等人，Proc. Nat. Acad., 紅1·，90，1809-1813頁（ 1993 )。ICE之三級結構在X·光結晶 學之原子解析上決定。Wilson, Κ·Ρ·等人，自然，370, 270- -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝 ----訂---------· 1243828 A7 B7 6 五、發明說明（） 275頁（1994)。活性酵素以2個p20和2個p 1 0次單元之四體 存在。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 近來，ICE/CED-3族之ICE和其他成員已聯結至前-IGIF轉化成IGIF或在體内產生IFN - r (PCT申請案PCT/US 96/20843，公佈號W0 97/22619，其以提及之方式併入）。 IGIF在體内經合成爲先質蛋白質”前_ IGIF ”。 干擾素 r謗生因子（IGIF)爲約1 8-kDa多肽，其刺激T· 細胞產生干擾素-r (IFN- r )。IGIF係由活化之星狀細胞 和巨噬細胞在體内產生，及在内毒素刺激時輸出至如此細 胞外。因此，降低IGIF產生之化合物應可作爲如此T ·細胞 刺激之抑制劑，其依序應可降低由該等細胞產生之IFN - r 量0 IF N · 7*爲在多種免疫細胞上具免疫調節作用之細胞素。 特別地，IF N - r係涉入巨噬細胞活化及T h 1細胞選定（F. Belardelli, A—PMIS· 103，161 頁（1995))。IFN· r 部分由調 節基因之表現，經STAT和IRF途徑產生其作用（C. Schindler 和 J.E· Darnell，Ann. Rev. Biochem.. 64，621 頁 (1995) ; Τ· Taniguchi，J. Cancer Res. Clin· Oncol·· 121，516 頁（1995)) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 缺少IF N - r或其受體之小鼠在免疫細胞功能上有多重缺 陷及對内毒素休克具抗性（S. Huang等人，科學，259, 1742頁 ( 1993 ) ; D. Dalton 等人，科學，259，1739 頁（1993 ) ; B.D. Car 等人，I· Exp· Med·· 179，1437 頁（1994 ))。與 I L - 1 2 — 起，IGIF似乎爲T細胞產生IFN- r之有效謗生劑（Η· -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7)
Okamura等人，感染與免疫性，63，3966頁（1995) ; H. Okamura 等人，自然，378，88 頁（1995) ; S. Ushio 等人，k Immunol·· 156，4274 頁（1996 )) 〇 IFN- r已顯示能賦予與多種炎性、感染性和自免疫障礙 及疾病有關之病理學。因此，能降低IFN-r產生之化合物 應有用於改善IFN-r有關病理之影響。 於是，能調節前-IGIF轉化成IGIF之組合物和方法應有用 於在體内降低IGIF和IFN - r產生，及因此改善賦予人類障 礙和疾病之此些蛋白質之有害作用。
卡帕酶抑制劑代表一群有用於控制炎症或下垂化或兩者 之化合物。ICE之肽和肽基抑制劑經描述（PCT專利申請案 W0 91/15577 、WO 93/05071 、WO 93/09135 、WO 93/12076、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 95/35308、 WO 96/3 0395、WO 96/33209 和 WO 98/01 133 號；歐洲專利 中請案 503 561、547 699、618 223、623 592 和 623 606 號 及美國專利 5,434,248、5,710，153、5,716,929 和 5,744,451 號）。如此ICE之肽基抑制劑經觀察能在炎症之小鼠模式中 封阻成熟IL-10之產生及（見如前）及在試管中壓抑白血病 細胞之生長（Estrov等人，血液，84, 380a (1994))。然而，因 爲其肽本質，如此抑制劑典型地具不想要之藥理性質之特 性，如不佳之細胞穿透性和細胞活性、不佳之吸收、不穩 定性及快速代謝。Plattner，J.J.和D.W. Norbeck,在藥物發 現技術中，（：.R. Clark 和 W.H. Moos，编者（Ellis Horwood， 奇徹斯特，英格蘭，1990)，92- 126頁。此些性質已妨礙 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 8 五、發明說明（ 其發展成有效之藥物。 非肽基化合物亦經報導能在試管中抑制ICE : PCT專利 申請案W0 95/26958號；美國專利5,552,4〇〇號；D〇ue等人， JL_Med. Chem 39, 2438-2440( 1996)。 然而，仍未清楚是否此些化合物具能在醫療上有用之適 當藥理側析圖。 於是，存在可有效抑制卡帕酶，及具有利體内活性之化 合物之需求，供作爲藥劑以預防和治療慢性與急性形式之 細胞計劃调亡_、1(}1卜或汗1^中介之疾病，以 及炎性、自免疫、破壞性骨、增殖性、感染性或退化性疾 病。 發明簡要 本發明提供新穎之化合物群，及其在醫藥上可接受之 生物，其係有用爲卡帕酶抑制劑，特別地爲ice抑制劑。 ::化合物可單獨或與其他治療或預防劑結合使用，如抗 ，素、免疫調節劑或其他消炎劑，以治療或預防由^、 細胞計劃凋亡、IGIF或IFN- r中介^产卢 雕余、A ,丨丄 丨 < 疾病。根據較佳之具 ΓΓ 1 ’本發明之化合物能與卡帕酶之活性部位結合及 抑制该酵素之活性。 本發明之主要目標在提供由式I代 瓦女心 '表<新頑化合物群，並 具有利之體内側析圖。 ，、 11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 9 五、發明說明（）
其中不同之取代基在此經描述。 本發明之進一步目標在提供醫藥組合物，包括多成份組 合物。本發明亦提供使用和製備本發明化合物及有關化合 物之方法。 發明之詳細説明 以期在此所述之本發明能更全然地被瞭解，以下之詳細 描述經説明。 - 以下之簡寫及定義經用於本説明書全程。 簡寫
Ac20 乙酸酐 MeCN 乙腈 AMC 胺基甲基香豆素 n-Bu 正丁基 DMF 二甲基甲醯胺 DIEA N，N-二異丙基乙基胺 DMA ^N，N-二甲基乙醯胺 EDC 1" ( 3 - 一甲基胺基丙.基）_3_乙基藏二亞脸奇奉轉 Et20 乙醚、 EtOAc 乙酸乙酯 -12- 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項*!填寫本頁) 1243828
"卡帕酶"-詞指包括ICE酵素族一員之酵素（見h』咖， Natl. Acad. S〇i.? 94, 2007-2012 頁（1997))。 HBV、”HCV”和”HGV”等詞分別指B型肝炎病毒、c 型肝炎病毒及G型肝炎病毒。 "Ki"-詞指化合物在抑制目標酵素如ICE活性之有效性 (數値測定値。較低之1値反映較高之效力。Ki値係自實 驗測定之速率數據調適至標準酵素動力方程式衍生(見J Η Segel,g動力！，懷尼-科學際，1975)。 "干擾素Γ誘生因子"或” IGIF" —詞指能刺激IFN_ 在產生之因子。 "卡帕酶抑制劑，，一詞指能展現可檢測抑希"或多種卡帕酶 之：合物。"ICE抑制劑"一詞指能展現可檢測抑制ICE及 視知況1或多種附加卡帕酶之化合物。此些酵素之抑制可 使用在此所述及以提及方式併入之方法測定。 熟諳此技藝者知道體内之酵素抑制劑;^須爲試管中之 -13- 1243828
五、 發明說明（ 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酵素抑制劑。例如，化合物之前藥形式典型地在試管中分 析法中展現少許或無活性。如此前藥形式可在病患中由代 5射或其他生化過程改變，以提供體内之J c E抑制劑。 ”細胞素”一詞指中介細胞間交互作用之分子。 ”病症” 一詞指在個體中產生有害生物結果之任何疾病、 障礙或作用。 ”個體”一詞指動物，或自動物衍生之丨或多個細胞。較佳 地’動物爲哺乳類，最佳地人類。細胞可爲任何形式，包 括但不限於保持在組織中之細胞、細胞學、無窮之細胞、 轉移感染或轉形細胞及自經物理或表現型變化之動物衍生 之細胞。 ’’病患” 一詞如在本説明中所用，指任何哺乳類，較佳地 人類。 ”貌基”一詞指含1至6個碳原子之直鏈或分支之飽和脂族 烴。 ’’烯基”一詞指含2至6個碳原子及至少1個雙鍵之直鏈或 分支之不飽和烴。 ”炔基”一詞指含2至6個碳原子及至少1個三鍵之直鏈或 分支之不飽和烴。 ”環烷基”一詞指單-或多環、非芳族之烴環系統，其視情 況可在環系統中含不飽和鍵。實例包括環己基、金剛基、 正宿基及螺環戊基。 π芳基”一詞指含6、1 0、1 2或1 4個碳之單·或多環狀環系 統，其中至少1個環系統之環爲芳族的。本發明之芳基視 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i'發明說明（1) 情況以R 1 1單或多取代。芳基環系統之實例包括苯基、葚 基及四氫莕基。 ”雜芳基”一詞指含1至1 5個碳原子及}至4個雜原子之單_ 或多環狀環系統，及其中至少1個環系統之環爲芳族的。 雜原子爲硫、氮或氧。本發明之雜芳基視情況以Rll單或 多取代。 雜環基一闲指含1至1 5個碳原子及1至4個雜原子之單_ 或多環狀環系統，其中單-或多環狀環系統視情況可含不飽 和鍵，但不爲芳族的。雜原子獨立爲硫、氮或氧。 ”烷基芳基” 一詞指烷基，其中烷基之氫原子由芳基置 換。 "烷基雜芳基”一詞指烷基，其中燒基之氫原子由雜芳基 置換。 M胺基酸支鏈” 一詞指連接至天然或非天然來源胺基酸之 α碳之任何基團。 π取代”一詞指在化合物中之氫原子以取代基置換。 ”直鏈”一詞指共價結合原子之連續未分支線。直鏈可經 取代，但此些取代基不爲直鏈之部分。 在化學式中，括派在此經使用以表示分子或基團之聯結 性。特別地，括弧經用以指示：i )多於1個原子或基團與 特殊之原子鍵結；或2)分支點（即在括弧開口前之原子與括 弧内之原子或基團及括弧關閉後之原子或基團兩者鍵結）。 第1種用途之實例爲” -N (烷基）2 ”，指出2個烷基與_個N 原子鍵結。第2種用途之實例爲”-C(0)NH2"，指出羰基和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 13 胺基（"NH2")兩者與所示之碳原子鍵結。” <(〇)ΝΗ2，，基 團可以其他方式代表，包括下式： 〇 乂 nh2 取代基可以不同形式代表。此些不同形式對熟請此技藝 者係已知的及可交互使用。例如，在苯基環上之甲基取代 基可以任何以下形式代表：
CT3, σΜε. or 不同形式之取代基如甲基在此經交互使用。 其他定義在需要時經説明於本説明書中。 本發明之化合物 本發明之具體實施例A之化合物係該等式I者： ------------•裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1
X 0:
R^N
V .中其 6 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（2l〇 X 297公釐） 1243828
發明說明（ Y爲：
其限制條件係在R7爲_ 〇Η時，然後γ亦可爲： ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 爲-C(R3)2-或-N(R3)-; m爲0或1 ; R1 爲Η、-C(0)R8、C(0)C(0)R8、-S(0)2R8、-S(0)R8 、-C(0)0R8、-C(0)N(H)R8、-S(0)2N(H)-R8、-S(0)N(H)-R8 、-C(0)C(0)N(H)R8、-C(0)CH=CHR8、-C(0)CH20R8、 C(0)CH2N(H)R8、-C(0)N(R8)2、-S(0)2N(R8)2、'S(0)N(R8)2 、：C(0)C(0)N(R8)2、-C(0)CH2N(Rg)2、-CH2R8、-CH2-晞基 -R8 或-CH2-炔基-R8 ; . · R2爲-H及各R3獨立爲-H、胺基酸支、鏈、-R8、烯基-R9 或炔基-R9，或R2和一個R3與其所連結之原子一起形成3 冬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 1243828 A7 Β7五、發明説明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7員環狀或雜環狀環系統，其中與任何·烷基或签哪 原子結合之氫原子視情況由Rl〇置換，與任何-芳基或-部 芳基碳原子結合之氫原子視情況由_Rll置換，與任何環系 統之氮原子結合之氫原子視情況由_ R 1置換； R4爲-H及各R5獨立爲_H、胺基酸支鏈、_R8、_晞基_r· 或炔基-R9，或r4和一個R5與其所連結之原子一起形成] 至7貝環狀或雜環狀、環系統，其中與任何垸基或-環燒基確 ，子結合之氫原子視情況由Rl〇置換，與任何-芳基或-雜 方基碳原子結合之氫原子視情況由Rll置換，及與任何環 系統之氮原子結合之氫原子視情況以尺！置換； R6 爲-H ; R7 爲-OH、-〇r84_n(h)〇h ; 各R8獨立爲·燒基、-環燒基、·芳基、雜芳基、_ =、並燒基我基、燒基芳基、.烷基雜芳基或·燒基雜環 土 中與任何-烷基或-環烷基碳原子結合之氫原 況由…置換，與任何-芳基或·雜芳基碳原子：:：= = 置換，及與任何氮原子結合之氯原子視情 各R9獨立爲-芳基、_雜芳基、環燒基或_雜環基，並中盘 :何：基或-環燒基碳原子結合之氫原子视情況由…。冒 換;與：何-芳基或_雜芳基碳原子結合之氯原 ： 換，及與任何氮原子結合之氣原子视情況由J 各 R1G 獨立爲-OH、-SH、-F、-C1 -Br -N〇2 壯衣-- (請先閱讀背面之注^^事項再本頁} 、玎 ---------------- 1243828 A7 .B7 i、發明說明（) -CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -N(H)C(0)NH2、-全氟烷基、-0-烷基、-0-芳基、-0-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、-N(H)-烷基芳基、 -N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、-C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)烷基、-N(H)C(0)N(H)烷基、-N(H)C(0)N (烷基）2、-S-烷基、-S-芳基、-S_烷基芳基、-S(0)2烷 基、-S(0)烷基、-C(0)烷基、-CH2NH2、-CH2N(H)烷 基或-CH2N(烷基）2、-烷基、-環烷基、-芳基、-雜芳基、 -雜環基、-烷基環烷基、-烷基芳基、-烷基雜芳基或-烷基 雜環基，其中與任何-芳基或-雜芳基碳原子結合之氫原子 視情況由R11置換及與任何氮原子結合之氫原子視情況由 R1置換；及 各 R11 獨立爲- OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-N02、 -CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -N(H)C(0)NH2、-烷基、-環烷基、-全氟烷基、-0-烷 基、-0-芳基、-0-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、 -N(H)-烷基芳基、-N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、 -C(0)N(烷基）2、-N(H)C(0)烷基、-N(H)C(0)N(H)烷 基、-N(H)C(0)N(烷基）2、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷基 芳基、-S(0)2 烷基、-S(0)烷基、-C(0)烷基、-CH2NH2 、-CH2N(H)烷基或-CH2N(烷基）2。 在可替代形式之具體實施例A中： R1 爲Η、-R8、-C(0)R8、-C(0)C(0)R8、-S(0)2R8、 _S(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)N(H)R8、-S(0)2N(H)-R8 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂—.------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ 17 i、發明說明（) 、-S(0)N(H)-R8、-C(0)C(0)N(H)R8、-C(0)CH=CHR8 、-C(0)CH20R8、_c(0)CH2N(H)R8、-C(0)N(R8)2 、-s(o)2n(r8)2、-s(o)n(r8)2、-c(o)c(o)n(r8)2、 •C(0)CH2N(R8)2、-CH2R8、-ch2-晞基-R8 或-CH2-炔 基-R8 ; R2爲-H及各R3獨立爲-H、胺基酸支鏈、_R8、晞基-R9 或块基-R9或各R3與其所連結之原子一起形成3至7員環狀 或雜環狀環系統，或R2和一個R3與其所連結之原子一起形 成3至7員環狀或雜環狀環系統，其中與任何-烷基或-環烷 基碳原子結合之氫原子視情況由-R 1 G置換，與任何-芳基 或-雜芳基碳原子結合之氫原子視情況由-R 1 1置換，與任 何環系統之氮原子結合之氫原子視情況由-R 1置換； 各 R10 獨立爲- OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-N02、 _CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、·Ν(Η)(：(0)Η、 •N(H)C(0)NH2、-全乳燒基、-〇-垸基、·〇-芳基、-〇-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、-N(H)-烷基芳基、 -N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、-C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)燒基、-N(H)C(0)0 燒基、-N(H)C(0)0 芳 基、-N(H)C(0)0烷基芳基、-N(H)C(0)0雜芳基、 -N(H)C(0)0燒基雜芳基、-N(H)C(0)0環烷基、 -N(H)C(0)N(H)燒基、-N(H)C(0)N (貌基）2、 N(H)C(0)N(H)芳基、-N(H)C(0)N(H)燒基芳基、 -N(H)C(0)N(H)雜芳基、-N(H)C(0)N(H)烷基雜芳 基、-N(H)C(0)N(H)環烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 --------B7 _____ 18 五、發明說明（） 。 基芳基、-S(0)2烷基、-s(0)烷基、_c(o)烷基、_ch2nh2 、-ch2n(h)烷基或-ch2n(烷基）2、·-烷基、-環烷基、 -芳基、-‘雜芳基、-雜環基、_燒基環燒基、-燒基芳基、 -燒基雜芳基或-烷基雜環基，其中與任何-芳基或-雜芳基 碳原子:结合之氫原子視情況由R 11置換及與任何氮原子結 合之氫原子視情況由R 1置換；及 其他取代基係如上界定。 · 較佳地，在任何以上之具體實施蚋中： m爲0 ; R2 爲 _H ; 一個R^_H及另一 R^_R8、_烯基或-炔;或 R和一個R5與其所噠結之原子一起形成3至7員環狀或雜 環狀環系統，其中與任何-烷基或_環烷基碳原予·結合之氫 原子視情況由RW置換，與任何·芳基或-雜芳基碳原子^ 合< 氫原子視情況由R11置換，及與任何環系統之氮原子 結合之氫原子視情況aRi置換，其中環系統爲： ^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
191243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 或
在可替代之較佳具體實施例中 胺基酸支鏈、_R8、_烯基^9或_炔基_r9。 更佳地，一個R3爲-H及另一 R3爲烷基；或 -徽5與其所連結之原子—起形成⑴員環狀或雜 環狀環系統，其中與環系統之碳原子結合之任何氫原子視 情況由R10置換及與環系統之氮原子結合之任何氫原子視 情況由R1置換，選自：
更佳地，一個R3爲·Η及另一 R3爲-C(H)(CH3)24 -C(CH3)3 ;及 R4和R5與其所連結之原子一起形成3至7員環狀或雜環狀 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 裝--------訂---------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 201243828 A7 五、發明說明（ 環系統，，其中與環系統之碳 ,P 1 〇 w ^ ^ ^ 〇 口仕何氧原子视情況 由R 置換及與環系統之惫历工&人、， -旧九由Ri置換，選自： . 』虱原子視饯况 ._ $ ,q>
Η3 CHa
,Ν
或
在可替代之最佳具體實施例中，一個及另一R3爲 -CH3、_c(h)(ch3)2 或-C(CH3)3&R4*r5 係如以上界 定0 根據另一個具體實施例B，本發明提供式丨之化合物，其 中Y爲： ------------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 其限制條件係當R6不爲氫時，R6和Y與其所連結之氮一起 形成一環（g):
(9) · 〇 R12 爲-C(0)烷基、-C(0)環烷基、-C(0)晞基、乂c(〇) 燒基芳基、-C(0)fe基雜芳基、-C(〇)雜環基或_匚（〇)燒 基雜環基； R13爲-H、-烷基、·-芳基、-烷基芳基或-烷基雜芳基； 及 其他取代基係如上界定。 ^ 較佳地，在（c)、（d)、（e)或（f)中，R8爲曱基、乙基、 正丙基、異丙基、環戊基、苯乙基或节基。 具體實施例B之其他個別成份之較佳定義係與該等以上 爲具體實施例A所説明者相似。 本發明之較佳具體實施例提供式I之化合物·· ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. ·# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 其中： Y爲：' 22 (aj
(b) *或
m爲0或1 ;X 爲-c(r3)2- R1 爲Η、-R8、-C(0)R8、C(0)C(0)R! S(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)N(H)R8 S(0)2R8、 _S(0)2N(H)· 、-C(0)CH = -C(0)N(R8)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8 、 -S(0)N(H)_R8 、 -C(0)C(0)N(H)R8 CHR8、-C(0)CH20R8、-C(0)CH2N(H)R8、 、-S(0)2N(R8)2、-S(0)N(R8)2、-C(0)C(0)N(R8)2、 -C(0)CH2N(R8)2、-CH2R8、-CH2-晞基-R8 或-ch2-炔 基-R8 ; R2爲-H及各R3獨立爲-H、胺基酸支鏈、、烯基·R9 或块基-R9或各r3與其所連結之原子一起形成3至7員環狀 或雜環狀環系統，其中與任何烷基或-環烷基碳原子結合 <氫原子視情況由-R10置換，與任何·芳基或_雜芳基碳原 子結合< 氫原子視情況由-R11置換，與任何環系統之氮原 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 23 子結合之氫原子視情況由_ R 1置換； R4爲-H及各R5獨立爲_H、胺基酸支鏈、-R8、_缔基·R9 或炔基-R9，或R4和一個R5與其所連結之原子_起形成3 至7員環狀或雜環狀環系、统，其中與任何-垸基或-環垸基碳 原子結合之氬原子視情況由R1G置換，與任何_芳基或·雜 芳基碳原子結合之氫原子視情況由R11置換，及與任何環 系統之氮原子結合之氫原子視情況以Ri置換； R6 爲-H ; R7 爲-OH、-or8、-N(H)〇H*-N(H)s(〇)2R8 各R8獨立爲-烷基、_環烷基、-芳基、-雜芳基、-雜環 基、-烷基環烷基、-烷基芳基、_烷基雜芳基或_烷基雜環 基，其中與任何_烷基或_環垸基碳原子結合之氫原子視情 況由R 1 G置換，與任何·芳基或·雜芳基碳原子結合之氫原 子視情況由-R11置換，及與任何氮原子結合之氫原子視情 況由-R 1置換； 各R獨JL爲-芳基、-雜芳基、_環烷基或_雜環基，其中 與任何-烷基或·環烷基碳原子結合之氫原子視情況由r 1 〇 置換，與任何-芳基或-雜芳基碳原子結合之氫原子視情況 由-R11置換，及與任何氮原子結合之氫原子視情況由_Rl 置換； 各 R10獨立爲-OH、-SH、-F、-C1、_Br、]、-n〇2、 -CN、-NH2、-CO2H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -n(h)c(0)nh2、-全氣燒基、·〇_燒基、_〇·芳基、_〇· 燒基芳基、-N(H)燒基、·Ν(Η)芳基、_Ν(Η)·烷基芳基、 -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 24 五、發明說明（） -N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、-C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)烷基、-N(H)C(0)0 烷基、-N(H)C(0)0 芳 基、-N(H)C(0)0烷基芳基、-N(H)C(0)0雜芳基、 -N(H)C(0)0烷基雜芳基、-N(H)C(0)0環烷基、 -N(H)C(0)N(H)烷基、-N(H)C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)N(H)芳基、-N(H)C(0)N(H)烷基芳基、 -N(H)C(0)N(H)雜芳基、-N(H)C(0)N(H)烷基雜芳 基、-N(H)C(0)N(H)環烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷 基芳基、-S(0)2烷基、-S(0)烷基、_C(0)烷基、 -CH2NH2、-CH2N(H)烷基或-CH2N(烷基）2、-烷基、 -環烷基、-芳基、-雜芳基、-雜環基、-烷基環烷基、-烷 基芳基、-烷基雜芳基或-烷基雜環基，其中與任何-芳基或 -雜芳基碳原子結合之氫原子視情況由R11置換及與任何氮 原子結合之氫原子視情況由R1置換；及 各 R11 獨立爲- OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-N〇2、 -CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -n(h)c(o)nh2、-烷基、-環烷基、-全氟烷基、-〇-烷 基、-0-芳基、-0-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、 -N(H)-烷基芳基、-N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、 -C(0)N(坑基）2、-N(H)C(0)燒基、-N(H)C(0)N(H)烷 基、-N(H)C(0)N(烷基）2、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷基 芳基、-S(0)2 烷基、-S(0)烷基、-C(0)烷基、-CH2NH2 、-CH2N(H)烷基或-CH2N(烷基）2 ; 其限制條件係若一個R3爲-H時，則然後另一個R3不爲-H。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·!裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ n ϋ ·Γ ，I ϋ I ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 Β7 25 五、發明說明（） 未發明之另一個.較佳具體實施例D提供式I之化合物，其 中Y爲： *
-R8 R 爲- C(O):^ 基、-C(0)環燒基、-C(0)晞基、-c(〇、 燒基芳基、-C(0)烷基雜芳基、-c(0)雜環基或_c(0)娱 基雜環基；及 其他取代基係如上界定，除了 R3基團兩者可爲。 在具體實施例A - D之任一中，較佳之化合物係該等，其 中： R1 爲- C(0)R8 或-C(0)(0)R8、 R2和一個R3皆爲- Η及另一R3爲胺基酸支鏈、-r8、烯基 -R9或炔基-R9 ;或 R4和一個R5與其所連結之原子一起形成選自以下之環系 統： ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[c) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 予10 A $ -9 r /I R10 冬· / f \ . r 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1243828
五、發明說明（26)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! 裝 .
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其限制條件係各環系統視情況以1或多個R 1 0基團取代。 可替代地，具體實施例A-D之較佳化合物係該等，其中 R3.爲·Η及另一R3爲曱基、異丙基^第三丁基、-CH2SR8 、-ch2so2r8、-CH2CH2SR8、-Cri2CH2S02R8。 -29- 冢紙張尺度適用中琴國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公Θ ~ 1243828 A7 B7 27 五、發明說明（) 具體實施例A - D之更佳化合物係該.等 與其所連結之原子一起形成環系統： 其中R4和—
個R 及另一 R5爲Η ;或 一個R3爲-Η及另一 R3爲甲基。 可替代地，具體實施例A-D之更佳化合物係謗等， R4和·一個R5與其所連結之原子一起形成環系統： 其中
及另一R5爲Η。 在以上之可替代具體實施例中，R 1 〇較佳 4,4-二氟。 本發明之最佳化合物係該等，其中R 3爲甲基；及 R4和一個R5與其所連結之原子一起形成環系統. 地爲4-氟或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及另一 R5爲Η。 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1243828 A7 B7 28 五、發明說明（ 可替代地，具體實施例A - D之最隹化合物係該等，其中 R3爲甲基；及R4和一個R5與莫所連結之原子一起形成環 請 系統：
Rl〇 ^10 閱 讀 背 面 之 及另一R5爲Η ;及 R1G爲4-氟或4,4-二氟。 具體實施例（B)或（D)之較佳化合物係該等，其中γ爲 填· J裝 頁i I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Z 其中Z代表-0R8及z爲CH30
-# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 A7 B7 30 五、發明說明（
本發明之特定化合物包括，但不限於實施例5a-5bd、 7a-7at > 9a-9g > 15a-15f > 10a_10b 、 17a-17e 、 18a-18f、20a-20t、23a_23i、24a-24e、25a_25e、26a-26h、27a-27n、28a-28c、29a-29s、3 2a-32e、34、 G1、G2、41、42、45、46、51、52、56、57、60、 61、64、65、68、69、72、73、76-93、98a-z、aa- az 和 ba-bb、101、i〇2a、i〇2b、108a-d、110、111、 ll,6a-h、120a和 b、121、122a-v 及 123a-c。 本發明之化合物可含1或多個，，不對稱”碳原子及因此可發 生消旋物和消旋混合物、單鏡像異構物、非鏡像異構混合 物及個別非鏡像異構物。各立體生成碳可爲尺或§組態。雖 然在本説明書例舉之特定化合物和骨架可以特殊之立體化 學組態説明，但在任何給定對掌中心上具相反立體化學之 化合物和骨架或其，混合物亦可預期的。 所有此些化合物之如此異構形式經表現地包括在本發明 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 内’以及其在醫藥上可接受之衍生物。 ”在醫藥上可接受之衍生物，，一詞指本發明化合物或任何 其他化合物之任何在醫藥上可接受之鹽、酯或如此酯之 鹽，其在施至受者時，能（直接或間接）提供本發明化=物 或其活性代謝物或殘留物。 本發明化合物在醫藥上可接受之鹽包括，例如該等自醫 藥上可接受之無機和有機酸與鹼衍生者。合適酸之實例包 括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氣酸、延胡索酸、馬來 酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯對磺酸、 酒石酸、乙酸、檸檬酸、曱磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二 酸、莕-2-磺酸及苯磺酸。其他酸如草酸，雖其本身不是醫 藥上可接受的，但可用於製備可作爲中間物之鹽中，以獲 得本發明化合物及其在醫藥上可接受之酸加成鹽。自適當 驗衍生之鹽包括鹼金屬（例如鈉）、鹼土金屬（例如鎂）、銨 及烷基）4+鹽。 本發明亦預期在此揭示化合物之任何驗性含氮基之”四級 化”。鹼性氮可以熟諳此技藝者已知之任何劑四級化，包括 例如低碳垸基函化物，如曱基、乙基、丙基和丁基氣化 物、溪化物和破化物；二燒基硫酸鹽包括二甲基、二乙 基、一丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈自化物如癸基、月桂 基、肉旦蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和琪化物；及芳垸 基鹵化物包括苄基和苯乙基溴化物。水或油溶性或分散性 產品可由如此四級化獲得。 當多取代時，各取代基可獨立選取任何其他取代基，祇 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •I— · I I I----訂--I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 32五、發明說明（）. 要取代基之組合造成穩定化合物之形成。 由本發明預期之取代基和可變組合僅爲該等造成穩定化 合物之形成者。”穩定，，一詞如在此所用，指擁有··足以允許 由技藝中已知之方法製備及施至哺乳類之穩定性。典型 地，如此化合物在4 〇 °C或更少之溫度下在無水分或其他化 學反應條件下穩定至少一週。 本發明之較佳化合物在口服施用時可易爲病患之血流吸 收。此口服有效性使如此化合物成爲口服施用治療和預防 療法之優異劑，以對抗IL-1-、細胞計劃凋亡-、iGIF_或 IFN-r-中介之疾病。 當然地，本發明之化合物可以不同之平衡形式存在，依 包括溶劑之選擇，pH及其他熟諳此技藝者已知之條件而 定。所有此些化合物之如此形式經表現地包括在本發明 中。特別地，許多本發明之化合物，特別地該等在γ中本 醛或酮基及羧酸基者，可取半鐺醛或水合形式。例如具體 實施例A之化合物爲半縮酸，在γ爲以下時：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « --------訂--------- #. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據溶劑之選擇及熟諳此技藝者已·知之其他.條件 明之化合物亦可取水合、醯氧基縮醛、縮醛或缔醇/本發 例如，本發明之化合物爲水合形式，在γ爲以下時 > 式 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 33 五、發明說听（)
Ra H OR9 及R8爲Η 醯氧基縮醛形式，在Υ爲以下時：
RsO H ，〇 縮醛形式，在Y爲以下及R8不爲Η時
及烯醇存在，在Y爲以下時 ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，當然地本發明化合物之平衡形式可包括互變異構 形式。此些化合物之所有如此形式經表現地包括在本發明 中。 式I之化合物可使用傳統技術合成。有利地，此些化合物 方便地自易得之起始物質合成。 本發明之化合物可使用在此所述之方法製備。如熟諳此 技藝者所認知，此些方法不是所述之化合物及在本説明書 之申請專利範圍可以合成之惟一方法。進一步之方法對熟 讀·此技藝者將是很清楚的。此外，在此所述之不同合成步 驟可在可替代之系列或次序下進行，以得到想要化合物。 “然地本發明之化合物可由適當之官能性修飾，以增強 選擇性之生物性質。如此修飾在技藝中係已知的及包括以 下者：增加生物穿透性至給定之生物系統（例如血液、淋巴 系統、中樞神經系統）、增加口服有效性、增加溶解度以允 ί午由注射施用、改變代謝及改變排出率。此外，化合物可 改變成前藥形式，使想要之化合物在病患體内創造，因代 謝或其他生化過程在前藥上作用之結果。如此前藥形式典 型地在試管分析法中展現少許或無活性。前藥形式之一些 實例包括縮酮、縮醛、肟、亞胺和腙形式之化合物，其含 酮或醛基，特別地其發生在本發明化合物之Υ基團上。前 藥形式之其他實例包括在此所述之半縮酮、半縮醛、醯氧 基縮酮、醯氧基縮越、縮酮、縮趁及烯醇形式。 組合物與方法 本發明化合物爲卡帕酶抑制劑，及特別地丨c Ε抑制劑。 ------------0裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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I I I I · I I--I I I I #· 本紙張尺度適用中國國涵^ -37- 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35 -- 五、發明說明（） 於是，此些化合物能標的和抑制在IL-1-、細胞計劃调亡_ 、IGIF-及IFN-r-中介疾病中之事件，及因此該蛋白質之 取終活性在於炎症、自免疫疾病、破壞性骨、增殖性障 礙、感染性疾病及退化性疾病。例如，本發明之化合物由 抑制ICE而抑制先質IL-10轉化成成熟之IL_1/?。因爲 IC E爲產生成熟IL - 1所必要的’所以該酵素之抑制有效地 封阻IL-1·中介生理作用和徵狀之起始，如炎症，由抑制 成熟IL - 1之生成。因此，由抑制IL · 1卢先質活性，本發明 之化合物有效地作爲IL - 1抑制劑。 本發明之化合物亦由抑制IC E而抑制前-1GIF轉化成活性 之成熟IGIF。因爲ICE爲成熟IGIF之生成所必要的，所以 IC E之抑制有效地封阻IGIF -中介生理作用和徵狀之起 始，由抑制成熟IGIF之產生。IGIF依序爲iFN-r之生成 所必要的。ICE因此有效地封阻IFN- r _中介生理作用和 徵狀之起始，由抑制成熟I GIF之生成及因此I f N - r之生 成。 本發明化合物在與肽基抑制劑比較時，具驚人之生物有 效性，如該等述於以下，例如EP 618 223、EP 623 592、 WO 93/09135、W0 93/16710、美國專利 5,434,248 號、W0 95/3 53 08或WO 96/3 3209。因此，本發明之醫藥组合物和方 法將有用於抑制卡帕酶體内活性。本發明之組合物和方法 因此將有用於抑制IL-1、IGIF或IFN-r體内量及治療或 降低IL-1-、細胞計劃凋亡-、IGIF -或IFN-r-中介病 症，包括疾病、障礙或作用之發展、嚴重或作用。 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1243828 A7 B7 五、 發明說明（ 36 <本發明之醫藥組合物包括式〗之化合物或其在醫藥上可接 又〈鹽及在醫藥上可接受之載體。如此組合物視情況可包 括附加 < 治療劑。如此劑包括但不限於消炎劑、基質金屬 蛋白酶抑制齊〗、脂加氧酶抑制劑、細胞素拮抗劑、免疫壓 P ^杬癌劑、抗病毒劑、細胞素、生長因子、免疫調節 劑、前列腺素或抗血管增生化合物。 項 在醫藥上了接受之載體”一詞指非毒性載體，其可與本 發月之化合物一起施至病患，及其不破壞其藥理活性。 礞 可用於本發明醫藥組合物之醫藥上可接受載體包括但不 =於離子交換樹脂、蓉土、硬脂酸銘、卵嶙脂、血清蛋白 ，，如人血清白蛋白、緩衝劑物質如磷酸鹽、甘胺酸、山 梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部份甘油酯、水、鹽 或電解質，如魚精蛋白硫酸鹽、磚酸氫U酸氨钟: 氣化鈉、鋅鹽、膠質，夕石、三珍酸鍰、聚乙晞基。比咯咬 嗣、纖維素基質物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素納、聚 丙晞酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯塊聚合物、羊毛脂及自乳 =藥物傳送系統（SEDDS)如以·生育酚、聚乙二醇1000破拍 酸酯或其他相似之聚合物傳送基質。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 在僅包括具體實施例A-D之化合物作爲活性成份之醫藥 组合物中，施用此些組合物之方法可附加地包括施用附加 劑至個體之步驟。如此劑包括但不限於消炎劑基質金屬 蛋白酶抑制劑、脂加氧酶抑制劑、細胞素拮抗劑、免疫壓 抑劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞素、生長因子、免^節 劑、前列腺素或抗血管增生化合物。 ^又〃即 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 I243828 五、發明說明（37) 醫藥有效量’’ 一詞指在病患中治療或改善〗L _丨_、細胞計 剑凋亡_、IGIF-或IFN·厂_中介疾病之有效量。”預防有效 量’，一詞指在病患中預防或實質地減-IL-1_、細胞計劃凋 1_'101?-或1?1厂-中介疾病之有效量。 本發明之化合物可以傳統方式使用，以控制I GIJ；和I j7 N _ r體内量及以治療由IL- 1、細胞計劃凋亡、IGIF或IFN_ 广中介之疾病或降低作用之發展或嚴重性。如此治療之方 法、其劑量値及需求可由熟諳此技藝者自可得之方法和技 術選定。 例如，本發明之化合物可與在醫藥上可接受之佐劑組 p ’以醫藥上可接受之方式及以減輕該疾病嚴重性之有效 量施至受苦於iLd-、細胞計劃洞亡…IGIF_或1?『厂_ 中介疾病之病患。 可替代地，本發明之化合物可用於组合物和方法中，在 延長之時段中治療或保護個體對抗IL]、，細胞計劃祠亡 智 慧 局 員 工 消 費 礞 -、IGIF·或IFN卜中介之疾病。化合物可單獨或與本發 明1其他化合物-起，以與醫藥组合物中傳統利用酵 制劑-致之方式用於如此組合物中。例如，本發明之化人 ^與傳統用於疫苗中之醫藥上可接受佐㈣合及以預二 有效量施用，在延長之時段中保護個體對抗IL]_、細 *十劃调XT-、IGIF-或IFN-r -中介之疾病。 式I之化合物亦可與其他卡帕酶或ICE抑制劑共同施用， 以增加治療或預防之效果’對抗不㈣小、細胞 tt-'IGIF-或IFN-厂 -中介之疾病。 ’ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ χ 297公£
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發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外’本發明之化合物可與傳統消炎劑或與基質金屬蛋 白酶抑制劑、脂加氧酶抑制劑及非况_i卢之細胞素拮抗劑 組合使用。 本發明之化合物亦可與免疫調節劑（例如布洛匹里胺 (br〇pinmine)、抗人以干擾素抗體、IL-2、GM-CSF、 曱硫胺鉍腦髓素、干擾素_泛、二乙基二硫胺甲酸酯、腫瘤 壞死因子、那去斯酮（naltrex〇ne和ΕΡΟ)、與前列腺素，或 與抗病毒劑（例如3 T C、聚硫酸化多醣、格尼克洛病毒素、 核病毒素（ribavirin)、阿環病毒素（aeyci〇vir)、從-干擾 素、二甲胺喋呤及方環病毒素（fancycl〇vir ))或此些或有關 化合物之前藥組合施用，以防止或對抗j L _丨·中介疾病徵 狀，如炎症。 當本發明之化合物在組合療法與其他劑施用時，其可依 序或同時施至病患。可替代地，根據本發明之醫藥或預防 組合物包括式I化合物與另一種治療或預防劑之組合。 本發明之醫藥組合物可口服，腸外，由吸入噴霧、局 部、直腸、鼻内、頰内、陰道内或經植入蓄藏器施用。吾 等偏好口服施用。本發明之醫藥組合物可含任何傳統非毒 性、在醫藥上可接受之載體、佐劑或媒體。在一些例中， #1配物之p Η可以在醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑調整， 以增強調配化合物或其傳送形式之穩定性。腸外一詞如在 此所用，包括皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、滑 液内、胸骨内、鞘内、病灶内及顱内注射或灌注技術。 醫藥組合物可爲無菌注射製備物之形式，例如爲無菌注 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- -41 -
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五、發明說明（ 39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 射水或油性懸浮液。此懸浮液可根據在技藝中已知之技 術’使用合適之分散或漂澄劑（如Tween 80)及懸浮劑調 配。揲菌注射製備物亦可爲在無毒腸外劑，例如爲1，3_ 丁二酿S、分、、产士、 J ^ ^ 、、、 和I ’今履中之無菌注射溶液或懸浮 液在可用〈可接受媒液和溶劑中爲甘露糖醇、水、林格 ^溶液及等張氣化鋼溶液。此外，無菌时油在傳統上; 爲/合劑或睡浮媒液。爲此目#，任何溫和固定油可使用， 包括合成之單或雙甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酷衍生 物係有用於汪射液之製備中，正如天然醫藥上可接受之油一樣，、如橄欖油或蔑麻油，特別地以其聚氧乙化版本。此 些油溶液或懸浮液亦可含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如該等 述於Pharmacopeia Helvetica者，或相似之醇。 本發明 < 醫藥組合物可以口可接受劑量形式口服施用， 其形式包括但不限於膠囊、錠及水性懸浮液和溶液。在口 服用途之錠劑中，常用之載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑 劑如硬脂酸鎂典型地亦可加入。爲以膠囊形式口服施用， 有用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當水性懸浮液及溶 液和丙二醇經口服施用時，活性組份與乳化劑和懸浮劑合 併。在想要時，一些甜味和/或香味和/或著色劑可加入。 本發明之醫藥組合物亦可以直腸施用之栓劑形式施用。 此些組合物可由混合本發明之化合物與合適之非刺激性賦 形劑製備’其賦形劑在室溫下爲固體，但在直腸溫度下爲 液體及因此在直腸内熔化以釋出活性組份。如此物質包括 但不限於可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝------ 訂---------#. -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 40 五、 1243828 發明說明（ 本發明醫藥組合物之局部施用在想要之治療涉及及易由 局邵施用接近之面積或器官時，係特別有用的。當局部施 用至皮膚:醫藥組合物應與含懸浮或溶於載體之活性組份 <合適軟膏調配。局部施用本發明化合物之載體包括但不 限於礦油、液石油、白石油、丙二醇、聚氧乙缔聚氧丙缔 化合物、、乳化蠟和水。可替代地，醫藥組合物可與含懸浮 或落於載體之活性化合物《合適乳液或乳霜調酉己。合適之 f體包括但不限於礦油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨 酸鹽60、鯨蠟基酯蠟、鮮脂醇、2_辛基十二碳醇、苯甲醇 及水。本發明之醫藥組合物亦可由直腸栓劑調配物或以合 適之灌腸調配物局物施至下腸道。局部施用之經皮藥墊= 可包括在本發明中。 本發明之醫藥組合物可由鼻噴霧或吸入法施用。如此組 合物係根據在醫藥調配物技藝中已知之技術製備及可製備 爲在鹽水之溶液，採用苯甲醇或其他合適之防腐劑、吸收 促進劑以增強生物有效性、氟碳類和/或在技藝中已知之其 他溶化或分散劑。 每天約0.01至約100毫克/公斤體重間之劑量値，較佳地 每天約0·5至約75毫克/公斤體重間及最佳地每天約1至5 〇 宅克/公斤體重間之活性組份化合物係有用於單療法以預防 和治療IL · 1 -、細胞計劃凋亡-、j G j F _和j F Ν _厂_中介之 疾病，包括炎症、自免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖性障 礙、感染性疾病、退化性疾病、壞死性疾病、炎性腹膜 炎、骨關節炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘、成人呼 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1243828 五、發明說明（） 吸困方徵候群、腎絲球腎炎、風澄性關節炎、系統性狼瘡 紅斑、硬皮症、慢性甲狀腺炎、格雷夫司氏病、自免疫胃 炎、騰島素依賴之糖尿病（第㈣）、自免疫溶血性貧血、自 免疫啥中性細胞減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、 沉重肌無力、炎性腸疾病、克隆氏病、乾癬、異位皮膚 炎、移植對宿主疾病、骨質疏鬆症、多發性骨聽瘤有關之 骨障礙、白血病和有關障礙、脊髓發育不良徵候群、急性 月邮性白血病、忮性骨髓性白血病、轉移黑瘤、卡波西氏 肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血病、敗血性休克、志賀桿菌 病、阿爾茲海默氏病、帕金森病、腦絕血、心肌絕血、脊 椎肌萎縮、多發性硬化、AIDS-有關之腦炎、HIV_有關之 細炎、老化、禿髮、因中風之神經傷害、潰瘍性膀胱三角 炎、感染性肝炎、青年糖尿病、苔蘚扁症、急性皮肌炎、 滢疹、初級肝硬化、葡萄膜炎、貝赛特氏病、異位皮膚 病、純紅血球發育不全、發育不全貧血、肌萎縮側硬化、 腎病徵候群及系統性疾病或具定位在肝或其他器官中作用 之疾病’其器官具由過量館食醇攝取或病毒如HBV、 HCV、HGV、黃熱病毒、登革熱病毒和曰本腦炎病毒所 致之炎性或下垂化成份。 典型地，本發明之醫藥組合物將自每天約1至5次施用， 或可替代地，爲連續灌注。如此施用可作爲慢性或急性療 法。可與載體物質合併以生成單一劑量形式之活性組份量 將依治療之宿主及特殊施用模施而定。典型製備物將含自 約5 %至約9 5 %活性化合物（w / w )。較佳地，如此製備物含 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂------ ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 五'發明說明（ 42 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自約20%至約80%活性化合物。 成之組合物包括式1化合物和1或多種附加之治療 二：万化合物和附加劑兩者應以約10%至約80%間 在早療法中常施用劑量之劑量値存在。 维it/·!病狀改善時’本發明化合物、组合物或組成物之 =持劑量可在需要時施用。其後，施用之劑量或頻度或兩 =可爲以徵狀之函數降至—種程度，其中在徵狀已減輕至 -要量’治缭應中止時改善之病狀經持續著。然而，病患 在長期基礎上在任㈣發或疾病徵狀時需要間歇性治療。 如熟諳此技藝者所知，較該等以上所引者更低或更高之 劑量可以需要任何特殊病患之特定劑量和治療法將依多 種因子而定’包括採用特定化合物之活性、年齡、體重、 -般健康狀態、性別、飲食、施用時間、排出率、藥物组 合、疾病之嚴重性和過程及病患對疾病之易感性和治療醫 師之判斷。 可由本發明化合物治療或預防之IL]或細胞計劃两亡中 介疾病包括但不限於炎症、自免疫疾病、增殖性障礙感 染性疾病及退化性疾病。可由本發明化合物治療或預防之 細胞計劃凋亡中介疾病包括退化性疾病。 可經治療或預防之IL-i或細胞計劃洞亡中介炎症包括俨 不限於骨關節炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘及成人 呼吸困苦徵候群。較佳地，炎症爲骨關節炎或急性姨臟 炎。 可經治療或預防之IL- 1或細胞計劃凋亡中介自免疫疾病 -45- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聲· 1243828 A7 B7 43 五、發明說明（ ==於㈣、球腎炎、風澄性關節炎、系統性狼瘡紅 炎、臆ίΓ 、性甲狀腺炎、格雷夫司氏病、自免疫胃 依賴〈糖尿病（第1型）、自免疫溶血性貧血、自 广：中性細胞減少症、血小板減少症、慢性活性肝 :重：無力、多發性硬化、炎性腸疾病、克隆氏病乾 :風：：皮膚炎和移植對宿主疾病。較佳地，自免疫疾病 :“ Μ即炎、炎性腸疾病、克隆氏病、乾癬或異 膚炎。 人 可經治療或預防之IL_i或細胞計劃调亡中介破壞性骨障 匕括仁不限於骨質疏鬆症和多發性骨髓瘤有關之骨 礙0 可經治療或預防之:[L- i或細胞計劃凋亡中介增殖性疾病 包括但不限於白血病和有關障礙，如脊髓發育不良徵候 群、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移黑瘤、 卡波西氏肉瘤和多發性骨髓瘤。 可經治療或預防之IL- 1或細胞計劃凋亡中介感染性疾病 包括但不限於敗血病、敗血性休克及志賀桿菌病。 可由本發明化合物治療或預防之I L - 1或細胞計劃凋亡中 介之退化性或壞死性疾病包括但不限於阿爾滋海默氏病、 帕金森病、腦絕血及心肌絕血。較佳地，退化性疾病爲阿 么么每默氏病。 可由本發明化合物治療或預防之丨L _丨或細胞計劃凋亡中 A退化性疾病包括但不限於阿爾滋海默氏病、帕金森病、 腦絕血、心肌絕血、脊椎肌萎縮、多發性硬化、aids -有 -46- 表紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱— 裝 訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五 、發明說明（ 44 關之腦炎、HIV-有關之腦炎、老化、亮髮及因中風之神經 傷害。 具炎性或細胞計劃凋亡成份之其他疾病可由本發明之化 合物治療或預防。如此疾病可爲系統性疾病或具定位在肝 或其他器官中之作用之疾病及可由例如過量饍食醇攝取或 病毒，如HBV、HCV、HGV、黃熱病毒、登革病毒及曰 本腦炎病毒所致。 可由本發明化合物治療或預防之I(}IF -或ιρΝ_厂-中介疾 碼包括但不限於炎性、感染性、自免疫、增殖性、神經退 化性和壞死性病狀。 可經治療或預防之；[GIF_或IFN_厂_中介炎性疾病包括但 不限於骨關節炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘、風溼 關節又、炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性膀胱三角炎、腦 矣巴血、心肌絕血和成人呼吸困苦徵候群。較佳地，炎症爲 風滢性關節炎、潰瘍性膀胱三角|、克隆氏病、肝炎或成 人呼吸困苦徵候群。 口可經治療或預防之IGIF_4IFN_ 中介感染性疾病包括 仁不限於感染性肝炎、敗血病、敗血性休克及志賀桿菌 病0 曰可經治療或預防之IGIF-或IFN· 中介自免疫疾病包括 不限於腎絲球腎炎、系統性狼瘡紅斑、硬皮症、慢性甲 狀腺#炎、格雷夫司氏病、自免疫胃炎、胰島素依賴之糖尿 病（第I型）、青年糖尿病、自免疫溶血性貧血、自免疫嗜中 f、、’田胞減少症、血小板減少症、沉重肌無力、多發性硬 -47- X 297公釐） ^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1243828 t乾癬、苔蘚扁症、移植對宿主疾病、急性皮肌炎、逵 11級肝硬化、肝炎、葡萄膜炎、貝赛特氏病、異位皮 月病、純紅血球發育不全、發育不全貧血、肌萎縮 側硬化 i M 群較佳地’自免疫疾病爲腎球絲腎炎、騰島 素依賴〈糖尿病（第1型）、青年糖尿病、乾癖、移植對宿主 疾病或肝炎。 、、可經治療或預防之更佳疾病包括風溼性關節炎、炎性腸 疾病，包括克隆氏病和潰瘍性膀胱三角炎、炎性腹膜炎、 敗2性休克、胰臟炎、重創性腦傷害、器官移植排斥、骨 關節火、氣％、乾癖、阿爾滋海默氏病、異位皮膚炎或白 血病或有關障礙，如骨髓發育不全徵候群或多發性骨髓 瘤。 於疋，本發明之具體實施例提供在個體中治療或預肪之 IL-1或細胞計劃凋亡中介疾病之方法，包括施用在此所述 之任何化合物、醫藥組合物或合併物及在醫藥上可接受之 載體至該個體之步驟。 本發明之另一個具體實施例提供在個體中降低igif產生 之方法，包括施用在此所述之任何化合物、醫藥組合物或 合併物及在醫藥上可接受之載體至該個體之步驟。 本發明之再一個具體實施例提供在個體中降低IFN•广產 生之方法，包括施用在此所述之任何化合物、醫藥組合物 或合併物及在醫藥上可接受之載體至該個體之步驟。 雖然本發明焦注在使用在此揭示之化合物以預防或治療 IL-1、細胞計劃;周亡、IGIF和IFN_r中介之疾病，但本 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0^--------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 發明之化合物亦可作爲其他半胱胺酸蛋白酶之抑制劑。 本發明之化合物亦可作爲商業試劑，其有效地結合至卡 帕S母或其他半胱胺故蛋白酶，包括但不限於ICE。作爲商 業试劑’本發明之化合物及其衍生物可在〗c E和〗c e同質 物之生化或細胞分析法中用以封阻目標肽之蛋白分解或可 經衍生化以結合至穩定樹脂，作爲親和力層析法應用之栓 住受負。特性化商用半胱胺酸蛋白酶抑制劑之此些及其他 用途將對熟請此技藝者很清楚的。 以期本發明能更全然地瞭解，以下之實施例經説明。此 些實施例僅爲説明之目的及不在以任何方式構成限制本發 明之範疇。 一般方法 分析級HPLC條件： 管柱：C-18，粒度：5微米，孔徑：1〇〇埃， 管柱大小：4.6 X 150毫米 溶劑 A : 0.1%TFA/l%MeCN/98.9% 水 溶劑 B : 0.1%TFA/99.9%MeCN 梯度：在20分内在1毫升/分之流速下A至B 管柱：氰基，粒度：5毫米，孔徑：100埃， 管柱大小：4.6 X 150毫米 溶劑 A : 0.1%TFA/l%MeCN/98.9% 水
溶劑 B : 0.1%TFA/99.9%MeCN 梯度：在20分内在1毫升/分之流速下A/B = 99%/1%至 5 0%/50% -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ HPLC質譜分析 所有質譜數據使用微質量QUattroII三次四極 管質譜儀（貝爾里，麻州）收集，其裝有交流電噴式離子 源。質譜儀與由惠普製造之HPLC系統（HP1100)偶合。系 統之自動取樣機爲吉爾生（Gilson)215(米杜頓，威斯康辛 州）液體處理機。所有設備由自微質量購買之MassLynx套 裝軟體控制。 質譜分析由液相層析法_MS進行以同時測定純度及確認 分子量。在樣品純度已由其他方法決定之例中，使用流體 注射分析（FIA)，而非全部層析分析。在所有例中，收集 正和負離子兩種質譜圖。 f譜-里€得:爲所有實驗，質譜儀配置予具交流計 數電極I電噴模式。分流器經用以降低自HpLC之流體至原 來流體之40%。入口溫度設在14〇乇及乾燥氣流設在最大 訊息。質譜儀之解析經調至〇·65 amu FWHM及數據在質量 中心模式下收集。在正離子模式中，圓錐電壓設在2 5 v， .毛細管電壓爲3.8 kV。在負離子模式中，圓錐電壓設在 25 V及毛細管電壓設在3.5 kV。在正和負兩種離子模式， 獲取全域之時間爲1秒，在掃描間轉換時間爲〇25秒。具預 期为子里少於350 amu之分子掃描之質量範圍爲7〇-5〇〇 m/z，而爲具預期質量多於350 amil之分子，掃描之質量對 電荷比値爲200-1000 m/z。 層』法：液相層析法使用YMC AQ C18管柱（150毫 米x3毫米，具5微米粒度及120埃孔徑）進行。爲全部分 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱)" -- •-----------^9 — I—I—訂·—I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 ___B7 48 ' 五、發明說明（） 析，具0.2%曱酸之MeCN與具0.2 %甲酸之水合併以形成溶 析梯度。梯度側析圖由以下組成：以15% MeCN ··水開始 及在1 0分内線性增加MeCN之量至9 0 %。該濃度在回至初 條件保持恆定2分。在整個分析期間，流速爲〇.9毫升/分。
^體注射條件：水對MeCN之1 : 1混合液（兩者具加入 0.2%甲酸）經用以獲取FI A數據。流速設在0.3毫升/分。 lK NMR 所有1H NMR圖譜使用布魯克（Bruker)儀器ΑΜΧ-500 NMR分光計在給定之溶劑中獲取。 合成方法 製備具體實施例C，式I化合物之一般程序（反應圖式卜VI) 製備類似物5a-5bd之程序。 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 49 五、發明說明（）
反應圖式I
裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應圖式I-VIII中，可變基LR指鍵連物-樹脂及如上 示反應圖式I中界定。 步驟1 : 6.7克部分（0.8毫莫耳/克裝載量，5.36毫莫耳）4-甲*基二苯甲基胺氫氯鹽^脂（反應圖式I)以DMF(3x50毫 升）、10% DIEA/DMF(3x50牽升）和N-甲盖吡咯啶酮 (NMP)(3x50毫升）清洗。在洗過樹脂在25毫升NMP之懸 浮液中，連續加入化合物1(1.1當量，3.5克，5·90毫莫 , -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 心 50 五、發明說明（） 耳）、DIEA(3.33當量、3.1毫升、17 70毫莫耳）、1-羥基苯 幷三峻水合物（HOBt)(l.l當量，797毫克，5.90毫莫耳）和 0-苯幷三唾-N，N，N，N，-四甲基錁六氟磷酸鹽（HBTU)(1.1 S里’ 2.24克’ 5·90愛莫耳）〇化合物1係根據α·Μ. Murphy 等人，LAm.Chem.Soc·，1 14, 3 156-3 157 頁（1992 )之文獻程 序製備。混合液在室溫下使用腕臂振盪器旋轉過夜。 生成之混合液經過濾及樹脂以D M F潤洗，然後以1 2毫升 2 0 %乙酸酐在D M F之溶液在室溫下處理3 〇分。混合液經 過濾，及樹脂連續以DMF(2x50毫升）、CH3OH(50毫 升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x50 毫升）、CH3OH(50 毫升）及 CH2C12( 3x50毫升）清洗。在眞空乾燥後，得到9 〇克樹脂 2(0.48毫莫耳/克裝載量）。 步驟2 :在4.5克樹脂2(0.48毫莫耳/克，2.16毫莫耳）中， 加入2 5毫升2 0 %六氫吡啶在d M F之溶液。懸浮液在室溫 下旋轉5分及滴乾。該程序經重複2 〇分。樹脂然後連續以 DMF(2x40 毫升）、CH3〇H(40 毫升）、CH2C12(2x40 毫 升）、CH3OH(40毫升）和NMP(40毫升）清洗。在樹脂在 40¾升NMP之懸浮液中，連續加入2 92克N_Fm〇c•脯胺酸 (4當量，8.64毫莫耳）、3.0毫升〇1£八（8當量，17.28毫莫 耳）、1.17 克 HOBt(4 當量，8.64 毫莫耳）及 3.27 克 HBTU(4 當量，8·64毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此 偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以dmF( 2x40毫 升）、CH3OH(40 毫升）、1 : i DMF/CH2Cl2(2x40 毫升）、 CH3〇H(40^升）及CH2C12(3x40毫升）清洗，及在眞空中 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ---------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 短暫乾燥，得到樹脂3。 步驟3 :樹脂3在25毫升20%六氫吡啶在DMF溶液之懸浮 液在室溫下旋轉5分。懸浮液經縮乾。此程序經重複2 0 分。樹脂連續以DMF(2x40毫升）、CH3OH(40毫升）、 CH2C12(2x40 毫升）、CH3OH(40 毫升）和 NMP(2x40 毫升) 清洗。在樹脂在40毫升NMP之懸浮液中，連續加入2.93克 N-Fmoc-纈胺酸（4當量，8.64毫莫耳）、3.0毫升DIEA(8當 量’ 17.28毫莫耳）、1_17克HOBt(4當量，8.64毫莫耳）和 3.27克HBTU(4當量，8.64毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉 過夜及滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以 DMF(2x40 毫升）、CH3OH(40 毫升）、1 : 1 DMF/CH2C12 (2x40 毫升）、CH3OH(40 毫升）和 CH2C12(3x40 毫升）清 洗，及在眞空中乾燥，得到樹脂4(0.45毫莫耳/克）。 步驟4 :在〇·〇5毫莫耳部分之樹脂4中，加入2毫升20 %六 氫吡啶在D M F之溶液。懸浮液在室溫下旋轉5分，及滴 乾。此程序經重複2 0分。生成之樹脂連續以d M F (3 X 5毫 升）、CH3OH(5毫升）和ΝΜΡ(3χ5毫升）清洗。想要之羧酸 然後經加入（4當量，0.2毫莫耳），接著〇·8毫升〇·25莫耳濃 度HOBt在ΝΜΡ之溶液、0.14毫升DIEA(8當量，0.4毫莫耳） 及0.8毫升〇·25莫耳濃度在HBTU在NMP之溶液。混合液在 室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以D M F ( 2 X 5毫升）、
CH3OH(5 毫升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x5 毫升）、CH3〇H (5¾升）和CH2C12(3x5毫升）清洗，及在眞空中乾燥。2毫 升部分之9 5 % T F A在水之溶液然後經加入樹脂中。混合液 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 --— —______Β7__ 五、發明說明（52) 在室溫下攪拌i小時及過濾。濾液經蒸發，及殘留物在乙 腈-水中溶取及由製備級HPLC純化，得到化合物5a-5bd。 爲實施例 5a-5bd、7a-7at、9a-9g、15a-15f、16a-16b N 17a-17e、18a-18f > 20a-20t \23a-23i > 24a-24e、25a-25e、26a-26h、27a-27n、28a-28c、29a-29s、32a-32e得到之產物產量、分析級HPLC條件、 HPLC滯留時間、產物純度及質譜數據經提供於表1中，除 非另有説明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至丄！ 實施例之物理數據 實施例 產量 (亳克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 5a 1.0 5-45%/10? 4.66 92 475.2 5b 1.0 5-45%/10’ 6.86 85 457.2 5c 4.0 5-45%/10f 5.98 85 469.2 5d 1.5 5-45%/10’ 6.82 95 467.5 5e 1.0 5-45%/10f 5.52 95 418.2 5f 0.6 5-45%/10f 4.28 93 434.2 6.4 10-60%/10’ 8.57 97 504.7(+Na) 5h 15.6 10-60%/10’ 4.51 99 459.2 5i 6.6 5%-90%/10’ 9.34 90 506.1 5j 5.1 5%-90%/10f 10.04 95 506.1 5k 10.7 5%-90%/10, 8.64 85 520.1 51 6.6 5%-90%/10! 8.72 85 540.1 5m 6.8 5%-90%/10’ 7.89 85 502.0 5n 1.9 5%-0%/10， 6.46 85 494.1 5o 3.8 5%-90%/10, 7.04 85 506.1 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 53 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 5p 6.8 5%-90%/10, 11.62 95 576.0 5q 2.2 5%-90%/10? 9.72 90 508.1 5r 3.8 5%-90%/10f 7.27 85 462.1 5s 4.3 5%-90%/10’ 6.46 90 470.1 5t 5.9 5%_60%/9， 60%-90%/2, 10.27 90 486.2 5u 3.1 5%-60%/9? 60%_90%/2, 9.09 80 522.1 5v 1.0 5%-60%/9f 60%-90%/2, 11.63 85 502.2 5w 10.3 5%-60%/9f 60%-90%/2f 8.75 95 470.2 5x 8.8 5%-60%/9f 60%_90%/2, 8.88 95 565.1 5y 6.6 5%-60%/9? 60%-90%/2? 12.32 95 518.2 5z 10.2 5%-60%/9, 60%-90%/2, 12.63 95 502.2 5aa 2.5 5%-60%/9， 60%-90%/2f 9.57 95 554.1 5ab 7.8 5%-60%/9， 60%-90%/2， 10.54 85 538.2 5ac 1.4 5%_60%/9， 60%-90%/2， 9.28 95 476.2 5ad 5.3 5%-60%/9, 60%-90%/2， 6.51 85 469.2 5ae 4.3 5%-60%/9, 60%-90%/2, 9.81 95 551.1 5af 0.9 5%-60%/9， 60%-90%/2, 9.98 90 547.4 5ag 5.7 5%-60%/9， 10.31 90 526.2 -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 54五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 60%·90%/2, 5ah 1.4 5%-60%/9? 60%·90%/2， 8.13 85 542.1 5ai 10.9 10%-90%/10’ 5.88 85 584.2 5aj 4.2 10%-90%/10’ 5.89 90 556.2 5ak 7.8 10%-90%/10’ 5.54 85 568.3 5al 8.4 10%-90%/10’ 6.25 95 516.2 5am 7.6 10%-90%/10f 6.49 95 474.3 5an 6.2 io%-9〇%/i(y 6.00 95 500.2 5ao 9.4 ιο%-9〇%/ισ 6.68 95 581.3 5ap 6.4 10%-90%/10’ 4.30 90 500.3 5aq 5.2 10%·90%/10’ 6.45 95 559.2 5ar 1.4 10%-90%/10’ 5.38 90 561.3 5as 16.2 10%-90%/W 4.25 95 475.2 5at 15.4 10%-90%/10, 6.68 95 560.3 5au 5.9 10%-90%/KV 6.70 90 498.3 5av 4.1 10%-90%/10’ 5.13 85 531.2 5aw 5.5 10%-90%/KV 6.53 85 570.3 5ax 14.0 10%-90%/10! 6.26 90 557.3 5ay 10.4 10%-90%/10’ 6.52 90 510.3 5az 9.2 10%-90%/10f 5.96 95 522.3 5ba 8.5 10%-90%/10’ 6.69 95 562.3 5bb 4.6 10%-90%/KV 6.00 85 520.2 5bc 8.8 10%-90%/10, 4.96 90 546.2 5bd 8.2 10%-90%/10’ 8.01 95 536.3 7a 2.1 5-45%/10’ 5.28 86 440.2 7b 1.7 5-45%/10f 4.12 94 390.2 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 55五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 7c 0.5 5-45%/10? 4.04 94 434.2 Id 1.1 5-45%/10’ 4.29 95 441.2 7e 1.1 5-45%/10? 3.28 98 447.2 If 1.0 5-45%/10f 3.96 97 420.2 7g 11.0 10%·90%/10’ 4.00 95 483.4 7h 6.0 10%-90%/10f 4.90 95 439.3 7i 12.0 10%-90%/10’ 6.40 95 474.3 7i 6.6 10%-90%/10f 4.50 95 461.4 7k 4.0 10%-90%/10? 5.40 95 480.4 71 8.6 10%-90%/10’ 2.61 95 435.3 7m 6.0 10%-90%/10’ 4.29 95 438.4 7n 15.4 10%-90%/10? 2.00 85 433.4 7o 8.4 10%-90%/10, 4.01 90 470.0 7p 3.0 10%-90%/10? 4.61 95 434.4 7q 5.7 10%-90%/10’ 3.89 95 434.3 7r 8.8 10%-90%/10? 2.94 95 425.3 7s 10.5 10%-90%/10’ 3.89 90 433.4 7t 6.9 10%-90%/10’ 2.45 85 419.3 7u 11.6 10%-90%/10r 1.98 85 433.3 7v 4.6 10%_90%/10’ 4.60 95 489.4 7w 13.8 10%-90%/10’ 4.20 95 453.3 7x 6.0 10%-90%/10, 3.90 95 483.2 7y 12.0 10%-90%/10, 5.40 95 489.2 7z 10.0 10%-90%/10’ 5.40 95 517.2 7aa 11.0 10%-90%/10’ 5.30 95 453.8 7ab 10.0 10%-90%/10’ 5.60 95 595.1 7ac 3.9 10-60%/10f 4.59 88 469.2 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 56五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 7ad 13.0 5-45%/10’ 4.48 88 415.2 7ae 4.9 5-45%/10’ 4.37 88 426.2 7af 20.6 5-45%/10, 4.68 86 405.3 7ag 14.9 5-45%/10’ 4.78 82 406.3 7ah 9.5 5-45%/10, 7.40 91 447.3(+Na) 7ai 10.8 5-45%/10’ 9.21 95 480.8(+Na) 7aj 8.3 5-45%/10’ 9.14 92 481.1(+Na) 7ak 13.6 5-45%/10f 8.05 96 464.8(+Na) 7al 8.1 5-45%/10’ 7.04 91 448.8(+Na) 7am 7.8 5-45%/10, 8.54 90 480.4(+Na) 7an 4.3 5-45%/10’ 7.48 88 460.9(+Na) 7ao 13.5 5-45%/10’ 7.45 92 460.7(+Na) 7ap 2.5 5-45%/ΐσ 6.52 93 440.3(+Na) 7aq 1.4 5-45%/10’ 3.30 84 405.2 7ar 15.10 5-45%/10’ 3.79 97 413.30 7as 15.70 5-45%/10’ 5.50 88 441.30 7at 22.20 5-45%/ΐσ 4.49 94 415.30 9a 0.5 10-60%/Ky 7.08 98 527.4(+Na) 9b 1.2 10-60%/10f 8.31 93 570.5(+Na) 9c 2.5 10-60%/10’ 8.46 97 569.6 9d 1.2 10-60%/10f 7.22 85 562.1 9e 0.4 10-60%/10f 7.86 95 543.2(+Na) 9f 4.3 10-60%/10’ 8.11 96 542.5 9g 2.1 10-60%/10f 7.18 93 526.3 15a 1.0 10%_60%/10f 5.76 95 477.6 15b 3.9 10%-60%/10’ 6.32 91 483.8 15c 2.9 10%-90%/10f 3.30 85 463.3 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 57五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(Μ+Η 或 M+Na) 15d 1.3 10%-90%/10’ 4.26 95 531 15e 1.0 10%-90%/10’ 3.10 85 482.3 15f 1.2 10%-90%/10, 3.60 95 484.6 16a 2.5 10%-90%/10? 2.80 95 456.3 16b 6.0 10%-90%/10’ 1.90 95 454.2 17a 1.0 10%-90%/10’ 3.30 85 496.8 17b 1.1 10%-90%/10’ 3.62 85 498.3 17c 2.3 10%-90%/10f 5.80 95 573.2 17d 1.6 10%-90%/10’ 1.60 95 525.1 17e 1.5 10%-90%/10f 2.62 95 526.3 18a 1.0 10%-90%/10’ 3.90 95 528.3 18b 1.2 10%-90%/10, 5.27 95 562.3 18c 2.2 10%-90%/1& 4.09 95 499.2 18d 1.5 10%-90%/10’ 3.78 95 498.3 18e 1.2 10%_90%/10’ 4.78 95 541.3 18f 7.1 10%-90%/10? 3.84 98 526.1 20a 2.0 5-45%/10’ 6.95 91 483.2 20b 1.3 5-45%/10’ 7.58 99 482.2 20c 2.5 10%-90%/10, 5.89 85 483.3 20d 4.3 10%-90%/10f 4.09 90 471.3 20e 3.6 10%-90%/10’ 4.65 95 455.3 20f 12.2 10%-90%/10’ 3.25 95 518.3 2〇g 12.1 10%_90%/10’ 5.01 90 487.2 20h 3.3 10%-90%/10’ 4.30 90 533.2 20i 5.0 10%-90%/10, 4.16 90 485.2 2〇i 1.3 10%-90%/10’ 3.45 85 531.2 20k 9.7 10%·90%/10’ 5.41 90 516.2 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . ^裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 58五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 201 3.8 ιο%-9〇%ησ 3.73 85 504.2 20m 6.6 10%-90%/10’ 4.52 90 488.2 20η 1.8 10%-90%/lff 2.85 90 551.2 20ο 7.0 10%-90%/10f 4.70 95 520.2 20ρ 1.2 10%-90%/10’ 4.00 95 566.2 20q 2.3 10%-90%/10’ 4.93 95 481.3 20r 3.6 10%-90%/10’ 4.45 95 519.3 20s 3.0 10%-90%/10’ 4.18 95 552.2 20t 6.0 10%-90%/lff 3.80 90 517.4 23a 21.0 10-60%/10? 8.11 99 495.4 23b 25.0 10-60%/10f 8.94 99 539.8(+Na) 23c 26.0 10-60%/10f 8.55 99 539.9(+Na) 23d 12.6 10%-90%/10f 3.90 85 453.3 23e 8.3 10%-90%/10, 5.16 85 501.3 23f 12.5 10%-90%/10’ 3.41 80 425.3 23g 1.5 10%-90%/10’ 3.34 85 452.3 23h 8.4 10%-90%/10’ 3.84 90 451.3 23i 9.0 10%-90%/10’ 3.78 85 469.4 24a 1.1 10-60%/12’ 8.76 90 480.5 24b 3.1 10-60%/10? 5.14 90 375.4 24c 7.2 10-60%/10f 10.33 96 531.0 24d 3.4 10-60%/10f 6.51 95 426.5(+Na) 24e 6.9 10-60%/10' 7.22 99 455.5 25a 1.9 5-45%/10’ 5.38 85 455.2 25b 1.5 5-45%/10* 6.90 97 483.2 25c 1.0 5-45%/10f 8.09 94 497.2 25d 12.8 5-45%/10f 5.75 88% 453.3 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 59 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 25e 9.5 5-45%/10’ 7.76 90% 495.2 26a 10.2 5-45%/10, 7.36 95 455.1(+Na) 26b 1.1 5-45%/l(V 7.38 89 476.3 26c 13.8 5-45%/10’ 8.13 98 483.2 26d 2.3 5-45%/10’ 10.35 99 503.0 26e 12.8 5-45%/10f 11.11 99 523.2 26f 13.2 10-60%/10f 12.11 99 545.0 26g 0.7 10-60%/10f 10.89 87 523.2 26h 4.4 10-60%/10f 11.62 99 545.8 27a 5.0 10%-90%/10? 4.42 95 475.3 27b 16.4 10-60%/10f 5.20 92 505.1 27c 2.7 5-45%/10f 7.50 82 476.6(+Na) 27d 1.6 5-45%/12’ 8.70 90 503.2 27e 4.4 5-45%/12f 7.80 82 489.2 27f 1.2 5-45%/12? 6.95 85 476.3 27g 2.5 5-45%/12f 6.67 82 510.1 27h 1.1 5-45%/12f 8.49 95 524.1 27i 0.9 5-45%/12? 7.34 90 484.3 27j 4.3 5-45%/12f 5.77 82 470.3 27k 1.3 5-45%/12’ 5.33 95 551.1 271 16.6 5-45%/10f 5.90 91 477.2 27m 7.0 5-45%/10f 7.70 93 494.2 27n 15.1 5-45%/10f 3.99 86 466.2 28a 1.2 5-45%/10’ 5.91 86 487.1 28b 0.5 5-45%/10’ 6.86 98 486.1 28c 1.5 5-45%/10f 7.47 93 515.1 29a 4.5 5-45%/12f 8.21 98 392 -62- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 60五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 29b 28.0 5-45%/12f 11.80 96 443.3 29c 1.7 5-45%/10, 3.73 97 415.2 29d 1.7 5_45%/10’ 4.62 89 414.2 29e 0.6 5-45%/10f 4.94 85 436.2 29f 1.1 5-45%/10’ 6.23 97 442.2 29g 1.7 5-45%/ΐσ 6.39 90 457.2 29h 0.7 5-45%/10’ 3.56 92 408.2 29i 0.7 5_45%/10’ 6.50 96 431.2 29j 0.4 5-45%/10’ 7.24 89 445.2 29k 1.6 5_45%/10’ 7.07 90 456.2 291 0.9 5-45%/10’ 3.08 99 408.2 29m 1.5 10-60%/10f 6.68 90 406.3 29n 6.4 10-60%/10f 4.27 87% 422.3 29o 8.4 10-60%/10f 4.42 86% 422.3 29p 13.2 10-60%/10f 5.62 83% 450.3 29q 15.1 5-45%/10’ 3.79 97% 413.3 29r 15.7 5-45%/10’ 5.50 88% 441.3 29s 19.9 5-45%/10’ 4.30 95% 394.3 32a 7.7 5-60%-20f 14.2 90 469.3 32b 4.0 5-60%-20’ 13.4 85 485.1(+Na) 32c 2.5 5-60%-20, 11.1 90 459.3 32d 3.0 5-60%-20' 8.19 95 471.3 32e 4.9 5-600/0-201 14.2 90 486.2 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 β/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
--------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 Β7 63 五、發明說明（）
5ac
5a j
Ο
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 64五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 Α7 Β7 65 五、發明說明（）
5bb 〇
5bd
製備類似物7a-7at之程序 反應圖式II
FmoCs, 步驟3
(lVH 〇
，步骤4 Ri-co2h
V
------------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似物7a-7at如上述反應圖式I地製備，僅在步叙3中以 Fmoc -丙胺酸替代Fmoc-纈胺酸（反應圖式II)。 步驟3 :樹脂3(3.5克，1.75毫.莫耳）在20毫升20%六氫吡 啶在D M F溶液之懸浮液在室溫下旋轉5分。懸浮液經滴 乾。此程序經重複2 0分。樹脂連續以D M F ( 2 X 3 0毫升）、 -68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 66 五、發明說明（ CH3OH(30 毫升）、CH2C12(2x30 毫升）、CH3OH(30 亳升) 和NMP(2x30毫升）清洗。在樹脂在30毫升NMP之懸浮液 中，連續加入1.44克N-Fmoc-丙胺酸（4當量，7.0毫莫 耳）、2·4 毫升 DIEA(8 當量，14.0 毫莫耳）、〇·95 克 H〇Bt(4 當量，7·0毫莫耳）和2·66克HBTU(4當量，7·0毫莫耳）。混 合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此偶合程序經重複3小 時。樹脂然後連績以DMF(2x30毫升）、CH3OH(30毫 升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x30 毫升）、CH3〇H(3〇 毫升）和 CH2C12(3x30毫升）清洗，及在眞空中乾燥，得到樹脂6 (0.50毫莫耳/克）。 步驟4 :在0.125毫莫耳部分之樹脂6中，加入5毫升2〇%六 氫说淀在DMF之溶液。懸浮液在室溫下旋轉5分，及滴 乾。此程序經重複20分。生成之樹脂連續以〇]^1；(3\5毫 升）、CH3OH(5毫升）及NMP(3x5毫升）清洗。想要之羧酸 然後經加入（4當量，0.6毫莫耳），接著2 〇毫升〇 25莫耳濃 度HOBt在NMP之溶液，〇·35毫升DIEA(8當量，1.0毫莫耳) 及2.0毫升0.25莫耳濃度HBTU在NMP之溶液。混合液在室 溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以DMF(3x5毫升）、 CH3OH(5 毫升）、i : ! DMF/CH2Cl2 (2χ5 毫升）、 CH3〇H(5^升）和CH2C12(3x5毫升）清洗，及在眞空中乾 燥。5毫升部分之95% TFA在水之溶液然後經加入樹脂 中’昆口液在至溫下攪拌1小時，及過濾。濾液經蒗發， 及殘留物經溶於乙腈水中及由製備級HPLC純化，得到化 合物 7a-7at。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂--------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 69- 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 67
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -an ϋ n ϋ n ϋ n ϋ · ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ 1_1 一 ^ > ϋ —ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 68
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • --------訂·--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 69 五、發明說明（） Ο
7ac
o
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H〇 7al ΟχΗ F〇F 一 ° F 7am 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7ah H o
Cl 7an
--------------------訂·-------· ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7ai -72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 7ao
1243828 A7 B7 70 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 Β7 五、發明說明（ 71 製備物類似物9 a - 9 g之程序 反應圖式111 .
Fmoc^ .C〇28u-t 1 口 步驟1 H 樹脂
•OH ,0〇2〇1>-1 Fmo
、NHFmoc 3o
步驟2
JvJHRi
Bocr-^v^ ^CO20ii-t 7 ^LR 步驟3
Fmoo^ 步驟4 .OH O Fmoc^
步瓛5
裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 峰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 : 10.0克部分（0.75毫莫耳/克裝載重，7·5毫莫耳）農 孔-胺基曱基樹脂（目錄號800047)以DMF(3x40毫升）、 10% DIEA/DMF(3x4 0 毫升）、.DMF 和 NMP(3x40 毫升）清 洗。在以上樹脂中，連續加入化合物、1(0.87當量，3.88 克，6.55毫莫耳）、HBTU(1.14當量，3.13克，8.25毫莫 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4.規格（210 X 297公釐、 ^243828
、發明說明（ 耳）、H0Bt(1.14 當量，1.26 克，8.25 毫莫耳）和 NMP(40 毫 升）。試劑然後由經燒瓶底部起泡通入氮氣在室溫下混合。 加入N，N-二異丙基乙基胺（3·33當量，4·35毫升，25毫莫 耳）及生成之感浮液在室溫下混合過夜，過濾，然後連續以 ΝΜΡ( 3x40毫升）和DMF( 3x40毫升）清洗。樹脂然後以50 毫升2 0 %乙酸酐在d M F之溶液在室溫下處理3 8分。混合 液經過濾，及樹脂連續以ΝΜΡ(3χ4〇毫升）、 CH2C12(3x40 毫升）、1 : i cH3OH/CH2C12(3x40 毫升） 和CH3 OH (3x40毫升）清洗。在眞空中乾燥後，得到13 76 克樹脂2 (0.35毫莫耳/克裝載量）。 步驟2 : 7個反應容器各裝入18ι毫克樹脂2(〇.48毫莫耳/ 克，0.063毫莫耳），然後以CH2Cl2(3xl毫升）和ΝΜΡ (3 X 1愛升）洗。然後各容器以1毫升2 5 %六氯p比淀在 D M F之丨谷液處理及在室溫下混合（振邊混合）1 $分。此程序 經重複3次。各容器然後以ΝΜΡ (3x1毫升）清洗3次。容器 然後以500微升0.4莫耳濃度（2S，4R)-Fm〇C_4 -胺基-卜 Boc-吡咯啶-2-羧酸/0.4莫耳濃度HOBt/NMP之溶液、500 微升〇·4莫耳濃度HBTU/NMP之溶液和250微升1.6莫耳濃 度DIEA/NMP之溶液處理及在室溫下混合3小時。混合後， 容器經滴乾及此程序經重複。 步驟3 :生成之樹脂以Ν Μ P ( 3 X 1毫升）清洗及然後以1毫升 2 5 %六氫吡啶在D M F之溶液處理及在室溫下混合（振盪混 合）1 5分。此程序經重複3次。生成之樹脂以Ν Μ Ρ ( 3 X 1毫 升）清洗，然後以乙酸酐，或異氰酸異丙酯，或甲磺醯氯， -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或氣甲酸甲酯處理。爲乙酸酐：加入300微升16莫耳濃度 DIEA/NMP溶液及1毫升〇 5莫耳濃度乙酸酐/〇125莫耳濃度 DIEA/0.015莫耳濃度之溶液。爲異氰酸異丙 酯：加入300微升1.6莫耳濃度DIEA/NMp溶液及i毫升1莫 耳濃度異氰酸異丙酯在NMP之溶液。爲甲磺醯氣：加入 600微升1莫耳濃度吡啶在（：112〇：12之溶液及6〇〇微升】莫耳 濃度曱磺醯氣在CHsCh之溶液。爲氯甲酸甲酯：加入5〇〇 微升1.6莫耳濃度DIEA/NMP溶液及1毫升〇·7莫耳濃度氣甲 酸甲酯在Ci^Ch之溶液。生成之懸浮液在室溫下混合6小 時’溶劑經滴乾及偶合程序經重複。 步驟4 :生成之樹脂以NMP (3x1毫升）清洗，然後以 TFA/CHsCh之1 : 1混合液在室溫下處理3 〇分。生成之樹 脂然後以CH2Cl2(3xl毫升）和NMP(3xl毫升）清洗。樹脂 然後以500微升〇·4莫耳濃度Fmoc 纈胺酸-幾酸/ 〇·4莫耳濃 度HOBt/NMP溶液，500微升〇·4莫耳濃度ΗΒΤϋ/NMP溶 液’及250微升1.6莫耳濃度DIEA/NMP溶液及在室溫下混 合3小時。混合後，容器經滴乾及偶合程序經重複。 步驟5 :生成之樹脂以n Μ P ( 3 X 1毫升）清洗，然後以工毫升 2 5 % ττ氫吡哫在D M F之溶液處理及在室溫下混合（振盪混 合）1 5分。此程序經重複3次。生成之樹脂以ν μ p (3 X 1毫 升）清洗，然後以500微升0.4莫耳濃度1-異喹啉羧酸/0.4莫 耳濃度HOBt/NMP溶液或500微升0.4莫耳濃度對甲氧苯甲 酸/0.4莫耳濃度HOBt/NMP溶液處理。生成之混合液以5〇〇 微升0.4莫耳濃度HBTU/NMP溶液及250微升1.6莫耳濃度 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公爱） " -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 ----訂i ♦ 1243828
五、發明説明（74 細A/NMP溶液處理，然後在室溫下混合3小時，溶液經滴 乾及程序經重複。生成之樹脂以丨5亳升9纟％ T F Α在水之 /合液處理及在室溫下攪拌1小時。濾液經蒸發，及殘留物 在DMF/乙腈/水之2 : 1 : 2混合液中溶取及由製備級HPLC 純化，得到化合物9a-9g。 尺 張 紙 _本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1243828 Α7 Β7 五、發明說明（ 75
合成類似物1 5 - 1 8之程序 反應圖式IV ,Boc
Fmoc/*
COzH
、LR 步驟1 2
Fm〇^H j"〇H R3= CH3orCH(CH3)2 步驟2
Y R1-,
i3 ry8。。 | 八丫 N 丫^ γ〇2ΒιΗ 〇 o W 13, R3=CH(CH3>2 14, R3=CH3
、LR
步驟4ψ f Rw丨人J
r.H
^C〇2H
------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15, R3=CH(CH3)2 R3=CI-b ^co2h 17· R3=CH(Ch^2 18, R3=CH3 類似物15和1 6之製備（反應圖式IV):2-(S) -六氫吡畊-l’，2,4 -三羧酸4 -第三丁基酯^(^h -苐·9 基曱基）酯之合成· -78 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 76 五、發明說明（） 在2-(S)-六氫吡畊羧酸（Lonza)(3克，15毫莫耳）在i : j H20 :二氧六圜（30毫升）之溶液中，加入（Boc)2〇在二氧 六圜（3.3克，15毫莫耳，在5毫升二氧六圜中）之溶液，而 以1當量濃度NaOH維持p Η在1 1。p Η在室溫下維持3小 時。溶液以1當量濃度HC 1調至ρΗ 9.5，冷至〇 °C及以 Fmoc- C 1(3.87克，15毫莫耳）處理。pH維持在9.5下1小時 及混合液在室溫下攪摔過夜。生成之懸浮液經過濾及滤液 以1當量濃度KHSO4處理pH 2，然後以乙酸乙酯（2X75毫 升）萃取。有機層以鹽水和MgS〇4脱水，過濾及濃縮，得到 無色油。油經溶於乙酸乙醋及加至己燒中，在分離後彳导到 3.5 克（5 1%產量）白色固體。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) ^ 1.55 (s，9H)，2.80-3.5 (m，3H)，3.8-4.9 (m, 5H)，5.7 (bs 1H)，7.3 (m，2H)，7.3-7.9 ppm (m，8H)，LC/MS(ES.)m/e 451.3 (M-H)。 步驟1 :在5克樹脂2(0.375毫莫耳/克，毫莫耳）中，加 入2 5愛升2 0 % 7T鼠被淀在D M F之溶液。懸浮液在室溫下 旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 0分。樹脂然後連續以 DMF (2x50 毫升）、CH3OH(50 毫升）、ch2C12(2x50 毫 升）、CH3〇H(50毫升）和NMP(50毫升）清洗。在樹脂在 25毫升NMP之懸浮液中’連續加入3·5克N_Fm〇c_B〇c六 氫峨畊羧酸（4當量，7.48毫莫耳）、1.〇毫升mEA(8當量， 14.96毫莫耳）、LO^HOBtH當量，7·48毫莫耳）和^83克 HBTU (4當量，7.48毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及 滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ----- •-----------裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 77 i、發明說明（） DMF(2x5(^ 升）、CH3〇H(50 亳升）、！：丄 Dmf/CH2C12 (2x50^：升）、CH3OH(1x50 毫升）和CH2Cl2(3x5〇 毫升） 清洗，及在眞空中短暫乾燥，得到樹脂1 〇。 步驟2 :在5克（0.335毫莫耳/克裝載量，i 675毫莫耳）之1〇 中，加入2 5毫升2 0 %六氫吡啶在d M F之溶液。懸浮液在 室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 〇分。樹脂然後連 續以 DMF (2x50 毫升）、CH3〇H(50 毫升）、CH2C12 (2χ50φ 升）、CH3OH(50 毫升）和 NMP(2x50 毫升）清 洗。在樹脂在25毫升NMP之懸浮液中，連續加入2.〇8克 N_Fmoc_顯胺酸或N_Fmoc_丙胺酸（4當量，ό·7毫莫耳）、 1·17 φ 升 DIEA(4 當量，6.7 毫莫耳）、0.905 克 HOBt(4 當 量，6.7毫莫耳）和1.38克HBTU (4當量，3·66毫莫耳）。混 合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此偶合程序經重複3小 時。樹脂然後連續以DMF(2x50毫升）、CH3OH(50毫 升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x50 毫升）、CH3〇H(50 毫升）和 c Η 2 C 12 ( 3 X 5 0毫升）清洗，及在眞空中乾燥，分別得到樹 脂11或12(0.35毫莫耳/克，5克）。 步驟3 :在1.5克（0.165毫莫耳）部分之樹脂11或12中，加 入2毫升2 0 % re風ρ比淀在D M F之落液。懸浮液在室溫下旋 轉5分，及滴乾。此程序經重複20分。生成之樹脂連續以 DMF (3x15 毫升）、CH3OH(15 毫升）和 ΝΜΡ(3χ15 毫升） 清洗。想要之羧酸然後經加入（4當量，〇·66毫莫耳），接著 0.25 克 HOBt(0.66 毫莫耳）、0.12 毫升 DIEA(4 當量，〇.66毫 莫耳）和0.89克（0.66毫莫耳）HBTU在NMP。混合液在室溫 -80- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^243828 A7 '------ —_B7_ 78 —— 五、發明說明（） ； 下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以DM F ( 2 X 1 5毫升）、 CH3OH (15 毫升）、1 : 1 DMF/CH2Cl2(2xl5 毫升）、 CH3OH (15毫升）和ch2C12(3x15毫升）清洗，及在眞空中 乾燥，得到1 3或1 4。 步驟4 : 2毫升部分之95% TFA在水之溶液然後經加入樹脂 中。混合液在室溫下攪拌丨小時，及過濾。濾液經蒸發， 及殘留物在乙腈-水中溶取及由製備級HPLC純化，得到化 合物15和16。 ------------牡衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 79 五、發明說明（） 合成類似物1 7和1 8之程序（見反應圖式I V ): 步驟5 ··樹脂13或14以2毫升25% TFA/CH2C12處理30分 及以 DMF(2x5 毫升）、10% DIEA/CH2C12(2x5 毫升）、 DMF/CH2C12(2x5 毫升）、CH3OH(5 毫升）和 CH2C12(3x5 毫升）清洗及乾燥5分。生成之樹脂以NMP(3xl毫升）清 洗，然後以乙酸奸，或甲氧基乙酸，或2 -丙績醯氣，或異 氰酸異丙自旨’或甲績醯氣，或氣甲酸曱g旨根據用以製備類 似物9之程序（反應圖式III)處理。化合物17和18如在步驟 4中所述化合物1 5和1 6地獲得。 化合物1 7 a和1 7 b由還原性胺化作用使用N a (Ο Ac ) 3 B Η和 HCHO(38% 在 Η20 中，0.2 毫升）及 CH3COOH(0.02 毫升）在 步驟4前製備及化合物18c由光氣，在步驟4前接著氨處理 製備0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂----- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明說明（
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18b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ίί
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83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 81 · 五、發明說明（）. 製備類似物20之程序。 * ： 化合物2 0 a -2 01彳系根據..所述化合物5之#呈序（反應圖式I) ·· 製備，僅在步驟3中以適當之Fmoc-胺基酸取代Fmoc-纈胺 酸（反應圖式V)。· · ，
反應圖式V
3-·({ 1-[2-(4-胺基-3- t；苄醯基胺基）-3 -甲基磺醯基丙醯 基]吡咯啶-2 -羰基h胺基）-4 -氧丁酸（20i)之製備。 , 0· 132毫莫耳樹脂3在4毫升2 0 %六氫吡啶在D μ F之懸浮 *% · 液在室溫下旋轉5分，及混合液滴乾。此程序經重複2 〇 分。樹脂·連續以 DMF (2 次）、CH3〇H(l 次）、CH2C12 (2 次）、C Η 3 Ο Η ( 1次）和Ν Μ P ( 2.次）清洗。在樹脂在4毫升 Ν Μ Ρ之，懸浮液中，連續加入189毫克N、- Fmoc -甲基半胱胺 酸（4奮量，0.528毫莫耳）、0.185毫升DIEA(8當量，1.056 -84- 本紙張尺度適用中國國家橈準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1243828 B7_ 82 "" 一 五、發明說明（） 毫莫耳）、7 1毫克H0Bt(4當量，0.528毫莫耳）和200毫克 HBTU (4當量，0.528毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜 及滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）和 1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、 CH3OH(l次）和CH2C12(3次）清洗，及在眞空中乾燥。 1 〇〇毫克此樹脂在2毫升2 0 %六氫说淀在D M F之懸浮液在 室溫下旋轉5分，及滴乾。此程序經重複2 〇分。樹脂連續 以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3〇H (1次）和Ν Μ P ( 2次）清洗。在樹脂在2毫升Ν Μ P之懸浮液 中’連續加入38毫克4 -胺基-3 -氣苯甲酸（4當量，〇.2毫莫 耳）、0.140毫升DIEA(8當量，0.4毫莫耳）、27毫克HOBt (4當量，0.2毫莫耳）和76毫克HBTU (4當量，〇·4毫莫 耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂然後連續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）和 1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、 CH30H(1次）和CH2Cl2(3次）清洗，及在眞空中乾燥。樹 脂然後以2毫升95 % TF A在水中處理1小時。懸浮液經過 濾，濾液在眞空中濃縮及由製備級HPLC純化，得到標題化 合物（2 0i)。 3-({1-[2-(3,5 -二氣- 4-¾基宇醯基胺基）-4 -甲基績g盛基 丁酿基]#bp各咬-2-窥基}-胺基）-4 -氧丁酸（20p)之製備。 化合物20p係根據所用爲製備20i之程序製備，使用N-Fmoc -曱硫胺酸爲與樹脂3偶合之第1個成份，3，5 -二氣-4 -羥基苯甲酸爲第2個成份。 3-[(1-{2-[(異喹啉-1-羰基）胺基]-3 -甲磺醯基丙酿基},比 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 83 五、發明說明（） 咯啶-2-羰基）-胺基卜4 -氧丁酸（20r)之製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Fmoc甲基半胱胺酸經氧化成相對應之颯，使用Β·Μ· Trost 和 D.P. Curran,四面體信函 22, 1287-190 (1981 )之方 法。在0°C下攪拌之0.714克（2毫莫耳）N-Fmoc甲基半胱胺 酸在24毫升(：113011-水1:1溶液之溶液中，加入3.68克（3 當量，6毫莫耳）氧，TM。混合液在室溫下攪拌48小時，以 水稀釋，使用6當量濃度HC1酸化至PH2，及以3個100毫 升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液經脱水（MgS04) 及在眞空中濃縮，得到0.700克（8 9%產量）之颯4 NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 2.97 (s，3H)，3.49-3.59 (m，2H)，4·25 (m，1H)，4.30-4.38 (m, 2H), 4.46 (m，1H)，7·33 (t，2H)，7·42 (t，2H)，7.70-8.00 (m，4H) ; C19H19N06S 正確質量理論値 m/e 389.09，實驗値m/e 390.2。 0.250毫莫耳樹脂3在i〇毫升20%六氫吡啶在DMF之懸浮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液在室溫下旋轉5分，及混合液滴乾。此程序經重複2 〇 分。樹脂連續以 DMF(2 次）、CH3〇H(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3OH(l次）和NMP(2次）清洗。在樹脂在6毫升 NMP之懸浮液中，連續加入2〇〇毫克N-Fmoc-甲基半胱胺 酸颯（4當量，0.50毫莫耳）、0.175毫升〇ΙΕΑ(8當量，1.00 毫莫耳）、70毫克HOBt(4當量，〇·50毫莫耳）和188毫克 HBTU (4當量，〇·50毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及 滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂連續以D M F (2次）、 CH3OH(l 次）、！ ： i DMF/CH2C12(2 次）、ch3〇h(1 次） 和CH2C12(3次）清洗，及在眞空中乾燥。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 心 84五、發明說明（） 150毫克此樹脂在4毫升2 0 %六氫吡啶在D M F之懸浮液在 室溫下旋轉5分，及滴乾。此程序經重複2 0分。樹脂連續 以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3OH (1次）和Ν Μ P ( 2次）清洗。在樹脂在3毫升Ν Μ P之懸浮液 中，連續加入52毫克1-異喹啉羧酸（4當量，0.3毫莫耳）、 0.104毫升DIEA(8當量，0.6毫莫耳）、37毫克HOBt (4當 量，0.3毫莫耳）和104毫克HBTU (4當量，〇·3毫莫耳）。混 合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以DMF(2次）、 CH3OH(l 次）和 1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l 次） 和C Η 2 C 12 ( 3次）清洗，及在眞空中乾燥。樹脂然後以2毫 升9 5 % T F Α在水中處理1小時。懸浮液經過遽，濾液在眞 空中濃縮及由製備級HPLC純化，得到標題化合物（2 〇 Γ )。 3-({1-[2-(3,5 -二氯-4-幾基苄醯基胺基）-3_甲績疏基丙 Β盛基]吨洛淀-2-談基}-胺基）-4 -氧丁酸（2〇s)之製備。 化合物20s係根據所用爲製備20 i之程序製備，使用3,5-二氣-4-羥基苯甲酸替代1_異喹啉羧酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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20n 88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I — — — — — — — — — — ^氏· I I I I I - - \Γ — — — — — — — — ur^r <口 Λ.^—^(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828
86 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
製備類似物23之程序。 化合物23a-23Hf、根據所述爲化合物7之程序（反應圖式 Π)製備，僅在步驟2中以適當之Fm〇C-胺基酸替代-脯 胺酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 本紙張尺度適用中國國蒙標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
五、發明說明（87)
反應圖式VI
步驟 4 Ri-〇〇2H
-------------------訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-({2-[2-(4 -胺基-3-氣-爷驢基胺基）丙g盔基]-4·甲基-3,4-二氫-21^-吡唑-3-羰基}胺基）-4-氧丁酸（238)之製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 備。 .化合物23 g係根據所述、化合物7之程序製備，僅在步驟 2中以4 -甲基·4,5_二氫吡唑-1,5:二羧酸1-(9H -苐-9-基 甲基）酯替代Fmoc_脯胺酸（反應圖式II)、。 4 -曱基-4,5-二氧吡唑-1，5-二羧酸1-(91*1-苐-9-基曱基）酯 -90- 1 曹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1243828
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之製備： 在650毫克（2毫莫耳）（1〇1〇-二甲基-33-二氧_凡6·嘧· 4-吖三環[5.2.1 ·〇〇,〇]癸-4·基 M4-甲基-3,扣二氫-2H-吡唑-3-基）甲酮(L_Am· Chem. Soc·，119, 8379-8380 頁 (1997))在6毫升水和14毫升THF在〇r下攪拌之溶液中， 加入420毫克（10毫莫耳，5當量）氫氧化鋰。混合液在 下攪拌2小時及在室溫下3〇分，以2〇毫升水稀釋及以乙醚 (20毫升）清洗。溶液之pH然後經調至9，及加入519毫克 (2 *莫耳，1當量）Fnioc-C1s 3毫升二氧六圜之溶液。混 白液在▲✓皿下攪拌過夜，以乙醚清洗，酸化至pH2_3及以 3個40毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以鹽 水清洗’脱水（MgS〇4)及在眞空中濃縮，得到690毫克 (9 8 %產量）無色泡沫物，其經鑑定爲標題化合物。！ η nmr (DMS0-d6, 500 ΜΗζ)4 1.2 (d，3H)，3.2 (m，1H)，4.2-4.6 (m， 3H)，7.1 (s，1H)，7.2-7.5 (m，5H)，7.7-8.0 (m，4H)。 C^oHuNsO4之正確質量理論値m/e 350.13，實驗値m/e 351.3 〇 3-({l-[2-(4 -胺基-3 -氯苄醯基胺基）丙醯基]_4_甲氧基-吡咯啶·2_羰基}胺基）_4_氧丁酸（23i)之製備。 化合物2 3 i係根據所述爲化合物7之程序製備，僅在步驟 2中以Fmoc-4 -甲氧基脯胺酸替代Fmoc-脯胺酸（反應圖式 II)。 N-Fmoc-4-甲氧基脯胺酸之製備： 在735毫克（3毫莫耳）N-Boc-4-羥基脯胺酸甲基酯在20 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89 - 五、發明說明（） 亳升THF在0°C下攪掉之溶液中，加入79毫克（1〗當量， 3.3毫莫耳）6 0 %氫化納在礦油中。混合液在〇下攪摔i 小時，及加入甲基碘（〇·56毫升，3當量，9毫莫耳）。混合 液在室溫下揽掉過夜’由添加飽和水性氯化铵中止，以水 稀釋，及以3個80毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機 萃取液以鹽水清洗，脱水（MgS〇4)，及在眞空中濃縮，得 到淡黃色油。油在9毫升C Η 3 Ο Η和3毫升水中溶取，及加 入378毫克（3當量，9毫莫耳）氫氧化鋰。混合液在室溫下 攪拌過夜，以水稀釋，酸化至ρΗ3及以3個8〇毫升部分之 乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以鹽水清洗，脱水 (MgSCXO及在眞空中濃縮。殘留油在1〇毫升tfA中溶取及 落液在室溫下攪拌2小時，及在眞空中濃縮。殘留油以6毫 升1 0 %水性碳酸鈉和3毫升二氧六圜稀釋，及加入9 _苐基 甲基氣甲酸酯（779毫克，1當量，3毫莫耳）在5毫升二氧六 圜之各液。混合液在室溫下搅拌過夜，以水稀釋，酸化至 pH3及以3個80毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 .取液以鹽水清洗，脱水（MgS〇4)及在眞空中濃縮，得到 油’其由管柱層析法在矽膠上純化，以CH2C 12 / C Η 3 OH 20 : 1溶析，得到600毫克（55%)N-Fm〇c_4-甲氧基脯胺 酸：CnHnNO5之正確質量理論値⑺仏367 14，實驗値m/e 368.4。 在0.125毫莫耳樹脂2中，加入4毫升2〇%六氫吡啶在 D M F中。混合液在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複 20 分。樹脂連續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明說明（） (2次）、CH30H(1次）和NMP(2次）清洗。在樹脂在4毫升 NMP之懸浮液中，連續加入184毫克N_Fmoc-4-曱氧基脯 胺酸（4當量’ 0.50毫莫耳）、0175毫升DIEA(8當量，1.00 毫莫耳）、70毫克HOBt(4當量，0·50毫莫耳）和188毫克 HBTU (4當量，0·50毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及 滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂連續以d M F (2次）、 CH3OH(l 次）、1 : 1 dmf/ch2ci2(2 次）、CH30H(1 次） 和CH2C1：2(3次）清洗，及在眞空中乾燥。 在樹脂中，加入4毫升2 0 %六氫峨啶在D M F中。混合液 在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 〇分。樹脂連續
以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3OH (1 ’人）及Ν Μ P (2次）清洗。在樹脂在4毫升Ν Μ P之懸浮液 中，連續加入156毫克N-Fmoc-丙胺酸（4當量，0.50毫莫 耳）、0.175毫升DIEA(8當量，1.00毫莫耳）、70毫克HOBt (4當量，0.50毫莫耳）和188毫克HBTU (4當量，0.50毫莫 耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此偶合程序經重複 3小時。樹脂連續以DMF(2次）、CH3OH(l次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l 次）和 CH2C12(3 次）清洗， 及在眞空中乾燥。 在樹脂中，加入4毫升2 0 %六氫p比淀在D M F中。混合液 在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 0分。樹脂連續 以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3〇H (1次）和Ν Μ P (2次）清洗。在樹脂在4毫升Ν Μ P之懸浮液 中，連續加入80毫克4-胺基-3-氯苯甲酸（4當量，0.50毫 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I--裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 91 莫耳）、0.175毫升DIEA(8當量，L00毫莫耳）、 HOBt (4當量，0.50毫莫耳）和188毫克HBTU (4當量7〇亳克 毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。炉、’Z·50 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）、ϊ :丄 dmf/CH2Ci 曰連a續以 CH3OH(l次）和CH2C12(3次）清洗，及在眞空中二(二次）、 樹脂以4毫升95% TF A在水中處理1小時。混合液經過 滤’濾、液在眞空中濃縮，得到油，其由HPLC純化，得到標 題化合物（23i)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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-94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4·規格（210 x 297公釐） ·壯衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7
24^ i、發明說明（ 92
製備類似物2 4 a - e之程序。 化合物2 4 a - 2 4 e係根據所述爲化合物5之程序（反應圖式I) 製備，僅在步驟2中以Fmoc-—氮四圜羧酸或反:_2-苯基-Fmoc —氮四圜叛酸替代Fmoc _脯胺酸。
24b
24C 製備類似物25之程序。 化合物25a-25e係根據所述爲化合物5和7之程序（反應 圖式I和反應圖式II)製備，僅在步驟2中以Fmoc-2(S)-六 氫吡啶甲酸替代Fmoc -脯胺酸及在步驟3中偶合,Fmoc -纈胺 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） -----------裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸或Fmoc =丙胺酸或Fmoc =第三白胺酸
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Cl.
rC〇2H
〇 25d
製備類似物26a-h之程序。 化合物2 6 a - 2 6 h係根據所述爲化合物2 3之程序（反應圖 式VI)製備，僅在步驟3中以Fmoc-纈胺酸替代Fmoc-丙胺 酸0 96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 94 五、發明說明（）·
〇όΛί^\η 26b °^\γχ°〇2ΗΛ\η
HO
k 26f H O OsPh^\9x°'：H 26c
〇 〇2H
26h -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備類似物27之程序。 化合物2 7 a - 2 7 η係根據所述爲化合物7之程序（反應圖式 II)製備，僅在步驟2中以Fmoc-4,4-二氟脯胺酸替代Fmoc-脯胺酸。 N-Boc-4,4 -二氟脯胺酸曱基輯之製備： 在9.63毫升（7.2毫莫耳）草醯氣在1〇.6毫升(^2(：12在-7 8 C下攪:掉之落液中’加0.94毫升（13.2毫莫耳）甲基亞石風在 -97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 95 - 五、發明說明（） 15毫升CH2C12之溶液。溶液在_78°C下攪拌30分。1.47克 (6毫莫耳）N-Boc-4 -羥基脯胺酸甲基酯在19毫升ch2C12 之溶液然後經逐滴加入。混合液在_ 7 8 °C下授拌1 ·5小時， 及加入3.34毫升（24毫莫耳）三乙胺。溶液允許溫至室溫及 揽掉過夜。其然後以100¾升CHaCI2稀釋，連續以1〇〇毫升 水、100毫升1當量濃度HC1和100毫升鹽水清洗，脱水 (MgS〇4)及在眞2中濃縮。殘留物由管柱層析法在石夕膠上 純化（以乙酸乙酯/己烷，1 ·· 3溶析），得到i 294克（8 9 %產 量）N-Boc_4-氧脯胺酸甲基酯。iH NMR (5〇〇 MHz，cDcl3) β 1·45 (m，9H)，2·60 (m，1H)，2.95 (m，1H)，3.75 (m，3H)， 3.90 (m，2H)，4.80 (m，1H)。 在808 cs克（3.33¾莫耳）N-Boc-4 -氧脯胺酸甲基酯在 1 3笔升CHsCl2在0 C下攪拌之溶液中，加入〇 88毫升（7 19 笔莫耳，2.2當量）DAST。混合液在〇。〇下攪拌2小時，在 主溫下1 6小時，及倒入冰水中。混合液在室溫下攪拌2小 時。有機層經分開，以水清洗，脱水（MgS〇4)及在眞空中 濃縮。殘留物由管柱層析法在矽膠上純化（以乙酸乙酯_己 烷，1 : 8溶析），得到754毫克（79%產量）二氟化衍生物爲 淡黃色油。4讀11(50(^出，〇〇(：13)4 1.50(111，州)，2.45 (m? 1H), 2.70 (m5 1H), 3.75 (m, 3H)? 3.80 (m, 2H), 4.50 (m? 1H)。 N-Fm〇C-4,4-二氟脯胺酸之製備： 在754 ¾克（2.85¾莫耳）N-B〇c_4,4_二氟脯胺酸曱基酯 在5毫升THF在(TC下檀拌之溶液中，加人179毫克（4 27毫 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） *裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 -r* v 96 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）氫氧化鋰在5毫升水之溶液。溶液在〇 °c下授拌3小 時’在室溫下1小時，以水稀釋，以乙醚萃取，酸化至p Η 2-3，及以2個30毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 取液以鹽水清洗，脱水（MgS04)及在眞空中濃縮，得到652 毫克（9 1%)酸爲淡黃色固體。 652 φ克（2毫莫耳）N-Boc-4,4 -二氟脯胺酸在1〇毫升 1 : 1 TFA/CH2Cl2i溶液在(TC下攪拌45分，及在眞空中 濃縮。殘留物在3毫升二氧六圜中溶取，及加入5毫升1 〇 〇/0 水性碳酸鈉，接著675毫克（1當量）Fmoc - C 1在5毫升二氧 六圜之溶液。混合液在室溫下攪拌1 6小時，以2 0毫升水稀 釋，以2個20毫升部分之乙醚萃取，酸化至pH2，及以3個 30毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以5〇毫升 鹽水清洗，脱水（MgS04)及在眞空中濃縮。殘留物由管柱 層析法在矽膠上純化（以CH2C12/CH30H 10 : 1溶析），得 到850毫克（8 8%) N-Fmoc-4,4 -二氟脯胺酸爲棕色固體。 NMR (500 MHz, CDC13) ^ 2.55 (m, 1H), 2.95 (m5 1H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.80 (m，2H)，4.20 (m，1H)，4.30 (m，2H)，4.55 (m，1H)，7.32 (m，2H)，7.45 (m，2H)，7.70 (m，2H), 7.90 (m, 2H)。 C2〇H17F2N〇4之正確質量理論値m/e 373.1 1，實驗値m/e 374.4。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 97 五、發明說明（） h2n
0 27a a o
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Cl ί\"γ^〇2Η 0〇丄 irV 27b
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托:$7 271 p fi^V rc〇2H -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27f
27m
100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1243828 ____B7 _ 98 五、發明說明（） 化合物2 8 a -2 8 c係根據所述化舍物5*和7之程序（反應圖 式I和反應圖式Π)製備，·僅在步驟2中以Fmoc -二甲硫基脯 . 胺酸替代Fmoc胺酸。
26a, X=N · 28c Z8b, X^c 製備具體實施例A式I化合物之一般程序（反應圖式v 11 -VIII) 具體實施例式I之化合物，其中r4 = h及一個r5 = h : 製備類似物29之程序。 ^ 化合物29a-29s係根據所述爲化合物5之程序（反應圖式I) 製備，僅在步驟2中以Fmoc-丙胺酸替代Fmoc-脯胺酸及在 步驟3中使用Fmoc -纈胺酸或Fmoc -丙胺酸或Fmoc _第三白 胺酸。 -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 1243828 A7 B7 五、發明說明（） 29a
ΛμΜ〇: 23d C〇2H v
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO
29e
O 二 H
^co2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4螞格（210 x 297公釐） 1243828 A7 p B7
29s 100 五、發明說明（）
29〇 29p 製備類似物32之程序。 化合物3 2 a - 3 2 e係根據所述爲化合物5之程序（反應圖式I) 製備，僅在步驟2中以2-(3 -第三丁氧基羰基胺基-2-氧吡 咯啶-1·基）-4·甲基戊酸（3 0)(新系統目錄號BB〇2i〇1 )替 代Fmoc-脯胺酸，接著步驟4(反應圖式VII)。 具體實施例A式I之化合物，其中112和113與其所連結之原 子一起結合形成5員環。 -103- 本紙張尺度適吊中國國家標準（CNS)A4規格（210 & 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 101 五、發明說明（） 反應圖式V11
^C〇2Su-tFmo、V N、NH 步驟1 H2NW{樹脂
O^Bu-t 2 · 广··
OH 〇
Fm〇%人』 Η n、lr
O 步驟2
Ri、
Rl-C〇2H 步微4 y 30
32a
32d -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HO
32b
32e
32c -104 本紙張尺度適用中國國.家標準（CNS)A4'規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 102 五、發明說明（·)
具體實施·例A式I之化合物，其中χ = Ν-(：Η3 反應圖式VIII 步驟3
FmocT-N>yX ^CQ2Bu-t n、lr
3 - ( { 1 - [ Ν -(異喹啉-1 -羰基）-Ν -甲基肼基羰基]吡咯啶-2 -羰基卜胺基}-4·氧丁酸（34)之製備。 0.250毫莫耳樹脂3(反應圖式VIII)在10毫升20 %六氫吡 啶在D M F之懸浮液在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重 複20分。樹脂連續以DMF(2次）、CH3OH(l次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l 次）和 CH2C12(3 次）清洗， 及短暫滴乾。在樹脂中加入5毫升無水CH2C12、0.128毫升 DIEA(3當量，0.75毫莫耳）和0.400毫升20%光氣在曱苯之 溶液（3當量，〇·75毫莫耳），。.懸浮液在室溫下旋轉1.5小 時。混合液經滴乾，及樹脂以CH2C 1 2清洗數次。在樹脂在 5毫升CH2C12之懸浮液中，加入0.133毫升甲基胼（10當 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------11^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 103 五、發明說明（） 量，2.5毫莫耳）。混合$在室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂 連’續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l次）和CH2Cl2(3次）清洗，及在眞空中乾 在0.075¾吴耳部分之樹脂在3¾升NMP中，連續加入52 毫克1-異喹啉羧酸（4當量，0.3毫莫耳）、0.19毫升DIEA(8 當量，0·6毫莫耳）、37毫克HOBt (4當量，0.3毫莫耳）和 104毫.冤HBTU (4當量，0.3毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉 過夜及滴乾。樹脂連續以DMF(2次）、CH3OH( 1次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH30H(1 次）和 CH2C12(3 次）清 洗，在眞空中乾燥。 樹脂以4毫升9 5 % T F A在水中處理1小時。混合液經過 濾。濾液在眞空中濃縮，得到油，其由HPLC純化，得到標 題化合物（34)。 具體實施例A式I之化合物，其中r3 = r3 = h : ；
3-({1-[(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）乙醯基]吡洛啶-2 -羰 基卜胺基）·4-氧丁酸（G1)。 . 如所述爲化合物7地製備，僅在步驟3中以Fmoc -甘胺酸 替代Fmoc -丙胺酸（反應圖式π)，得到4.3毫克標題化合 -106- 裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格咖χ撕公髮） 1243828 A7 B7
^ 心 104 五、發明說明（） 物。LC-MS(ES + ) m/e=425.2 〇
3'({1_[(4 -胺基·3_氣爷撼基胺基）乙酿基]_4,4_二說p比洛 啶-2-羰基}•胺基）-4-氧丁酸（G2)。 f # 如所述爲化合物7和27地製備/僅在步驟3中以Fmoc-甘 胺酸替代Fmoc -丙胺酸（反應圖式II)，·得到100毫克標題化 合物。LC-MS(ES + ) m/e= 461.2 (M+H) 製備具體實施例C式I及具體實施例D式I之化合物之一般程 序，其中Y = C(反應圖式ΙΧ-ΧΧΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 _B7 105 五、發明說明（）
反·應圖式IX
-108- ------------裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 106五、發明說明（） 選定環系統之來源 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 107五、發明說明（） 結構 ， 〇 參考文獻 * ΓΥ Merour, J. Y.等人.·， Tetr：w. - iron 32, 2469-2470 頁（1991); ，C〇2H Rossenr K·, Tetrahedron Lett.. 3G. ]6419-6422 頁（1995)。.. 反應圖式X Fmoc^ Cl
35 H-
,S 、OB 甲苯
36
BiM O N=/ rA" ΰ V 39, R=CH3 44t R=4-MeOPh-
1N NaOH
MeOH
〇 h2n
p
Pd(Ph3P)4
DMBA ΆΗ5 CH2CI2/ DMF AKoc^
.CaH5 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
45, R-4-MeOPIi- 40
-no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 108 i、發明說明（） 5-第三丁基-3-[2-(9H-9-基曱氧基羰基胺基）_3·甲基丁醯 基]-2,3 -二氫[1，3，4]嘧二唑-2_瘦酸乙基酯（37)。 聚乙烯基吡啶（2.63克，25毫莫耳）在5 -第三丁基-2,3-二氫[1，3,4]嘍二唑-2-羧酸乙基酯（36)，(J, Med. Them 34, 439頁（1991))，（2· 16克，1 0毫莫耳）在無水甲苯溶液 之攪拌懸浮液以逐滴加入（1 -氣羰基-2 -甲基丙基）胺甲酸_ 9H-苐_9_基曱基酯（4.76克，12.1毫莫耳）在20毫升無水甲 苯中處理。攪拌1 6小時後，懸浮液經過濾及濾液以飽和礙 酸氫鈉溶液清洗。有機層經分開，以水清洗，在無水硫酸 鈉中脱水及蒸發，得到黃色油。由快速層析純化，以9 / 1 己烷/乙酸乙酯溶析，得到2.66克（4 9 %產量）標題化合物 (37)爲清澈、黏性油。1H NMR (500 MHz，CD3OD) β 0.89 (d，1·5Η)，0.93 (d，1·5Η)，1.00 (d，1·5Η)，1·06 (d, 1·5Η)，1·22 (t，3Η)，1.28 (s，9Η)，2.12-2.22 (m，0·5Η)，2.32-2.42 (m， 0·5Η)，4.18-4.28 (m，2Η)，4.31-4.45 (m，2Η)，4.96-5.01 (m， 0·5Η)，5.02-5.10 (m，0·5Η)，5.52 (d, 0·5Η)，5.61 (d，〇·5Η)， 6.10 (s，0.5H)，6.13 (s，0.5H)，7.27-7.34 (m，2H)，7.35-7.42 (m，2H)，7.56-7.64 (m，2H)，7.73-7.78 (m，2H)。 3-(2 -乙醯基胺基-3-甲基丁醯基）-5 -第三丁基-2,3 -二氣 [1，3，4]嘧二唑-2 -羧酸乙基酯（38)。 在（37)(反應圖式ΐχ)(〇·508克，0.94毫莫耳）在 CH3CN(10毫升）之溶液中，加入二乙胺（1毫升）。溶液在 室溫下攪掉2小時，溶劑在眞空中除去及殘留油與 CH2C12(4x)共沸蒸餾。粗油經溶於CH2C12(5毫升）及加入 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------«裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 109 五、發明說明（） 三乙胺（0.26毫升，1.86毫莫耳）和乙醯氣（80微升，u毫 莫耳）。溶液在室溫下在N 2氣壓下攪拌2小時。溶劑經蒸 發，及粗物質溶於EtOAc及以0.5當量濃度NaHS04(2x)、 飽和NaHCCbpx)和鹽水清洗及在無水Na2S〇4中脱水，過 滤及蒸發’得到黃色油。由快速管柱層析法在石夕膠上純 化，使用己烷/EtOAc (9 5/5至9 0/10%)，生成產物爲黃色 油（0.301 克，89% 產量）。4 NMR (500 MHz，CDC13) d 0.88 (dd，3H)，0.99 (dd，3H)，1.16-1.45 (m，12H), 2.02 (s， 3H)，2.09-2.19 (m5 0.5H)，2.30-2.40 (m, 0.5H)，4.12-4.29 (m， 2H)，5.20-5.27 (m，0·5Η)，5.30-5.36 (m，0.5H)，6.60 (s，0·5Η)， 6.90 (s，0·5Η)，6.20-6.31 (m，1H)。分析級HPLC(C18 管 柱）’（非在兄像異構物之混合物）7.77，7·98分。LC-MS(ES+) m/e=358.3 (M+H)。 :)-(2 -乙醯基胺基-3-曱基丁酸基）-5 -第三丁基_2,3_二氫 [1，2,4]嘍二唑-2·羧酸（39)。 在3 8(0.301克，〇·84毫莫耳）在MeOH(l〇毫升）之溶液 中，加入1當量濃度NaOH溶液（1.7毫升，ΐ·7毫莫耳）。反 應在室溫下攪掉2小時及溶劑經蒸發。殘留物經溶於Et〇Ac 及以0.5當量濃度NaHS〇4(2x)和鹽水清洗及在無水Na2s〇4 中脱水，過滤及备發，得到標題化合物爲黃色固體（〇 277 克，定量性）。 2-(芊氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯（4〇)之製 備。 化合物（40)係自3-烯丙氧基羰基胺基羥基丁酸第三 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 l243828 x 110 i、發明說明（） 丁 基醋由修飾在 Bioorg. Med. Chem. Lett.2 卷，6 期，613-618頁（ 1992)中所述之程序製備。 在DMSO(27.52克，352毫莫耳）在CH2C12(240毫升）在· 78°C下之溶液，加入草醯氣（24·4克，192毫莫耳）。15分 後，緩慢加入3 -烯丙氧基羧基胺基-4 -輕基丁酸第三丁基 酯（41.44克，160毫莫耳）在CHAhUOO毫升）之溶液及混 合液在-78 C下攪拌再1.5小時。加入DIE A ( 62.0克，480毫 莫耳）及混合液允許溫至室溫15分。生成之溶液以ch2C12 (300毫升）稀釋，以0.5當量濃度NaHS04(500毫升χ2)、水 (300毫升χ2)和鹽水（400毫升χ2)清洗。有機層在無水 N S〇4中脱水，過濾及在眞空中濃縮至2〇〇毫升體積。在 此溶液中，加入苯甲醇（4 8克，444毫莫耳），接著3埃分子 篩（30克）和對甲苯磺酸（〇·8克）。反應混合液允許攪拌4天 及加入TFA(96毫升）。生成之懸浮液經攪拌i小時，然後 在眞空中蒸發。加入乙酸乙酯（500毫升）及混合液經矽藻土 過濾。濾液以飽和NaHC03(500毫升χ2)、水（400毫升X2) 和鹽水（300¾升χ2)清洗。有機溶液在無水Na2S04中脱 水、過濾和在眞空中蒸發，得到9 0克淡黃色油，其以己烷 (400毫升χ2)攪拌，自下層殘留物得到3 1克粗產物。使用 乙酸乙酯/己烷（4/96至22/78)之層析法，得到6·97克對侧 -2-(苄氧基-5-氧四氫呋喃-3·基）胺甲酸烯丙基酯（較高之 Rf)、4.53克同側非鏡橡異構物及12.97克非鏡像異構物之 混合物（總產量53%)。h-NMR (500 MHz，CDC13)爲同側 非鏡像異構物：d2.41-2 45 (m，H)，3.02-3.07 (m，Η)，4·28 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印參 (，），〇 4 80 (m，3H)，4.80-5.15 (m，2H)，5.24-5.32 (m， 2H)’ 5:48 (s, h)，5.88-6.00 (m, H)，7.31-7.56 (m，5H);爲對 側非鏡像異構物：η·49·2·53 (m，H)，2.83-2.89 (m，H), 4.57-4.65 (m, 4H)5 4.87-4.90 (m H), 5.12-5.30 (m, 3H), 5.52-5.53 (d，H)，5·88-6 〇〇 (m，H)，7 3 l 7 % ㈨ $⑴在分析級 HPLC上义滞留時間：對側非鏡像異構物之10.49分及同側 非鏡像異構物之 10·37 分；LC-MS : m/z=292 (M+H+)。 3-(2-乙醯基胺基_3-甲基丁醯基卜5_第三丁基_2,3-二氫 [1，2,4]嘍二唑_2_羧酸（2•苄氧基·5_氧四氫呋喃_3_基卜醯 胺（41) 〇 在（2 -卞氧基氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯氧基（4〇) (0.385克’ 1.32毫莫耳）在DMF(2毫升）和CH2C12(2毫升） 之溶液中，加DMBA(0.456克，2.92毫莫耳）和Pd(PPh3)4 (〇·136克，〇· 12毫莫耳）及溶液在室溫下攪拌15分。（3 9)在 CH2C12(4.5毫升）和DMF(0.5毫升）之溶液經加入HOBT (0.168克，1.24毫莫耳）和EDC(0.256克，1.33毫莫耳）。反 應在室溫下在N2下攪拌18小時。溶劑經蒸發。粗物質經溶 於 EtOAc 及以 0.5 當量濃度 NaHS04(2x)、飽和 NaHC03(2x) 和鹽水清洗及在無水Na2S04中脱水，過濾及蒸發，得到 黃色固體。由快速管柱層析法之純化得到標題化合物（4 1) 爲非鏡像異構物（374毫克，88%產量）。W-NMR (500 MHz， CDC13) d 0.75-1.05 (m，6H)，1.19-1.34 (m，9H)，1.93-2.08 (m, 3H)，2.19-2.50 (m，2H)，2.80-3.03 (m，1H)，4.56-4.93 (m，3H)， 5.02-5.20 (m，1H)，5.46-5.56 (m，1H)，5.95-6.16 (m，2H)， 114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I 丨 1 I I I ·1111111 . — I — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 112 五、發明說明（） 6·86-6·95 (m，1H)，7.20-7.43 (m，5H)。分析級HPLC(C18 管 柱），（非鏡像異構物之混合液）8 58分。lC-ms(es+) ·· m/e=519.2 (M+H)。 3_{[3·(2 -乙醯基胺基-3 -甲基丁醯基）第三丁基·2,3_ 二氫[1，3,4]嘍二唑-2-羰基]胺基}·4·氧丁酸（42)之製 備0 45毫克（0.087毫莫耳）41之樣品根據方法a(見反應圖式 XXIII)水解，得到17毫克（45%產量）標題化合物。分析級 HPLC(C18 管柱）：5.15 分。LC-MS(ES+) m/e = 429.3 (M+H)。 5 -第三丁基_3-[2-(4•甲氧基芊醯基胺基）-3 -甲基丁醯基]- 2.3 -二氫[1，3，4]嘍二唑-2-羧酸乙基酯（43)。 依由以上報導爲化合物3 8之方法，使用對甲氧苯甲醯氣 製備，得到216毫克（5 0%)標題化合物爲不定形固體。iH NMR (500 MHz，CDC13)汐 0.92 (d，1.5H)，0.98 (d，1.5H)， 1·〇3 (d，1·5Η)，1.07 (d, 1.5H)，1.21 (t，3H)，1.28 (s，（H)， 2.21-2.28(m，0.5H)，2.41-2.48(m,0.5H)，3.83(s，3H)，4.15-4.28 (m, 2H)，5.41-5.46 (m，0.5H)，5.48-5.53 (m，0.5H)，6.08 (s，0.5H)，6.13 (s，0.5H), 6.75 (d，0.5H)，6.85 (d，0.5H)，6.91 (d，2H)，7.59 (d，2H) 〇 5-第三丁基-3_[2-(4-甲氧基苄醯基胺基）_3·甲基丁醯基]_ 2.3 戴1 [ 1，3，4 ] p塞—峰 - 2 - 酸（4 4 )。 係由所述爲3 9之程序製備，得到180毫克（定量性）標題 化合物爲白色固體。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) d 0.92 (d， -115- 本紙張尺度刺悄目家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 113 - 五、發明說明（） 1.5H)，0.96(d，1.5H)，1.03(d，1.5H)，1.07(d，i.5H)，2.22· 2·30 (m，0·5Η), 2.37-2.45 (m，0.5H)，3.83 (s，15H)，3 84 (s， 1.5H)，5.41-5.48 (m，1H), 6·14 (s，0·5Η)，6.15 (s，0·5Η)， 6.87-6.95 (m，2H)，7.75-7.83 (m，3H” 5 -第三丁基-3_[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3_甲基丁醯基]_ 2,3-二氫[1，3,4]嘍二唑-2 -羧酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃 -3 -基）酿胺（45a 和 45b)。 係由所報導爲化合物41之程序製備，得到粗標題化合物 爲4種非鏡像異構物。粗物質由快速層析法純化，以 CH2C12至CH2C12/乙酸乙酯（6/4)之梯度溶析，得到31毫 克較咼Rf成份爲單一非鏡像異構物（4 5 a)。·分析級 HPLC(微吸附 C18 管柱）19.87 分。1H-NMR (500 MHz， CDCI3K 單一非鏡像異構物）a ι·〇4 (d, 3H)，1·14 (d，3H), 1.28 (s, 9H), 2.77 (d, 0.5H), 2.81 (d, 0.5H), 2.90 (d, 0.5H), 2.95 (d，0.5H)，3.84 (s，3H)，4.44-4.49 (m，1H)，4.53 (d, 1H)， 4.85 (d, 1H)，5.02-5.08 (m，1H)，6.37 (s，1H)，6.41 (d，1H)， 6.93 (d，2H)，7.26-7.40 (m，5H)，7.75 (d，2H)，7.92-7.96 (m， 1H)。 含185毫克固體之較低1區分爲非鏡像異構物之3 : i : 2 混合物（4 5b)。分析級HPLC :微吸附C18管柱）。19.00、 19.26、20.02 分，1H-NMR (500 MHz，CDC13) (3 種非鏡像 異構物之 3 : 1 : 2 混合物）β 0.89 (d，2.25H), 0.98 (d， 0.75H)，1.02 (d，0.5H)，1.03 (d，1·5Η)，1·〇8 (d，0.25H)，1·10 (d，0.75Η)，1·16 (s，〇·75Η)，1.17 (s，2·25Η)，1.23 (s，0.375Η)， -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 114 五、發明說明（） 124 (s, 1.125H), 1.28 (s, 1.125H), 1.29 (s, 3.375H), 2.12-2.18 (m，0.33H)，2.32-2.42 (m，0.67H), 2.43-2.51 (m，0·5Η)， 2.61-2.67 (m，0.5H)，2.84-2.92 (m，0.5H)，2.96-3.07 (m， 〇·5Η)，3.85 (s，3H)，4.58-4.71 (m，2H)，4.81 (d，0·16Η)，4.86 (d，0.32H)，4.91 (d，0.52H)，5.09-5.13 (m，0.33H)，5.14-5.18 (m，0.67H)，5.35 (dd，1H)，5.46 (s，0.16H)，5.53 (d，0.32H)， 5.58-5.62 (d，0.52H)，6·17 (s，0.52H)，6.20 (s，0.16H)，6.34 (s， 0.32H)，6.50 (d，0·32Η)，6.62 (d，0.16H)，6.67 (d，0.52H)， 6.86 (d，0.33H)，6.91 (d，0.67H)，6·94 (d，1.0H)，7.24-7.43 (m, 5H)，7.61 (d，1H)，7·70 (d，0.33H)，7.71 (d，0.67H)，7.76 (d， 1H) 〇 3-({5 -第三丁基-3-[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3 -甲基丁 醯基]-2,3-二氫-[1，3,4]嘧二唑·2-羰基}-胺基）-4-氧丁酸 (46a)之製備。 30毫克45a之樣品根據方法B(見反應圖式XXIII)水解， 得到8毫克（30%產量）想要之產物。分析級HPLC(微吸附 C18管柱，乙腈/水，具TFA緩衝劑）12,85分，1H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.98-1.1 (m, 6H)? 1.28 (s, 9H), 2.20-2·31 (m，1H)，2.40-2.48 (m，1H)，2.6-2.72 (m，1H)，3.84 (s， 3H)，4.18-4.26 (m，1H)，4.56-4.62 (m，1H)，5.25-5.32 (m，1H)， 6.24-6.28 (m，1H)，6.98 (d，2H)，7.85 (d，2H)。 3-({5 -第三丁基- 3_[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3 -甲基丁 醯基卜2,3-二氫-[1，3,4]嘧二唑-2_羰基}-胺基）-4-氧丁酸 (46b)之製備。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 心 115 五、發明說明（） 3 〇毫克45b(3種非鏡像異構物之混合物）樣品根據方法 B(見反應圖式χΧΙΙΙ)水解，得到22毫克（84%產量）想要 產物爲非鏡像異構物之3 : 2混合物。·分析級H|>LC (微吸附 氰基管掉）7.08 ·、7.78 分。1H-NMR (500 MHz，CD3〇D) β 0.98-1.08 (m，4Η)，1·〇9·1·12 (m，2Η)，1.29和 1.31 (2單線，2Η)， 2·23·2·30 (m，0·5Η)，2.36-2.55 (m，1·5Η)，2.62-2.72 (m，iH)， 3.85 (.s，，3H)，4·18-4·27 (m，1Η)，4.58-4.65 (m，1Η)，5:27-5.33 (m，/lH)，6.23-6.27 (m，1H)，7··00 (d，2H)，7.70.7.88 (m， 2H) 〇 .
反應圖式XI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 116 五、發明說明（） 1-(2-芊氧基羰基胺基-2·甲基丙醯基）吡咯啶-2-羧酸第三 丁基酯（49)。 在脯胺酸第三丁基酯（47)(2.00克，12毫莫耳）在CH2C12 (15毫升）之溶液中，加入N-羰苄氧基-2-曱基丙胺酸（3·05 克，13毫莫耳）、ΗΟΒΤ(2·36克，17毫莫耳）和EDC(3.43 克，1 8毫莫耳）及溶液在室溫下在n2下攪拌48小時。溶劑 經蒸發，粗物質經溶於EtOAc及以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗及在無水Na2S04中脱 水，過濾及蒸發，得到白色固體（4.68克，1〇〇%)。1!^-NMR (500 MHz, CDC13) ^ 1.20-2.15 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (d, 6H), 3.21-3.79 (m, 2H), 4.35 (br s, 1H)? 4.82-5.19
(m，3H)，5.74 (br s，1H)，7.17-7.49 (m，5H)。分析級 HPLC (<：18管柱）1〇.66分。1^^5(£8+)111^= = 391.3(]^+扣。 1 [2-(4 -甲氣基卞酸基胺基）_2_甲基丙酿基]p比洛淀_2·獲 酸第三丁基酯（5〇)。 在49( 1.00克，2.56毫莫耳）在MeOH(20毫升）之溶液 中，加入10% Pd/C( 200毫克）及混合液在I下攪拌2小時。 混合液經0.45微米PTFE過濾器過濾及溶劑在眞空中除去， 生成無色油。此油經溶於CH2C12(25毫升）及加入 DIEA(660微升，3.79毫莫耳）和對甲氧苯甲醯氣（48〇毫 克，2.8笔莫耳）。溶液在室溫下在Ns下攪拌丨8小時。溶劑 在眞空中除去及油溶於Et0Ac。有機層以〇5當量濃度 NaHS〇4 (2x)、水、飽和NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。有機層 在NhSCU中脱水，過濾及蒸發，得到白色固體，其由快 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ 117 五、發明說明（） 速管柱層析法純化，以（：112(：12/]^011(99/1至98/2%)溶 析’得到標題化合物爲白色固體（655毫克，6 5 %產量）。 iNMR (500 MHz，CDC13) cM.47 (s，9H)，1.68-2.24 (m，5H), 1.80 (d，6Η)，3·55-3·68 (m，1Η)，3.72-3.93 (m，1Η)，3.84 (s， 3H)，4.43-4.55 (m，1H)，6.90 (d，2H)，7.60 (br s，1H)，7.77 (d， 2H)。分析級HPLC (C18管柱）8.98分。 l-[2-(4 -甲氧基卞酸基胺基）-2 -甲基丙醯基]ϊ?比p各淀_2 -複 酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（51)。 在5 0(325毫克，0.83毫莫耳）在二氧六圜（5毫升）之溶液 中，加入三乙胺（463微升，3.32毫莫耳）和TMS-三氟甲磺 酸酯（642微升，3·32毫莫耳）及溶液在1〇〇乇下揽拌5小時， 然後在室溫下1 8小時。反應以水稀釋，以飽和NaHC〇3調 至pH8及以Et20萃取，在Na2S04中脱水，過濾及蒸發， 得到白色固體（230毫克，83%產量），其直接用於下一步 驟。 在（2 -苄氧基-5-氧四氫吱喃-3·基）胺甲酸晞丙基酯（4〇) ( 1.027克’ 3.5¾莫耳）在CH2C 12(20¾升）之溶液中，加入 DMBA(543 耄克 ’ 3.48 毫莫耳）和 Pd(PPh3)4 (280 毫克， 0.24毫莫耳）及溶液在室溫下在n2下攪拌20分。2-(4-甲氧基字醯基胺基）-2 -甲基丙醯基]p比哈咬-2-痠酸（gig毫 克’ 2.45¾莫耳）在CH2C12(5毫升）之溶液接著加入HOBT (0.534克，3.95毫莫耳）和EDC(738毫克，3.84毫莫耳）。 反應在室溫下在N 2下攪拌1 8小時。溶劑經蒸發，粗物質溶 於 EtOAc 及以 0.5 當量濃度 NaHS04 (2x)、飽和 NaHC03(2x) -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------11^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7
8V 五、發明說明（ 和鹽水清洗及在無水N a2 S Ο 4中脱水，過濾及蒸發，得到 黃色固體。由快速管柱層析之純化，以乙酸乙醋/己燒 (2 0/80至5 0/5 0%)溶析，得到產物爲淡黃色固體（76〇毫 克，6 1%產量）。^H-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.53 (d，6Η)， 1.65-1.93 (m，3H)，1.96-2.14 (m，1H)，2.60 (dd, 0.1H)，2.77 (dd，0.85H)，2.94 (dd，0.85H)，3.04-3.11 (m，0.2H)，3.42-3.52 (m，1H)，3.57-3.67 (m，1H)，3·84 (s，3H), 4.38-4.76 (m，3H)， 4.84 (d，1H)，5.64-5.70 (m，1H)，6.96-7.03 (m，2H)，7.23-7.43 (m，5H)，7.78-7.97 (m，2H)。分析級 HPLC(C 18 管柱） 13.32、14.37 分。LC-MS (ES+) m/e=524.3 (M+H)。 3·({1-[2·(4 -甲氧基苄醯基胺基）-2·甲基丙醯基]吡咯啶-2-羰基卜胺基）-4-氧丁酸（52)之製備。 6 1毫克（0.14毫莫耳）5 1之樣品根據方法C(見反應圖式 XXIII)水解，得到30毫克（60%產量）標題化合物：分析級 HPLC(C18管柱)6.79分0 LC-MS (ES+) m/e=434.3 (M+H)。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 1243828 A7 B7 五、發明說明（） 反應圖式X11 .HCI 〇 C〇2-t-«u 53
C〇2-t>Bu X-H, Y«=MeO 50, x-οι, y=mh2
X«H, Y*MqO 60. X=Ci, Y«NH2 co2n (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
55, X=H, Yr-MeO 59, X-CI, Y=NI-l2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π l-[2-(4 -甲氧基芊醯基胺基）-2 -甲基丁醯基]吡咯啶-2 -羧 酸第三丁基酯（54)。 在 H-Val-pro-otBu*HCl(53)(2.011 克，7.44 毫莫耳）在 (：112(：12(20毫升）之懸浮液中，加入〇1£八（3.2毫升，18.4毫 莫耳），接著4-甲氧基芊醯氣（1·26克，7.4毫莫耳）在 CHsC 12 ( 5毫升）之溶液。溶液在室溫下在氮氣下攪摔1小 時，然後濃縮。生成之油經溶於EtOAc及以0.5當量濃度 KHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗，然後在眞空 中濃縮，得到標題化合物爲白色固體（2.814克，94%產 量）。1H-NMR (500 MHz，CDC13) Θ 1.05 (dd，6H)，1.46 (s， -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 心 120 -----^ 五、發明說明（） 9H)，188-2·29 (m，5H)，3.65-3.74 (m，1H)，3.81-3.92 (m，1H)， 3.85 (s，3H)，4.32-4.42 (m，1H)，4.81-4.91 (m，1H)，6.79-6.86 (m，1H)，6.91 (d，2H)，7.78 (d，2H)。分析級HPLC(氰基督 柱）10.18 分。 1·[2_(4 -甲氧基苄醯基胺基）_3•甲基丁醯基]吡咯啶-羧 酸（2-卞氧基氧四氫呋喃_3_基）醯胺（56)。 1 079克（2·67亳莫耳）54之樣品溶於15%TFA在 CH2Cl2(40耄升）中及在室溫下攪拌4小時。溶劑在眞空中 /辰縮，知到55爲白色固體（〇 93克，1〇〇%)，其經用於下一 步驟。 在40( 1.796克，617毫莫耳）在CH2Cl2(2〇毫升）之溶液 中，加入dmBA(1.119克，717毫莫耳）和pd(pph山 (〇·683克’ 0.59毫莫耳）及溶液在室溫下攪拌2〇分。55 (0.928 克，2.67 毫莫耳）在 CH2Cl2(17 毫升）*DMF(2 毫升） 之溶液接著加入ΗΟΒΤ(0·811克，6.01毫莫耳）和EDC (1·16克’ 6.04毫莫耳）。反應在室溫下在下攪拌丨8小 時。溶劑經蒸發，粗物質溶於EtOAc及以0.5當量濃度 NaHSCU (2x)、飽和NaHC〇3(2X)和鹽水清洗及在無水 N a2 S 0 4中脱水，過濾及蒸發，得到黃色固體。由快速層 析之純化，以乙酸乙酯/CH2C12( 10/90至40/60%)溶析， 得到標題化合物爲淡黃色固體（910毫克，63%產量）。 NMR (500 MHz，CDC13) 6 0.96 (dd，6Η)，1.84-2.19 (m, 4Η)， 2.25-2.38 (m，lH)，2.45(dd，lH)，2.80-2.98 (m，lH)，3.60-3.72 (m，1H)，3.82-3.95 (m，1H)，3.86 (s，3H)，4.26-4.95 (m， -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 1^^^訂·-------- Γ讀先閱讀背面<注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 121 五、發明說明（） 6H)，5.41(s，〇.2H)，5.53(d，0.8H)，6.67-6.77 (m，lH)，6.88-6.99 (d，2H)，7.22-7.57 (m，5H)，7.71-7.82 (d，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）9.21分。1^-MS (ES+) m/e=538.5 (M+H)。 3- ({l-[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3 -甲基丁醯基]吡咯啶-2-羰基卜胺基）-4-氧丁酸（57)。 125毫克（〇·23毫莫耳）56之樣品根據方法A(見反應圖式 XXIII)水解，得到60毫克（58%產量）標題化合物：分析級 HPLC 5.71 分。LC-MS (ES+) m/e=448.2 (M+H)。 4- 胺基-3-氣苯甲酸之製備： 4-胺基-3-氣苯甲腈（4.82克，31.58毫莫耳）在6當量濃縮 H C 1 ( 140毫升）之懸浮液經熱至迴流。沉澱物在加熱時溶 解’得到無色溶液。在進一步加熱溶液時，變成霧狀。9 小時後，反應經冷至室溫。生成之沉澱物經過濾，然後溶 於THF及溶劑經蒸發。殘留物自甲基重複濃縮，得到白色 固體（3.18克，59%產量）。111"乂11 (500]\4112，〇〇3〇〇: CDC13 1 ·· 4) d 6.80 (d，1Η)，7.75 (dd，1Η)，7.94 (d，1Η) 〇 分 析級HPLC(氰基管柱）8·73分。 1-[2-(4 -胺基-3-氣；酿基胺基）-3 -甲基丁醯基]ρ比洛咬-2 -羧酸第三丁基酯（58)。 在53(1.707克，6·31毫莫耳）在CH2C12(25毫升）在〇°C下 之懸浮液中，加入DIEA(3.2毫升，18.4毫莫耳），接著4-胺基·3 -氣苯曱酸（1.298克，7.56毫莫耳）、HOBT( 1.005 克，7.44毫莫耳）和EDC( 1.456克，7.58毫莫耳）之溶液。 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7___ 122 五、發明說明（） 生成之混合液在0 °C下授拌1 5分，然後允許溫至室溫及攪 摔18小時。溶劑經蒸發及生成之油溶於EtOAc，以0.5當量 濃度NaHSCU (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗，得到白 色固體（2.68克）。快速層析法使用MeOH/CH2Cl2( 1/99至 2/98%)，得到2.04克（76%產量）58爲白色固體。11^卞]^111 (500 MHz，CDC13) cM.05 (dd，6H)，1.47 (s，9H)，1.86-2.29 (m， 5H)，3.62-3.78 (m，1H)，3.78-3.94 (m，1H)，4.39 (dd，1H)， 4.79-4.89 (dd，1H)，6.73 (d，1H)，6.78 (d，1H)，7.52 (dd，1H)， 7.75 (d，1H)。分析級HPLC(氰基管柱）16.18 分。LC-MS (ES+) m/e=424.3 (M+H)。 1- [2-(4 -胺基-3_氣芊醯基胺基）-3 -曱基丁醯基]p比洛淀· 2- 羧酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（60)。 0.632克（1.49毫莫耳）59之樣品經溶於5〇%TFA在 CH2C 12 (2 0毫升）中及溶液在室溢下攪拌2小時。殘留之 TFA由重複濃縮自CH2Ch(3x)除去，得到產物爲白色固 體。 3 85毫克（1.04毫莫耳）樣品允許與4〇反應，由所用爲化 合物5 6之方法。標題化合物（6 〇 )經分離爲黃色固體（265毫 克，45% 產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) ί 0.89-1.12 (m，6Η)，1.72-2.26 (m，5Η)，2.49 (dd，0.25Η)，2.60 (dd，0.7Η)， 2.80 (dd，0.75H)，2.96-3.09 (m，0.3H)，3.64-3.77 (m，1H)， 3.94-4.10 (m，1H)，4.20-4.74 (m，4H)，4.76-4.95 (m, 1H)， 5.51 (s，0.5H)，5.61-5.70 (m，1.5H), 6.79 (dd，1H), 7.23-7.43 (m，5H)，7.48-7.61 (m，1·4Η)，7.68-7.81 (m，1H), 7.99-8.12 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) -- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 __B7______ 五、發明說明（） (πϊ，0·6Η)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混 合物）14.90、15.20 务。LC-MS (ESt) m/e=557.2 (M+H)。 .-胺基-3 -氯芊醯基胺基），-3·甲基丁醯基]吡咯 淀-2 -談奉}-胺基）-4 -氧丁酸（61)。 45¾克（0.08¾吴耳）60之樣品根據方法A(見反應圖式 XXIII)水解，得到30毫克（80%產量）標題化合物：1!^ NMR (5’00 MHz，CD3〇D) d 1·06 (dd，6H)，1.78-2.38 (m，5H)， 2.3S-2.86 (m，2H)，3·62-3·83 (m，1H)，4.12-4.76 (m，4H)， 7·04-7·21 (m，1H)，7.58-8.01 (m，2H);分析級HPLC 8.16 分。LC-MS (ES+) m/e=467.3 (M+H)。
反應圖式XIII -----------#裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 62 C〇2~t-Bu
° 0O2-t-Bu 63 訂 Η-
65 °
# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(4·羥基-3,5-二甲基苄醯基胺基）-3_曱基丁醯基]吡 咯啶-2-羧酸第三丁基酯（63)。 、 在62(自53和Fmoc_Cl製備）（600毫克，1.22毫莫耳）在 126· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 124 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無水D M F ( 1 0毫升）之溶液中，加入二乙胺（3毫升）。溶液 在室溫下在Ν2下攪拌3小時及溶劑經蒸發。生成之油經溶 於(：112(：12(8毫升）及加入3,5-二曱基-4-羥基苯甲酸（〇.302 克，1.82毫莫耳）、ΗΟΒΤ(338毫克，2.5毫莫耳）和EDC (0.456克，2·43毫莫耳）及溶液在室溫下在Ν2下攪拌18小 時。溶劑在眞空中濃縮及生成之油溶於EtOAc，以0.5當量 濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗，得到粗 產物爲白色固體（0.80克）。快速層析法以MeOH/CH2Cl2 (1/99至2/9 8%)溶析，得到380毫克（75%產量）白色固 體。1H-NMR (500 MHz，CDC13) β 1.06 (dd，6H)，1.47 (s， 9H)，1.90-2.32 (m，5H)，2.24 (s，6H)，3.65-3.75 (m，1H)， 3.84-3.92 (m，1H)，4.36-4.42 (m，1H)，4.82-4.88 (m，1H)， 5.53-5.61 (m，1H)，6.77-6.85 (m，1H)，7.42 (s，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）17.53 分。LC-MS (ES+) m/e=419.3 (M+H) 〇 l-[2-(4•羥基- 3,5 -二甲基芊醯基胺基）-3 -曱基丁醯基]吡 咯啶-2-羧酸（2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃-3-基）醯胺（64)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自6 3和4 0由用以製備5 6之方法製備，得到標題化合物 (64)爲淡黃色固體（352毫克，72%產量）。lH_NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.83-1.28 (m, 6H), 1.66-2.37 (m, 3H), 2.23 (s，6H)，2.48-2.54 (m，0·2Η)，2.61 (ddd· 0.8H)，2.72 (ddd， 0.9H)，3.01-3.09 (m，1H)，3.66-3.76 (m，1H)，3.95-4.07 (m， 1H)，4.48-4.73 (m，3H)，4.75-4.92 (m，1H)，5.45-5.48 (m， 0·1Η)，5.61-5.64 (m，0·1Η)，5.64-5.70 (m，0.8H)，7.21-7.62 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 125
(m，6H)，7.88-8.04 (m，1H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2 種 非鏡像異構物之混合液）Π·73分。LC-MS (ES+) m/e=552.3 (M+H) 〇 3-({1-[2_(4-羥基-3,5-二甲基苄醯基胺基）-3_甲基丁醯 基比洛淀-2-羧基}_胺基）_4_氧丁酸（65)。 160.毫克（0.29毫莫耳）64之樣品根據方法Α(·見反應圖式 XXIII)永解，得到I3」毫克（1〇%產.量）標題化合物：分析 級 HPLC(氰基管柱）10.28 分。LC-MS (ES+) m/e=462.2 (M+H) 〇, ， 反應ή式XIV 66
67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂---
69 ο2η +
豢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(2-9Η -苐-9-基乙醯基胺基）-3,3 -二曱基丁醯基]吡 咯啶-2-羧酸第三丁基酯（66)。 在 H-pro-〇tBu(5 3 )( 1.033 克.，6.0 毫莫耳，II，反應圖 式5)在CH2C12(20毫升）和DMF(5毫升）之溶液中，力口入 Fmoc-tLeu-OH(2.337 克，6.60 毫莫耳，I，反應圖式 5)、 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 126 五、發明說明（） ΗΟΒΤ(1·63 克，12.1 毫莫耳）和 EDC(2.30 克，12.0 毫莫耳） 及溶液在室溫下在N 2下擾拌1 8小時。溶劑在眞空下除去， 及殘留物溶於EtOAc，然後以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、 飽和NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。有機層在無水Na2S04中脱 水及备發’传到淡黃色固體（3 · 6 5克）。快速層析法使用 EtOAc/己烷（10/90至20/80%)，得到標題化合物（66) (2.25 克，74%產量）。h-NMR (500 MHz，CDC13) β 1.09 (s， 9Η)，1.47 (s，9Η)，1.79-2.28 (m，3Η)，3.62-3.72 (m，1Η)， 3.76-3.83 (m，1H)，4.18-4.43 (m，4H)，5·48-5·67 (m，1H)， 7.28-7.44 (m，4H)，7.55-7.64 (m，2H)，7.72-7.82 (m，2H” 分 析級HPLC(氰基管柱）11.95分。LC^MS(ES+)m/e=507·3 (M+H) 〇 l-[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3,3-二甲基丁驢基]吡咯啶· 2 -羧酸第三丁基酯（67)。 在66(0.503克，0.99毫莫耳）在DMF(8毫升）之溶液中， 加入二乙胺（2.5毫升）及溶液在室溫下攪拌1小時及溶劑經 蒸發。生成之殘留物自CH2C12(3x)重複濃縮。生成之油經 溶於CH2C12(9毫升）及加入DIEA(260微升，1.49毫莫耳）和 4 -曱氧基芊醯氣（190毫克，1.05毫莫耳）。溶液在N2下攪 拌1 8小時及溶劑在眞空中濃縮。殘留物經溶於EtOAc及以 〇·5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清 洗，然後在無水N a 2 S 0 4中脱水及蒸發，得到白色固體 (0.529克）。快速層析法在矽膠上使用MeOH/CH2Cl2 (1/99 至2/98%)，得到標題化合物（2.25克，74%產量）。4- -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 127 五、發明說明（） NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.01 (s，1.4H)，1.11 (s，7.6H) 1.73-2.25 (m，4H)，2.47-2.77 (m，lH)，2.81(dd，0.7H)，2.91-3.11 (m，0·3Η)，3.61-4.03 (m，3H)，3·84 (s，3H)，4.29-4.49 (m， 1H)，4.49-5.00 (m，5H)，5·46 (s，0.15H)，5·58·5·73 (m， 0.85H)，6.94-7.04 (m，2H)，7.27-7.41 (m，4H)，7.61-7.73 (m， 1H)，7.74-7.84 (m，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）13.10 分。 l-[2-(4 -甲氧基芊醯基胺基）-3,3 -二甲基丁醯基]p比嘻啶· 2 -羧酸（2·苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（68)。 在67(0.90克，1.74毫莫耳）在CH2C12(25毫升）之溶液 中，加入2,6-二甲基吡啶（2.1毫升，18.0毫莫耳）*TMS-三氟甲磺酸酯（2·3毫升，11.9毫莫耳）及反應在室溫下在n2 下攪拌1·5小時。生成之混合液以ch2C12稀釋，以10% NaHC03(2x)和鹽水清洗，然後在Na2S04中脱水，過滤及 蒸發。殘留物經溶於CHsCh，然後以〇ΙΕΑ(0·6毫升，3.5 毫莫耳）和4-曱氧基芊醯氯（0.355克，2.09毫莫耳）處理及 允許在N 2下在室溫下攪:拌1 8小時。粗產物由快速層析法純 化，以(^2(：12/1^011(9 9/1)溶析，生成標題化合物（274毫 克，28% 產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.01 (s, 1.4H), 1.11 (s, 7.6H), 1.73-2.25 (m, 4H), 2.47-2.77 (m, 1H), 2.81 (dd，0.7H)，2.91-3.11 (m，0.3H)，3.61-4.03 (m, 3H)，3.84 (s，3H)，4.29-4.49 (m，1H)，4.49-5.00 (m，5H)，5.46 (s， 0.15H)，5.58-5.73 (m，0.85H)，6.94-7.04 (m，2H)，7.27-7.41 (m，4H)，7.61-7.73 (m, 1H)，7.74-7.84 (m, 2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）17 〇3、 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------_·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7
τ 心 128 五、發明說明（） 17.39 分。LC-MS (ES+) m/e=552.3 (M+H)。 3-({1-[2-(4 -甲氧基芊醯基胺基）-3,3 -二甲基丁醯基]毗 . 咯啶-2-羰基}胺基]-4-氧丁酸（69)。 毫克（0.21毫莫耳）68之樣品根據方法C(見反應圖式 XXIII)水解，得到40毫克（41%產量）標題化合物：分析級 HPLC 7.16 分。LC-MS (ES+) m/e=462.3 (M+H)。 反應圖式X V v
1-(2 -第三丁氧基羰基胺基-3,3·-二曱基丁醯基）p比p各淀_2_ 幾酸节基g旨（70)。 · 在 H-pro-OBz卜 HC1(2.00 克，8.66 毫莫耳）在 CH2C12(20 毫升）之懸浮液中，加入0正八（2.25毫升，12.92毫莫耳）， 得到無色溶液。加入B 〇 c - tLeu - Ο Η (1.95克，9.52毫莫 耳）、ΗΟΒΤ(1·76 克，13.03 毫莫耳）和 EDC(2.49 克，12.95 毫莫耳）及溶液在N2下在室溫下攪拌18小時。在··眞空中除 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 129 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 去溶劑，溶於EtOAc及以H20、0.5當量濃度NaHS〇4 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。在無水Na2S〇4中脱 水及蒸發，得到標題化合物（3.57克，99%產量）。h-NMR (500 MHz，CDC13) θ 〇·99 (s，9H)，1.40 (s，9H)，1.88-2.33 (m， 4Η)，3.58-3.90 (m，2Η)，4·21-4·35 (d，1Η)，4.53-4.66 (m，1Η)， 5.04-5.38 (m，3H)，7.14-7.42 (m，5H)。LOMS (ES+) m/e=419.4 (M+H) 〇 {l-[2-(2 -苄氧基_5_氧四氫呋喃_3 -基胺甲醯基）吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺甲酸第三丁基酯（71)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 871毫克（2.08毫莫耳）70之樣品經溶於MeOH( 1 5毫升）及 加入10% Pd/C。懸浮液在H2下攪拌1小時，然後經矽藻土 過濾及溶劑經蒸發。此生成之殘留物與40反應，根據用以 製備5 6之程序，得到889毫克（7 1 %產量）標題化合物 (7 1)。iH-NMR (500 MHz，CDC13) d 0.93 (s，9H)，1.44 (s， 9H)，1.78-2.18 (m，4H)，2.29-2.49 (m，2H)，2.76-3.04 (m，1H)， 3.50-3.70 (m，ih)，3.70-3.85 (m，1H)，4.20-4.37 (m，1H)， 4.49-4.78 (m，3H)，4.78-4.98 (m，1H)，5.12-5.26 (m，1H)， 5·40-5·59 (m，1H)，7.10-7.78 (m，5H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）11.17 分。LC-MS (ES+) m/e=518.3 (M+H)。 l-[2-(4 -胺基-3-氯苄醯基胺基）·3,3·二甲基丁醯基]吡咯 沒>2 -羧酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（72)。 456毫克（〇·〇88毫莫耳）7ι在CH2Cl2(2〇毫升）之溶液以無 水TFA(5毫升）處理，然後在室溫下在N2下攪拌1小時及蒸 發至乾/固。殘留物自CHA 12 ( 3 X)重複濃縮，然後在眞空中 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） " ~~ 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 130 五、發明說明（） 乾燥。生成之殘留物經溶於CH2C12(20亳升），冷至〇°C， 然後以DIEA(1.3毫升，8當量，2.46毫莫耳）處理，接著4-胺基-3 _氣苯甲酸（202毫克，1.17毫莫耳）、HOBT ( 183毫 克，1.35毫莫耳）和EDC(279毫克，1.45毫莫耳）。生成之 混合液允許溫至室溫及授拌1 8小時。溶劑在眞空中除去及 殘留物溶於EtOAc，然後以蒸餾水（3 X)、〇.5當量濃度 NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機層在 N a2 S 04中脱水，過濾及蒸發，得到殘留物，其由快速層 析法純化，以CH2Cl2/MeOH(9 9/l至97/3%)溶析，得到 285毫克（5 7%產量）標題化合物（72)爲黃色固體。iH-NMR (500 MHz, CD30D) δ 0.91-1.24 (m, 9H), 1.70-2.27 (m, 4H), 2·47_2·85 (m，1.5H)，2.99-3.13 (m，0.5H)，3.39-3.53 (m， 0.5H)，3.60-3.78 (m，1.5H)，3·85-4·04 (m，1H)，4.24-4.47 (m， 2H)，4.53-4.97 (m，4H)，5.46 (s，0.3H)，3.88-4.02 (m，0·1Η)， 5.60-5.69 (m，0.6H)，6.80 (d，1H)，7.22-7.77 (m，7H)。分析 級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）15 9〇、 16.23 分。LC-MS (ES+) m/e=571.2 (M+H)。 3-({ l-[2-(4 -胺基-3-氯字酿基胺基）_3,3_二甲基丁醯基] 吡咯啶-2 -羰基}胺基]-4 -氧丁酸（7 3 )。 40毫克（0.07毫莫耳）72之樣品根據方法a(見反應圖式 XXIII)水解，得到25毫克（74%產量）標題化合物：分析級 HPLC(氰基管柱）10.66 分。LC-MS (ES+) m/e=481.3 (M+H)。 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 131 五、發明說明（ 反應圖式xvi
bo^V?〇2H
Allo〇vk
74
75
RtCOzH
------------·裝·一--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) { 2 - [ 2.- ( 2 -芊氧亭-5 -氧-四氫吱喃_ 3 _基胺甲醯·基）吡咯啶-1-基]-1·甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基酯（75)。 在40(6.69克，23.0毫莫耳）在無水ch2C12之溶液中，加 入1，3 -异甲基巴比妥酸（〇ΜΒΑ)(3·97克，25·4毫華耳）和 Ρ(1(ΡΙ^3)4(1.12克，0.97毫莫耳）。溶液在ν2下在室溫下攪 摔 15 分’冷至 〇C. ’ 接著加入*B〇c - ala pro - Ο H (BaChem) (5.087 克，17.8毫莫耳）、11〇6丁（3.60克，26.7毫莫耳）和 EDC(5.12克，26.7毫莫耳）。生成之溶液允許溫至室溫及 在N 2下攪拌1 8小時。溶劑在眞空中濃縮及殘留物溶於 EtOAc ，然後以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和 NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機層在無水Na2S04中脱水及 蒸發，得到橙色油（12.23克）。.快速管柱層析法在>膠上使 用CH2Cl2/EtOAc(80/20至60/40)，得到標題化合物75爲 黃色固體（7.28 克，86%產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂-------:!▲· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 132 五、發明說明（） θ 1·19_1·31 (m，3H)，1.42 (s，9H)，1.69-2.29 (m，4H)，2.45. 2.67 (m，0·9Η)，2.71-2.86 (m，0·5Η)，2.99-3.10 (m，〇·6Η)， 3.49-3.84 (m，2H)，4·24-4·45 (m，2·5Η)，4.57-4.73 (m，1.5H)， 4.76-4.92 (m，1H)，5·45 (s，0.45H)，5.63-5.68 (m，0.55H)， 7.25-7.40 (m，5H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異 構物之混合物）15.99、16.33 分。LC-MS (ES+) m/e=476.3 (M+H)。
[l-[2-(4 -胺基-3-氯苄醯基胺基）丙醯基]p比洛，淀-2-幾酸 ί (2··苄氧基·5_氧四氫呋喃_3·基）醯胺](76)。 1·8?9克（3.99毫莫耳）75之樣品在dH2Cl2(20毫升）以無 水T F A (5毫升）處理，然後在室溫下在η 2下攪拌1小時及蒸 發至乾涸。殘留物自CH2C12(3x)重複濃縮，然後在眞空中 乾燥。夺成之殘留，物經溶於CH2C12(20毫升），冷至〇°C， 然後以DIEA(5.6毫·升，8當量，32.1毫莫耳）、4-胺基-3-氯苯曱酸（0.910克，5.3毫莫耳）·、HOBT(0.824克，6.1毫莫 耳）和EDC (1.197克，6.23毫莫耳）處理。生成之混合液經 溫至室溫及授拌1 8小時。溶劑在眞空中除去及殘留物溶於 EtOAc，然後以蒸餾水（3x)、0.5當量濃度NaHS04 (2x)、 飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機層在Na2S04中脱水， -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 133 五、發明說明（） 過漉及蒸發，得到殘留物，其由快速層析法純化，使用 CH2Cl2/MeOH(9 9/l至97/3%)。標題化合物經獲得爲白 色固體（1.221 克，58%產量）。iH-NMR (500 MHz, CD3OD) β 1.15 (d，0.25H)，1.29-1.60 (m，2.75H)，2.41-2.54 (m，0.5H)， 2.55-2.70 (m, 0.5H), 2.77 (d, 0.5H), 3.03 (ddd, 0.5H)9 3.59-3.75 (m, 1H), 3.75-3.98 (m9 1H), 4.26-5.01 (m, 5H), 5.41-5.57(m，lH)，5.60-5.76 (m，0.5H)，6.70-6.92 (m，0.5H)，7.15-7.4.8 (m, 5H), 7.48-7.68 (m, 1H), 7.68-7.88 (m, 1H), 8.15-8.34 (和，1H)。分析級HPLC(氰基管;fi)(2種非·鏡像異構物 之混合物）14.44、14.89 分。LC.-MS (ES+) m/e=529.3 (M+H) 〇 Λ
[1-[2-(4-甲氧基-3,5-二甲基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_ 2 -幾酸（2 -芊氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺](77)。 自75和3,5-二甲基-4-甲氧基苯甲酸根據用以製備76之程序 * 合成，得到標題化合物（1.18克，44%產量）。：j-NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.40 (m，3H)，1.67-2.41 (m，4H)，2·28 (s，6H)，2·48 (ddd，0.5H)，2.62 (dd，0·5Η)，2.78 (ddd，0·5Η)， 3.04 (ddd，0.5H)，3.62-3.94 (m，3H)，3.71 (s，3H), 4.21-4.51 (m，2H)，4.59-4.85 (m, 4H)，5.46 (s，0.25H), 5.52 (s，0.25H)， -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------••裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 134 五、發明說明（） 5.63 (d，0.4H)，5.67 (d，0·1Η)，7.17-7.45 (m，5H)，7.45-7.65 (m，2H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非纟竟像異構物之混 合物）15.06、15.39 分。LC-MS (ES+) m/e=538 (M+H)。 4-·乙醯基胺基·3·氣苯甲鲮之製備 在4_胺基氣苯甲酸（1〇·〇克，583毫莫耳）在無水 TH.F(l〇〇毫升）之溶液中，加入乙醯氣（2〇·7毫升，291.1毫 莫耳）及溶液在寘溫下攪拌48小時。溶劑經蒸發及自己燒 沉澱之產物然後經過濾及乾燥，得到白色固體（丨173克， 94%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) J 2.28 (s，3H)， 7.92 (dd，1H)，7.99-8.16 (m，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱） 7.84 分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[l-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_ 複私（2 -字氧基-5 -氧四氫吱喃-3-基）醯胺](78)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自75和4 -乙醯基胺基-3 -氣苯甲酸，根據用以製備％之 程序製備，得到標題化合物（146毫克，19%產量）。ιΗ_ NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.28-1.52 (m，3H)，1·68-2·38 (m， 4H)，2.20 (s，3H)，2.41-2.88 (m, 1.5H)，2.96-3.10 (m，〇·5Η)， 2.96-3.10 (m，〇.5H)，3.43-3.75 (m，1Η)，、3·80-3·96 (m，1H)， 4·25_5.〇〇 (m，％H)，5.42-5.54 (m，0.5H)，5.63-5.78 (m，0.5H)， -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐j " 1243828 A7 B7 135 五、發明說明（） 7.13-7.48 (m，0.5H)，7.79-8.14 (m，2'5Η)，8·56-87〇 (m 0.5Η)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合 物）8.64 分。LC-MS (ES+) m/e=571.2 (M+H)。
[1-[2-(3」異丙氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧酸 芊氧基_5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺](79)。 · 自75和3-異丙氧基苯甲酸根據用以製備76之程序製備， 得到標題化合物（120毫克，58%產量）。j-NMR (500 MHz， CD3OD)，d 1.27 (d, 6H)，1.33-1.52 (m，3H)，1.69-2.31 (m，4H), 2.49 (dd, 0.3H), 2.63 (dd, 0.7H), 2.78 (dd? 0.7H), 3.03 (dd, 0.3H), 3.43-3.73 (m, 1H), 3.78^3.94 (m, 1H), 4.27-4.47 (m, 2H), 4.47-4.87 (m, 4H), 5.47 (s, 〇.7H)? 5.53 (d, 0.3H), 5.64 (d, 0.8H), 5.72 (d, 0.2H), 6.98-7.12 (m, 1H), 7.19-7.47 (m, 9H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合 物）14.54、14.85 分 〇 LC-MS (ES+) m/e=538 (M+H) 〇 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A? B7 136 五、發明說明（） 喳嗓啉-2-羧酸{2-[2-(2-苄氧基-5-氧啊氫呋喃_3·基胺甲 酸）吡洛啶-1 -基]-1 _甲基2 -乙氧乙基}醯胺（8〇)。 自75和喹喏啉羧酸得據用以製備7 6之程序製備，得到 標·題化合物（122毫克，60%產量）。^-NMR (500 MHz， CD3OD) d 1.12-1.67 (m，3H)，1.68:2.34 (m，4H)，2.35-2.70 (m，0·85Η)，2.70-2.95 (m，0.75H)，3.06*(dd，0.4巧），3·41·3·49 (m，2Η)，4·18-5·Ό3 (m，6H)，5.47 (d，0.5H)，5.55,（d, 2H)， 5.67 (dd，1H)，5.71 (dd，0·3Η)，7.03-7.53 (m，5H), 7.80-8.06 (m，2H)，8.06-8.34 (m，2H)，9.43-9.48 (m，1H)。分析級 ( HPLC♦(氨基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）9.06分。LC· MS (ES+) m/e=532.5 (M+H) 〇
[l-[2-(3 -卞乳基-4·甲氧基字酿基胺基）丙醯基]p比洛淀- 2-羧酸（2 -芊氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（81)。 自75和3 -苄氧基-4·甲氧基苯甲酸根據用以製備76之程 序製備，得到標題化合物（142毫克，58%產量）。iH-NMR (500 MHz, CD3OD) ci 1·14 (d，0.3H)，1.27-1.52 (m，2·7Η)， 1·ό6-2.30 (m，4H)，2·47 (dd，0·4Η)，2.59 (dd，0·6Η)，2.77 (dd， 〇·6Η)，3.02 (dd，0.4Η)，3.41-3.72 (m，1Η)，3.72-3.99 (m, 2Η)， -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 137 五、發明說明（） 3.86 (s，3H)，4.19-4.86 (m，5H)，4.99-5.15 (m，2H)，5.45 (m， 0·8Η)，5.65 (m，1·2Η)，6·?8 (dd，1H)，7.11-7.63 (m，12H) 0 分’析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物。 12.28、12..44 分。LC-MS (ES+) m/e，=616.3 (M+H)。 4 -晞丙氧基-3,5 -二曱基苯甲酸。 · 4 -羥基-3,5-二甲基苯曱酸（3.32克，20毫莫耳）、烯丙 基漠（7.26克，60毫莫耳）、苄基三乙基銨氣化物（455毫 克’ 2¾莫耳）和1^2(：03(6.9克，50毫莫耳）在DMF(50毫 升）之·尨合液在室溫下攪拌1 6小時。混合液以乙·酸乙酯 (200毫升）稀釋，以水、鹽水清洗。有機層在Na2s〇4中脱 水，過濾及在眞空中蒸發，得到5.3克、酯爲油。酯以
NaOH(5克，125毫莫耳）在水/甲醇（5〇毫升/5〇毫升）中迴 »· s 流6小時。混合液在眞空中蒸發除去曱醇及生成之溶液以 水（200毫升）稀釋，以乙酸乙酯/己烷（3〇毫升/7〇毫升）清 洗。水層在0 C下以濃H C1溶液酸化至p Η 2。生成之沉澱物 由過濾收集及以水清洗，在高眞空下乾燥，得到3 86克（產 量 94%)標題化合物。W-NMR (500 MHz，CDC1J 6 2.33 (s， 6H)，4.35-4.37 (m，2H)，5.28-5.30 (m，H)，5.42-5.46 (m，H)， 6·07-6·15 (m，H)，7.79 (s，2H);在分析級HPLC 上之滯留時 間；11.28 分；LC-MS : m/z=205 (M-H+)。 -----------裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項爯填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·[2β(4-烯丙氧基-3,5-二氯芊醯基）丙醯基]吡咯啶-2-羧 酸（2-卞氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（82)。
自75和烯丙氧基-3,5 -二氯苯曱酸根據用以製備76之 心爷製備·，得到標題化合物（208·毫克，47%產量）。1^!-NMR (50G MHz，CDC13) d 1.05-1.58 (m, 3H), 1.68-3.21 (m, 7H), 3.39-3.90 (m? 3H)? 4.05-5.01 (m? 6H)9 5.22-5.62 (m, 3H)? 6.04-6.25 (m，1H)，6.94-7.63 (m，8H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）（2，非鏡像異構物之混合物）9.69、9·89分。LC-MS (ES+).m/e=604.2 (M+H)。
1-[2-(3,5 -二氣-4-羥基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧 酸（2 -苄氧基_5_氧四氫吱喃-3-基）醯胺（83)。 _· 140毫克82之樣品（0.23毫莫耳）經溶於CH2C12 (4毫升）及 以 DMBA(35.4 毫克，0.26 毫莫耳）和 Pd(PPh3)4(32 毫克， 0.028毫莫耳）處理。溶液在0°C下攪拌1 5分，溫至室溫2小 時，然後以CHbCh稀釋及以水（2x)和鹽水清洗。溶劑在眞 空中濃縮及殘留物由快速層析法在矽膠上純化，使用 MeOH/CH2Cl2(l/99至3/97)，得到標題化合物（93 2 毫 克，71%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) β 1.16 (d， 0.25Η), 1.28_1·49 (m，2.75Η)，1.63-2.33 (m，4Η)，2·48 (dd， -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 139 0·4Η)，3·39·3·59 (m，0.2H)，3.60-3.73 (m，0.8H)，3.73-3.96 (m，1H)，4.24-4.48 (m，2H)，4.57-4.92 (m，7H)，5.44 (s，0.4H)， 5.50 (d，0.4H)，5.64 (d，0.8H)，5.75 (d，0.5H)，7.16-7.43 (m， 5H)，7.78-7.89 (m，1.6H)，8.40-8.63 (m，0·4Η)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）11.57、 11.82 分。LC-MS (ES+) m/e=564.1 (M+H)。 B4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(2-苄醯基胺基丙醯基）吡咯啶-2-羧酸（2-苄氧基-5 -氧 四氮咬喃-3-基）驢胺（84)。 自75,苄醯氯根據用以製備76之程序製備，得到標題化 合物爲無色油（8毫克，38%產量）。1H-NMR (500 MHz， CD3OD) ά 1·35·1·54 (m，3Η)，1.72-2.30 (m，4Η), 2.42-2.70 (m, 1.3H), 2.74-2.84 (m, 0.5H), 3.03 (dd, 0.2H), 3.41-3.75 (m, 2H)，3.81-3.96 (m，1H)，4.22-4.86 (m, 4H), 5.46 (s，0.3H)， 5.51-5.54 (m，0.1H)，5.66 (d，0.5H)，5.72 (d，0.1H)，7.20-7.57 (m，7H)，7.77-7.89 (m，2H)，8.42-8.67 (m，1H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）15.23、 15.67 分0 LC-MS (ES+) m/e=48 ]L2 (M+H) 〇 · -142 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7B7 Ϊ243828 五、 發明說明（ 40>
異ν»奎琳-1-獲酸{2-(2-^7氧基-5-氧四氫吱喃_3_基胺甲酉盔 基）^*7各淀-1·基]-1_曱基·2_乳乙基]酿胺（85)。 自75和1-異喹啉羧酸根據用以製備76之程序製備，得到 標題化合物（732毫克，5.3 %產量）。1 H-NMR (500 ΜΗζ， CD3〇D) β 1.22-1.56 (m,,3H)? 1.70-2.34 (m? 4H), 2.43-2.71 (m，0·9Η)，2.73-2.89 (m，0·5Η)，3.06 (ddd，0·6Η)，3.42-3.81 (m，2H)，3.84-4.01 (m，1H)，4.29-5.00 (m，5H)，5.47 (d， 0.65H), 5.55 (s, 0.3H), 5.67 (d, 0.8H), 5.72 (d9 0.25H), 7.21- 7.43 (m, 5H), 7.49-7.83 (m? 2.8H), 7.8.8-8.04 (m? 1.8H), 8.45- 8·54 (m，0·8Η), 8·97_9·06 (m，0.6H)。分析級 HPLC(2 種非 鏡像異構物之混，合物）15.71、16.04分。LC-MS (ES+) ♦ m/e=5.31.2 (M+H) 〇 ^
l-[2-(4-胺基-5-氣-2 -甲氧基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -複酸（2 -节氧基-5-氧四氫咬喃-3·基）醯胺（86) *。 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^~__B7____ 五、發明說明（1 自75和4 -胺基_5·氣-2 -甲氧基苯甲酸根據所用爲76之程 序製備，得到標題化合物（330毫克，61%產量）。h-NMR (500 MHz, CD3OD) ά 1.22 (d, 0.25H), 1.29-1.50 (m5 0.75H), 1.68-2.36 (m，4H)，2.38-2.89 (m，1.5H)，2.94-3.14 (m，0·5Η)， 3·37-3·98 (m，6H)，4.27-4.98 (m，6H)，5.44-5.50 (m，0.4H)， 5.53-5.56 (s，0.1H)，5.60-5.75 (m，0.5H)，6.50(s，lH)，7.17-7.45 (m，4H)，7.73-7.90 (m，1H)，8.49-8.70 (m，1H)。分析級 HpLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）16.39、 16.82 分。LC-MS (ES+) m/e=559.2 (M+H)。
1 - [ 2 · (4 -乙醯基.胺基-5_氯-2-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基] 外匕洛淀-2 -羧酸（2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃-3 -基）醯胺 (87)。 自75和4 -乙酸基!胺基-5-氣-2-甲氧基苯甲酸根據·所用爲 76之程序製備，得·到標題化合物（364毫克，64%產量）。 H-NMR (500 MHz, CD3OD) ά 1.20-1.27 (m, 0.25), 1.35-1.49 (m，〇·75Η)，1.72-2.30 (m，4H)，2.23 (s，3H)，2.42-2.58 (m, 0.6H), 2.59-2.68 (m, 0.5H), 2.73-2.86 (m, 0.7H), 2.99-3.11 (m5 0.7H), 3.41-4.07 (m, 5H), 4.29-4.97 (m, 5H)? 4.79-5.56 (m，0.5H)，5.65-5.73 (m，0.5H)，7.18-7.44 (m，4.3H)， -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7
吡啶-2-羧酸{2-[2-(2·芊氣其$ L l 丁虱基·5·巩四虱呋喃-3-基胺曱醯 基）吡咯啶基]-i-曱基·2·氧乙基丨醯胺（88)。 自75和吡啶-2-羧酸根據所用爲％之程序製備，得到標 題化合物（233 毫克 ’42% 產量）q1h_Nmr(5〇〇mHz、， 142 五、發明說明（） W0-8.09 (m，2Η)’ 8.71·8 85 (m，〇 7h) ^ 分析級 HpLc(氰基 官柱）㈣非鏡像異構物之混合物）ΐ5 6ι、MW分。lc_ MS (ES+) m/e=601.l (M+H) 〇 CD3OD) ^ 1.30-1.59 (m, 3H), 1.68-2.36 (m, 4H), 2.39-2.57 (m, 0.6H), 2.57-2.69 (m, 0.35H), 2.71-2.87 (m, 〇.4H), 3.05 (dd，0.65H)，3.39-3.93 (m，3H)，4.24-4.99 (m，5H)，5 49_5 55 (m，0.8H)，5.63-5.77 (m，1.2H)，7.17-7.46 (m，5H)，7 49 7 6〇 (m，1H)，7.89-7.99 (m，1H,)，8.03_8.12 (m，m)，8 58 8 67 加， 1H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物j 8.63 分。LC-MS (ES+) m/e=481.3 (A+H) 〇
Cl , 89 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I243828 A7 B7 五 '發明說明\ 143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1β[2_(4 -胺基-3,5-二氯苄醯基胺；^)丙醯基]吡咯啶_2-竣 酸（2-芊氧基-5-氧四氫吱·喃-3-基）醯胺（89)。 自75和3，5 -二氯-4-胺基苯甲酸根據所·用爲76之程序製 備’得到標題化合物（162毫克，70%產量）。1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.21-1.58 (m, 3H), 1.58-2.37 (m, 4H), 2.37-3.13 (m, 2H), 3.43-3.74 (m, 1.5H), 3.77-3.94 (m, iH), 4.28- 4.51(m，1.5H)，4.50-5.01(m，3H)，5.41-5.77(m，lH)，7.15-7.49 (m，5H)，7·66·7·88 (m，2H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）（2種非鏡像異構物之.混合物）8 36分。[e-MS (ES+) m/e=563.2 (M+H)。
l-[2-(4 -甲氧基爷醯基胺基）丙醯基]p比p各淀-羧酸（2-爷 氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（90)。 自75和4 -甲氧基字醯氣根據所用爲76之程序製備，得到 標題化合物（404 毫克，50%)。iH-NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 119 (d, 0.3Η), 1.29-1.58 (m? 2.7H), 1.58-2.38 (m, 4H), 2.43-2.69 (m，1H)，2.74-2.86 (m，0.6H)，2.99-3.11 (m，〇·4Η)， 3.39-3.75 (m, 1.5H)； 3.77-3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.29- 4.94 (m，4.5H)，5.45-5.55 (m，4.5H)，5:63-5.71 (m，〇.5H)， 5.73 (d，0:1H)，6.85-7.09 (m，2H)，7.19-7.44 (m，4H)，7.73- -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 124382,8 A7 B7 ' 144 五、發明說明（） , 7·92 (m，2H)，8.26-8.44 (m, 1H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）（2種非鏡像異構物之.混合物）15.18、15.65分。LC-MS (ES+).m’/e=510.2 (M+H) 〇 ·
l-{2-[(9 -氧- 9H -苐-4·談基）胺基]丙驢基比洛淀叛酸 (2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（91)。 ： 自75和9·氧- 9H -苐羧酸根據所用爲76之程序製備，得 到標題化合物（403毫克，44%產量）。1 H-NMR (500 MHz， CDC13) β 1.38-1.59 (m，3H)，1.75-2.37 (m，4H)，2.43-2.59 (m， 0.65H)，2.59-2.72 (m，0.35H)，2.79-2.89 (m，0.35H)，3.01- 3.11 (m, 0.65H), 3.68-3.86 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 1H), 4.35- 5·03 (m，7H), 5.42-5.90 (m，1H)，7.06-8.00 (m，12H)。分析 級HPLC (氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）12.30分。 LC-MS (ES+) m/e=582.1 (M+H)。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-[2-(3,5-二氣-4-曱氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2_ -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 __ B7 __ 145 五、發明說明（） 羧酸（2_苄氧基_5_氧四氫呋喃_3_基）愈胺（9 2 )。 自75和3,5-二氣-4-甲·氧基苯曱酸根據所用爲76之程序 . 製·備，得到標題化合物ί；364毫克，46%·產量）。W-NMR (500 MHz, CD3OD) ci 1.17 (d, 0.25H), 1.28-1.53 (m, 2.75H), 1.64-2.33 (m，4H)，2.39-2.94 (m，1·5Η)，2.94-3.12 (m，0.5H)， 3.41-3.74 (m，2H.)，3.74-4.00 (m，1H)，3.91 (s，3H)，4.26-5.02 (m，5H)，5.42-5.81 (m，1H)，7.08 (d，0.4H)，7.21-7.43 (m， 4.6H)，7.53-7.69 (m，0.8H)，7.85-7.97 (m，1·2Η)。分析級 HPLC (氰基管柱）(’2種非鏡像異構物之混合物）丨〇.·79分。 LC_MS (ES+) m/e=578.2 (Μ+Η) 〇 -----------t----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喹淋-6-羧酸{2-(2 -芊氧基·5 -氧四氫呋喃-3-基胺曱醯基） 吡咯啶-1 _基卜1 -甲基-2 -氧乙基}醯胺（9 3 )。 自7 5和6 -喹啉羧酸根據所用爲7 6之程序製備，得到標題 化合物（344 毫克，7 1%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) ί 1.11-1.58 (m，3H)，1.69-2.40 (m，4H)，2.42-3.15 (m，2H)， 3.80-4.01 (m，1H)，4.29-4.99 (m，5H)，5.44-5.54 (m，0.5H)， 5.63-5.73 (d，0.4H)，5.73-5.79 (d，0.1H)，7.18-7.43 (m，5H)， 7.56-7.67 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13-8.25 (m, 1H), 8.40-8.56 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l243828 A7 x 心 146 &、發明說明（）
(m，2H)，8·88_8·99 (m，1H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2 種 非.鏡像異構物之混合物:）10.27、10.50分。LC-MS (ES+) m/e=531.2 (M+H) 〇 反應圖式XVII
CbZs.,
94 co2h ϋ r'.n C02Bu-t 95
° C〇2H 〇 nn C〇2Bu-t 97 9$ Η2Ν^γ^ °^Re ^
Ra -----------Aw --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-(2- +氧基羰基胺基丙Si基）各淀-2-複酸第三丁基g旨 (95) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據在皮爾•雪華里特、帕特里克•加洛斯特、爸爸拉 •馬扭渥斯卡和琴•馬提里兹在四面體信函，3 4卷，
7409-7412，（ 1993 )中所述之方法製備。cbZ-ala-pro-〇H (10.0克，31.2毫莫耳）、第三丁基溴（1&0克，1 η莫耳）、 氣化苄基三乙基銨（7·ιι克，M·2毫莫耳）和k2C〇3(180 149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Ϊ243828 A7 B7 五、 發明說明（ 147 克’ 1·3,0莫耳）在n，N-二甲基乙醯胺（·〇ΜΑ)(225毫升）之 處合液在5 5 °C下攪拌2 4小時。反應混合液經冷至室溫及以 1升冰水稀釋，以乙酸乙酯（2〇〇•毫升χ3)萃取。有機層在無 水NaaSCU中脱水，過濾在眞空中蒸發，得到14克油，其 由快速層析法純化，使用己烷/乙酸乙酯（9 5 / 5至5 0 / 5 0 )， 得到11·73克（產量99.7%)標題化合物爲澄清油。1H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.25-1.50 (m，12Η)，1.85-2.25 (m， 4H)，3.42-3.70 (m，2H)，4.25-4.57 (m，2H)，5·07-5·11 (m，2H)， 5 ·69 (d，H)，7.28-7.3 8 (m，5H);在分析級 HPLC 上之滯留時 間·· 11.07 分；LC-MS : m/z=377 (M+H+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CO2B u-t 96aTX=CI, Y=NH2, 2=H 96b, X=C|, Y=AcNH, Z=H 96c. X=CI, Y=AcNH, 2=CH30
97a. X=CI. Y=NH2· Z=H 97b, X^CI, Y=AcNH( Z=H 97c, X=CI, Y=AcNH, 2CH30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸第 三丁基酯（96a)。 在95(10.50克，27·9毫莫耳）在MeOH(100毫升）之溶液 中，加入10% Pd/C(5.00克）在EtOAc(50毫升）之懸浮液。 混合液在Η 2下攪拌4 8小時，經梦藻土過濾及溶劑經蒸發至 生成蠟狀固體。此經溶於CH2C12(100毫升）和DMF(50毫 升）及溶液經冷至0°C。加入4-胺基-3-氯苯甲酸（5.82克， •150- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 148 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27.2 毫莫耳），〇ΙΕΑ(14·58 毫升，83.7 毫莫耳），HOBT (3.77克，27.9毫莫耳）和EDC(6.68克，34.8毫莫耳）及溶液 在〇 °C下攪拌1 5分，然後在室溫下2 4小時。反應混合液以 EtOAc稀釋，以 NaHS04 (2x)、10% NaHC03(2x)和鹽水清 洗，然後在MgS04中脱水，過濾及蒸發。粗產物由快速管 柱層析法純化，使用CH2Cl2/MeOH(99/l至97/3%)，生 成標題化合物爲白色固體（7.75克，70%產量）。h-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.27-1.67 (m, 12H), 1.82-2.14 (m, 4H), 3.48-3.85 (m，2H), 4·26-4·53 (m，3H)，4·81-4·98 (m，1H)， 6.71 (d，1H)，7.15 (m，1H)，7.50 (dd，1H)，7.75 (d，1H)。分 析級HPLC 10.83 分。LC-MS (ES+) m/e=396.3 (MH+)。 l-[2-(4 -胺基-3-氣爷酿基胺基）丙酿基]峨洛咬-2-叛酸 (97a) 〇 自96a由TFA/CH2C12之處理製備。完全反應後，溶劑在 眞空中除去及殘留物自甲苯重複濃縮。生成之殘留物在眞 空中乾燥至恆量。 -乙醯基胺基-3 -氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-叛紅弟三丁基g旨（96b)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印-M 自95和4 -乙醯基胺基-3_氯苯甲酸根據所用爲96a之方法 製備，得到標題化合物爲白色固體（9· 18克，77%產量）。 ^-NMR (500 MHz, CD30D) ^ 1.30-1.62 (m, 12H), 1.85- 2·16 (m，3H)，2.16-2.44 (m，1H), 2.27 (s，3H)，3.47-3.83 (m， 2H)，4.34-4.54 (m，1H)，4.89 (m，1H)，7.27-7.39 (m，1H)， 7.59-7.71 (m，2H)，7.83-7.97 (m，1H)，8.47 (d，1H)。分析級 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 149 五、發明說明（） HPLC 9.43 分。 1-[2-(4 -乙醯基胺基_3_氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸（97b)。 自96b由TFA/CH2C12之處理製備。完全反應後，溶劑在 眞空中除去及殘留物自甲苯重複濃縮。生成之殘留物在眞 空中乾燥至恆量。 4 -乙酿基胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸。 4 -乙醯基胺基-5-氣-2-甲氧基苯甲酸甲基酯（2.09克， 8.11毫莫耳）經溶於MeOH( 110毫升）及加入LiOH溶液 (25.48毫莫耳在30毫升，1 : 1 MeOH : H20)及溶液在室 溫下攪摔6小時。溶劑在眞空中濃縮，加入Et0Ac及有機層 以0.5當量濃度HC1清洗，然後以飽和NaHC03(2x)萃取。 水層以12當量濃度HC1酸化至pHl及生成之沉澱物萃取入 CH/丨2。合併之萃取液在無水Na2S04中脱水，過滤及蒸 發，得到標題化合物爲白色固體（0.933克，50%產量）。 j-NMR (500 MHz，CDC13) d 2.31 (s，3H)，4.10 (s，3H)， 7.78-7.92 (br s，1H)，8.17 (s，1H)，8.45 (s，1H)。分析級 HPLC 5.62 分。 l-[2-(4 -乙醯基胺基-5-氣-2-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基] 吡咯啶-2 羧酸第三丁基酯（9 6 c )。 在95 ( 1.534克，4.07毫莫耳）在MeOH(40毫升）之溶液 中，加入10% Pd/C (650毫克）及混合液在H2下攪拌2小時。 懸浮液經石夕、藻土過濾、及蒸發，得到黃色油。此允許與4 -乙 醯基-5-氣-2·甲氧基苯甲酸反應，接著所用以製備96a之 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !243828 A7
五、發明說日月（1 心序’得到標題化合物（497毫克，52%產量）。1h_NMR (500 MHz, CD3OD) ci 1.46 (d? 3H), 1.49 (s, 9H)? 1.80-2.01 (m，3H)，2.19-2.40 (m，1H)，2.22 (s, 3H)，3.58-3.72 (m，1H)， 3.78-3.89 (m, 1H), 3.98-4.09 (s, *3H)? 4.31-4.45 (s, 1H), 4.78-4·95 (m，1H)，7.89-8.10 (m, 2H)。分析級HPLC 11.31 分。 ^[2-(4 -乙醯基胺基_5-氯_2 -甲氧基苄醯基胺基）丙醯基] 吡咯啶-2-羧酸（97c)。 自96c由TFA/CH2C12處理製備。完全反應後，溶劑在眞 二中除去及殘留物自甲苯重複濃縮。生成之殘留物在眞空 中乾燥至怔量。 ·
1-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶—2 -羧酸 (5·氧_2_苯乙氧基四氫呋喃_3·基）醯胺（98a)。 在（5 -氧-2-苯乙氧基四氫吱喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯 (194毫克，〇·54毫莫耳）（如所述爲（40)製備，使用苯乙醇） 在典水CH2C 12(5毫升）在〇°C之溶液中，加入DMBA ( 196毫 克，1.26毫莫耳）和pd(pph3)4(32毫克，0.03毫莫耳）。溶 液經攪拌I5分及97a(自90a由TFA在CH2C12處理製備） (166毫克，0.49毫莫耳）和DIEA(680微升，3.90毫莫耳）在 CH2C12(2毫升）之溶液然後加入H〇Bt(98毫克，0.73毫莫 • ^ -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^~' 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 151 五、發明說明（） ϋ · . 耳）和EDC( 122毫克，0.63毫莫耳）。溶液在〇°c下攪掉15 分’然後在室溫下1 8小時。溶劑在眞·空中’除去及殘留物溶 於EtOAc，然棱以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和 NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。在無水Na2S04中脱水及蒸發， 得到橙色固體，，其由快速管柱層析法純化，使用 嚤 CH2C!2/MeOH(9 9yf 1至97/3%)，生成標題化合物爲白色 固體（190毫克，73%產量）。111"]^11(50〇]^112，€0300)6 1.29 (d, 0.6H), 1.41 (d, 2.4H), 1.78 (m? 1H), 2.08 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H)5 2.94 (t, 2H), 3.53 (m? 0.3H), 3.67 (m，0.8H)，3.85 (m，2H)，3.96-4.08 (m，1H)，4.40 (m， 2H)，4.62 (m，1H)，4.67-4.79 (m，1H)，5·57 (d，0.7H)，5.60 (d， 0.3H)，6.78 (dd，1H)，7.21 (m，5H)，7.58 (m, 1H)，7.79 (m， 1H)，8.26 (d，1H)。分析級HPLC 14.52 分。LC-:MS (ES+) m/e=543.2 (MH+)。
1-[2-(4-胺基-3·氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2-羧酸 (2-苄氧基-5-氧四氫呋喃-^基）醯胺（98b)。 係自（2-芊氧基-5-氧四氫味喃-3·基）胺甲酸烯丙基酯 (4 0 )之同侧非鏡像異構物和9 7 a，依循所用爲9 8 &之方法 製備。標題化合物經分離爲淡黃色固體（72〇毫克，51%產 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 82 8 432 A7B7 五、發明說明（1气 量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) d l.t6 (d，0.5H)，1.40 (d, 2.5H)，1.64-2.25 (m，4H)，.2.61(dd，lH)，2.79(dd，lH)，3.37· 3.59 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 1H), 3.77-3.92 (m, 1H), 4.29-4.47 (m，1H)，4.47-5.02 (m，4H)，5.48 (s，0.5H)，5·66 (d，1H)， 5.68 (d，0.5H)，6.79 (d，1H)，7.17-7.52 (m，5H)，7.48-7.62 (m， 1H)，7.68-7.83 (m，1H)。分析級HPLC 15.98 分。LC-MS (ES+) m/e=529.2 (MH+)。
， 1-[2-.(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶- ·2 -羧酸 (2 -芊氧基-5-氧四氫呋喃·3 -基）醯胺（98c)。 自對側-(2-苄氧基-5-氧四氫呋喃=3-基）胺甲酸烯丙基酯 (4 0)和9 7 a，依循所用爲9 8 a之方法製備。標題化合物經 分離爲白色固體（186.6毫克，46%產量）。1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.30-1.52 (m? 3H), 1.76-2.33 (m5 4H), 2.41- 2.59 (m，1H)，2.90 (dd，0.15H)，3·04 (dd，0.85H)，3.44-3.75 (m，1.5H)，3.82-3.95 (m，1H)，4.27-4.42 (m, 2Η)，：4·42·4·56 (m，0.5H)，4.56-4.86 (m，4H)，.5.42-5.55 (m，1H)，6.79 (d， 1H)，7.21-7.42 (m，4.6H)，7.54-7.63 (m，1·4Η)，7.76麵7.83 (m， 0·65Η)，8.60-8.68 (m，0.35H)。分析級 HPLC 15.19 分。LC- -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 153 五、發明說明（） MS (ES+) m/e=529.3 (MH+) 〇
2-[乙氧基-5·氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基醋。 自3 -晞丙氧基羰基胺基-4-經基丁酸第三丁基醋如所述 爲（40)地使用乙醇製備。層析法使用己燒/乙酸乙酯（95/5 至80/20) ’付到0.94克對側- 2- (乙氧基_5_氧四氫吱喃·3_ 基）胺曱酸烯丙基酯（較高之Rf)、. 1·96克同側非鏡像異構物 (較低之Rf)和8.08克非鏡像異構物之混合物（總產量 6 0%)。W-NMR (500 MHz，CDC13)爲對侧非鏡像異構物： β 1.13-1.31 (m，3H)，2.31-2.45 (m，1H)，2.92-3.08 (m，1H)， 3.52-3.72 (m，1H)，3.78-3.92 (m，1H)，4.10-4.25 (m，1H)， 4.45-4.70 (m, 2H), 5.00 (bs, 1H), 5.12-5.45 (m, 3H), 5.80-5.95 (m，1H);爲同側非鏡像異構物1.13-1.35 (m, 3H)， 2·38-2·50 (m，1H)，2.75-2.92 (m，1H>，3.60-3.73 (m, ιΗ)， 3.82-3:95 (m，1H)，4.40-4.70 (m，3H)，5.10-5.52 (m，4H)， 5.80-5.94 (m，1H) ; LC-MS : m/z= 230 (M+H+)爲兩種非鏡 像異構物。 l-[2-(4 -胺基-3-氣苄醯基胺棊）丙醯基]说洛淀一2 -幾酸 (2 -乙氧基-5-氧四氫咬喃-3-基）酿胺（98d)。 自（2 -乙氧基_5·氧四氫呋喃-3·基）胺曱酸烯丙基酯和 -156- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^—J 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 154 五、發明說明（） 9 7 a，依循所用爲9 8 a地製備。·標題化合物經分離爲白色固 體（175 毫克，77%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3〇D) d 1.13 (t, 0·5Η)，1'·23 (t，2:5H)，1.36 (d, 0·5Η)，1.44 (d，2·5Η)， 1.75-2.38 (m，4H)，2.56 (dd，1H)，2.76 (dd，1H)，3.45-3.97 (m， 5H)，4.47 (dd，1H)，4.59-4.67 (m，1H)，4·74 (q，1H)，5.55 (d， 0.2H)，5.56 (d，0.8H)，6.75-6.82 (m，1H)，7·56 (dd，1H)，7.77 (d，1H)，8.39 (d，1H)。分析級 HPLC 8.17 分。LOMS (ES+) m/e=467.4 (MH+)。
(2-環戊氧基-5_氧四氫呋喃基）胺甲酸烯丙基酯。 自3 -烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述 爲40地使用環戊醇製備，得到標題化合物爲非鏡像異構物 之混合物。快速管柱層析法使用己烷/Et〇Ac(9〇/1〇至 80/20)，得到標題化合物之同側非鏡像異構物：同側非鏡 像異構物1H-NMR (500 MHz，CDCl3)d 1.5-2.0 (m，8H)兄 2.45 (dd，1H)，2·81 (dd，0·9Η)，3.0 (dd，0·1Η)，4·31 (m，1H)， 4.59 (m，4H), 5.23 (m，ih)，5.32. (m，1H)，5.45 (s，〇·1Η)，， 5·5 1 (s，0.9H)，5.92 (m，1¾) ppm ;對側非鏡像異構物丨 η· NMR (500 MHz，CDC13) d 1·50 (m，2H)，1·67 (m，6H)，2 % •-----------111^ 裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1 -157- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱)：-— ----_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 Α7 __' Β7 155 五、發明說明（） · (d，1H)，2.8 (dd，0.08H)，2.96 (dd，0.92H)，4.13 (m，lH)，4.25 (m，1H)，4.55 (br，2H)，5.20 (d，1H)，5.30 (m，2H)，5.43 (s， 0.92H)，5·5 (d，0.08H)，5.89 (s，1H) ppm。· 卜[2-(4-胺基-3_氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2 -環戊氧基-5-氧四氫吱喃_3·基）醯胺（98e)。 自（2-環戊氧基-5 -氧四氫呋喃_3_基）胺甲酸烯丙基酯和 9 7 a，依循所用爲9 8 a之方法製備，得到標題化合物（28〇毫 克，5 1 % 產量）。1 H_NMR (5〇〇 MHz，CD3〇D) j i 38 ⑷ 0·5Η)，1.44 (d，2.5H)，1.49-2:35 (m，12H)，2.47 (dd，0·7Η)， 2.56 (dd, 0.3H), 2.75 (dd? 0.3H)? 2.81-2.88 (m, 0.1H), 2.97
(dd，0.6H)，3.47-3.76 (m，〇.2H)，3.82-3.96 (m，1H)，4·10·4·40 (m，2H)，4.40-4.46 (m，1H)，5.44 (d，0.5H)，5.50 (d，0·2Η)， 5·65 (d，0.3H)，6.79 (d，1H)，7.54-7.64 (m，1H)，7·78 (d，1H)， 8.21-8.31 (m，1H)。分析級 HPLC 15.02、15.34 分。LC-MS (ES+) m/e=507.3 (MH+)。
自3-烯丙氧基羰基胺基·4-羥基·丁酸第三丁基酯如所述 爲40地使用環己醇製備，得到標題化合物爲非鏡像異構物 -158- 本紙張尺度適用中國風家標準（CNS)A4,規格（21〇 χ 297公爱） -----------裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 .
B 、.5 發明説明（156: 之混合物（淡黃色油）（4 ·62克’ 8 5 °/e產量）。快速.管柱層析 法使用己烷/ EtOAc ( 9 0 / 1 〇至8 〇 / 2 0 )得到3 94毫克（7 %產量） 標題化合物之同側非鏡像異構物。1 H-NMR (500 MHz, CDC13) e 1.11-2.09 (m, 1〇Η), 2.35-2.61 (dd, 1H), 2.72-2.98 (dd，1H)，3.60-3.83 (m, 1H)，4.32-4.72 (m，3H)，5.06-5.43 (m， 2H), 5.60 (d，1H)，5.82-6.03 (m，1H) 〇 l-[2-(4 -乙酿基胺基-3 -鼠卞酿基胺基）丙酸基]π比p各淀- 2-羧酸（2-環己氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98f)。 自同侧-(2 -環己氧基-5 -氧四氫呋喃-3 -基）胺曱酸烯丙基 酯和9 7 b，依循所用爲9 8 a之方法製備，得到標題化合物 (121 毫克，33% 產量）。h-NMR (500 MHz，CD30D) d 1.06-1.61 (m，9H)，1.61-2.37 (m，7H)，2·22 (s，3H)，2.52-2.81 (m，2H)，3.49-3.78 (m，2H)，3.84-3.97 (m，1H)，4.42-4.57 (m， 1H)，4.57-4.69 (m，1H)，5.67-5.81 (m，1H)，7.72-7.89 (m，1H), 7.89-8.12 (m，2H)。分析級HPLC 9.84 分。LC-MS (ES+) m/e=563.3 (MH+) o
H2N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l_[2-(4 -胺基-3-氯爷酿基胺基）丙酿基]p比洛淀-2-叛酸 (2 -壤己氧基-5-氧四氫咬喃-3-基）酿胺（98g)。 自同側-(2 -環己氧基-5 -氧四氫呋喃-3 -基）胺甲酸烯丙基 __ -159-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 ---- 1243828 A7 B7 -五、發明説明（157 ) 酉旨和97a，依循所用爲98a之方法製備”標題化合物（153亳 克，47%產量）。W-NMR (500 MHz，CD30D) d 1.06-2.38 (m，14H)，1·42 (d，3H)，2.50-2.66 (m，iH)，2.69-2.82 (dd，1H)· 3.06-3.75 (m，2H)，3.80-3.94 (m，1H)，4.40-4.52 (m，1H)， (57-4.65 (m，1H)，4.70-4.80 (m，1H)，5.72 (d，1H)，6.71 (m， 1H·)，7.50-7.63 (m，1H)，7’78 (d，0.6H)，8.42 (d，0.4H)。分析 級HPLC 10.30 分。LC-MS (ES+) m/?=521.2 (MH+)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2-(4 -胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基p比洛淀-2-羧酸 (2_乙氧基-5-氧四氫吱喃-3-基、)醯胺（98h)。 自（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯和 9 7 a，依循所用爲9 8 a之方法製備，標題化合物經分離爲白 色固體（195 毫克，82%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3〇D) d 1.32-1.55 (m，3H)，1·58-1·77 (m，3H)，1.98-2.54. (m，4H)， 2.68-2.76 (d，0.3H)，2.79-2.89 (m，0.7H)，2.96-3.10 (m，0.7H)， 3.18-3.27 (dd，0.3H)，3.72-4.18 (m，4H)，4.46-5.12 (m，3H)， 5.60 (s，0·4Η)，5·74-5·84 (m，0.6Ή)，7.03 (d，0·8Η)，7·75-7·86 (m，1H)，8.01 (d，0·7Η)，8.35 (d，0·3Η)，8.74 (d，0·2Ή) 〇 分 析級HPLC 8.31 分。LC-MS (ES+) m/e=467.3 (ΜΗ+)。 ___________ - 160 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29^J"5 " — 1243828 A7 B7 五、發明说明（158 )
---------I!裴！ (請先閱讀背面之注意事項再本耳j [5-·氧-2_(三環[3·3· 1· 1G，G]癸·2-氧基）四氫呋喃-3-基]膝 甲酸烯丙基醋。· 自3-晞丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 40使用2-金剛烷（6.21克，5當量）製備，得到標題化合物 爲淡章，色油（1.52’克，61% 產量）。A-NMR (500 ΜΗζ， CDqi3H 1.38-2.22’(m，14Η)，2.40 (d，0·2Η)，2·53 (dd，〇 7Η) 2.87 (dd，0.7Η)，2.S7 (dd，0.8Η)，3.00-3.12 (m，〇·3Η) 3 84 3.97(m，lH)，4.40-4.71:(m，3H)，5.18-5.44(m，2H) 5 53- 5.69 (m，1H)，5.82-6.02 (m，1H卜 ’ l-[2-(4 -胺基-3-氯苄Si基胺基）丙醯基]p比哈淀户酸 [5-氧-2_(三環[3.3_1.1()’()]癸-2_氧基）四氫呋喃_3_^^醯 胺(98i)。 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自[5-氧-2-(二環[3.3.1.1，°]癸_2_氧基）四氫呋喃3· 基]胺甲酸烯丙基酯和9 7 a，依循所用9 8 a之方 -。 古製備。標 題化合物經分離爲白色固體（7 6亳克，丨3 〇/〇產息 ι NMR (500 MHz, CD3〇D) d 1.38-2 22 (m 14m 。Η· 1，14H)，2·40 (d， 0·2Η)，2.53 (dd，〇·7Η)，2·87 (dd，〇·8Η) 3 〇〇们 161 - 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 159 五、發明說明（） ’ . 3.84-3.97 (m，1H)，4.40-4.71 (m，3H)，· 5.18-5.44 (m，2H)， 5.53-5:69 (m，1H)，5.82-6.02 (m，1H)。分析級HPLC。11.89 分。LC-MS (ES+) m/e=573.2 (MH+)。
1-[2-(4 -乙醯基胺基-5 -氣-2_曱氧基芊醯基胺基）丙醯基] 外匕咯淀· 2 _羧酸（2 -芊氧基-5 -氧四氫吱喃_ 3 -基）醯胺 (98j” 自同側{ 2 - [ 2 - (2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃· 3 -基胺甲醯基） 叶匕洛淀-1-基）-1-甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和 9 7 c，依循所用爲9 8 a之程序製備，得到標題化合物（222毫 克，82% 產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.23 (d， 〇·6Η)，1.42 (d，2.4H)，1.72-2.27 (m，4H)，2·23 (s，3H)，2·63 (dd, 1H), 2.77-2.88 (m? 1H), 3.43-3.52 (m, 0.5H), 3.56-3.71 (m，1.5H)，3.74-3.85 (m，1H)，3.98 (s，3H)，4.38-4.50 (m， 1.5H)，4.51-4.92 (m, 4.5H)，5.63-5.76 (m，1H)，7.23-7.40 (m， 5H)，7.97 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.69-8.80 (m，1H)。分析級 HPLC 11.63 分。LC-MS (ES+) m/e=601.2 (MH+)。 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . I I --------訂·--------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828
五、發明說明（160、
[2(4胺基_3·氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2•羧酸 (2_乙乳基_S_氧四氫呋喃-3 ·基）醯胺（98k)之合成。 自對侧（2 ·乙氧基-5 ·氧四氫呋喃-3 _基）胺甲酸烯丙基酯 和97a ’依循所用爲98a之程序製備，得到175毫克標題化 否物（59/〇) 〇 A-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) d 11(M·28 (m，3H)，1.42 (d，0·6Η), 1.46 (d，2.4H)，1.75-2.45 (m，4H)，2·45·2·70 (m，1H)，2.S0-3.05 (m, 1H)，3.50-3.95 (m， 4H)，4.20-4.75 (m，3H)，4.75-4.90 (m，1H)，5·32 (s，0.8H)， 5·38 (s，0.2H)，6.80 (d，1H)，7.55-7.84 (m，2H)。分析級 HPLC : 10.47 分。LC-MS (ES+) m/e=467.3 (M+H+)。 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l-[2-(4-胺基_3,5 -二氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧 酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（981)之合成。 自（2 -乙氧基-5_氧四氫吱喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯和1- Ϋ ' -163- f | _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 · * . A7 * —----:--—_____B7_ _ 五、發明說明（1S1) t [( 胺基·3,5 -二氯宇醯基胺基）丙酿基]p比洛淀_2_叛酸 第一丁基@旨’根據所用爲.98a之方法製備，得到158毫克標 •題化合物（5 4 % 產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 ·· 1 CDC13 : CD3OD) d 1.08.! 30 (ΐϊΐ9 3H), 1.32-1.52 (m5 3H), : 1.72-2.44 (m，4H)，2·4〇·3·〇5 (m，2H)，3.50-3.97 (m，4H)，4.25-4.70 (m， 3H)，4.70-4.86 (m，ih)，5.33 (s，0.4H)，5.47 (s, 0.1H)，5.56 (d，0.4H)，5.62 (d，0.1H)，7.50 (s，1H)，7.80 (s，1H)。分析級 HPLC : 10 84 分。LC-MS (ES+) m/e=501.2 (M+H+)。
l-[2-(4 -胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧酸 (2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98m)。 根據用以製備9 8 a之程序製備，使用Cbz - A1 a · D - pro -OH，得到230毫克標題化合物（6 9%產量）。h-NMR (500 MHz, 1 ： 1 CDC13 : CD3OD) δ 1.30 (d, 1.2H), 1.45 (d, 1.8H), 1.62-2.40 (m, 4H), 2.40-β.10 (m, 2H), 3.30-3.97 (m, 2H), 4.33-4.95 (m，5H)，5f.30 (s，0.5H)，5.68 (d，0·5Η)，6·80 (d， 1H)，7.25:7.95 (m，7H)。分析辍 HPLC : 11.56、11.91 分。 LC-MS (ES+) m/e=529.2 (M+H+) 〇 ’、 ， -164- 本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) ------------ 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 ______B7 • 162五、發明說明（）
l-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2· 羧酸（2 -芊氧基_5 -氧四氫呋喃-3_基）醯胺（98η)。 自9 7 b和同侧-(2 -苄氧基-5 ·氧四氫呋喃-3 -基）胺甲酸晞 丙酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到21〇毫克標題化 合物（64。/。產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 ·· 1 CDC13 : CD3OD) d 1.33 (d，0·6Η)，1.44 (d，2.4H)，1.68-2.40 (m，4H)，2·26 (s， 3Η)，2·55·3·05 (m，2Η)，3.40-3:90 (m，2Η)，4.20-4.95 (m, 5Η)， 5·68 (d，0.8H)，5.84 (d，0·2Η)，7.15-8.30 (m，8H)。分析級 HPLC ·· 15·67 分。LC-MS (ES+) m/e=571.1 (M+H+)。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2·異丙氧棊-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯 如所述爲化合物40使用異丙醇製備，得到3 8〇克（81 %產 量）標題化合物爲無色油。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) Θ 1.10-1.35 (m，6H)，2.32-2.60 (m，1Η)，2、·82 (dd，，0.5H)，3.02 (dd, 0.5H), 3.82-4.11 (m, 1H), 4.48-4.66 (m, 3H), 5.20-5.36 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 ___Β7___ 163 五、發明說明（） ; (m，2Η)，5.54 (dd，1Η)，5.82-6.05 (m，iH)。LC-MS (ES+) m/e=244.2 (M+H+) ° . l-[2-(4-胺基-3-氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2 -異丙氧基-5-氧四氨咬喃-3-基）酿胺（98〇)。 自97a和（2-異丙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙 基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到200毫克標題化 合物（6 6%產量）。11^1^11(500 1^112，1:1€0(：13:€0300) d 1.05-1.35 (m，6H)，1.35-1.50 (m，3H)，1.70-2.45 (m，4H)， > ! 2.45-3.05 (m，2H)，3.55-4.10 (m，3H)，4.15-4.88 (m，4H)， 5.48 (s，0.4H)，5.58 (s，0.1H)，5.64 (d，:0.4H)，5.70 (d，0.1H)， 6.78 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7.80 (s，1H)分析級 HPLC : 12.19、12.40 分。LC-MS (ES + ) : m/e=581.2 (M+H+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
l-[2-(4 -乙酿基胺基- 3,5 -二氣爷酿基胺基）丙醯基]p比p各違 -2-羧酸（2-苄氧^-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98p)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自1-[2-(4-乙酿基胺基- 3,5 -二氯亨酿基胺基）丙醯基]p比 咯啶-2-羧酸第三丁基酯和同側-(2-苄氧基-5-氧四氫呋喃- ψ 3 -基）胺甲酸烯丙棊酯，根據用以製備98 a之程序製備，得 到230毫克標題化合物（72%產量）。.h-NMR (500 MHz， 1 : 1 CDC13 : CD3OD) 1.36 (d，Ό·6ϊί)，1.47 (d，2·4Η)，1.68- -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 164 五、丨發明說明（） 1 2.47 (m，4H)，2.23 (s，3H)，2.60-3.15 (m·, 2H)，3·40_3·90 (m， 2H), 4.15-4.95 (m, 5H)? 5;68 (d/〇.8H), 5.84 (d, 0.2H), 7.20-7.98 (m，7H)。分析級HPLC : 13.07 分。LC-MS (ES+): m/e= 605.1 (M+H+)。 ------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-167- n
1-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2· 竣酸（2 -環戊氧基-5-氧四氫咬喃-3-基）醯胺（98q)。 自97b和（2 -環戊氧基-5-氧四氫吱喃-3·基）胺甲酸烯丙 基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到215毫克標題化 合物（6 9%產量）。1H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) ei.35-1.90 (m，llH)，1.90-2.35 (m，4H)，2.24(s，3H)，2.40-3.10 (m，2H)，3.50-3.95 (m，3H)，4.15-4.90 (m，3H)，5.44 (s， 0.55H)，5.56 (s，0.15H)，5·64 (d，0·22Η)，5·71 (d，〇·〇8Η)， 7.70-8.25 (m，3H)。分析級HPLC : 12.13 分。LC-MS (ES+) :m/e=549.2 (M+H+)。 本紙張'度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 • ， A7 ______- R7____. 165 " --- 五、發明說明（） 1-[2-(4-乙醯基胺基_3_氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-幾故（2 -乙乳基_5_氧四氫·吱喃_3_基）醯胺（i^Sr)之合成。 • 自97b和同側_(2_乙氧基-5-氧四氫呋喩-3-基）胺甲酸烯 丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到6 8毫克標題 化合物（24%)。i-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 ; CD3OD) d 1.13 (t，0·6Η)，1.28 (t，2·4Η)，1.38 (d，0.6H)，1.48 (d， 2·4Η)，1.75-2.40 (m，4H)，2.22 (s，3H)，2.55-2.88 (m，2H)， 3.50-3.92 (m，4H)，4.40-4.90 (m，3H)，5.57 (d，0.8H)，5·61 (d， 0·2Η)，7·60-8·20 (m，3H)分析級HPLC : 8.64 分。LC-MS :(ES+) : m/e=509.2 (M+H+)。
丨（2 -環戊i甲氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯之 製備。 ： ί 1 I ' : ；自3 _晞丙氧基羰基胺基-4 -羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 :化合物4 0地，使用環戊基甲醇（6 · 5毫升，6 0毫莫耳）製 備·，得到2.98克（5 2%總產量）標題化合物爲表異構物之混 合物。純化提供0.97,克（17%產·量）4(S)、5(R)爲無色油。 iH-NMR (500 MHz，CDC13) J 1.19 (mv 2H)，1.54 (m，4H) 1.71 (.m，2H)，2.16 (m，1H)，2.44 (dd，J=17.2，1Ό·4 Hz, 1H) --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -168-
1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 166 五、發明說明（） 2.82 (dd, J=17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J-9.3, 7.2Hz, 1H), 3.71 (dd，J=9.3, 7·2Ηζ，1H)，4.57 (m，3H)，5.32 (m，3H)，5.41 (d，J=5.2Hz，1H)，5·91 (ddt，J=17.1，10.4，5Hz，1H) ppm。 LOMS (ES+) : m/e=284。 亦分離的是表異構物混合物（0.66克，1 1 %產量及4(S )、 5(S)表異構物（1.35克，24%產量）爲壞狀固體。iH-NMR (500 MHz, CDC13) ά 1.20 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.69 (m, 2H)，2.10 (m，1H)，2.37 (d，J=8.1 Hz，1H)，2.97 (dd，J=18.0, 7.6 Hz，1H)，3.42 (dd，J=7.3，1·7Ηζ，1H)，3.49 (m，2H)，3.64 (dd，J=9.0, 7.3Hz，1H)，4.19 (br，1H)，4.55 (m，2H)，5·25 (m， 2H)，5.36 (s，1H)，5.87 (m，1H) ppm。LC-MS (ES+): m/e=284(M + H) 0 l-[2-(4 -胺基-3-氣字醯基胺基）丙驢基]p比u各咬_2_叛酸 (2 -環戊基甲氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98s)。 自97a和同側-(2-環戊氧基甲氧基-5-氧四氫呋喃-3-基） 胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到195 毫克標題化合物（5 1%產量）。iH-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) ά 1.15-1.90 (m, 11H), 1.90-2.40 (m, 5H), 2.55-2.78 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 4H), 4.38-4.92 (m, 3H), 5.53 (d，0.8H)，5.57 (d，0.2H)，6.78 (d，1H)，7.50-8.15 (m， 2H)分析級 HPLC : 10.48 分。LC-MS (ES+) : m/e = 521.2 (M+H+) 〇 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •-------I------I----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 1243828 A7 B7 167五、發明說明（）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5 -氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯 自3-烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 化合物4 0地製備，使用3 -苯基丙醇，得到1 15克（3 2 %總 產量）標題化合物爲無色油。1 H-NMR (500 MHz, CDC13) β 1.82-2.05 (m，2Η), 2.38 (dd，1Η)，2·68 (m，2Η)，2·82 (dd，1Η), 3.55-3.65 (m， 1H)，3.82-3.92 (m，. 1H)，4.48-4.72 (m，3H)， 5.12-5.59 (m，3H)，5.82-6.03 (m，1H)，7.11-7.45 (m，5H)。分 .· ‘ 析級HPLC : 9.08 分。LC-MS (ES+) : m/e=320.2 (Μ+ίΓ)。 1-[2-(4 -胺基-3 -氯苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧酸 (5_氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氫呋喃-3-基）醯胺（98t)。 自97b和同側- (5 -氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氮咬喃-3-基） 胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到200 毫克標題化合物（57%產量）。iH-NMR (500 MHz, 1 : 1 CDC13 : CD3OD) β 1.34 (d，0.6H)，1.44 (d，2.4H), 1.75-2.40 < ^ (m, 6H), 2.50-2.95 (m, 4H)5 3.47-3.95 (m, 4H), 4.38-4.82 (m, 3H), 5.52.(d，0.8H)，f5.56 (d，0.2H); 6.75-8.25 (m, 8H)。分 析鈸HPLC : 10.79 分。LC-MS (ES+)、m/e=557.2 (M+H+)。 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -170- ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4.規格（210 χ 297公釐） 1243828 A7 B7 168五、發明說明（）
:1-[2-(4 -乙酿基胺基-3-氣卞酸基胺基）丙酿基]1?比洛淀- 2-致酸（2 -環戊基甲氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98u)之 合成。 自97b和同側-(2-環戊基甲氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺 甲酸晞丙基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到215毫 克標題化合物（67%產量）。^H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) δ 1.38 (d, 0.6H), 1.47 (d, 2.4H), 1.11-1.88 (m，8H)，1.92-2.40 (m，5H)，2.24 (s，3H)，2.53-2.86 (m，2H)， 3.30-3.90 (m，4H)，4.38-4.89 (m, 3H)，5.53 (d，0.8H)，5.60 (d， :0_2H)，7.68-8.22 (m，3H)。分析級 HPLC : 9.90 分。LC-MS ;(ES+) : r^/e=563:3 (M+H+” (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l-[2-(4 -乙醯基胺基-3 -氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2- 羧酸（5 -氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氫、呋喃·3 -基）醯胺 1 (98ν) 〇’ · -171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ： 1243828 A7 B7 ，五、發明説明（169 ) 自1-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 -2-羧酸第三丁基酯和同侧-氧-2-(3·苯i基丙氧基）四氫 • 呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備98a之程序製 備，得到238毫克標題化合物（75%產量）。1 H-NMR (500 MHz, 1 ： 1 CDC13 *· CD3OD) δ 1.33 (d5 〇.6H)5 1.56 (d, 2.4H), 1.78-2.45 (m，6H)，2.27 (s，3H)，2.53-2.97 (m，4H)，3.53-3.94 (m，4H)，4.47-4.86 (m，3H)，5.53 (d，0.8H)，5.62 (d，0.2H)， 7.11-8.26 (m，8H)。分析級 HPLC : 10.27 分。LC-MS (ES+) :m/e=599.2 (M+H+) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再 1^馬本頁)
l-[2-(4 -胺基-3-三氣甲基节醯基胺基）丙醯基]?比洛淀_2_ 羧蜱（2_芊氧基_5_氧四氫呋喃_3·基）醯胺（98W)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自{ 2 - [ 2 - (2 -苄氧朞-5 -氧四氫呋喃-3 -基胺甲.醯基）吡咯 呢_.l -基]-1-曱基-2_氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和4 -胺基_ 3 -三氟曱基苯甲酸，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到 56毫克樣題化合物（48%產量）。h-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 · CD3OD) ci 1.20-1.55 (m，3H)，1.75-2.50 (m，4H)， 2.50-3.10 (m，2H)，’ 3.50-4.00 (m，2H)，4.30-5.00 (ψ，5H)， 5.42 (s，〇·4Η)，5.51 (s，0.2H)，5.62 (d，0.3H)，5.78 (d，0·1Η)， 6.84 (d5 1H)，7·20-8·15 (m，7H)·。分析級HPLC : 14.90， _ -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 ^ 170 五、發明說明（） 1 15.20 分。LC-MS (ES+) : m/e=563.2 (M+H+)。
1-[2-(3-氯-4-二甲基胺基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸（2-苄氧基-5-氧基四氫呋喃-3-基）醯胺（98x)。 自{2-[2-(2 —^氧基-5-氧四鼠咬喃-3-基胺甲酸基）口比洛 啶-1-基]-1·曱基_2_氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和3_氯-4- 二甲基胺基苯甲酸，根據用以製備98a之程序製備，得到 - 82毫克標題化合物（44%產量）。iH-NMR (500 MHz, 1 : 1 CDC13 : CD3OD) β 1.18-1.53 (m, 3H), 1.70-2.40 (m, 4H), 2.55-3.10 (m，2H)，2·84 (s，6H)，3.45-3.94 (m，2H)，4.25-4.95 (m，5H)，5.46 (s，0.3H)，5.51 (s，0.2H)，5.63 (d，0.4H)，5.73 (d，0.1H)，7·05 (d，1H)，7·15-7·95 (m，7H)。分析級 HPLC : 11.85，12.19 分。LC-MS (ES+) : m/e=557.3 (M+H+)。
1-[2·(4-二甲基胺基-3,卜二氟芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ml裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 主、發明說明（ 171 • 2-羧酸（2-苄氧基_5_氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98y)。 自{2-[2-(2 -芊氧基-5 -氧四氫呋喃-3-‘胺甲醯基）吡咯 啶-1-基]-1-甲基_2_氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和4 -二甲 基胺基-3,5-二氣苯甲酸，根據用以製備98a之程序製備， 得到106毫克標題化合物（65%產薹）。Α-ΝΜΙΙ (500 MHz， 1 ： 1 CDC13 ： CD3OD) 1.10-1.55 (m, 3H), 1:75-2.30 (m, 4H)，2·45·3·15 (m，2H)，2.84 (s，6H)，3.40-3.95 (m，2H)， 4.15-4.95 (m，5H)，5.47 (s，0.35H)，5.54 (s，0.15H)，5.67 (d， 0.4H)，5.77 (d，0.1H)，7.20-7.70 (m，7H)。分析級 HPLC : 12.21 ♦，12.51 分。L.C_MS (ES+) : m/e=559.2 (M+H+) ·〇
裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2-(4-胺基-2,3,5,6 -四氣节酿基胺基）丙酿基.]p比p各淀_ 2·複酸（2-爷氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98z)。 自{2-[2-(2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基胺甲醯基）吡哈 淀-1-基]-1-甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和4 -胺基_ 2,3,5,6 -四氟本曱酸，根據用以製備98a之程序製備，得 到5 8毫克標題化合物（7 3 %產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 ： CD3OD) δ 1.30-1.50 (m, 3H), 1.62-2.35 (m, 4H), 2.45-3.12 (m，2H)，3.50-3.90 (m，2H)，4·20-4·95 (m，5H)， 174- 1243828 A7
主、發明說明（） 5.42 (s，0.4H)，5.52 (s，0·1Η)，5·64 (d，0.4H)，5.82 (d，0.1H)， 7.25-7.65 (m，5H)。分析級HPLC : 16.56 ; 16.90 *〇LC- MS (ES+) : m/e=567.2 (M+H+)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-{2-[3·-氣-4-(2，，2-二甲基丙醯基胺基）苄醯基胺基]丙醯 基P比洛咬-2 -羧酸.（2 -苄氧基-5，氧四氫呋喃· 3 ·基）醯胺 (9 8 a a) 0 ·在981)(100¾克，〇·ΐ9毫莫耳）和叙（4_乙烯基p比淀)(2〇〇 毫克）之懸浮液中，加入三甲基乙醯氣（7〇微升，〇·57毫莫 耳）。生成之懸浮液在室溫下'授拌過夜，然後過濾及以 EtOAc(25毫升）稀釋。有機層以1〇% NaHC03(2x25毫 升）、飽和NaCl(lx25毫升）清洗，脱水（MgS〇4)及蒸發至 乾涵，在層析後得到98毫克標題化合物（85 %產:量）。1!·!-NMR (500 MHz, 1 ： 1 CDC13 ： CD3OD) ci 1.10-1.55 (m9 3H),1.38 (s，9H)，1.65-2.40 (m，4H)，2.60-3.10 (m，2H)，3.46-3.88 (m，2H)，4.20-4.95 (m，5H)，5·62 (d，0.8H)，5.78 (d，0.2H)， 7.15-8.30 (m，8H)。分析級 HPL.C : 11.82 分。LC-MS (ES+) :m/e=613.2 (M+H+) 〇 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------HI 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111 Α7
1243828 ^[2-(3 -氣-4_丙酿基胺基）苄醯基胺基）丙酿基]ρ比洛咬_2_ 羧酸（2-芊氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98 ab)。 自98b和丙醯氯，根據用以製備98aa之程序製備，得到 1〇4毫克標題化合物（95%產量）。111〜1^11(500]^1^，1:1 CDC13 : CD3OD) ά 1·16 (t，0.6Η)，1.18 (d，0·6Η)，1.27 (t， 2.4H)，1.38 (d，2·4Η)，1.72-2.35 (m，4H)，2.45-2.58 (m，2H)， 2.58-3.05 (m，2H)，3.45-3.85 (m，2H)，4.20-4.88 (m，5H) 5.64 (d，0.8H)，5.76 (d，0.2H)，7.20-8.35 (m，8H)。分析級 HPJLC : 9.89 分。LC-MS (ES+) : m/e=585.2 (M+H+)。
1 - [ 2 - ( 3 -氣-4_苯基乙醯基胺基）辛醯基胺基）丙醯棊]P比P各 咬-2-叛酸（2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃_3_基）醯胺（98ac)。 自98b和苯基乙醯氣根據用β製，98aa之程序製備，得 到85毫克標題化合物（77%產量）。1H-NMR(500 MHz，l·· 1 CDC13 ： CD30D) ci 1.18 (d，0·6Η)，1.40 (d，2.4H)，1·72_ -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝·-------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 _ Β7 ----—___________ 174 ------- 主、發明說明（· ) · • · 2.38 (m，4Η)，2.58-3.05 (m，2Η)，3.46:3.78 (m，2Η)，3.85 (s， 2H)，4·18-4·92 (m，5H)，5.63 (d，0.8H)，5.75 (d，0.2H)，7.15· 8.34 (mv 13H)。分析級HPLC : 11.63 分。LC-MS (ES+): m/e= =647.2 (M+H+) 0
卜[2-(3 -氣-4-甲基丁醯基胺基）芊醯基胺基）丙醯基]吡哈 啶-2-羧酸（2-芊氧基·5·氧四氫呋喃·3_基）·酿胺（9;8ad)。 自98b和異戊醯氯根據用以製備98aa之程序製備，得到 6 0毫克標題化合物（5 8 %產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) d 1.07 (d，5H)，1.15 (d，0·8Η)，1·27 (d，1H)， 1·45 (d，2.2H)，1.67-2.30 (m，5H)，2.34 (d，2H)，2.58-3.05 (m， 2H)，3·48-3·88 (m，2H)，4.10-4.98 (m，5H)，5.68 (d，0.7H)， 5.78 (m，0.3H)，7.18-8.33 (m，8H)。分析級HPLC : 10.74 分。LC-MS (ES+) : m/e=613.2 (M+H+)。 ·裝---------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 峰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l-[2-(4 -曱氧基- 3,5-二甲基爷醯基胺基）丙醯基]ϊ^比洛咬- -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 175 主、發明說明（） 2-叛酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98a e)。 自l-[2_(4 -甲氧基_3,5_二甲基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯 • 淀-2-痠酸第三丁基酷和同側_(2_乙氧基-5-氧四氫吱喃_3_ 基）胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到 174毫克（8 1%產量）標題化合物。W-NMR (500 MHz， CDC13) β 1·〇4 (t，0.45H)，1·27 (t, 2.55H)，1.34-1.45 (m，3H)， 1.95-2.45 (m，10Η)，2.78-2.84 (m，Η)，3.60-3.90 (m，8Η)， 4.50-4.70 (m，2H)，4·90·4·94 (m，H)，5.45 (d，0.85H)，5.61 (d， 0.15H)，6.99 (d，H)，7.15 (d，H)，7.45 (s，2H);在分析級 HP.LC 上之滯留時^間 ^ 10.09 分。LC-MS : m/z=476 (M+H+ ) 〇 . .
l-[2-(4 -甲乳基- -二曱基节酿基胺基）丙酿基]p比p各咬_ 2·鍰酸（2·乙氧基_.5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98af)。 自1-[2-(4 -甲氧基- 3，^-二甲基亨醯基胺基）丙酿基]u比π各 咬-2 _叛酸第三丁基g旨和對側_ (2 -乙氧基-5 -氧四氫吱喃-3 -基）胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到 168毫克（77%產量）標題化舍物。h-NMR (500 MHz， CDC13) d 1.10-1.35 (m，3H), 1.35-1.60 (m，3H)，1.90-2.45 (m, 10H)，2.60-3.00 (m，H)，3.55-3.95 (m，8H)，4.15-4.6:0 (m，2H)， -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 ^ 176 ， 五、發明說明·（) 4.83-5.00 (m，H)，5.29 (s, H)，6.95-7.06 (m，Η)，7·50 (s，2H)， 7.92 (d，Η);在分析級 Ηϊ>ΐχ : 10.14 分；L0-MS : m/z=476 (M+H+)〇
1-[2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_ 2 -竣酸（2 -苄氧基·5 -氧四氫吱喃_3 -基）醯胺（98ag)。 自1-[2-(4·甲氧基·3,5-二甲基卞酿基胺基）丙酿基]p比p各 淀-2-叛酸第三丁基酯和同侧-(2_苄氧基-5-氧四氫味喃- 3· 基）胺甲酸烯丙基酯（40)，根據用以製備98a之程序製備， 得到406毫克（產量7 1 %)標題化合物。1 H-NMR (500 MHz， CDC13) d 1·〇9 (d，0·6Η)，1.35 (m，2·4Η)，1.90-2.20 (m，3H)， 2.22-2.50 (m，10H)，2.84-2.90 (m，H)，3.52-3.62 (m，1·6Η)， 3.65-3.80 (m，3·4Η)，4.10-4.40 (m，H)，4.50-4.75 (m，3H)， 4.82-4.95 (m，2H)，5.54 (d，0.8H)，5.80 (d，0.2H)，6.87 (d，H)， 7.10-7.40 (m，6H)，7.45 (s，2H);在分析級HPLC上之滯留時 間：16.71 分1。LC-MS ·· m/z=538 (M+H+)。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂·----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 . 177 五、發明說明（） 1-[2-(4 -婦丙乳基-3,5-二甲基爷酿基胺基）丙疏基]1?比洛咬 羧酸（2·芊氧基_5_氧四氫呋喃-3-基）醯蛭（98 ah)。 • 自1-[2-(4 -蹄丙氧基-3,5-二甲基宇酿基胺基）丙酿基]叶匕 咯啶-2-羧酸第三丁基酯和40，根據用以製備98a之程序製 備，得到264毫克（產量46%)標題化合物。j-NMR (500 MHz, CDC13) ^ l.〇9-1.43^(m, 3H), 1.90-2.20 (m, 3H)? 2.20-2.38 (m，7H)，2.38-2.52 (m H)，2.80-2.95 (m，H)·，3.52-3.67 3.70-3.80 (m, H), 4.10-4.40 (m, 2H), 4.40-4.95 (m, 5H)，5:26-5.55 (m，3H)，6.00-6.14(m，H)，6.87(d，H)，7.10-7.70 (m，·8Η);在分析級HPLC上之滞留時間：18.56和 18.92 分1 〇 LC-MS : m/z=564 (M+H+)。
{2-[lR-(2S -異丙基-5R-甲基環己氧基）-5 -氧四氫呋喃-3 -基}胺曱酸烯丙基酯。 自3·晞丙氧基藏基胺基- 4-¾基丁酸第三丁基g旨·如所述爲 4〇地製備，使用（lR，2S，5R)-(-)-蓋醇，得到0.32克標題 化合物之同側非鏡像異構物（較低之Rf)和4.25克對侧/同側 非鏡像異構物之混合物（總產量67%)。.j-NMIl (500 MHz， CDC13)混合物：jo.70-1.05 (m，13H)，1·20·1·47 (m，2H)， -180 _ 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) ' 一" ^11 裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 1.60-1.80 (m，2H)，1.94-2.20 (m，2H)，2.35-2.50 (m，H)， 2.82-3.04 (m，H)，3.40-3.61(m，H)，4.43-4.70 (m，3H)，5.15-5.35 (m，2H)，5.48-5.61 (m，H)，5.90-5.94 (m, H);爲同侧非 鏡像異構物 0.70-1.05 (m，13H)，1.20-1.47 (m，2H)，1·60_1·80 (m，2H)，1.94-2.18 (m，2H)，2.40-2.50 (m，H)，2·82-2·92 (m， H)，3.54-3.61 (m，h)，4.45-4.70 (m，3H)，5.18-5.35 (m，2H)， 5.58-5.61 (m，H)，5.90-5.93 (m，H) ; LC-MS : m/z=340 (M+H+ ) °爲對側/同側非鏡像異構物之混合物。 4 -苄氧基-3,5 -二甲基苯甲酸 由用以合成4 -烯丙氧基-3,5 -二甲基苯甲酸之方法製備， 得到2.43克（產量56%)標題化合物。j-NMR (500 MHz， CDCI3) ά 4.87 (s, 2H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.92 (s, 2H) ； LC-MS : m/z=255 (M-H+)。 1- [2- -芊氧基-3,5 -二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶- 2- 羧酸{2-[lR-(2S·異丙基-5R-甲基環己氧基）]-5-氧四 氲咬喃-3-基}8蠢胺（98ai)。 自1-[2-(4 -芊氧基-3,5 -二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯 啶-2-羧酸第三丁基酯{2-[iR-(2S -異丙基-5R-甲基環己 氧基）]-5·氧四氫呋喃·3 -基}胺甲酸烯丙基酯，根據用以製 備98a之程序製備，得到13〇毫克（產量39%)標題化合物。 !H-NMR (500 MHz, CDCI3) ^ 0.45-1.10 (m? 12H), 1.15-1.90 (m，8H)，1.90-2.45 (m，12H)，2.80-2.84 (m，Η), 3.50-3.85 (m, 3H)，4.45-4.70 (m，2H)，4.80-4.95 (m，3H)，5.62 (d，Η), 7·〇5 (d，H)，7.17 (d，H)，7.30-7.60 (m，7H), 7.62-7.75 (m，H);在 • 181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -I ^--------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 · 179五、發明說明（） 分析級HPLC之滯留時間：15.90和16.08分；LC-MS: m/z = 662 (Μ+Η+)。 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(4-#至基-3,5-二甲基字醯基胺基）丙醯基]0比哈淀-2-羧酸{2-[lR-(2S-異丙基_5R-甲基環己氧基）]-5-氧四氫 呋喃-3 基}醯胺（9 8 a j )。 1-[2-(4-爷氧基-3,5-二曱基爷醯基胺基）丙醯基]1?比洛咬 -2·羧酸{2-[lR-(2S-異丙基-5R-甲基環己氧基）]-5_氧四 氫呋喃-3-基}醯胺（110毫克，0.17毫莫耳）在乙酸乙酯（2毫 升）之溶液與10%鈀在碳上（20毫克）在氫氣壓下攪拌2 4小 時，然後經矽藻土過濾及在眞空中蒸發。生成之殘留物由 層析法純化，使用CH2C12/曱醇（99/1至96/4)，得到5 8毫 克·標題化合物。1 H-NMR《500 MHz，CDC13) d 0.70-1.00 (m， 10H)? 1.20-1.80 (m? 10H), 1.90-2.40 (m, 11H), 2.-82-2.86 (m, » r H)，. 3.57-3.78 (m，3H)，4.55-4.67 (m，2H)，4.90-4.94 (m，H)， 5.29 (s，H)，5.62 (d，H)，6.90 (d，H)，’7.14 (d，H)，7.42 (s， 2H);在·分析級HPLC之滯留時間：12.84和13.05 *;LC-MS : m/z = 572 (M+H+)。 裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -182- i紙張尺度適用中國國家標準（CN$)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , 180 五、發巧說明（）
1-[ 2-(4-羥-3,5-二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶羧 酸（2-苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-1)醯胺（98ak)。 98ah(230毫克，0.41毫莫耳）在ch2C12(10毫升）之溶液 以DMBA(65毫克’ 0.42毫莫耳）和pd(PPh3)4(5〇毫克）在室 溫下處理2 0小時。混合液在眞空中經濃縮至乾涸及由快速 層析法純化，使用CH2C12 /甲醇（99.5/0.5至97/3 )，得到 181 毫克標題化合物。1H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.08 (d，0.75H)，L20-1.35 (m，2.25H)，1.70-2.50 (m，12H)，2.80· 2.90 (m，Η)，3·50-3·65 (m，H)，3.70-3.80 (m，H)，4.10-4.25 (m，H)，4.35-4.98 (m，3H)，5.53 (d，0·75Η)，5.85 (d，0.25H)， 6.81 (d，H)，7.13-7.60 (m，8H);在分析級HPLC 上之滯留時 間·· 10.38 和 10.56 分·’ LC-MS : m/z = 524 (M+H+)。
l-[2-(4-二甲基胺基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2 -芊氧基·5 -氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98al)。 -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----------· I I I I---訂------I--^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , 181 , 五、發明說明（） 自’1·[2-(4 -二曱基胺基苄醯基胺基）丙醯基]叫哈淀_2-瘦 酸第三丁棊g旨和同側- (2 -爷氧基_5_氧四氫&喃_3 -基）胺甲 . 酸晞丙基醋，根據用以製備98a之程序製備，得到6〇毫克 (45% 產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) : J 1.04 (d， 0.75H),，’1.35 (d，2.25H)，1·80_2·50 (m，5H)，2·75-3··20 (m， 8H),. 3.45-3.75 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 0.5H), 4.30-4.80 (m, 3.5H), 4.80-4.95 (m, 1.5H), 5.52 (d, H), 5.75-6.00 (m, 0.5H), 6.60-6.90 (m，3H)，7.10-7.50 (m，4H)，7.50-7.80 (m, 2H);在 分析級HPLC上之滞留時間：10.46分；LC-MS : m/z = 523 (M+H+)〇
l-[2-(4 -胺基-3-氣爷酿基胺基）丙酿基]p比洛淀-2-叛酸 {2R-[1R-(2S-異丙基-5R-甲基環己氧基）]-5-氧四氫呋喃 -3 -基}酿胺（98am)。 自l-[2-(4-胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧 酸第三丁基酯（97a)和同側- {2-[lR-(2S -異丙基- 5R_曱基 環己氧基）]-5 -氧四氫呋喃-3-基}胺曱酸烯丙基酯，根據用 以製備98a之程序製備，得到1〇3毫克（產量67%)標題化合 物。1H-NMR (500 MHz，CDC13) ·· d 0.70-1.10 (m，12H)， -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 , 心 182 五、發明說明（） 1.20-1.50 (m, 5H), 1.50-1.85 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 5H), 2.75-2.85 (m9 Η), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, H), 4.20- 4.65 (m，4H)，4.80-4.95 (m，H)，5.61 (d，.H)，6.70-6.73 (m，H)， 6·95 (d，H)，7.15 .(d，H)，7.49-7.51 (m，H)，7.73 (s，H);在分 析級HPLC上之滯留時間：12.88分：；LC-MS : m/z = 577 (M+H+) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2-[lS-(2R-異丙基-5S -甲基環己氧基）]-5-氧四氫咬喃_ 3 -基卜胺甲酸晞丙基酯。 自3·烯丙氧基羰基胺基-4_羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 40地製備，使用（1S，2r，5S)_( + )_蓋醇，得到855毫克標 題化合物之對側非鏡像異構物（較高之尺〇，503毫克同侧 非鏡像異構物（較低之Rf)和459毫克對側/同側非鏡像異構 物之混合物（總產量66%)。ih_NMr (5〇〇 MHz，CDC13)對 側非鏡像異構物：6〇·74-ΐ·〇0 (m，12H)，1.20-1.45 (m，2H) 1.58-1.72 (m，2H)，1.98-2.12 (m，2H)，2.18-2.40 (m，H) 2.98-3.03 (m，H)，3.49-3.54 (m H)，4.17 (br，H)，4.59 (br， 2H)，4.97 (br，H)，5.22-5.33 (m，2H)，5.58 (s，H)，5.87-5.93 (m，H);爲同側非鏡像異構物 0.75-1.02 <m，12H)，1.25 _1 (m，2H)，1.57-1.70 (m，2H)，2.00-2.16 (m，2H)，2.40-2.52 (m -185- 1243828 主、發明說明（
H)，2.78 2.90 (m，h)，3.40-3.50 (m，H)，4.58 (br，2H)，5 245.35 (m, 2H)9 5.51-5.52 (d5 H), 5.85-5.98 (m, H) ; LC-MS ： m/z = 340 (M+H+)爲兩種非鏡像異構物。 1·[2-(4-胺基_3_氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_羧酸 {2R-[1S-(2R-異丙基_5S•甲基環己氧基）]_%氧四氫呋喃 -3-基}酸胺（98an)。自97a和同側- {2-[lS-(2R-異丙基_5S_甲基環己氧 基)]_ 5 -氧四氫呋喃“ 3 -基J _胺曱酸烯丙基酯，根據用以製 備98a之程序製備，得到88毫克（5〇%產量）標題化合物。 iH'NMR (500 MHz，CDC13) : β0··70_1·10 (m，12H)，1·2〇· 1.50 (m，14H)，1.50-1.70 (br，2H)，1.90-2.25 (m; 4H)，2.27·2.37 (m, H), 2.40-2.50 (m? H), 2.75-2.79 (m, H), 3.35-3.8〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 骏 ----^ I II----- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (m，3H)，4.20-4.57 (m，3H)，4.60-4.70 (m，H)，4.88-4.92 (m H)，5.53, (d，H)，6.71-6.75 (m，H)，6.90 (d，H), 7.20 (d，H) 7.50-7.53 (m，H)，7.75 (d，H);在分析級HPLC 上之·滞留時 間：13.20 分；LC-MS : m/z = 577 (M+H+)。
(2-環己基甲氧基-5·氧四氫呋喃_3-基}胺曱酸烯丙基酯 自3-晞丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第'三丁基酯如所述爲 40地製備，使用環己基甲醇，得到1.04克（較高之Rf) -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1243828 184 五、發明說明（） (35%產量）標題化合物對 之Rf)(44%產量）同側非鏡像=象異構物及^95克（較低 CDC13)爲對側非鏡像里摄"为。H-NMR (500 MHz， /、構物：d 〇·90-0·96 (m, 2H) i 1〇_ 1·30 (m，3H)，1.55^85 ( )，110 ,m 【，6Η)，2·37-2·41 (d，Η)，2.97-3.03 (m，Η)，3.34-3.38 (m η、ι， 3.58-3.62 (m, Η), 4.55-4.70 (m 2Η)，4.70-4.73 (m，Η) 5 ftwu 1 SQWm.^n/ (bs，H)，5.22-5.37(m，3H)，5.87-5·93 (m，Η)，馬同側非鏡傻 兄像異構物〇.91-0.97(111，211)，1.1〇-1.31 (m，3Η)，1.56-1.90 (m 7m ^ ， 、m，7H)，2.44-2.48 (m，H)，2.81-2.87 (m，H)，3.35-3.39 (m q ， 1，H)，3·63·3·67 (m，H)，4·53-4·70 (m， 3H)，5.20-5.50 (m 3Hn c on c λ 、，川），5·89-5.95 (m，H) ; LC-MS : m/z = 298 (M+H+)爲兩種非鏡像異構物。 1-[2-(4_乙醯基胺基-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 羧酸（2-環己基甲氧基_5-氧四氫呋喃_3_基）醯胺（98&〇)。 自97b和同側-(2-環己基曱氧基氧四氫呋喃_3_基）胺 甲酸烯丙基酯’根據用以製備9 8 a之程序製備，得到212毫 克（64%產量）標題化合物。1 h-NMR (500 MHz，CDCIJ : 6 0.70-1.30 (m, 5H)? 1.30-1.85 (m, 9H), 1.85-2.60 (m, 8H), 2.75-3.00 (m，H)，3.10-3.80 (m，4H)，4.30-4.95 (m, 3H)，5.42 (d，0·85Η)，5·62 (d，0.15H)，6.87 (d，0.15H)，7.08 (d，0.85H)， 7.25 (d，H)，7.60-7.90 (m，3H)，8.08 (d，0.15H)，8.50 (d， 0.85H);在分析級HPLC上之滯留時間：11.81 *;LC-MS : m/z = 577 (M+H+)。 187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ml裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 ____B7 185 五、發明說明（）
1-[2-(4 -乙醯基胺基·3 -氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 羧酸{2R-[1S-(2R-異丙基-：5S·甲朞環己氧基）]·_5·氧四氫 呋喃，_3-基}醯胺（98ap)。 自971)和同側-{2-[1弘（211-異丙基_5弘甲.基環己氧 基）]-5 -氧四氫呋喃-3 -基}-胺甲酸晞丙基酯，根據用以製 備98a之程序製備，得到223毫克（63%產量）標題化合物。 iH-NMR· (500 MHi，CDC13) : Θ 0.70-1.15 (m，12H)，1.20-1.85 (m，8H)，1.85-2.60 (m，9H)，2·74-2·88 (m，H)，3.35-3.85 (m，3H)，4.40-4.55 (m，H)，4.65:4.78 (m，H)，4.88-4.91 (m， H)，5·53 (d，H)，7·00-7·25 (m，2H)，7.60-7.90 (m，3H)，8.50 (d，H);在分析叙HPLC上之滯留時間：13.31分；lC-MS : m/z = 619 (M+H+)。
l-[2-(4 -胺基-3-氯爷醯基胺基）丙醯基]ϊτ比洛咬-2·叛酸 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1243828 ____B7__ , 186 五、發明說明（） (2 -環己基甲氧基-5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98a q)。 自97a和同侧-(2-環己基曱氧基-5-氧四氫呋喃-3·基）胺 甲酸烯丙基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到113毫 克（56% 產量）標題化合物。W-NMR (500 MHz, CDC13) : d 0.70-1.35 (m，5H)，1.35-1.90 (m，8H)，1.90-2.20 (m，3H)， 2.30-2.60 (m, H), 2.80-3.00 (m, H), 3.15-3.80 (m, 4H), 4.28- 4.7((m，4H)，4.89-4.93 (m，H)，5.42 (d，.H)，6.74 (d，H)，6.87 (d，H)，.7.30 (d，H)，7.51-7.53 (m，H)，7·74 (d5 H);在分析級 HPLC 上之滯留時間：12.02 分；LC-MS : m/z = 535 (M+H+) 〇
(2 -丁氧基-5-氧四氫呋喃-3-基}胺甲酸烯丙基酯。 自3 -晞丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 4〇地製備，使用正丁醇，得到878毫克（2 9%產章）標題化 合物（3 13毫克對側非鏡像異構物、260毫克同側非鏡像異 構物和305毫克混合物）。1 H-NMR (500 MHz, CDC13)爲對 側非鏡像異構物：d(較高之Rf)〇.89-0.96 (t，3H)，1.32-1.40 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.S7-2.41 (d, H), 2.98-3.04 (q H), 3.55-3.60 (m, H), 3.77-3.82 (m, H), 4.19-4.22 (m, H)
4.58 (br，2H)，5.03 (br，H)，5.23-5.40 (m，3H)，5.87-5.93 (M -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1243828 B7_；_ 主、發明說明（~) H)，爲同侧非鏡像異構物（較低之Rf) 0.91-0.95 (t，3H)， 1.34-1.39 (m，2H)，1.56-1.63 (m，2H)，2.42-2.50 (m，H)， 2.83-2.87 (m, H), 4.07-4.11 (t? H), 4.45-4.50 (m, 0.5H), 4.51-4.70 (m, 2.5H), 5.23-5.35 (m, 2H), 5.42-5.43 (d, H), 5.80-5.95 (m，H) ; LC-MS : m/z = 258 (M+H+)爲兩種非鏡像異構 物。 l-[2-(4-胺基-3 -氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2-丁氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98 ar)。 自97a和同側-(2-丁氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯 丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到118毫克 (4 8%產量）標題化合物爲同側非鏡像異構物。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 0.80-1.02 (m，2H)，1.35-1.51 (m，5H)， 1.51-1.70 (m，2H)，1.90-2.27 (m，3H)，2.30-2.46 (m，H)， 2.8Ό-2.90 (m，H)，3.55-3.94 (m，4H)，4.30-4.75 (m，4H), 4.90-5.00 (m, H), 5.44-5.46 (m? H),. 6.73-6.80 (m, H), 6.80-6.93,（m，H)，7.16-7.25 (m，H)，7.49-7..60 (m，H)，7.70-7.84 (m，H);在分析級HPLC上之滯留時間：9.71分；LC-MS : m/z = 495 (M+H+” 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2·異丁氧基-5-氧四氫呋喃基）胺甲酸烯丙基酯。 自3-晞丙氧基羰基胺基羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 40地製備，使用異丁醇，得到19〇毫克（產量7 3%)標題化 合物爲對側非鏡像異構物和29〇毫克（產量丨丨％)同側非鏡像 異構物。iH_NMR (500 MHZ，CDC13)爲對側非鏡像異構 物：較高之Rf)〇.85-l.〇5 (m，6H)，1.82-1.98 (m，H)， 2.37-2.42 (d, Η), 2.98-3.04 (m, Η), 3.31-3.35 (m, Η), 3.55- 3.58 (m，H)，4.20-4.30 (t，H)，4·58 (br，2H)，5·07 (br，H)， 5.22-5.43 (m，3H)，5.84-5.96 (m，H)，爲同側非鏡像異構物 (較低之 Rf) 0.85-1.05 (m，6H)，1.88-1.95 (m，H)，2.40-2.51 (m，H)，2.83-2.90 (m，H)，3.33-3.36 (m，H)，3.61-3.65 (m，H)， 3.87-3.88 (d，H)，4.40-4.68 (m，3H)，5.20-5.40 (m，2H)，5.42-5.43 (d, H), 5.80-5.97 (m，H) ; LC-MS : m/z = 258 (M+H+)爲 兩種非鏡像異構物。 1-[2-(4 -胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 _羧酸 (2_異丁氧基·5_氧四氫呋喃-3·基）醯胺（98as)。 自97a和同側- (2 -異丁氧基_5 -氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸 晞丙基醋，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到9 3毫克 (3 8%產量）標題化合物。lH_NMR(500 MHz,CDCl3):β 0.74-0.76 (t, 0.6H), 0.80-1.00 (m, 5.4H), 1.40-1.50 (m, 3H), 1.90-2.22 (m, 3H), 2.33-2.45 (m, H), 2.80-2.90 (m, H), 3.32- 3.38 (m，H)，3.55-3.80 (m，3H)，4.38 (br，H)，4.50-4.60 (m， H), 4.70-4.80 (m? H), 4.90-5.00 (m, H), 5.42-5.45 (m, H), 6.74-6.76 (d，H)，6.86-6.88 (d，H)，7·31-7·33 (d，H)，7.51- 191 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1243828 _^____- 心 189 五、發明說明（） 7·53 (m，H)，7.74-7.75 (d，Η);在分析級 HPLC 上之滯留時 間：9.63 和 9·80 分；LC-MS : m/z = 495 (Μ+Η+)。
[2-(氫茚-2-基）氧-5-氧四氫呋喃-3-基]胺甲酸烯丙基酯。 自3-烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯（5.2克， 20毫莫耳）如所述爲40地製備，使用2_氫茚醇（8.05克，60 毫莫耳），得到4.10克（65%產量）標題化合物爲表異構物之 混合物。純化提供1.76克（28%產量）4(S)，5(R)表異構·物 爲黃色油。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 2.42 (dd，J=17.2, 10·5Ηζ，1H)，2·79 (dd，J=17.2, 8·4Ηζ，1H)，2.99 (dd，J=16.7, 4·1Ηζ，.1Η)，3.04 (dd，J=16.7, 4:1Hz, lk)，3.22 (dd，J=17.2, 6·6Ηζ，lH)，3.26 (dd，J=17.2, 6·6Ηζ，1.H)，4.53 (m5 3H)，4.70 (m，1H)，5.20 (m，2H)，5.60 (d，J=5.3Hz，1H)，5.87 (m，1H)， 7· 17 (m，4H) ppm。，LC-MS (ES+) : m/e = 318 (M+H)。分析 級HPL·C(C18管柱）.：17.094 分。 亦> 離的是表寻構物混合物（0.75克，12%產量）及 4(S)，5(S)表異構物（1.59克，25%)·爲白色固體。j-NMR (500 MHz，CDC13) : 6 2.38 (d，J=17JHz，1H)，3·0 (m，3H)， 3.22 (m，2H)，4.13 (m，1H)，4.58 (m，2H)，4.68 (m，2H)，4.98 (br s，1H)，5·26 (m，1H)，5.57 (s，1H)，5.88 (ddt，J=18.0, 11」， -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 190 主、發明說明（） 5·4Ηζ，1H)，7.20 (m，4H) ppm。LC-MS (ES+) : m/e = 318 (M+H)。分析級 HPLC(C18 管柱）：1乂025 (5.5%)， 17.325 (94.5%)分。 1-[2-(4-胺基-3 -氯苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 [2-(氯印-2-氧基）-5 -氧四氯咬喃-3-基]酿胺（98at)。 牟97a和[2-(氫茚醇-2 ^基]氧-5-氧四氫呋喃-3-基）胺曱 酸晞丙基酯，根據用:以製備98 a之程序製備，得到標題化 合物爲表莫構物之7 1 : 29混合物，爲近白色固體（0.20 克，58%產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) : 4 1.0-1.5 (m， 3H)，1.6-13 (m，4H)，2·42 (m，1H)，2.6-3.4 (m，6H)，3·5·4·1 (m, 3H), 4.2-4.9 (m, 4H), 5.65 (d, J=5.0 Hz, 0.80H), 5.8 (m, 0.07H)，^.85 (d，J=，5.0 Hz，0.13H)，6.8-7.3 (m，6H)，7.4-7.9 (m，3ri) ppm。分析級 HPLC(C 1 8 管柱）16.035 (7.1.4%)， 16.476(28.6%)分。.LC-MS (ES+) : m/e = 555 (M+H)。
l-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣节硫基胺基）丙醯基]4哈咬 羧酸[2-(氫茚-2-氧基）-5 -氧四氫呋喃_3_基]醯胺 (9 8 au) 0 自97b和[2_(氫碎醇_2_基]氧_5_氧四、氫吱喃_3_基）胺曱 酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到標題化 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I----丨 --------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 主、發明說明（ 191 合物爲表異構物之76 : 24混合物，爲近白色固體（0.22 克，57%產量）。h-NMR (500 MHz，CDC13) ·· Θ 1.08 (d， J=6.9Hz，0·4Η)，1.26 (d，J=6.9 Hz，0·6Η)，1.35 (d，:J=6.9Hz， 2H)，1.8-2.3 (m，3H)，2.28 (s，2H)，2.29 (s，1H)，2.4 (m，1H)， 2.8 (m，1H)，3.10 (m，2H)，3.27 (m，2H)，3·58 (m，2H)，3.69 (m，1H)，4·5-4·9 (m，4H)，5.65 (d，J=5.3Hz，0.68H)，5.84 (d， J=5.3Hz，0.18H)，6.38 (br，0.14H)，6.9-7.7 (m，6H)，7.6-7.9 (m，3H)，8.33 (br d, J=6.8Hz，0.18H)，8.51 (br d，J=8.0 Hz, 0.82H) ppm。分析級 HPLC(C18 管柱）15·596(76·2%)， 15.932 (23.8%)分。LC-MS (ES+) : m/e = 597 (M+H)。
mi裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -胺基_3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]p比洛淀-2_叛酸 (2 -環戊氧基_5·氧四氫吱喃_3_基）醯胺（98av)。 自97a和同側（2_環戊辱基-5 -氧四氫咬喃-3-基）胺曱酸 晞’丙基醋，根據用以製備98a之程序製備，得到標題化合 物爲近白色固體（0·β克，59%產量）。4-NMR (500 MHz， CDC13) ： ^ 1.2.2.4 (m, 15H), 2H),.3.6-3.9 (m, 2H)，4·2'4·4 (m，’ 2H)，4.5-5.0 (m，4H)，' 5.40 (d，J=5.0Hz， 〇_35H)，5·55 (d，J=5.0Hz，0.65H)，6·8·8·2 (m，5H) ppm。分 -194- 1243828 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 192 主、發明說明（） 析級 HPLC(C18 管柱）14.065 分。LC-MS (ES+) : m/e = 507 (M+H) 〇
1 - [ 2 - ( 3，5 -二氣-4 -羥基·节醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_叛 酸（2-苄氧基-5-氧四氫呋喃-3·基）醯胺（98aw)。 自1 [2-(4 -晞丙氧基-3,5_二甲基爷醯基胺基）丙酿基]叶匕 咯哫-2-羧酸第三丁基酯和同侧_4〇，根據用以製備98&之 私序製備’得到標題化合物爲淡黃色固體（1〇87車，64% 產量）。i-NMR (500 MHZ，CDC13) : d 1.09 (d，J=6.9Hz， 〇.6H)，1·33 (d，J=6.9Hz，2.4H)，1.96 (m，1H)，2.G3 (m，1H)， 2.10 (m，1H)，2.28 (m，0.8H)，2.40 (dd，J=17.3, 10.2Hz， 〇.8H), 2.56 (m, 0.2H), 2.85 (dd, J=17.3, 8.5Hz, 0.8H), 3.09 (dd, J=17.7? 10.2Hz, 0.2H), 3.57 (m? 1H), 3.73 (dt, J=9.2, 7·9Ηζ，〇.8H)，4.09 (m，0·2Η)，4:21 (d，J=7.9Hz，〇·2Η)，4.44 (d，J=9.8Hz，〇·2Η)，4.55 (dd，J=8.0, 3·0Ηζ，〇·8Η)，4.62 (d, J=11.6HZ，1H)，4.70 (m，1H)，4·80 (m，1H)，4 89 (d， J=11.6HZ，0.8H)，5.52 (d，J=5.2Hz，0.8H)，5.82 (d，J=5.2Hz， 〇·2Η)，6.51 (br*，0.2H)，6.62 (br，0.8H)，7:0-7.4 (m，7H)，7 43 (s, 0.4H)，7.66 (d，J=1.0 Hz，1.6H) ppm。分析級 hplC(C18 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -195 1243828 A7 B7 主、發明說明（193) ., & 柱）10.135 分·〇 LC-MS (ES+) : m/e = 564、566(6 : 4) (M+H) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(4_胺基-3-乳卞酿基胺基）丙疏基]p比υ各咬_2•幾酸 (2-環戊氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（9 8 ax)。 根據用以製備（9 8 a v)之程序製備，使用同側_( 2 -環戊氧 基-5-氧四氫呋喃_3_基）醯基，得到標題化合物爲近白色固 體（0.24 克，74% 產量）。j-NMR (500 MHz，CDC13) : ά 1.41 (d，J=6.5Hz，3Η)，1·7 (m，7Η)，1.98 (br，2Η)，2.13 (br， 2H)，2.27 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2·86 (dd，J=18.0，6·8Ηζ， 0.7H)，2.98 (dd，J=18.3，8·2Ηζ，0·3Η)，3.60 (br，1·4Η)，3.77 (br，0.6H)，4.1-4.6 (m，5H)，4.82 (m，1H)，5·27 (m，0·65Η)， 5.51 (d，J=5.3Hz, 0.05H)，5.59 (br s，0·3Η)，6.76 (br，1H)， 7.00 (br，1H)，7.49 (br，1H)，7.74 (br，1H), 7.89 (br，1H) ppm。分析級HPLC(C18 管柱）9.756 分。LC-MS (ES+): m/e = 507 (M+H) ° -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------壯衣--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 194主、發明說明（.)
1-[2_(4_乙醯基胺奉·3_氣苄醯基胺基）丙醯基]吡嗒啶_2· 羧酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋，喃-3·基）醯胺（98 ay)。 自（2·乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸晞丙基酯和 97b，依循所用爲98a之方法製備。標題化合物經分離爲白 色固體（5 1 毫克，1 8 % 產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) β 1.08-1.35 (m，3H)，1.35-1.55 (m，3H)， 1.75-2.44 (m，4H)，2·26 (s，3H)，2.44-3.07 (m，2H)，3·48-3·97 (m，2H)，4.18-4.92 (m，5H)，5.32 (d，0.4H)，5.47 (d，0.1H)， 5.58 (d，0.4H)，5.64 (d，0.1H)，7.70-8.35 (m，3H)。分析級 HPLC 10.37、10.54 分。LC-MS (ES+) : m/e = 509.2 (M+H+) 〇
98¾ o ------------^^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------^^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -氟乙氧基_5 -氧四氫吱喃基]胺甲酸晞丙基g旨。 自3-#丙氧基羰基胺基羥基丁酸第三丁基酯（5 2克， 20愛莫耳）如所述爲40地製備，.使用氣乙醇〇5毫升，60 毫莫耳），得到1·84克（35%產量）標題化、合物爲表異構物之 混合物。爲對側非鏡像異構物jH-NMr (5〇〇 ΜΗζ， -197 1 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 195 五、發明說明（） CDCI3) : ¢^2.42 (dd? J=18.1Hz, 1H)5 3.00 (dd, J=18.1, 7.8Hz, 1H)，3.63 (m，2H)，3.85 (m，1H)，4.02 (m，1H)，4.23 (m，1H)， 4.57 (br s，2H)，5.17 (br s，1H)，5.22 (d，Η=11·5Ηζ，1H)，5.29 (d，J=16.8Hz，1H)，5.44 (s，1H)，5 89 (m，1H) ppm ; lC-MS (ES+) m/e = 264 (M+H)。爲同側非鏡像異構物：iH-NMR (500 MHz，CDC13) : d 2.47 (dd，J=17.3，10·7Ηζ，1H)，2·83 (dd，J=17.3, 8·4Ηζ, 1H)，3.65 (m，2H)，3.83 (m，1H)，4.11 (m， 1H)，4.57 (m，3H)，5.22 (d，Η=10·4Ηζ，1H)，5.30 (d， J=17.2Hz，1H)，5.33,（m5 1H)，5 47 (d，J=5 2Hz，1H)，5.89 (ddt，J-17.1，11.0，5·4Ηζ, 1H) ppm ; lC-MS (ES+) m/e = 264 (M+H)。 [2-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-5_氧四氫呋喃-3_基]胺曱酸烯丙 基酉旨。 係自[2·(2·氣乙氧基）-5 -氧四氫呋喃基]胺甲酸烯丙 基酯，由與嗎啉（2當量）和KI(1當量）在DMF中反應製 備。 ,1_[2-(4-胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_羧酸 [2-(2-嗎啉-4-基乙氧基）_5·氧四氫呋喃•基]醯胺 (9 8 az) 0 係自97a和同側-[2-(2-嗎啉_4_基乙氧基）氧四氫 喃-3-基]胺甲酸烯丙基酯，依循所用爲98a之方法製備。 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 196 發明說明（） 、---
[2-(4-氣苄氧基）-5-氧四氳呋喃-3-基]胺甲酸烯丙基酉旨 自3-烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所，述爲 40地製備，使用4-氣苯甲醇，得到標題化合物爲白色固 體。對側非鏡像異構物·： HPLC(C18管柱）10.924分；ιΗ· NMR (500 MHz, CDC13) ： ά2Αί (d, J=8.0Hz, 1H), 3.02 (dd J=18.1，7.8 Hz，1H)，4.25 (br，1H)，· 4.56 (m，2H)，4·58 (d J=11.7Hz，1H)，4.79 (d，J=11.7Hz，1H)·，4.99 (br，1H)，5.22 (dd，J=1(M，1·ΐΗζ，1H)，5·28 (dd，J=17.2，1·3Ηζ，1H)，5.44 (s，1H)，5.86 (m，1H)9 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz，2H) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 326 (M+H);同側-非 鏡像異構物（C18 管柱）10.780 分；1H-NMR (500 MHz， CDC13) : ^2.47 (dd, J=17.3, 10.5Hz, 1H), 2.85 (dd, 1=17.3, 8·4Ηζ，1H)，4.55 (m，3H)，4·58 (<i，Ρ11·7Ηζ，1H)，4.84 (d， J=11.7Hz，1H)，，5.23 (dd，Η=10·4，1·1Ηζ，1H)，5.30 (d， * - J=16.6Hz，1H)，5·49 (d，J=5.0Hz，1H)，5.89 (ddt，J=17.1，11.0, 5.4 Hz，1H)，7.23 (d，J=8.3Hz，2H)，7·31 (d，J=8.3Hz，2H) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 326 (M+H” l-[2-(4 -胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 [2-(4 -乳卞氧基）·5 -氧四氮咬喃-3-基]酿胺（98ba)。 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" «裝 f請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁} I I I I ·111111-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 197 五、發明說明（） . 自97a和同側-[2-(4-氯苄氧基）-5-氧四氫呋喃_3_基]胺 甲酸烯丙基酯，依循所用爲98a之方法製備，得到154毫克 .(65%產量）標題化合物爲淡粉紅色固體。HPLC(C 18管 柱）10.597 分；1H-NMR (500 MHz，CDC13) : β 1.14 (d， J=6.8Hz，0.75H)，1.34,（d，J=6.8Hz，2.25H)，1·6 (br，0.25H)， 1.91 (m，1H)，2.03 (m，1H)，2.10 (m，1H)，2.29 (m，0.75H)， 2.40 (dd，J=17.3，10.3Hz，0.75H), 2·51 (m，0.25H)，2.82 (dd， J=17.3，8·5Ηζ，0.75H)，3.08 (dd，J=17.9，10·9Ηζ，0.25H)， 3.58 (m, 1H)，3.72 (dd，J=16.5，8·7Ηζ，0.75H)，4.10 (m， 0.25H)，4.22 (d，J=8.0Hz，0.25H)，4.39 (d，J=10.8Hz，0.25H)， 4.54 (dd，J=9.1，2.9Hz，0.7、5H)，4.60 (d，J=11.9Hz，0.75H)， 4.68 (m，1H)，4.85 (d，J=11.7Hz，0.75H)，4.86 (m，1H)，5.49 (d，J=5.2Hz，0.75H)，5.81 (d，J=5.2Hz，0‘25H)，6.2 (br， 0.25H)，6.74 (m，2H)，7.05 (d，J=8.5Hz，0.5H)，7.17 (d， J=8.4Hz，0.5H)，7.30 (m，3.25H)，7.48 (dd，J=8.4，2.0Hz， 0.75H)，7.56 (d，J=1.9Hz，0.25H)，7.73 (d, J=1.9Hz，0.75H)， 8.42 (d，J=5.7Hz，0.25H) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 563， 565 (M+H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4,規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 198 - 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[2-(4 -乙醯基胺基-3·氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_ 羧酸[2-(4 -氣芊氧基）-5 -氧四氫呋喃_3_基]醯胺（98bb)。 自97b和同側-[2-(4-氣苄氧基）_5_氧四氫呋喃-3-基]胺 甲酸烯丙基酯，根據用以製備98 a之程序製備，得到165毫 克（6 4 %產量）標題化合物爲淡黃色固體。hplC ( C 1 8管 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 柱）10.491 分；1H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.16 (d， J=6.8Hz，0·6Η)，1.35，（d，J=6.8Hz，2·4Η)，1.94 (m，1H)，2.04 (m，1H)，2.10 (m，1H)，2.25 (s，3H)，2.28 (m，1H)，2.40 (dd， J=17.3，10·4Ηζ，0.8H)，2.53 (m，0.2H)，2.84 (dd，J=17.3, 8.5Hz，0.8H)，3.02 (dd，J=17.5，10.5Hz，0.2H)，3.58 (m，1H)， 3.72 (ddd，J=17.2, 8.3, 8.3Hz，0.8H)，4.13 (m，0.2H)，4.22 (d， J=8.2Hz，0·2Η)，4·40 (d，J=10.9Hz，0.2H)，4.54 (dd，J=8.1， 3·0Ηζ，0.8H)，4.60 (d，J=11.8Hz，0.8H)，4.69 (m，1H)，4.85 (d， J=11.8Hz，0·8Η)，4.87 (m，1H)，5.49 (d，J=5.2Hz，0.8H)，5.80 (d，J=5.2Hz，0.2H)，6·47 (br，0·2Η)，6·95 (d，J=8.3Hz，0.8H)， 7.05 (d, J=8.3Hz, 0.4H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 0.4H), 7.29 (m, 3.2H)，7.49 (dd，J=8.6，1·9Ηζ，0.2H)，7·63 (dd，J=8.6，1·9Ηζ， 0·8Η)，7.74 (d，J=1.9Hz，1H)，7·85 (d，J=1.9Hz，0.8H)，8.25 (d，J=6.4Hz，0.2H)，8.51 (m，0·8Η) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 605，607 (M+H)° -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 •， B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 主、發明說明（ 199
反應圖式XVIII
Boc-^Q C02H 40 99 102a, V=AcNH 102b, Y=NH2
101 2-(2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3_基胺甲醯基）六氫吡啶-卜 羧酸第三丁基酯（100)。 自六氫吡啶-1，2_二羧酸-1-第三丁基酯99和4〇，依在製 備75中所用之方法製備，得到標題化合物爲黃色固體（2.63 克，57%產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.15-1.79 (m，15H)，2.12-2.50 (m，2H)，2·56-2·83 (m，1H)，2.89 (dd， 0.5H)，3.05 (dd，0·5Η)，3.81-4.15 (br s，1H)，4.36-4.97 (m, 3H), 5.37-5.61 (m, 1H), 6.42-6.89 (br s, 1H), 7.17-7.51 (m, I . 5H)。LOMS (ES+) m/e = 419.4 (MH+) 〇 {2-[2-(2·苄氧基_5 -氧四氫呋喃-3-基胺曱醯基）六氫吡啶 -1-基]-1-甲基_2_氧乙基}胺甲.酸第三丁基酯（101)。 2-(2-苄氧基-5 -氧四氫呋喃-3-基胺甲、醯基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯（100)經溶於20% TFA在CH2C12(25毫升） -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 200 五、發明說明（） 中及在室溫下攪拌5 0分。溶劑經蒸發及殘留之酸與ch2C 1 (4x)共沸蒸餾。生成之油經溶於ch2C12(20毫升）和DMF (5毫升），冷至〇eC及以DIEA(4.7毫升，27.0毫莫耳）、 Boc-丙胺酸（970毫克，5.1毫莫耳）、h〇BT(924毫克，6.8 耄莫耳）和EDC(1.31克，6.8毫莫耳）處理及溶液在n2下攪 拌1 8小時。溶劑在眞空中濃縮，然後溶於Et〇Ac及以〇 5當 量濃度NaHS〇4 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機 層在無水Na^SCU中脱水及蒸發，得到橙色固體，其經溶 於CH2C12及逐滴加至乙醚中，得到白色沉澱物。標題化合 物爲白色固體（1.21克，73%產量）。1 H-NMR (500 MHz, CDC13) : ά 1.10-1.79 (m, 18H), 1.98-2.19 (m, 0.5H), 2.28- 2·88(γπ，3Η)，2·89-3·13(ιπ，0·5Η)，3·78-3·95(πι，0·5Η)，4·21· 5.16 (m，5.5H)，5.38-5.59 (m，0·3Η)，5·66 (d，0·4Η)，5.80 (d， 〇·3Η)，7.24-7.40 (m，5Η)。LC-MS (ES+) m/e = 490.3 (MH+) 〇 1- [2-(4 -乙醯基胺基-3 -氣爷醯基胺基）丙醯基]六氫p比淀_ 2- 叛酸（2-苄氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（i〇2a)。 自{2-[2-(2 -芊氧基-5 -氧四氫吱喃-3_基胺曱醯基）六氫 口比淀-1_基]-1-甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基g旨和4 -乙 酿基胺-3-氣苯曱酸’由在製備98a中所用之程序製備，得 到標題化合物（71毫克，47%產量）。A-NMR (500 MHz， CDC13) : β 1·1〇-1·97 (m，10H)，2.10-2.68 (m，5H)，2.73-3.24 (m, 2H), 3.62-3.92 (m? 1H), 4.24-5.29 (m, 5H), 5.48-5.59 (m, 〇.5H)，5.75-5.85 (m，0.5H)，6.51-6.61 (d，1H)，7.05-7.45 (m， -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） . --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 201 五、發明說明（） 4H)，7.52-8.12 (m，4H)。分析級 HPLC 8.30 分。LC-MS (ES+) m/e = 585.3 (MH+)。 ' . l-[2-(4 -胺基-3·氣芊醯基胺基）丙醯基]六氫吡啶-2-羧酸 (2·苄氧基-5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺（102b)。
如以上爲102a地製備、得到標題化合物（0.06克，27%產 量 ί)爲黃色固體。1H-NMR (500 MHz，CDC13):《1.2-1.8 (m， 7H), 2.1-2-.6 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 4H), 3.6-4.0 (m, 1H), 4.3-4.9 (m，7H)，5.0-5.8 (m，2H)，6.5-7.0 (ni，2H)，7.2-7.8 (m，8H) ppm。分析級 I4PLC(氰基管柱）14:559 (39.6%)、15.198 (60.4%) 〇 LC-MS (ES+) : m/e = 543 (M+H) 〇 反應圖式XIX
-204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） . 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 202五、發明說明（） 4 -每基p比洛淀_ 1，2 -二瘦酸1 -苄基酯2 -第三丁基酯（1 〇4 )。 化合物104係根據用以製備化合物9 5之程序製備。 Cbz-Hyp-OH(4.854 克，18 毫莫耳）在 DMA(135 毫升）、 苄基三乙基銨氣化物（4.105克，18毫莫耳）、〖2(：〇3(64 克，46毫莫耳）和2 -溴-2-甲基丙燒（99毫升，859毫莫耳） 之懸浮液在55 °C下攪拌18小時。混合液以冰水稀釋及以 EtOAc(3x)萃取。有機層以水、〇·5當量濃度NaHS04溶液 和鹽水清洗，脱水及溶劑在眞空中除去，生成標題化合物 爲黃色油（5.368 克，98% 產量）。j-NMR (500 MHz， CDC13) : β 1.33 (s，5H)，1.47 (s，4H)，2·01-2·14 (m，1H)， 2.22-2.38 (m，1H)，3.50-3.72 (m，2H)，4.34-4.45 (m，1H)， 4.45-4.53 (m，1H)，5.04-5.20 (m，2H)，7·22-7·42 (m，5H)。分 析級 HPLC 10.14 分。LC-MS (ES+) m/e = 322.2 (MH+)。 4 -氟吡咯啶-1，2 -二叛酸1 -苄基酯2 ·第三丁基酯（1 〇5 )。 104(4.262 克，13.96 毫莫耳）在 CH2C12(100 毫升）在-78Ό 之溶液以DAST(1.80毫升，13.6毫莫耳）處理，攪拌1〇分， 然後溫至室溫及在N 2下揽摔6 0小時。混合液經倒入冰 NaHCO3(10%溶液，350毫升）中及以CH2C12(2x)萃取。有 機層以水、鹽水清洗，在無水N a 2 S Ο 4中脱水及濃縮，得 到棕色油（4.299克），其由快速管柱層析法在矽膠上純化， 使用己烷/EtOAc(90/10至80/20%)。標題化合物經獲得 爲黃色油（2.805 克，64% 產量）。iH-NMR (500 MHz， CDC13) : β 1·37 (s，4·5Η)，1.45 (s，4·5Η)，2.20-2.55 (m，2H)， 3.61-3.93 (m，2Η)，4·41 (d，0.5Η)，4·49 (d，0.5Η)，5.03-5.21 -205- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 裝---- #: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 π 203 五、發明說明（）
(m，3H), 7·23_7·44 (m, 5H)。分析級HPLC 12.15 分。LC-MS (ES+) m/e = 324.2 (MH+) 〇 氧基談基胺基丙醢基）-4 -氣峨哈咬-i，2 -二叛酸ι_ 苄基酯2-第三丁基酯（106)。 105(2.72 克，8.42毫莫耳）在]^(^(50毫升）和1〇%?(1/€ (1 ·27克）之溶液在Η2下攪;拌2小時，然後經碎藻土過爐及 溶劑經蒸發’得到黃色油（1.526克）。此油經溶於ch2C 12 (30 毫升）及以 DIEA(1.5 毫升，8·6 毫莫耳）、Cbz-ala-OH (2·34克，10.5毫莫耳）和EDC(2.32克，12毫莫耳）在〇。(：下 處理。混合液在0 °C下攪拌1 〇分，然後允許溫至室溫及揽 拌1 8小時。溶劑在眞空中濃縮及殘留物溶於EtO Ac，然後 以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清 洗。有機層在無水Na2S04中脱水及蒸發，得到白色固 體，其由快速管柱層析法純化，使用己烷/EtOAc( 8 0/20至 6 0 / 4 0 %)溶析。標題化合物經分離爲白色固體（286克， 86%自4 -氟吡咯啶-1，2·二羧酸1-芊基酯2_第三丁基酯）。 1 H-NMR (500 MHz, CD30D) δ 1.26-1.59 (m, 12H), 2.20-2.67 (m，2H)，3.45-4.13 (m，2H)，4.25-4.47 (m，1H)，4.58-4.71 (m， 1H)，4·96·5·17 (m，2H)，5.19-5.45 (m，1H)，7.23-7.48 (m， 5H)。分析級 HPLC 16.36 分。LC-MS (ES+) m/e = 395.3 (MH+) 〇 l-[2-(4 -胺基-3-氣爷酿基胺基）丙驢基]-4 -氟p比p各淀- 2_ 羧酸第三丁基酯（107)。 106(2·65克，6·72毫莫耳）在MeOH(40毫升）和10%Pd/c -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ '~" --------------------訂---------^^1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 204 ---— 昱、發明說明（） (1.32克）之懸浮液在H2氣壓下攪拌L5小時，經矽藻土過濾 及濃縮’得到壌狀固體（1.694克）。固體經溶於ch2c12 (25 •毫升）及以DIEA(3·4毫升，19.5毫莫耳）、4-胺基-3-氯苯 甲酸（1_362 克，7.9¾ 莫耳）、ΗΟΒΤ(1·164 克，8.62 毫莫耳） 和£〇(：( 1.645克，8.57毫莫耳）在01下在^2下處理。混合 液允許溫至室溫及擅:摔1 8小時。溶劑在眞空中濃縮。殘留 物經溶於EtOAc，以水（4χ)、〇·5當量濃度NaHS04 (2χ)、 飽和NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。有機層在無水Na2s〇4中脱 水及蒸發，得到白色固體，其由快速管柱層析法純化，使 用CH2Cl2/MeOH(9 9/l至98/2%)。產物經獲得爲白色固 體（2.705 克，97%)。iH-NMR (500 MHz，CD30D) d 1.33 (s， 9H)，1.48(d，3H)，2.31-2.55(m，2H)，3.93(d，d，lH)，4.02-4.21 (m，1H)，4.59-4.76 (m，1H)，5.31 (br s，0·5Η)，5·41 (br s， 0.5H)，6.78 (d, 1H)，7.57 (d，d，1H)，7.78 (s，1H)，8.31 (d， 1H)。分析級 HPLC 14.14 分。LC-MS (ES+) m/e = 414.2 (MH+) 〇
1·[2-.( 4·-胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]-4 -氟吡咯咬 羧酸（2_芊氧基-5-氧四氫呋喃_3·基）醯胺（l〇8a)。 4
I -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 工243828
發明說明（ 自同側-(2 -苄氧基_ 5 _氧四氫吱喃-3 _基）胺甲酸烯丙基酯 和107a :依循所用1爲合成98a之方法製備。標題化合物經 +離爲白色固體（41亳克，15%產量）。11^^]^11(500厘1^， CD3〇D)d0.94(d，0.3H)，1.07(d，lH)，1.40(m，1.7H)，2.21-2.65 (m，2·2Η)，2·70-2·85 (m，1:4H)，2.96-3.08 (m，.1.4H)， 2.96-3.08 (dd，0:4H)，3.57-4.24 (m，3H)，4.41-4.93 (m，4H)， 5.14-5.45 (m，1H)，5.60-5.67 (m，0.6H)，5.77 (d，0.4H)，6.77 (dd，1H)，7.15-7.41 (m，5H)，7·51_7·62 (m，1H)，7.77 (d， 旧）。分析級 HPLC 12.83 分。LC-MS (ES+) m/e = 547.1 (MH+) 〇 ;
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1β[2-(4 -胺基-3·氣苄醯基胺基）丙醯基]_4_氟吡咯啶 务:酸（2-苄氧基-5_氧四氫吱喃·3_基）醯胺（i〇8b)。 自（2 -节氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯 l〇7a ’依循所用爲合成9 8 a之方法製備。標題化合物經分 離爲白色固體（654毫克，54%產量）。^-NMR (500 MHz， CD3〇D) d ΐ·〇7 (d，〇.5H)，1.25-1.56 (m，2·5Η)，2.21-2.65 (m, 2.3H)，2.68-2.89 (m，1H)，2.9卜3.10 (m，〇·7Η)，3.57-4.23 (m， 2H)，4.32-4.95 (m，5H)，5.16-5.52 (m，ih)，5.45-5.50 (m， -208- 本紙張尺度適用中國國家縣（CNS)A4規格⑵Q x 297公爱）：----- 訂---------· 1243828 A7 B7 206 " 一 -主、發明說明（） 0.3H)，5.54-5.58 (m，0.2H)，5.61-5.67 (m，0.3H)，5.77 (d 0·2Η)，6.72-6.84 (m，1H)，7.16-7.41 (m，5H)，7.50-7.65 (m， 1H)，7.71-7.87 (m，1H)。分析級HPLC 12.83 分。LC-MS (ES+) m/e = 547.1 (MH+) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2_(4·胺基爷酿基胺基）丙醯基卜4_氟^比各淀_2_ 羧酸*(2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃·3·_基）醯胺（i〇8c)。 自同側-(2 -乙氧基-5 _氧四氫呋喃-·3-基）胺甲酸烯丙基醋 和l〇7a，依循所，用爲合成9Sa之方法製備，得到標題化合 物（100.3 毫克，38% 產量）。j-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.09 (t，1·2Η)，1·25 (t，1·8Η)，1.40 (d，1H)，1·49 (d，2H)， 2.33-2.61 (m，2H)，2.65-2.95 (m，2H)，3.44-4.30 (m，4H)， 4.47-4.79 (m, 3H), 5.18-5.25 (m9 0.2H), 5.27-5.36 (m, 0.5H), 5.39-5.46 (m，0.3H)，5.56(m，lH)，6.72-6.94 (m，0.8H)，7.54-7·69 (m，0.8H)，7.79 (d，0.55H)，8.06 (d，0.55H), 9.00 (d， 0.3H)。分析級HPLC 8.46 分。LC-MS (ES+) m/e = 485.2 (MH+)。 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 杜衣------— —訂------ 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2C)7)
l-[2-(4 -胺基-3-氯字酿基胺基）丙酿基]_4_氟p比嘻咬- 2· 叛紅[2-(2 -異丙基_5_甲基環己基）-5 -氧四氫吱喃·3·基]酿 胺（108d) 〇 自{2-[lR-(2S·異丙基-5R·甲基環己氧基）]·5 -氧四氫 呋喃_3-基}胺甲酸烯丙棊酯和i〇7a，依循所用爲合成98a 之方法製備，得到標題化合物（95毫克，3 1%產量）。1!!· NMR(500 MHz，CD3OD)cy0.42(d/2H)，0.57(d，2H)，0.60- 1.10(m，10H)，1.22-1.76 (m，6H)，1.96-2.17(m，lH)，2.29- 2·60 (m，2H)，2··61_2·88 (m，1·5Η)，. 3.02-3.23 (dd，0·5Η)， 3.37-3.47 (m，0·5Η)，3.50-3.61 (m，0·5Η)，3.63-4.24 (m，2H)， 4.48-4.62 (m，3Η)，，5.18-5.48 (m，1Η)，5.72 (d，0·4Η)，5·82 (d， ♦ 0.6H); 6.77-6.84 (m，1H)，7.53-7.67 (m，1H), 7·78 (d，0.4H)， 7.84 (d，1H)。分析級HPLC 8.34分。LC-MS (ES+) m/e = 595 (MH+)〇 . -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 208 五、發明說明（）
反應圖式XX
{2-. [2-(2-·乙氧基-5 -氧四氫吱喃-3-基胺曱醯基）i?比p各喊_ 1-基]-1·甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三亍基酯（10.9)。 自{2-[ 2- (2 -乙氧基-5-氧四氫吱喃·3·基胺甲疏基）胺甲 酸晞丙基酯7 4，依循在合成7 5中所用之方法製備，得到標 題化合，爲淡黃色固體（660毫克，7 3 %產量）。1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.14-1.36 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.75-2.29* (m，4H)，2.48 (dd，0.5H)，2··58 (dd，0·5Η)，2.72-2.85 (m， 0.5H)，2.99 (dd，0.5H)，3.43-3.91 (m，4H)，4.07-4.52 (m， 2.5H)，4.53-4.72· (m，0.5H)，5.37 (s，0.5H)，5.57 (d，0.5H)。 分析級HPLC (2種非鏡像異構物之混合物）7.92、8.14分。 LC_MS (ES+) m/e = 414.3 (MH+)。 1- [2-(4-烯丙氧基-3,5-二氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶- 2- 羧酸（2-乙氧基-5-氧四氫呋喃_3-基）醯胺（110)··。 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —訂---------^wi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2Q9) 自109和4-烯丙氧基-3,5-二氯苯甲酸，依循用以合成82 之方法製備，得到標題化合物爲白色固體（228毫克， 65%)。W-NMR (500 MHz，CD3OD) ό' 1.10-1.30 (m，4H)， 1.32-1.52 (m，3H)，1.63-2.31 (m，4H)，2.41-2.50 (d，0·5Η)， 2.52-2.61 (dd，0·5Η)，2.67-2.81 (m，0.5H)，2.94-3.05 (dd, 0.5H)，3.47-3.96 (m，4H)，4·21-4·81 (m，5H)，5.22-5.32 (m， 1H)，5·35·5·49 (m，1.5H)，5.55-5.63 (m，0.5H)，6.06-6.21 (m， 1H)，7.90 (s，2H)。分析級HPLC(2種非鏡像異構物之混合 物）12.56 分。LC-MS (ES+) m/e = 542.3 (MH+)。 1-[2-(3,5 -二氣·4-#呈基爷醯基胺基）丙醯基]说17各淀-2-叛 酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（111)。 在110(194毫克，0.36毫莫耳）在CH2C12(5毫升）之溶液 中，在0 °C下加入DMBA(70.7毫克，0.45毫莫耳）和 Pd(PPh3)4 (50.3毫克，0.044毫莫耳）。溶液在15分後溫至 室溫，攪拌2小時，以CH2C12稀釋，然後以水（2x)和鹽水 清洗。有機層在無.水N a 2 S Ο 4中脱水及蒸發，得到粗產 物。快速層析法使用CH2Cl2/MeOH(99/l至95/5%)，得 —j 到標題化合物（138:6毫克，77。/。產量）。iH-NMR (500 MHz， CD3OD) β 1.13-1.31 (m，3H)，1·35-1·49 (m，3H)，1.84-2.35 (m，4Η)，2.43-3.05 (m，2Η)，3.48-3.93 (m，4Η)，4.22-4.80 (m， 3H)，5.38 (d，0.4H)，5.46 (s，0·1Η)，5.55-5.61 (m，0.5H)， 7.76-7.94 (m，2H)。分析級HPLC 8.70 分。LC-MS (ES+) m/e = 502.2 (MH+) ° -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — —-----· I--— 111 訂 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 Α7 Β7 210五、發明說明（）
反應圖式XXI
6 c〇2H
_〇、
103 112 C〇2Bu-t
CbZs,
i\4'f u C02Bu-t u-t 114 113
115b. X=CI, Y-AcNH. Z=H 115c, X=CI. V=AcNH, 2=CH30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物.116a-ll6h係如上述爲化合物98地製備，僅以1-(2-苄氧基羰基胺基丙醯基）-4,4-二氟吡咯啶-2-羧酸第三 丁基酯（114)替代1-(2-芊氧基羰基胺基丙醯基）-吡咯啶_2_ 羧酸第三丁基酯（95)。 · 1 - (2 -苄氧基羧基胺基丙醯基）-·4，4 -二氟吡咯啶-2 -幾酸第 三丁基酯（114)。 * 4,4 -二氟吡咯啶-I，2:二羧酸1-芊基酯_2_第三丁基酉旨 (113 ) (Karanewsky 等人，J. Med. Chem. 33，1459-1469 頁 ( 1990)(0.42克，1·23毫莫耳）和10%鈀在碳上（0.22克）在曱 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •-------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 211 五、發明說明（） 醇（6毫升）之溶液在1大氣壓氫壓下攪拌3小時。混合液經 矽藻土過濾及蒸發。殘留物經溶於CH2C12 (4毫升）和 DMF(2毫升）及冷至0°C。加入2 -苄氧基羰基胺基丙酸 (〇·30 克，1.35 毫莫耳）、EDC(0.30 克，1.54 毫莫耳）、 DIEA(0.65毫升）和HOBt(0.17克，1.23毫莫耳）及反應在〇 °C下擾拌0.5小時，然後在室溫下在氮氣下1 6小時。溶劑 在眞空中除去及殘留物經溶於乙酸乙酯，然後以10%硫酸 氫鈉、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水清洗，在硫酸鈉中脱水及 蒸發。由快速層析法在矽石上純化，以2 5 ·· 7 5乙酸乙酯： 己燒溶析，提供1-(2 —^氧基談基胺基丙酿基）-4,4 -二氣^比 咯啶-2-羧酸第三丁基酯（0.39克，77%產量）爲無色油。 W-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1·3·1·6 (m，12H)，2.5 (m， 〇·8Η)，2.7 (m, 1·2Η)，3·9 (m，1H)，4.1 (m，1H)，4·4 (m，1H)， 4.7 (m，1H)，5.1 (m，2H)，5.59 (br d，J=7.7Hz，0.8H)，5.7 (br d，J=7.7Hz，0·2Η)，7·35 (m，5H) ppm。分析級 HPLC(氰基管 柱）17.069 分。LC-MS (ES+) m/e = 413 (M+H)，357(M + H-第三丁基）、313[M + H-(C02 第三丁基）]。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝------ 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-[2-[4-胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]-4,4-二氟吡咯症_ -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐丫 1243828
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-叛酸（2·爷氧基·5·氧四氫吱喃-3-基）醯胺（116a)。 自115a和同侧-4 〇製備，得到標題化合物爲近白色固體 (0·14 克，73 /〇產量）。iH nmr (5〇〇 mHz，CD3〇d) j i ου (m’ 3H)’ 2·0_3·5 (m， 4H+CH3〇H)， 3 55 5 (M， 6H+H2〇)， 5.6-5.8 (m, 1H)? 6.7-6.8 (m? iH)? 7.1-7.8 (m, 8H)? 8.2-8.6 (m, 1H) ppm。力析級HPLC (氰基管柱）13 744 分。LC-MS (Es+) :m/e = 565 (M+H) 〇
1-[2·[4 -乙醯基胺基-氣苄醯基胺基）丙醯基卜4,4_.二氟 竹匕洛淀-2-叛酸（2-苄氧基_5_氧四氫呋喃-3·基）醯胺 (116b” 自115b和同側-40製備，得到標題化合物爲近白色固體 (0.08 克，38% 產量）。Α-ΝΜΙΙ (500 MHz，CDC13) : d 1.03 (d, J=6.9Hz5 0.4H), 1.30 (d? J=6.9Hz? 0.6H), 2.25 (d, J=2.9Hz, 3H)，2.4-3.2 (m, 4H)，3.6-4.4 (m，4H)，4.6-4.9 (m 3H)，5.52 (d，J=5.2Hz，0.6H)，5.78 (d，J=5.2Hi 0.4H)，6.6 (br s，1H)， 6.9-7.9 (m, 8H), 8.39 (d, J=8.1Hz, 0.4H), 8.44 (d, J=8.3Hz, 0.6H)，8.74 (d，J=6.8Hz，1H) ppm。分析級HPLC(氰基管柱） 1 1.830 分。LC-MS (ES+) : m/e = 607 (M+H) 〇 -215 二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2iq X 297公釐） _ I--I--· I I I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 τ 心 213五、發明說明（）
1-[ 2-[4-乙酸基胺基-5-氣- 2- .甲氧基芊醯基胺基）丙醯基]-4,4-二氟说咯淀-2-羧酸（2-苄氧基乃-氧四氫呋喃·3-基） 酿胺（116c)。 自115c和同側-40製備，得到標題化合物爲近白色固體 (0·07 克，29%產量）。A-NMR (500 MHz，CDC13) : d 0.99 (d，J=6.9Hz，1·35Η)，1.32 (d，J=6.9Hz，1.65H)，2.25 (s，1·5Η)， 2.26 (s，1.5H)，2.3-3.2 (m，4H)，3.95 (s，0.55H)，3.98 (s， 0.45H)，3.7-4.1 (m，2·5Η)，4.2-4.5 (m，1.5H)，4.6-4.9 (m，3H)， 5.52 (d，J=5.3Hz，0.55H)，5.80 (d，J=5.3Hz，0.45H)，7.0-7.4 (m，4H)，7.7-7.9 (m，2H)，8.0-8.4 (m，2H)，8.49 (d，J = 6.5Hz， 1H), 8.93 (d，J=6.7Hz，lHf) ppm。分析級 HPLC (氰基管柱） 12.959 分0 LC-MS (Εβ+) : m/e = 637 (M+H)。 ------------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η Τ 116d。
1-[2-[4 -乙驢基胺基-3 -氣卞酸基胺基）、丙酿基]-4，4 - 一氣 口比洛啶-2-羧酸（2-乙氧基-5:氧四氫吱喃-3-基）醯胺 -216 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 214 五、發明說明（） (116d) 〇 自115b和同側-(2 -乙氧基_5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯 丙基酯製備，得到標題化合物爲表異構物之9 2 : 8混合 物。近白色固體（0.27克，66%產量）。W-NMR (500 MHz， CDC13) : d 1.0-1.5 (m，6Η)，2·25 (s，1·8Η)，2.26 (s，1·2Η)， 2.3-3.1 (m, 4Η), 3.3-4.3 (m, 4H), 4.5-4.9 (m, 3H), 5.45 (d, J=5.3Hz，0.75H)，5.59 (d，J=5.2Hz，0.25H)，6.7-7.1 (m，2H)， 7.62 (dd，J=8.7, 2.0Hz，1H)，7.76 (m，1H)，7.85 (d，J=2.0Hz， 1H)，8.48 (m，1H) ppm。分析級HPLC(C 18 管柱）13.300 (91.8%) > 14.046 (8·20/〇)分。LC-MS (ES+) : m/e = 545 (M+H) 〇
l-[2-[4 -乙酿基胺基·3·氣字醯基胺基）丙醯基卜4,4 -二敦 外匕17各淀-2-羧酸（2·環己氧基-5-氧四氫吱喃_3_基）驢胺 (116e)〇 自115 b和同側-(2 -環己氧基-5 -氧四氫吱喃_ 3 -基）胺甲 酸婦丙基酯製備，得到‘題化合物爲表異構物之93 : 7混 合物。j-NMR (500 MHz，CDC13): A 1.0-20 (m，13H)， 2.25 (s，2H)，2.26 (s，1H)，2.40 (dd，J=l7.3，10.1Hz, 1H)， -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4,規格（210 x 297公釐） --------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 ___B7 五、發明説叼（215)， 2.84 (dd，J=17.3，8.5Hz，1H)，2.5-3.0 (m，2H)，3.5-4.3 (m， 3·5Η)，4.5-4.9 (m，2·5Η)·.5·59 (d，J=5.3Hz，0.75H)，5.76 (d， J=5.2Hz, 0.25H), 6.74 (br d, J=5.7Hz, 0.25H), 6.93 (br d, J=7.1Hz，1H)，7.06 (br d，J=7.8Hz，0.75H)，7.62 (dd，J=8.6, 2.0Hz，1H)，7.78 (m，1H)，7.85 (d，J=2.0Hz，1H)，8.35 (br d， J=6.6Hz，.0.25H)，8.50 (br d，J=8.2Hz，0.75H) ppm :。分析級 HPLC(C18 管柱）17.112 (93%)、17.433 (7%)分。LC-MS (ES+) : m/e = 599 (M+H) 〇
l-[2-[4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙驢基]_4,4_二氟 吡咯啶-2-羧酸[2-(氫茚醇-2-基）氧-5-氧四氫呋喃_3_基） 醯胺（116f)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自115b和[2-(氫茚醇-2 -基]氧-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲 酸烯丙基酯製備，得到標題化合物爲表異構物之62 : 3 8混 合物。近白·色固體（0.34克，7 1 0/。產量）。1 H-N]VIr (5〇〇 MHz, CDC13) d 1.09 (d5 J=6.9Hz, 〇.6H)5 1.21 (d, J=6.9Hz, 0.9H)，1.33 (d，J=6.9Hz，0;9H)，1.42 (d，！=6.9Hz，G.6H)，2.28 (s，2H)，2·29 (s，1H)，2.40 (dd，J=17.4，10.3Hz，1H)，2.4-3.3 (m，7H)，3..6-4.2 (m，2H)，4.5-4.8 (hx，4H)，5 66 (m，〇 6H)， -____-218- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）— -- Ϊ243828 A7 B7 五、發明説明（216) 5.84 (d，J=4.3Hz，0.2H), 6.22 (m，0.2H), 6.7-7.0 (m，2H)， 7.2-7.3 (m，4H)，7.5-7.7 (m，1H)，7.8-8.0 (m，2H)，8.52 (m， 〇.6H)，8.6g (br d，J=&5Hz，0.4H) ppm。分析級HPLC(C18 管柱) 16.556 (62.0%)、16.824 (38.0%)分。LC-MS (ES+): m/e = 633 (M+H) -
l-[2-[4 -乙醯基胺基-3 -氣爷酿基胺基）丙酿基]_4,4_二氟 吡咯啶-2 -羧酸（2 ·環戊基甲氧基-5 _氧四氫呋喃-3 -基）醯胺 (116g” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自115b和同側-(2 -環戊基曱氧基-5 氧四氫吱喃-3 -基）胺 曱酸烯丙基酯製備，得到標題化合物爲近白色固:體（〇.2〇 克，44%產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) β 1.0-1.8 (m, 11Η)，1.9-3.0 (m，5Η)，2·26 (s，3Η)，3·29 (m，0.25Η)，3·47 (m， 0.75H)，3.58 (m，0.25H)，3·74 (m，0.75H)，3.8 (m，0.75H)， 4.1 (m，0.25H)，4.25 (m，1H)，4·4_4·8 (m，3H)，5.44 (d， J=5.2Hz, 0.75H), 5.62 (d5 J=5.2Hz, 0.25H), 6.7 (br, 0.25H), 6.91 (d，J=7.1Hz，1H)，7.1 (m，0.75H)，7.59 (d，J=8.5Hz， 0.25H)，7.63 (dd，J=8.5, 2·5Ηζ，（K75H)，7.75 (m，1H)，7.86 (d， J=1.8Hz，1H)，8.33 (br d，J=6.5Hz，0.25H)，8.49 (br d， J 二 8.4Hz, 0.75H) ppm。分析級 HPLC(C18 管柱）17.705 分。 ___-219-___ 本紙張ϋ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（217) LC-MS (ES+) : m/e = 599 (M+H) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-[4-乙醯基胺基-3_氯芊醯基胺基）丙醯基]_4,4-二氟 吡咯啶-2-羧酸（2-苯基乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺 (116h) - 1 · 係自115b和同側5-氧-2-苯乙氧基四氫呋喃-3·基）胺甲 酸晞丙基酯製備，得到標題化‘物烏近白色固體（0.15克， 24%產量）。’H-NMR (500 MHz，CDC13) d 1.29 (d，Ρ6:9Ηζ， 0.75H)，1.40 (d，J=6.9Hz，2.25H)，2.25 (s，2.25H)，2.26 (s， 〇·75Η)，2.3-3.0 (m，6H)，3.7-4.8 (m，7H)，5.38 (d，J=5.3Hz， 0.75H)， 5·67 (d，J=5.1Hz， 0.25H)，6.65 (m， 1H), 6.90 (d， J=7.0 Hz，0.75H)，7.06 (d，J=7.6Hz，0.25H)，7.1-7.3 (m，5H)， 7.57 (d, J=8.6Hz, 0.25H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 0.75H), 7.75 (m5 1H)，7.86 (d，J=1.8Hz，1H)，8.35 (d，J=6.2Hz，0.25H)，8.49 (d， J=8.3Hz，0.75H) ppm。分析級 HPLC ( C 1 8 管柱）17.265 分。 LC-MS (ES+) : m/e = 621 (M+H)。 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX29*7公釐） 1243828 A7 B7 218、 五、發明説明（
反應圖式XXII co2h 117 +
40
.OH
119
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2 -字氧基-5 -氧四氫吱喃-3-基胺甲醯基）峨洛淀_ι_叛 酸第三丁基酯（118)。 自40(1.16克，4.0毫莫耳）和Boc· Pro _ Ο Η，根據用以製 備100之，程序（反應，圖式XVIII)隹備，得到1·53克（94%產 量）標趣化合物爲白色固體。1H-NMR (500 MHz，CDC13) d 1.61 (br，9H)，1.88 (.br，2H)，2.00:2.50 (m，3H)，2.80-3.10 (m， H)，3.20-3.60 (m，2H)，4··05·4·45 (m，1.5H)，4.58-4.80 (m， 1.5H)，4.83-4.98 (m，H)，5.43-5.53 (m，H)，7.26-7.45 (m，5H)， 7.60-7.80 (d，H);分析級 HPLC : 11.32 分；LC-MS : m/e = 405 (M+H+)。 2-苯基胺基丙酸（119)。 丙胺酸（356毫克，4·0毫莫耳）、碘苯（816毫克，：4.0毫莫 耳）、反-二氣雙（三鄰-甲苯基膦）把（II){Pd(〇-T〇l)3]2Cl2} 221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 1243828 五、發明説明（219) (160毫克，0.2毫莫耳）、碘化銅（1)(40毫克，〇 2毫莫 耳）、K2C〇3 (552毫克，4.0毫莫耳）、苄基三乙基銨氣化物 (160毫克，0.8毫莫耳）、三乙胺（1.6毫升）和水（〇8毫升）在 DMF(8毫升）之混合液在氮氣壓下在100 °C下攪摔20小 時。混合液經冷至室溫，以乙酸乙酯（50毫升）和水（50毫 升）稀釋，以6當量濃度HC1酸化至pH2至3。水層以乙酸乙 酯（5 0毫升X 4 )萃取。合併之有機層以水、鹽水清洗，在無 水Na2S04中脱水、過濾及在眞空中蒸發，得到紅色油。 快速層析法使用己烷/乙酸乙酯/乙酸（95/5/〇 5至 8 0/20/0.5)，得到300毫克（45%產量）標題化合物爲粉紅 色固體。1H-NMR (500 MHz，CDC13/CD3〇D=0.5 毫升 /3 滴）：6 1.45 (d，3H)，4.02-4.15 (m，H)，6.57-6.70 (m，3H)， 7.11-7.25 (m，2H)分析級 HPLC : 6.10 分 〇 LC-MS : m/e=166 (M+H+) 〇 1-(2 -苯基胺基丙醯基）吡咯啶_2 -羧酸（2 -苄氧基-5-氧四 氫呋喃-3-基）醯胺（120a和120b)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 118(405毫克，ΐ·〇毫莫耳）以TFA(2毫升）在CH2C12(2毫 升）處理1小時。反應溶液在眞空中蒸發及以CH2C 12共沸蒸 館4小時，得到吡咯啶_ 2 -羧酸（2 -芊氧基_ 5 •氧四氫呋喃-3 -基）醯胺爲淡黃色固體。1 h-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.87-2.15 (m，4H)，2.30-2.70 (m，2H)，2.80-3.08 (m，H)，3.45 (br，2H)，4.35-4.98 (m，3H)，5.30-5.56 (m，H)，7.10-7.60 (m， 5H);分析級 hplc : 7.78/8.20 分；LC-MS ·· m/e = 305 (M+H+) 〇 _____-222-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） A7 1243828 __B7 五、發明説明（22〇) 2 -苯基胺基丙酸（119)(300毫克，1.8毫莫耳）在ch2C12 (10毫升）中以HOBT(270毫克，2·0毫莫耳）和eDC(2」 克，11毫莫耳）在0。(3下處理10分。加入二異丙基乙基胺（2 毫升），接著吡咯啶-2-羧酸（2-苄氧基-5_氧四氫咳喃-3_基） 醯胺在CH2C 12 (1 0毫升）之溶液。混合液在室溫下攪拌4小 時’以CH2C12(40毫升）稀釋，以水，然後鹽水清洗。有機 層在無水Na2S〇4中脱水，過濾及在眞空中蒸發，得到淡 黃色固體。快速層析法使用CH^Ch/甲醇（99/1至98/2)， 知到15 1耄克（3 3 %產量）標題化合物之對側非鏡像異構物 (120a)和129毫克（2 9%產量）同側非鏡像異構物（12〇b)爲 白tUT體。1 H-NMR (500 MHz，CDCb)爲對側非鏡像異構 物：ί 1.37-1.41 (m，3H)，1.50-2.45 (m，4H)，2.60-2.70 (m， 〇·3Η)，2.89-2.94 (m，0·7Η)，3.40-3.80 (m，2H)，4.10-4.50 (m， 3H), 4.50-4.90 (m, 3H), 5.26 (s9 0.3H)9 5.38 (s5 0.7H), 6.45-(m, 2.3H), 6.65-6.80 (m, H), 7.10-7.20 (m, 2.5H), 7 25- 7/0 (m，4.5H)，7.53-7.70 (m，0.7H)，7.82 (d，H)。爲同側非 鏡像異構物：d 0.86-0.89 (m，H)，1·20_1·40 (m，4H)，iso· (m，4H)，2.80-2.86 (m，H)，3.58-3.65 (m，2H) 4 20-4 40 (-H), 4,〇.,75 (m, 2H), 4,〇 (, Ηχ 5,2 (dj h；； 6；45 6；7〇 3H), 6.75-6.85 (m5 H), 7.10-7.20 (m? 2.3H), 7.30-7.50 (m, •7H) ’为析級HPLC : 10.55分爲對側非鏡像異構物和 1〇·62分爲同側非鏡像異構物；LC-MS : m/e = 452 (M+H+)爲 兩種非鏡像異構物。 氧3 {[1-(2 -苯基胺基丙醯基）吡咯啶_2_羰基]胺基} 丁 本紙張尺度適格（2η)Χ·297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁} -裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1243828 A7 B7 ' 五、發明説明（221) 酸（121)。 自120(151毫克，0.33毫莫耳）使用水解法A製備，得到 101亳克（8 3%產量）標題化合物爲白色固體。iH_NMR (500 MHz, CDC13/CD30D=1/1) ： δ 1.20-1.65 (m, 2Η), 1.65-2.35 (m，3Η)，2.40-3.00 (m，Η), 3.20-3.80 (m，2Η)，3.90-4.90 (m， 7H)，.7.25-7.80 (m，5H);分析級 HPLC ·· 6.38 分；LC-MS : m/e = 362 (M+H+) 〇 製備具體實施例C式I化合物之一般程序（反應圖式χχΙΙΙβ XXV)
反應圖式XXIII Η Τ 或 η2 (請先閱讀背面之注意事項再9本頁) |裝· 太
、1T
水解法A : υ·υ〇5_5〇毫莫耳，燒基半縮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /r^ Z j jSr hC1/CH3CN(10/1)及在室溫下攪拌，直至反應完·成。生 成之水層以乙醚（2 X 2 0耄升）清洗及冷凍乾燥，得到產物。 水解法B : . . · 0.005 ·5 0毫莫，耳燒基革縮之樣品經溶入純曱酸中及在 室溫下攪拌過夜。混合液以己烷/乙醚之3 :丨混合液粉碎 1243828 A7 B7 五、發明説明（222) ; 化’得到沉澱物。溶劑經傾倒及沉澱物以乙酸清洗，得到 產物。 . 水解法C: 0.005 - 5 0毫莫耳垸基半縮路之樣品經溶於ch2ci2和20%
Pd(〇H)2/C及在H2下攪捽，直至反應完成。生成之懸浮液 經過ϋ及溶液在眞空中濃縮，然後以己垸/乙醚之3 : 1混 合液粉碎化，得到沉澱物。溶劑經傾倒及沉澱物以乙醚清 洗，得到產物。 水解法D : 0.005-5 0毫莫耳烷基半縮醛之樣品在ch3CN/水（1/2)中 與酸性樹脂（Dowex 50w x2，H +型）振盪，直至反應完 成。溶液經過濾及樹脂以CH 3 CN/水（1/4)清洗。生成之水 層以乙醚清洗，在眞空中濃縮至更少之體積，然後冷凍乾 燥’得到產物。 反應圖式XXI v f (請先閱讀背面之注意事項\^^^馬本育) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
_ -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公鳌） 1243828 A7 B7 五、發明説明（223) 4 -氧·3-[(1-{2·[(9_氧- 9H -苐-4-羰基）胺基]丙醯基丨吡咯 啶-2-羰基）胺基]丁酸（122a)。 ' 109.0愛克（0.19愛莫耳）91之樣品根據方法a水解，得到 88耄克（96%產量）標題化合物：分析級财]^7.15分。1^-MS (ES+) m/e = 492.2 (M+H) 〇
122b (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({l-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2 -羰 基}胺基）-4-氧丁酸（122b)。 51.0毫克（0.096毫莫耳）76之樣品根據方法a水解，得到 43··0 毫克（1〇〇% 產量）標'題化合物·· 1 h-nMR (500 MHz， CD30D/D20 : 〇·5 毫升/10 滴）：1厂3 7_1.52(111，’311)，1.80· 2.20,（m，3H)，2.20-2.37 (m，H)，2.49-2.60 (m，H)，2.60-2.75 (m, Η), 3.70-3.80. (m, Η), 3.80-3.95 (m, Η), 4.20-4.35 (m, Η), 4.40-4.50 (m, Η), 4.50-4.70 (m, Η), 4.70-4.85 (m, Η), 6.85- 6.87 (d，H)，7.58-7.60 (m，H)，7·77 (s，Η);在分析級 HPLC 上之滯留時間：6.54 分；LC-MS : m/z = 439 (M+H+)。·
______- 226 - 本紙張尺度適财國國家標準（€叫八4規格（210/297公楚） 訂 1243828 A7 B7 五、發明説明（224) 3-({l_[2-(3,5 -二氣-4-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡哈 啶-2·羧基}胺基）-4-氧丁酸（122c)。 51·〇毫克（0.088毫莫耳）92之樣品根據方法a水解，得到 24.0¾克（56%產量）標題化合物：分析級hplc 6.41分。 LC-MS (ES+) m/e = 488.3 (M+H)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({1-[2·(4_甲氧基·3,5_二甲基爷醯基胺基）丙醯基]吡 咯啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122d)。 5;5.0毫克（0.102毫莫耳p7之樣品根據方法a水解，得到 44.0毫克（96%產量;）標題化合物：分析級HpLc (ci8) 8.7.0 分 ’ iH-NMR (CDCl3, 500 Mhz) : j i 23 i 7〇 (m, 3h) 1.80-2,70 (m, 10H), 2.70-3.15 (m, 2H), 3.58-4.20 (m^ 5H^ 4.32-5.50 (m，3H)，5.60-6.00 (m，H)，6:80-7.90 (m，4H) ; Lc_ MS (ES+) m/e = 448.2 (M+H)。
-227- I243828 A7 B7 五、發明説明（225) ' 4 ·氧-3 - [( 1 - { 2 -(吡啶-2 ·羰基）胺基丙醯基}吡咯啶-2 -羰 基）胺基]丁酸（122e)。 ' • 55·0毫克（〇·114毫莫耳）8 8之樣品根據方法A水解，得到 3〇·〇毫克（67%產量）標題化合物··分析級hplC 4.60分。 LC-MS (ES+) m/e = 391.3 (M+H) 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({l-[2-(4 -乙疏基胺基-3-氣爷醯基胺基）丙酸基]ϊτ比p各 啶-2-羰基}胺基）-4·氧丁酸（122f)。 52毫克（〇·〇91毫莫耳）78之樣品根據方法a水解，得到40 愛克（91%產量）標題化合物：1只七^1尺（50〇]^1^，€〇3〇〇) dl.08-1.61(m，3H)，1.77-2.41(m，3H)，2.21(s，3H),2.41- 2.77 (m, 2H), 3.43-3.63 (m, 0.3H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 1H)? 4.18-4.34 (m, 1H), 4.42-4.64 (m, 1.7H), 4.77 (q, 1H)，7.79 (dd, 1H);分析級HPLC 4.97 分。LC-MS (ES+) m/e = 481.3 (M+H)。
-228- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（ 22ί 3-({1-[2-[4-胺基·3,5-二氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶· 2-羰基胺基）-4-氧丁酸（122g)。44:3毫克（0.079毫莫耳）89之樣品根據方法a水解·，得到 30¾克（81%產量)標題化合物：分析級hplc 5.40分。1^_ MS (ES+) m/e = 473.2 (M+H) 〇 *
3-({l-[2-(3-異丙氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶羰 基}胺基）-4-氧丁酸（122h)。 52_0耄克（0.097 φ莫耳）7 9之樣品根據方法a水解，得到 30.0毫克（6 9 %產量）標題化合物：分析級hplc 8 92分。 LC-MS (ES+) m/e = 448.3 (M+H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 丁 、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η 3-({1-[2-(3 -苄氧基-4-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯 啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122i)。 50.8毫克（0.082¾莫耳）81之樣品根據方法a水解，得到 229 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（227) 22.4¾克（52/〇產量）標題化合物：分析級hPLc 6 72分。 LC-MS (ES+) m/e = 526.3 (M+H) 〇
4 -氧-3 - {( 1 - { 2 -[喹喏啉-2 -羰基）胺基]丙醯基}毗咯啶_ 2 _ 羰基）胺基]丁酸（122j)。 38.0毫克（0.072毫莫耳）8 0之樣品根據方法a水解，得到 32.0¾克（100%產量）標題化合物：分析級hplc 5.95分。 LC-MS (ES+) m/e = 442.3 (M+H) 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({1·[2-(3,5-二氣-4-羥基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-談基}胺基）_4_氧丁酸（122k)。 35毫克（0.060毫莫耳）83之樣品根據方法A水解，得到 29.4毫克（75%產量）_票題化合物：’分析級HPLC 7.91分。 h-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.47 (m，3H)，1.8-2.3 (m，4H)， 2.49 (m，1·Η)，2·6·1 (m，1H)，3.5 (br m，0.2H)，3.69 (br m， 0.9H)，3.84 (br m，0.9H)，4.27 (m，1H)，4.46 (m，1H)，4.57 (m, 礞 __；_-230- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）' 1243828 A7 B7 五、發明説明（228) ? 1H)，4.73 (m，1H)，7.83 (m，2H) .ppm，LC-MS (ES+) m/e = 474.1 (Μ+ίί) 〇
3-({1_[2-(4•胺基-3 -三氟甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯 咬-2-羧基}胺基）-4-氧丁酸（1221)。 1〇毫克（0.021毫莫耳）98w之樣品根據方法A水解，得到 7.9毫克（94%產量）標題化合物：分析級HPLC: 6.64分。 LC_MS (ES+) m/e = 473.3 (M+H)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({l-[2-(3 -氣-4·二甲基胺基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯 淀-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122m)。 1〇·〇毫克（0.021毫莫耳）98x之樣品根據方法A水解，得 到7.0毫克（84%產量）標題化合物··分析級HPLC 5.15分。 LC-MS (ES+) m/e = 467.3 (M+H) 〇 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
3-α.1-[2-(4-二甲基胺基-3,5_二氟节醯基胺基）丙醯基] 吡咯啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122η)。 20.0毫克（〇·〇43毫莫耳）98y之樣品根據方法a水解，得 到16.8毫克（1〇0%產量）標題化合物：分析級hplc 5 86 分。LC-MS (ES+) m/e = 469.3 (M+H)。
3-({ 1-[2-(4-胺基-3-氣字6¾基胺基）丙驗基-談 基}胺基）-4-氧丁酸（122〇)。 20.0毫克（0.046毫莫耳）98m之樣品根據方法A水解，得 到16.7毫克（100%產量）標題化合物··分析級HPLC 8.47 分。LC-MS (ES+) m/e = 439_2 (M+H)。 _-232- 本紙張尺度適，中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΚΓΧ297公釐）
1243828 A7 B7 五、發明説明（230) 3-({l-[2-(4 -胺基- g，3,5,6 -四氟苄醯基胺基），丙酸基]口比 咯啶-2-羰‘基}胺基）-4-氧丁酸（122p)。 • 20.0.毫克（0.042毫莫耳）9 8z之樣品根據方法A·水解，得到 15.3毫克（91%產量）標題化合物：分析級HPLC 7.90分。 LC-MS (ES ) ni/e = 477.2 (M+H) 0
4 -氧- 3- [(1-{2_[(ρ奎琳-6-談基）胺基]丙酿基比α各淀- 2-羰基）胺基]丁酸（122q)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44毫克（0.080毫莫耳）9 3之樣品根據方法A水解·，得到4 1 毫克（100%產量）標題化合物：1 H-NMR (500 MHz，CD3OD) β 1.24-1.69 (m，3H)，1.75-2.37 (m，4H)，2.39-2.87 (m，2H)， 3.46-4.04 (m，2H)，4.11-4.77 (m，3H)，8.19 (dd，1H)，8.33 (d， 1H)，8·56-8·58 (m，1H)，8.85 (s, 1H)，9.27-9.39 (m，2H);分 析級HPLC 4.91 分。LC-MS (ES+) m/e = 441.2 (M+H)。
_-233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（231) ? 3-(’{1-[2-(4 -乙醯基胺基-5-氯·2 -甲·氧基苄醯基胺基）丙 醯基]吡咯啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122〇。 44.5毫克（〇.〇74毫莫耳之樣品根據方法A水解，得到 34.5毫克（9 1 %產標題化合物：分析級HPLC 6.88分。 LC-MS (ES+) m/e = 511.2 (M+H)。 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-[(1-{2-[3 -氣- 4- (2,2 -二甲基丙醯基胺基）苄醯基胺基] 丙醯基}吡咯啶_2_羰基）胺基]·4_氧丁酸（122s)。： 19.0毫克（0·036愛i莫耳）9 8aa之樣品根據方法a水解，得 到14.5毫克（90%產量）標題化合物：分析級1^1^7.28分。 LC-MS (ES+) m/e = 523.3 (M+H)。
3-({1-[2-(3 -氯-4 -丙醯基胺基苄醯基胺基）丙醯基]吨略 啶-2_羰基}胺基）-4-氧丁酸（122t)。 、 21.0毫克（0.042毫莫耳）98ab之樣品根據方法a水解，得 -234-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
到17·5毫克（97%產量）標严化合物··分析級hPLC 5 72分 LC-MS (ES+) m/e = 495.2 (M+H)。
Η 3·({ 1·-〖2-(3 -氯-4 -苯基乙醯基胺基苄醯基）丙醯基]吡哈 啶-2·羰基}胺基）-4-氧丁酸（12?u)。 10.0毫克（0.017毫莫耳）98ac之樣品根據方法a水解，得 到7.9毫克（8 5 %產量）標題化合物：分析級hplc 7 52分。 LC-MS (ES+) m/e = 557.2 (M+H) 0
3-[(1-{2-[3·氣·4-(3 -甲基丁 SS基胺基）辛醯基胺基]丙醢 基}吡咯啶-2-羰基）胺基]-4-氧丁酸（122v)。 8.0毫克（0.015毫莫耳）98ad之樣品根據方法A水解，得 到6.5毫克（96%產量）標題化合·物：分析級HPLC 6.92分。 LC-MS (ES+) m/e = 523.2 (M+H)。 、 -235· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j
!243828 A7 B7 五、發明説明（233) 反應圖式xxv
X 108«, X«CI, Y«NH2, 2=»H, Qi=F, 〇2*=Η 116b, X=CI, Y=AcNH, Z*H, Qi«Q2«r 116c. X=CI. Y=AcNH. Z=CH3O.Qi=〇2=F
123c, x=ci, Y^AcNH, Z^CH^O.Qt =〇2=F (請先閱讀背面之注意事項^^馬本頁) -裝- 3-(·丨l-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]氟吡p各啶 -2-碳基}胺基）-4-氧丁酸（123a)。 12.4¾克（0.022¾莫耳）l〇8b之樣品根據方法a水解，得 到9.6毫克（93 %產量）標題化合物：分析級hplc 6.99分。 LC-MS (，ES+) m/e =，473.2 (M+H)。 3-({1·[2-(4 -乙醯基胺基-3-氯芊醯基胺基）丙醯基]-4,4_ 二氟·吡咯啶_2·羰基}胺基）-4-氧丁酸（123b)。 26.2愛克（0.043宅吴耳）116b之樣品根據方法A水解，得 到10.8毫克（4 9 %產量）標題化合物··分析級HPLC 9.89分。 LC-MS (ES+) m/e = 517.2。 3-({1-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣-2-甲氧基苄醯基胺基）丙 醯基]-4,4 -二氟峨p各淀-2-羰基}胺基）-4 -氧丁酸（123c)。 23.1宅克（0.036宅吴耳）116c之樣品根據方法A水解，得 到1.8毫克（9%產量）標題化合物：分析級HPLC 11.87分。 LC-MS (ES+) m/e = 547.1 (M+H)。 -236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !243828
五、發明説明（234) 生物方法 吾等使用下述之方法得到本發明之選定化合物之試管 中、m外和體内數據。結果經示於表2 8。” n ” 一詞指化 合物未在所述之分析法中測試。 在ICE卡帕酶分析法中，” A”類指示<1〇毫微莫耳濃度抑 制。’’B”類指示1 0- 1000毫微莫耳濃度抑制。” c”類指示 > 1000毫微莫耳濃度抑制。見表2和3。 ’ 在PBMC分析法中，”A”類指示<5〇〇毫微莫耳濃度抑 制。’’ B "類指示500 - 1〇〇〇毫微莫耳濃度抑制。” c "類指示 1001_2000毫微莫耳濃度抑制。” D”類指示>2〇〇〇毫微莫耳 濃度抑制。見表4。 在全血分析法中，，，A”類指示<2500毫微莫耳濃度抑制。 ’’ B ’’類指不2500 - 7500毫微莫耳濃度抑制。” c ”類指示 >7500毫微莫耳濃度抑制。見表5。 在原位代謝分析法，[f(g)Xf(h)]之値係揭示如下：”A,， 類指示 <0.25。，，B” 類指示 0.25-0.29。。，，c，，類指示 〇 5_ 0.75。”D”類指示>〇·75。在膽汁分泌測定中，”A，，類指示 <5%。”Β”類指示5-10%。”C”類指示〉10%。見表6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在靜脈清除分析法中，數値經報導如下：” A ”類指示 <50。”B”類指示50-80。”C”類指示>80。見表7。 在生物有效性分析法中，Cmax値（微克/毫升）經揭示如 下：”A”類指示<2.5。”B”類指示2·5-5·0。”c”類指示 >5.0。AUC値（微克X小時/毫升）經揭示如下：” a ”類指示 <2·5。，，B”類指示2.5-50。，，C”類指示>5·〇。半生期（小時） -237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） 1243828 發明説明（235) 範圍係揭示如下：” A ”猶扣一 頸礼不〈i.5。"Β"類指示 mo。 C ,員W>2.〇eF値（％)經揭示如下："a B類W33-6^"c"類指示>67。見表8。 1^·^分析法 酵素抑釗 測試化合物與不同卡帕酶之Ki値係 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 助，頁（㈣））之方法“二^ 在10笔莫耳濃度Tris(Sigma公司，聖路易士，明尼蘇達 州）pH 7.5、1莫耳濃度二硫蘇糖醇（DTT，研究有機公 司，克里夫蘭，俄亥俄州）和〇1%CHAps(皮爾斯，洛克福 特，伊利諾州）中在37XT進行。爲卡⑽小8%甘油之 落夜經加入分析緩衝液中，以改進酵素穩定性。65微升量 之刀析緩衝液和5微升量之抑制劑在DMS〇之適當稀釋液經 吸入96格盤中，以1〇微升卡帕酶處理，然後在分析緩衝液 (〇·5-40毫微莫耳濃度由活性部位滴定之活性蛋白質）。含 DMSO但典化合物之控制組經包括在各測定中。盤孤然後 在加入適當受質（2 0微升，終濃度丨_ 4 χ Km，終分析體積 100微升）以起始反應前，在37X：下培養15分。反應速率在 3 7 °C下由依循在405毫微米下（爲pNA受質）或在螢光（Ε χ 390，Em 460)(爲AMC受質）之時間依存之吸光値增加而測 定。得到之速率對抑制劑濃度作圖及數據調適至競爭性抑 制劑之摩里生緊密結合方程式（摩里生，jF，Biochem. Biophvs. Acta 185, 269-286 頁（1969))。個別分析法所用之 受質如下： 238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（23θ) (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 卡帕酶-1 Suc-YVAD-pNA(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度8 0微莫耳濃度）， 卡帕酶-3 Ac_DEVD-pNA(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度，60微莫耳濃度）， 卡帕酶_4 Ac-WEHD-AMC(Synpep，都柏林，加州）（在分 析法之終濃度2 0微莫耳濃度）， 卡帕酶-7 Ac-DEVD-AMC(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度50微莫耳濃度）， 卡帕酶-8 Ac-DEVD-pNA(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度8 0微莫耳濃度）。 表2 .卡帕酶-1抑制數據
實施例 卡帕酶-1 Ki(毫微莫耳濃度） 5a A 5b A 5c A 5d A 5e B 5f B 5g B 5h A 5i A 5j A 5k A 51 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（237) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 5m A 5n A 5〇 B 5p B 5q B 5r B 5s B 5t C 5u B 5v B 5w B 5x A 5y A 5z A 5aa A 5ab B 5ac A 5ad A 5ae B 5af B 5ag A 5ah B 5ai A 5aj B 5ak B -240- (請先閲讀背面之注意事項再掏寫本頁) |>裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（238) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 5al A 5am A 5an B 5ao B 5ap B 5aq B 5ar A 5as A 5at B 5au B 5av B 5aw A 5ax A 5ay A 5az A 5ba A 5bb A 5bc B 5bd A 7a A 7b B 7c A 7d A 7e B 7f B -241 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（239) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-1 Ki(毫微莫耳濃度） 7g A 7h B 7i B 7j C 7k B 71 B 7m B 7n B 7o A 7p A 7q B 7r B 7s B 7t B 7u B 7v B 7w A 7x B 7y B 7z B 7aa A 7ab B 7ac B 7ad B 7ae B -242-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（24°) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 7af B 7ag B 7ah A 7ai A 7ai A 7ak A 7al B 7am A 7an A 7ao B 7ap B 7aq B 7ar A 7as A 7at A 9a B 9b A 9c A 9d A 9e A 9f A 9g A 15a A 15b A 15c A -243- --------II裝— (請先閱讀背面之注意事項\^^寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（241) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 15d B 15e B 15f B 16a B 16b A 17a B 17b B 17c A 17d B 17e B 18a B 18b A 18c B 18d B 18e A 18f B 20a A 20b A 20c A 20d B 20e A 20f A 2〇g A 20h A 20i B -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 請 先 閲 面 之 注 意 事 項
1243828 A7 B7 五、發明説明（242) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-1 Ki(毫微莫耳濃度） 2〇j B 20k A 201 A 20m A 20η A 20ο A 20ρ A 20q B 20r B 20s A 20t B 23a A 23b B 23c A 23d A 23e A 23f B 23g A 23h A 23i B 24a A 24b C 24c A 24d B 24e B -245-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（243) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶_lKi(毫微莫耳濃度） 25a A 25b A 25c A 25d A 25e A 26a A 26b A 26c A 26d A 26e A 26f A 26g A 26h A 27a B 27b B 27c B 27d A 27e B 27f B 27g A 27h B 27i B 27j B 27k B 271 B ---------扯衣-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 %k -246-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（244) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶_1 Ki(毫微莫耳濃度） 27m B 27η B 28a A 28b A 28c A 29a A 29b A 29c A 29d A 29e A 29f A 29g A 29h A 29i A 29j A 29k A 291 B 29m A 29n B 29o B 29p A 29q A 29r A 29s B 32a C -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) II裝·
、1T 1243828 A7 B7 五、發明説明（245) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 32b c 32c c 32d c 32e B 34 C G1 C G2 B 42 B 46b A 46a C 57 A 65 A 61 A 69 A 73 A 121 C 122a A 122b A 122c A 122d A 122e B 122f A 122g A 122h B 122i A -248- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（246)
實施例 卡帕酶_1 Ki(毫微莫耳濃度） 122] B 122k A 1221 B 122m B 122η B 122〇 C 122ρ A 122q B 122r B 122s B 122t B 122u A 122v B 123a B 123b B 123c B -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 五、發明説明（24?)
表3 ·卡帕酶-3、卡帕酶-4和卡帕酶-8抑制數據 實施例 卡帕酶-3 Ki (毫微莫耳濃度） 卡帕酶-4 Ki (毫微莫耳濃度） 卡帕酶-8 Ki (毫微莫耳濃度） 7c C ND C 7d c ND B 7f c ND C 24a c ND ND 29a c ND ND 29b c ND ND 32d B ND ND 46b B ND ND 69 C ND B 122b C A B 122d C A C 122f C ND B 122k C ND B (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PBMC細胞分析法 與人周邊血單核細胞（PBMC)或增濃黏附單核細胞之混合 群體之IL-1 分析法 前-1L - 1 由IC E之處理可在細胞培養中使用多種細胞源 測定。自健康供者所得之人PBMC提供淋巴球次型和單核 細胞之混合群體，其對許多生理刺激劑類反應而生成一域 之内白素和細胞素。自PBMC之黏附單核細胞提供正常單 核細胞之增濃來源，供細胞素由活化細胞產生之選擇性研 -250 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 ___ _B7 五、發明説明（248) 究。 實驗程序： 測試化合物在DMSO或乙醇之起始稀釋系列經製備，而 分別地其後稀釋至RPMI-10% FBS培養基（含2毫莫耳濃度 麩醯胺酸、10毫莫耳濃度HEPES、50單位和5〇微克/毫升 青黴素/鏈黴素），生成在4x終測試濃度含〇 4% DMS〇或 0.4乙醇之藥物。DMS0之終濃度在所有藥物稀釋液中爲 0· 1 %。濃度滴定，其與在I C E抑制分析法中測定之試驗化 合物之示K i相提並論，通常用於初級化合物筛選。 通常測試5 - 6個化合物稀釋液及分析法之細胞成份以二重 複進行’而在各細胞培養物上清液上有二重複之Elisa測 定0 PBMC分離和IL - 1分析法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自一品脱人血分離之黃皮套狀細胞（生成40-45毫升終體 積血漿加上細胞）以培養基稀釋至8 0毫升及LeukoPREP分離 管（貝頓•笛慶生）各層上10毫升細胞懸浮液。在15〇〇 _ 1800 X g下15分離心後，血漿/培養基層經抽氣除去及然後 單核細胞層以吸管收集及轉至1 5毫升圓錐離心管（康寧）。 加入培養基使體積至1 5毫升，由翻轉溫和混合細胞及在 3〇〇 X g下離心1 5分。PBMC片狀物再懸浮於小量培養基， 細胞經計數及調至6 X 1 0 6個細胞/毫升。 爲細胞分析，1·〇毫升細胞懸浮液經加入2 4格平底組織培 養盤（康寧）之各格中、〇·5毫升試驗化合物稀釋液和〇 5毫 升1^8溶液（5丨§11^礼-3012;在完全1^]^1培養基中製備之 _____-251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B*7 五、發明说明（249) 20毫微克/毫升溶液，終LPS濃度5毫微克/毫升）。〇·5亳升 試驗化合物和L P S之添加量經常足以混合格中内容物。3個 控制組混合物每實驗進行，單獨LPS、溶劑媒液控制組和/ 或附加之培養基以調整終培養物體積至2.0毫升。細胞培養 物在3 7 °C下在5 % C Ο 2存在下培養1 6 -1 8小時。 培養時段結束時，細胞經採收及轉至1 5亳升圓錐離心 管。在200 X g下離心10分後，上清液經採收及轉至15毫 升小離心管。可注記的是細胞片狀物可由西方吸墨法或具 前-IL-ly?特異抗血清之EUSA利用以生化評估在細胞液萃 取液中之前-IL-10和/或成熟IL-i々含量。 粘附單核細胞之分離： PBMC如上述地分離和製備。培養基（1〇毫升）先加入格 中，接著0.5毫升PBMC懸浮液。i小時培養後，培養盤經 溫和振盪及非黏附細胞自各格中抽氣除去。各格然後以/ = 毫升培養基溫和清洗3次及最後再懸浮於1〇毫升培養基。 黏附細胞之增濃通常生成每格2·5 _ 3〇 χ1〇5個細胞。試驗 化合物、LPS之添加、細胞培養條件及上清液之處理如上 述地進行： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ELISA ： /量套組（研發系統）可用以測定成熟IL-1/?。分析法根 丨進行:在PBMC和黏附單核細胞正控制组兩者 折去/· 1毛微克/笔升（成熟IL_l点量經觀察到。eusa* /在自LPS-正控制組之上清液之】 稀釋液上進行，㈣定在試驗群中上清液之最適Γ釋 1243828 A7 B7 五、發明説明（250) 化合物之抑制性效力可由IC 5 〇値代表，其爲在上清液中 與正控制組比較下檢出50%成熟IL-1/?之抑制劑濃度。 熟諳此技藝者知道在細胞分析法中所得之値可依多因子 而定。數値不必須代表良好之定量結果。 表4. PBMC細胞分析法數據
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 5a D 5b B 5c B 5d B 5e B 5f C 5g C 5h A 5i C 5j D 5k D 51 A 5m A 5n B 5r D 5s B 5u C 5v D 5w B -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 ik 背 面 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明説明（251) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 5x B 5y B 5z B 5aa B 5ab B 5ac A 5ad A 5ag B 5ai A 5aj B 5ak B 5al D 5am D 5ao D 5aq D 5ar D 5 as D 5at D 5au D 5av D 5aw C 5ax B 5ay B 5az B 5ba C -254- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（252) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 5bb B 5bd C 7a D 7b B 7c A 7d A 7e D 7f D 7g A 7h B 7k B 71 B 7m B 7n B 7o A 7p D 7q D 7s B 7t D 7u D 7v D 7w C 7x D 7y D 7z C -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再㈣寫本頁) -裝- 1243828 A7 B7 五、發明説明（253) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 9a B 9b B 9c A 9d B 9e C 9f B 9g C 15a D 15b C 15c B 15d C 15e D 15f D 16a A 16b C 17b C 17c D 17d D 17e B 18a B 18b B 18c B 18d B 18e C 18f D -256-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（254) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 20a B 20b B 20c C 20d D 20e C 20f B 2〇g A 20h A 20i B 20j D 20k A 201 B 20m B 20n B 20o A 20p A 20q B 20r B 20s C 20t B 23a C 23b B 23c C 23d B 23e B -257-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（255) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 23f C 23g c 23h c 23i A 24a B 24b D 24c A 24d B 24e C 25a A 25b B 25c B 26a C 26b B 26c B 26d B 26e A 26f A 26g A 26h A 27a A 28a B 28b B 28c B 29a A -258- (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) •裝.
，1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 Β7 五、發明説明（25δ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMCIC50(毫微莫耳濃度） 29b C 29c B 29d B 29e A 29g B 29h A 29i A 29j B 29k A 291 B 29m B 42 D 46b D 57 B 65 B 61 B 69 A 73 B 122a D 122b B 122c D 122d B 122e C 122f B 122g B 259- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶）八4規格（210父297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（25?)
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 122h C 122i c 122i D 122k A 1221 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IL-1々產生之全血分析法 本發明化合物之全血分析法I C 5 〇値使用下述之方法獲 得： 目的： 全血分析法爲測定IL- 1 /?(或其他細胞素）之產生及潛在 抑制劑活性之簡單方法。此分析法系統之複雜性，具其淋 巴似和炎性細胞型之全補充物，血漿蛋白質和紅血球之全 域爲人體内生理狀態之理想試管中代表。 材料： 無熱原注射筒（〜30毫升） 含冷凍乾燥Na2EDTA之無熱原無菌眞空試管（4.5毫克/1 0毫 升試管） 人全血樣品（〜30-50毫升） 1.5毫升小離心管 試驗化合物母液（〜25毫莫耳濃度在DMSO或其他溶劑中） 無内毒素氣化鈉溶液（0.9%)和HBSS 脂多醣（Sigma，目錄號L-3012)母液，在1毫克/毫升在 -260- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝_ 訂 1243828 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（25δ) HBSS 中 IL-1/? ELISA套組（研發系統，目錄號Dlb50) TNFa ELISA套組（研發系統，目錄號DTA50) 水浴或培養箱 全血分析法實驗程序： 设定培養箱或水浴在3 〇°C下。〇·25毫升血分配至1.5毫升 小離心官中。注：確定在每2次分配後翻轉至全血樣品試 管。重複値之差異可在細胞沉澱存在及未均勻懸浮時形 成。使用正置換試管亦將降低在重複分配間之差異。 在無菌無熱原鹽水中由系列稀釋製備藥物稀釋液。稀釋 系列，其與在ICE抑制分析法中測定之試驗化合物之示& 相提並論，通常用於初級化合物篩選。爲極端疏水性化合 物，在自相同供血者所得之新鮮血漿中或在含5%1)1^3〇之 P B S中製備化合物稀釋液，以增強溶解度。 加入2 5微升4驗化合物稀釋液或媒液控制組及溫和混合 樣品。然後加入5.0微升LPS溶液（25〇毫微克/毫升新鮮製 備母液·· 5.0毫微克/毫升終濃度Lps)，及再混合。在3代 下在水浴中培養試管16]8小時，而偶合混合。可替代 地，試管可置於設定在4 rpm下之旋轉器中相同之培養時 段。此分析法應設定二重複或三重複，而有以下之控制 組：負控制組-無LPS ;正控制組-無試驗抑制劑；媒液控 制組-DMSO或在實驗中所用之化合物溶劑之最高濃度。附 加I鹽水經加人所有控制組試管以正常化控制組和實驗全 血試驗樣品兩者之體積。 -261 - 束紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4親Κ 八技、
1243828 Α7 Β7 五、發明説明（259) 在培養時段後，全血樣品在〜2000 rpm下在微離心機中離 心1 0分，血漿經轉至新鮮微離心管及在需要時在1000 xg下 離心以片狀化殘留之血小板。血漿樣品可在由ELIS A分析 細胞素量前在-7 0 °C下冷凍保存。 ELISA : 研發系統（614麥金林道，西南區，明尼亞波里斯，明尼 蘇達州55413 )定量套組可用以測定IL-1 和TNF- π。分 析法根據廠商指引進行。在一範圍之個體間在正控制組中 〜1-5毫微克/毫升之IL - 1 量可經觀察到。所有樣品之血 漿1 : 200稀釋經常足以供ELISA之實驗結果落在ELISA標 準曲線之線性範圍上。在全血分析法中見到差異時，必要 地將標準稀釋量最適化。Nerad，J.L.等人，J. Leukocyte Biol·· 52, 687-692 頁（1992) 〇 表5·全血分析數據
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 5a A 5b A 5c A 5d B 5e A 5f B 5h A 5i C 5j C -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) 裝· ，1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明説明（26°) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 5k B 51 C 5m A 5n B 5r C 5s C 5u A 5w A 5x A 5y B 5z C 5aa A 5ab B 5ac A 5ad A 5ag B 5ai C 5aj C 5ak C 5ax B 5ay B 5az A 5bb B 7a B 7b A _-263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（261) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 7c A 7d B 7e C 7f B 7g B 7h A 7k A 71 A 7m B 7n A 7o A 7p B 7q A 7s B 7t B 7u B 7v A 7w A 7x C 7y C 7z A 7aa B 7ab A 7ac B 7ad B -264 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（262) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 7ah B 7ai B 7aj C 7ak B 7am B 7an B 7ao B 7ap C 9a B 9b B 9c A 9d A 9e B 9f A 9g B 15a B 15b B 15c A 16b A 18a A 18b A 18c A 18d A 18e A 18f B -265- (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 裝- "口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（2S3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 20a A 20b C 20c B 20d B 20e B 20f A 2〇g A 20h A 20i A 20k A 201 A 20m A 20n A 20o A 20p A 20q C 20r B 20s A 20t A 23a B 23b B 23c B 23d A 23e B 23f A 請 先 閲 面 % 事 項
-266-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（264) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 23g A 23h A 23i B 24a B 24c B 24d B 24e B 25a B 25b B 25c B 25d A 25e C 26c B 26d A 26e A 26f B 26g B 26h A 27a A 27b A 27d A 27e A 27f B 27g B 27h B (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -267-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（265) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 27i B 271 B 27m B 27η A 28a B 28b B 28c C 29a A 29c A 29d A 29e A 29g A 29h A 29i A 29j A 29k A 291 A 29n B 29o A 29p A 29q A 29r A 29s A G2 B 42 B -268-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（266) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC5〇(毫微莫耳濃度） 46b B 57 C 65 A 61 A 69 A 73 A 122a A 122b A 122c B 122d A 122e B 122f A 122g A 122h A 122i A 122j B 122k A 1221 A 122m B 122p B 122q B 122r B 122s B 123a A 123b B -269- (請先閱讀背面之注意事項再邊寫本頁) ——裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（267) 體外分析法 代謝和排泌 在大鼠之單一通道灌注研究經進行以評估胃腸（GI)壁代 謝（f(g))、肝代謝（f(h))和膽汁排泌。使用之方法已述於 Pang，C.S·，J. Pharmacol. Exp. Therapeutics.. 333, 788-798 頁 (1984)。 表6·代謝及排泌數據
實施例 f(g)Xf(h) 膽汁排泌 5c A C 5k B A 5m B C 7d D A 7f C A 7ac C C 18f D A 20f B C 2〇g B A 23b B B 24a C A 24c A C 24e A C 25d C c 25e C B 26c A C -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明説明（268)
26e B B 26f A C 27a C A 27b B A 29b A B 2¾ B B 29n C A 29o C A 29p B C 29q C A 29r C B 46b B C 57 B B 65 B C 69 C A 122a B A 122b C A 122c C B 122d C A 122r B A 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體内分析法 體内大鼠清除分析法-清除速率 本發明化合物在大鼠之清除速率（毫升/分/公斤）可使用 下述之方法獲得： 代表性程序 -271 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 五、發明説明（269 ) 在^醉下大氣頸靜脈和頸動脈管之套管插人在藥理動力 研九㈤天進行。M·J· Free，R· A· Jaffee ;，，收集血液和其 他缸液之套管插入技術”，在動物模式；480-495頁；N，J， Alexander，編者；學術出版社；（1978)。藥物（ι〇毫克/毫 升）在經常由以下組成之媒液中經頸靜脈施用：以丨·· ^比 値之丙二醇/含100毫莫耳濃度碳酸氫鈉之鹽水。動物經施 劑以10-20亳克藥物/公斤及血樣品自裝好之頸靜脈導管在 〇、2、5、7、1〇、15、20、3 0、60 和 90 分時取出。血經 離心成血漿及在_2 0°C下保存直至分析。數據之藥理動力 分析由非線性迴歸法，使用標準軟體如RStrip (微數學軟 體’猶他州）和/或pen0nlin (s c j軟體，北卡羅菜納州）進 行，得到清除數値。 代表性分析： 大鼠血漿以等量乙腈（含〇·1% TFA)萃取。樣品然後在約 1，000 X g下離心及上清液由梯度HPLC分析。典型之分析法 程序經描述於下。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200微升血漿與2〇〇微升〇·ι〇/0三氟乙酸（TFA)在乙腈中及 1 〇微升5 〇 %氣化鋅水溶液沉澱，振i混合，然後在〜1 〇〇〇 X g下離心及上清液經收集及由HPLC分析。 HPLC程序： 管柱： Zorbax SB-CN (4·6χ 150 毫米），（5 微米 粒度）
管柱溫度： 5 0°C 流速： 1.0毫升/分 ---------272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（270 ) 注射體積： 移動相： 使用之梯度： 波長 標準曲線在2 0 75微升 A = 0.1% TFA在水及B= 100%乙腈 100%A 至 3 0%A 在 15.5 分内 0%A在16分時 100%A在19.2分時 214毫微米 1〇、5、2和1微克/毫升濃度下進行 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
表7·清除數據
實施例 大鼠靜脈内清除(毫升/分/公斤） 7d A 7f B 20h B 20m A 65 C 122b B 122c C 122d B 122f A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生物有效性 口服藥理動力研究 雄Sprague-Dawley大鼠（哈蘭，印地安那波里斯，印地安 那州，300-350克）由肌肉内注射氣胺酮/洛姆班（rompun)混 合物再麻醉。PE-50導管經插入右頸動脈，供動脈血取 -273- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（271 ) 樣品製備 • 5 0微升血漿經分配至小離心試管。 • 等量之乙腈經加至血漿中，以沉澱血漿蛋白質。 • 樣品經振盧混合5分，及在14,000 rpm下離心5分。 • 75微升上清液經載入12毫米HPLC液體樣品瓶·中。 • 5 0微升樣品經注入，經質譜儀分析。 HPLC儀器春數 HPLC _· 惠普HP 1100二元溶劑輸送系統。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 樣。大鼠在用於本研究前允許自手術過夜（$ 1 6小時）恢 復。試驗化合物在25% Cremphor EL/水（w/w)或100%丙二 醇（PG)中以1〇毫升/公斤之劑量値口服施用。血樣品 (〜0.30 毫升）在施劑量後 〇·25、0.50、1.0、1.5、2、3、 4、6和8小時取出，血漿由離心分開及在-2 〇 °c下保存等候 分析。血漿樣品之定量使用詳述於下之梯度HPLC/MS/MS 或酵素方法進行： 直量在大鼠血漿中ICE抑制劑之HPLC/MS/MS方法
C請先閱讀背面之注意事項再 本頁) HPLC梯度條件 Α = Η20 0.2% 甲酸 B =乙腈0.2%甲酸 移動相
時間 ％A %B 〇 100 ο 2 100 Ο 5 Ο 100 — -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ 1243828 A7 五、發明説明（272 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 0 100 11.5 100 0 17 100 0 HPLC分析管柱： 楔石苯基-2 Hypersil 2·0χ 1〇0毫米，5微 米 120 埃孔度，Ρ/ν#ι〇5_39-2 注射體積： 50微升 流速： 〇·20毫升/分。 質譜儀儀器參數 儀器： P E Sciex API-365縱排質譜儀 離子化技術： 加速離子噴霧(ESI) 極性化： 正 存在時間： 300毫秒 暫停時間： 5毫秒 掃描時間： 0.9秒 掃描模式： MRM(多次反應監測） 定量在大鼠血漿中j C Ε抑制劑之I c Ε酵素分析法 5 0微升血漿以 150微升乙腈萃取，超音波振盪，振盪混 合’在10,000 X g下離心及18〇微升上清液在s〇rvall振盪混 合蒸發器中在室 溫下乾燥。樣品在100微升緩衝液（100毫 莫耳濃度Tris-HCl，pH 7.5，具0.1% CHAPS、1毫莫耳濃 度DTT)中以超音波振盪復原。1〇微升各樣品與1〇微升 ΚΕ (1.1毫克/毫升）在具6〇微升緩衝液之微滴盤中混合。 樣品在室溫下培養1 5分，然後加入2 0微升Succ YVAD- PNA(400微莫耳濃度，預溫至37。〇，及盤皿在37。〇下使
1243828 發明説明；273; 用SpectraMax閱取機在々Μ毫微米下監測⑸分。數护，㈤ spectraMax軟體之4參數調適，使用萃取之標 =用 分析法爲自〇.15至2.〇_3.〇微克/毫克趁之線性。'’泉调通。 藥理動力參數 此些血漿濃度數據之藥理動力分析使用非區隔法進行。 在曲、.泉下之面積（八^&…）係自時間〇至最後測定時間點估 算，使用線性梯料則。消除速率（ke)由對數-線性迴歸法 自血漿濃度-時間曲線之終止相估算。在曲線尾部下之面積 以最後測定濃度對Ke之比値估算。在曲線下自時間。至無 限大〈面積（AUC^,由加入在尾部至下之面積 獲得。消除半生期經估算爲〇.693/ke。尖峰血漿濃度之觀 測値（Cmax)經記錄。爲前藥研究：醛有效性（生物有效性） 經计算爲：（AUCW 口服之前藥"（aucj靜脈注射之醛） X (劑量醛，靜脈注射之醛/劑量前藥，口服之前藥）χ (前 藥分子量/路分子量）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
表8.生4 勿有效性數據 實施例 Cmax (微克/毫升） AUC (微克X小時/毫升） t 1/2(小時） F(%) 56 A B A 45 A B 90 C C A c 85 A B B A 68 A C B 76 C C C 尺 一張 紙 一本 _ A4規格（210X2^^7 1243828 A7 B7 五、發明説明（274 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 Cmax (微克/毫升） AUC (微克X小時/毫升） t 1/2(小時） F(%) 77 B B A A 78 A A B A 89 B C C 83 A C C 98d A A B 98h A C B 98e C C B 98c B C C 98k B C B 98ae A A B 98af A A B 98b C C B 111 A A C 98o A A B 108a A A B 98ag C C B C 98a B B C 98am A A B 116a C C B 98an A A B 116g A A C 116h A A B 116e A A B 108b A A B -277- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（275 ) 抗病毒分析法 本發明化合物在治療或預防抗病毒有關之疾病、障礙或 病狀上之效力可在不同之試管中和體内分析法中評估。例 如，分析法可經進行以決定此些化合物抑制與病毒感染有 關4炎性反應之能力。試管中分析法可採用全細胞或分離 I細胞成份。體内分析法包括病毒疾病之動物模式。如此 動物模式之實例包括但不限於HBV或HCV感染之齧齒類模 式、HBV感染之土撥鼠模式及Hcv感染之黑猩猩模式。 本發明 < 化合物亦可在動物模式中評估饍食性酒精謗生 之疾病。 可用以評估本發明化合物之其他分析法係揭示於P C τ申 請案PCT/US 96/20843，1997年6月26公佈在公佈號w〇 97/22619下。如此分析法包括在小藏之體㈣$ _力研 究、ICE同質物之抑制、細胞計劃死滅之抑制、消炎效力 之體内急性分析法、藥物血中含量之測定、igif分析法、 小鼠紅«腹膜炎症分析法及第„型明膠謗生之關節炎。 、在本發明化合物能在試管中抑制卡帕酶，特別地心及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 進步可口服傳送哺乳類之範圍内，其具有證據之臨床實 用性以治療IL-1·、細胞計劃死滅-、igif_*ifn 之疾病。 雖然吾等已描述多種本發明之具體實施例，很明顯的是 吾寺基本之構成可經改變以提供利用本發明產物和方法之 其他具體實施例。

Claims (1)

1243828 第088104386號專利申請案 ^ 中文申請專利範園替換本(94年6月）漂
1243828 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 S(〇)2-苯基、-c(0)0-苯基或-c(〇)NH·苯基； R為-H及各R。獨立為-H或C1-6烷基，其中與烷基結 合之氫原子視情況由-R 1 0置換； R和一個R5與其所連結之原子一起形成選自下列之環 糸統：
且其它R5為Η ’其中與環系統之任何碳原子結合之氫 原子視情況由C i ^烧基或苯基置換；或R4及一個R5與其 所連結之原子一起形成以下之環系統： \ ，且其它的R5為Η ; R6 為-Η ; R7為-OH或-O-Cii烷基； 各R8獨立為Ci·6烷基、Ci_6烷氧基、苯基、莕基、啕 哚基、異喹啉基、喹啉基、笨并咪唑基、第基、9_氧-第 φ 本并一 β亏基（benzodioxolyl)、 嗜淋基 (cinnolinyi)、喹咩啉基、異嘮唑基、9•氧·二氧硫咄基 (9-oxo-di〇x〇thioxanthenyl)、4-氧-唬啶并嘧啶基、 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1243828
樹”"并心基、苯并㈣”比峻基、吱0 叫亥炫基碳原子結合之氯原子視心 R置換，與環上碳原子結合之氫原子視情況由]111置 換； 各 Rl0 獨立為-〇H、_N(H)C(0)Cl_6 烷基、-s_Ci 6 烷 基s(^2Cl-6貌基、-cccgcu烷基、〇3_7環烷基、 苯基、莕基、吲哚基或吡啶基，其中與在該苯基、苯 基、吲哚基或吡啶基之任何環上碳原子結合之氫原子視 情況由R11置換；及 各 R11 獨立為-⑽、』！！、·^、-^、-；^、]、-〇CF3、-CN、-Nh2、_C(0)NH2、Ci 6 烷基、· cf3、.o.c"烷基、_〇_苯基（視情況經_0_Ci f5烷基取 代）、-CKC2-6烯基、-0_Cl_4烷基苯基、，c(〇卜仁氯- 苯基、-C(0)-4-氟-苯基、_c(0)苯基、-C(O)屢吩 基、笨并二’琳基（benzodioxinyl)、 4烷基苯基、_N(H)Ci 6烷基、_N(Cl 6烷基）2、· 烧基、-N(Cl_6 烧基）cCCOCw 院基、-^ S-(Cu 烷基）、-NCKOSOdCu 烷基）、-NpOrCu 烧基）SOdCM 烷基）、-CH2S-吡啶基、-S(0)2N(Cb6 烧基）2或苯基（視情況經_F、Cl、-CF3或（^_6烷基取 代）。 2. 一種由式I代表之化合物， -3- 本紙鉍八度47國國家標準(CNS) A4規格1210 X 297公釐) 1243828 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 Γ\ NR Ru
nr6 o 其中z Y為：
X 為-C(R3)2-; m為0或1 ; R1 為 Η、苯基、-C(0)Rs、-C(0)C(0)苯基、-S(0)2 苯 基、-C(0)0苯基或-C(0)NH-苯基； R2為-Η及各R3獨立為-Η或Ch6烷基，其中與烷基結 合之氫原子視情況由-R 1G置換； R4和一個R5與其所連結之原子一起形成選自以下之環 糸統：
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS:) A4規格(210X297公釐; 1243828 A8 Βδ C8 D8
六、申請專利範圍
且其它R5為Η，其中與環系統之任何氮原子結合之气 原子視情沉以R1置換，或R4和一個R5與其所連結之原子 一起形成以下之知·糸'Ά ·
，且其它R5為Η ; R6 為 _Η ; -6烷基、C3·7環烷基（視情況經一或多個c 烷基所取代）、二氫茚基、三環癸基、或烷基（經一 或多個C 3 ·7環烷基所取代）、嗎啉基、或苯基（視情況轉 一或多個鹵素所取代）； 各R8獨立為Cu烷基、C〗_6烷氧基、苯基、審基、㈤ 哚基、異4淋基、喹淋基、苯并咪唑基、荼基、9、氧g 基、苯并二吟基（b e η ζ 〇 d i ο X ο 1 y 1) 、σ曾琳美 (c i η η ο 1 i n y 1)、4 号琳基、異号σ坐基、9 -氧-二氧疏p山美 (9-〇x〇-dioxothioxanthenyl) 、 4 -氧-吋匕咬并口密 σ定芦、 嗟σ坐基、说0井并说唆基、苯并魂哇基、Ρ比ϋ坐基、吱鳴基 或17比°定基’其中與該烧基碳原子結合之氫原子視情況甴 R1Q置換，與環上碳原子結合之氫原子視情況由R11置 換； 各 R1G 獨立為-OH、烷基、-S_Cl_6 烷
1243828 A8 B8 C8 _____D8 々、申請專利範圍 基、-SCOhCM烷基、<(〇)(："烷基、c37環烷基、 苯基、奈基、吲哚基或吡啶基，其中與在該苯基、莕 基、啕哚基或吡啶基之任何環上碳原子結合之氫原子視 情況由R11置換；及 各 R11 獨立為- OH、-SH、_F、-ci、-Br、-I、 _OCF3、-CN、-ΝΗ2、'C(0)NH2、Cl-6 烷基、 -CF3、-O-Cu烷基、-0_苯基（視情況經-〇_Ci6烷基 取代）、-0-C2-6烯基、-O-Cm烷基苯基、_c(0)-4 ••氯-苯基、-C(0)_4-氟-苯基、-c(0)苯基、-C(0)4吩 基、苯并二^^林基（benz〇di〇xinyl)、_c(〇)N(H) -Cw烷基苯基、_N(H)Ci6烷基、·N(Ci6烷基）2、 -NCHOC^COCw 烷基、-N(Cl6 烷基）c(〇)Ci6 烷基、 -S^Cm 烧基）、-^(IDSOdCM 烷基）、-NUC^-Cu 烧基）S02(c“6 烷基）、-CH2S-吡啶基、 院基）2或苯基（視情況經_ F、C 1、- c F 3或C i _ 6烷基取 代）。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中一個R3為-Η且另 ，一個R3不為-Η。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中γ為：
V 本纸張尺肢财關S?^)A4^i(21〇x 297^ 1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 及V為：ch3o 、〇 0
O'0
尽紙張尺度通用中國國家標準(C;NS) A4規格(210X297公釐J 1243828 A8 B8 C8 ____D8 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中： • 一個R3為_H及另一個尺3為曱基、異丙基、苐三丁基_ CHsSCCm 烷基）、-Cj^S.OdCu 烷基）、-dCI^SCCu 烷基）或-CHzCHzSOWCm 烷基）〇 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中一個R3為.Η及另 一個R3為甲基。 7·如中請專利範圍第6項之化合物，其中Ri為_C(〇)R8或 -C(0)C(0)苯基。 8.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中： R4和一個R5與其所連結之原子一起形成以下之環系統：
9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中一個R3為_ h及另 一個R3為甲基。 /0.如申請專利範圍第9項之化合物，其中Rlg_c(〇)R8或-C(0)C(0)苯基。 U.如申凊專利範圍第8項之化合物，其中一個R3為J及另 一個R。為-C1-6烷基。 12. 如申清專利範圍第^項之化合物，其中一個及另 一個R3為丁基。 13. 如申請專利範圍第1 1或1 2項之化合物，其中！^為- 本紙張尺,¾心中國S冢料(CNS) A儀格(21Q X 1243828 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 C(0)R8。 14. 如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R8為苯基，其中 與任何碳原子結合之氫原子視情況由R 1 1置換。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R11為-F ιοί 、 -Βι· 、 -I 、 -NH2 、 -NHCCu 烷基） 或 -NCCu 烷 基）2。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下所組成 之群：
本紙張瓦度連问中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A8 B8 C8
本紙弦尺度適用中國國家標準(CNS、A4規洛1210X297公釐) 1243828 申請專利範圍 5r
«V
.C02H Η 〇
〇 .c〇2h Η
〇 co2h Ή -11
尽纸張尺复遠用T s國家標準(CNS) A4規备1210X297公釐） 1243828 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍
；xo2h H l
),c〇2h H s
5al
5am 裝 π
·〇 12- 本紙張尺度通用中國S家標準(CNS) A4规格(210 x 297么、釐 1243828 申請專利範圍
N
)/C02H
.co2h
13 .co2h H 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4^格(210 x 297公釐) 1243828 A8 B8 C8 D8
1243828 8 8 8 8 A BCD
衣戴張足度適用中國國家標準(CNS; A4規格（210X297公*)
1243828 申請專利範圍 、〇 0 h2n
Cl
7ac Γ\
〇、人
7ah Cl
Cl
‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格1210 X 29‘了公釐) 1243828 AS B8 C8
本紙强毛度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 29了公釐 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
0 15a
15d 〇
丫广NH H s
Cl 15e 15b
)2H 〇
15f 〇
16a ,c〇2h H 〇
17a
17d 又 /C02H V -18 卞紙張尺度適弓中國國家標準(CNS : A4規格1210X 237公釐） 1243828 8 8 8 8 ABC D 六、申請專利範圍
-19- 本麵，張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 29·了公董) 1243828 A8 B8 C8
各紙&尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1243828 六、申請專利範圍 0 C! H0
；/0〇2Η 人Η Cl H〇 20ο
20ρ
20q 〇
〇 0
23a
23b -21
本紙a <度適用中國國家標準(CNS) A4規芬mo χ 29了公〗 1243828 六、申請專利範圍
CI 0 23d
〇 23e 〇
〇 24a
Ο 24c 22-
本紙張尺度適同中國國家標準(CNS) Α4規格（210 x 29了公釐) 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
J xo2h 人H H I 25d
N
^ /C〇2H 〇kV Λ
Cl
co2h H 〇
25e 25b
〇 25c
26a
26b
26g
26c
-23-尽紙張尺度適用中國國家標準(CNS; A4規格(210 x 297公釐） 1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
π 〇 26e
α Ο 27k 27d 本紙弦尺反逍用中画國家標準(CN*S) Α4規格（210 >: 29了公釐) 1243828 申請專利範圍
27e ^ XCΗ^γ Η Ο ο2η Η 〇
27f 〇 α HO
ci
27g
28a, X=N 28b, X=C
-25
仁紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規:各(210X297公釐） 1243828 A8 B8 C8
尽氯張尺度適用t國國家標座(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A8 B8 C8
本纸張尺度適用中ϋ S家標準(CNS) A4規格（21C X 297公釐i 1243828 A8 B8 C8 D8
1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇 H2N
Η 121 73
Ο η2ν 122a
122b 、ΟΗ,Η α 〇
'η siΊ 0 〇 W、 CI Η〇
122c 122d 〇
κ\ν9 〇 、ΟΗ,Η 〇 人 Η
〇 、ΟΗ ,Η α 〇 Ο 122e 122f ο Ο C Η^Ν
α (Τ
ΌΗ Η
Ό mV 〇〆 Λ ΌΗ Η 122g 122h 29 冬氣蘇尺度適用中國國家標準(CN3') Α4規格(21〇X 297公釐/ 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
〇 Η 、0H ,Η 〇
η2ν
1221 Ο
CI Ο, Η
Η 〇 、〇Η,Η Ο 1 F 〇 122m 122η Η2Ν
C! 〇 Ν、 、ΟΗ,Η η2ν
〇 F 4¾ 〇
ΌΗ Η 〇 122ο 122ρ
122q
CI 〇 122r -30 本紙最尺度適周中ϋ國家標準(CNS; Α4钒格（210 X 297公釐.) 1243828 8 8 8 8 ABC D 申請專利範圍
Cl η\ν? Λη j 〇 122s
Cl 122u 122v 及
)2h 123a, X=CI, Y=NH2, Z=H, Q^F, Q2=H 123bt X=CI, Y=AcNH, Z=H, Q1=Q2=F 123c, X=CI, Y=AcNH, Z=CH30,Q1=Q2=F 17.如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自由以下所組成 之群：
41, R=CH3 45, R=4-MeOPh-
。Η
-31 本甙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規洛（210 X 297公釐） 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
56, X=HT Y=MeO 60,X=CI, Y=NH2 64
68
72 H2N
C! 76
77
〇
蝴-V吻
32- 本纸張尺度运用中国國家键準(CNS) A/i凝.洛ί W 〇 X叫’了心螯 1243828 8 8 8 8 A BCD
本紙彔尺度適用中國國家揉草(CNA A4後撂(w n X妁7公赘） 1243828 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍
1243828 AS B8 C8
本紙張尺度適用5國®家標第(CNS) A4規格(210 x 297公鰲 1243828 A8 B8 C8 D8
裝 玎
線 1243828 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
h2n
Ci
,Λ
101
Cl
.c6h5 102a, Y=AcNH 102b, Y=NH2 h2n
Cl
〇
h2nII a 108a
108c
37- 各紙張尺度通用中國園定镱隹丨韶这Y 餐I 1243828------------ A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍
120a=反式 順式 18. —種用於抑制卡帕酶（c a s p a s e s)之醫藥組合物，其包 括： a)如申請專利範圍第1 2、1 6及1 7項中任一項之化合 物；及 -38- 1243828
六、申請專利範圍 b)在曾樂上可接受之載體、佐劑或媒液。 19· 一種如申請專利範圍第卜2、16及17項中任-項之化合 ^ 〜八係用於製造治療或預防選自下列疾病之藥 劑：中介疾病、細胞計劃死滅中介疾病、炎症、自 免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖性障礙、感染性疾病、 ^亿（生疾病、壞死性疾病、過度鱔食酒精攝取疾病、病 毒中介疾病、腹膜炎、骨關節炎、胰臟炎、氣喘、成人 乎吸口古徵n腎絲球腎炎、風溼性關節炎、系統性 狼瘡，斑、硬皮症、慢性甲狀腺炎、格雷夫司氏病、自 =疫月火、胰島素依賴之糖尿病（第J型）、自免疫溶血性 負血自免疫中性細胞減少症、血小板減少症、慢性活 性肝炎、沉重肌無力、炎性腸疾病、克隆氏病、乾癖、 異位皮膚炎、移植對宿主疾病、骨質疏鬆症、白血病和 有^礙、脊體發育不良徵候群、多發性骨體瘤有關之 月障礙、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移 黑瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血病、.敗血= 休克、志賀桿菌病、阿爾滋海默氏病、帕金森病、腦絕 '血 '心肌絕血、脊椎肌萎縮、多發性硬化、AIDs•有關 之腦炎、HIV-有關之腦炎、老化、禿髮、目中風之神經 傷害、潰瘍性膀胱三角炎、重創性腦傷害、器官移植排 斥、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黃熱病、登革熱<或 曰本腦炎。 20_如申請專利範圍第19項之同途，其中疾病係選自了列所 組成之群：風溼性關節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰 -39-
由si函方邊、, 1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 瘍性膀胱三角炎、腹膜炎、敗血性休克、胰臟炎、重創 性腦傷害、器官移植排斥、骨關節炎、氣喘、乾癬、阿 爾滋海默氏病、異位皮膚炎、白血病和有關障礙、骨髓 發育不良徵候群及多發性骨髓瘤。 21. —種如申請專利範圍第1、2、1 6及1 7項中任一項之化合· 物之用途，其係用於製造在病患中抑制I C E -中介功能之 藥劑。 22. —種如申請專利範圍第1、2、1 6及1 7項中任一項之化合 物之用途，其係用於製造在病患中降低IGIF或IFN- r之 產生之藥劑。 -40 - 太妖备3垮摘W 士 iS领玄·^谁
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