DD240546A5 - Verfahren zur herstellung von neuen petid-substituierten heterocyclischen immunstimulatien - Google Patents

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Abstract

Verfahren fuer die Herstellung Peptid-substituierter heterocyclischer Verbindungen mit der untenstehenden Formel, deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Zwischenverbindungen und Verwendung als immunstimulierende und infekthemmende Mittel. Formel, worin R eine 5- oder 6-gliedrige N-haltige heterocyclische Einheit ist, welche ein zusaetzliches Heteroatom, ausgewaehlt aus N, S oder O, enthalten kann, R1 Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl ist, x gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und y gleich 0 oder 1 ist, unter der Bedingung, dass, wenn y gleich 0 ist, die genannte N-haltige heterocyclische Einheit ueber ihr N-Atom mit der Gruppe verknuepft ist. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Peptid-substituierter heterocyclischer Verbindungen, die als immunstimulierende und infekthemmende Mittel von Wert sind, auf deren pharmazeutisch annehmbare Salze, auf Zwischenverbindungen hierfür und auf Methoden zu ihrer Herstellung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Das relativ neue Gebiet der Immunpharmakologie, und im besonderen das Teilgebiet hiervon, das sich mit Immunomodulation beschäftigt, entwickelt sich weiterhin mit hoher Geschwindigkeit. Verschiedene natürlich vorkommende Verbindungen einschließlich des Tetrapeptide Tuftsin, das chemisch als N2-[1-(N2-L-Threonyl-L-lysyl)-L-prolyl]-L-arginin bekannt ist, sind untersucht worden. Große Aufmerksamkeit wurde aus synthetische Peptidoglycan-Derivate gerichtet, besonders auf jene, die als Muramyl-Dipeptide bekannt sind. Zusammenfassungen des großen Bereichs von Verbindungen, die als Immunmodulatoren und insbesondere als Immunstimulantien getestet wurden, finden sich bei Dukasetal., Annu. Rep. Med. Chem., 14,146-167 (1979), Lederer, J. Med. Chem., 23,819-825 (1980) und bei J. Kralovec, Drugs of the Future 8,615-638 (1983). Immunstimulierende Peptide sind in einer Anzahl von Patentbeschreibungen beschrieben worden: L-Alanyl-a-glutarsäure-N-acyldipeptidein DE 3.024.355 (veröffentlicht am 15. Januar 1981), Tetra- und Pentapeptide mit D-Alanyl-L-glutamyl- oder L-Alanyl-D-Glutamyl-Einheiten in GB 2.053.231 (veröffentlicht am 4. Februar 1981) bzw. DE 3.024.281 (veröffentlicht am 8. Januar 1981) und ' -
N-Acyl-L-alanyl-Y-D-glutamyl-Tripeptidderivate, in denen die C-terminale Aminosäure Lysin oder Diaminopimelinsäure ist, in DE 3.024.369 (veröffentlicht am 15. Januar 1981), und
Lactyl-Tetrapeptide, die aus N-Lactylalanyl-, Glutamyl-, Diaminopimelyl- und Carboxymethylamino-Gruppen zusammengesetzt sind, in EP 11283 (veröffentlicht am 28. Mai 1980)
Weitere immunstimulierende Polypeptide mit der Formel (A),
R1-(HNCHCO) -HN-CH-R3η ,
<f 2>m
CO-NH-CH-R (A)
R6HHN-CH-R5 .;
worin R1 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, R2 unter anderem Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxymethyl oder Benzyl sein kann, R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Carboxy oder-CONR7R8 bedeuten, wobei R7 Wasserstoff oder fakultativ mit einer Hydroxygruppe substituiertes niederes Alkyl und R8 ein niederes Mono- oder Dicarboxyalkyl ist, und worin R5 Wasserstoff oder Carboxy bedeutet,
unter der Bedingung, daß, wenn einer der beiden Reste R4 und R5 Wasserstoff ist, der andere Carboxy oder -CONR7R8 ist, worin R6 Wasserstoff ist, m gleich 1 bis 3 und η gleich O bis 2 ist,
und Derivate hiervon, in denen die Carboxy- und Aminogruppen geschützt sind, sind in den US-Patenten 4.311.640 und 4.322.341 und in den EP-Anmeldungen 25.482, 50.856, 51.812, 53.388, 55.846und 57.419 offenbart.
Keines der Polypeptide, die im Stand der Technik offenbart sind, besitzt eine einen Heteroring enthaltende Aminosäure-Einheit an der Position, die in der obenstehenden Formel von der Variablen R4 besetzt ist. Die US-Anmeldung S. N. 595.169, eingereicht am 30. März 1984 von Ivesetal., beschreibt Polypeptide, in denen die Variable R4 eine basische Aminosäure-Einheit ist.
Kitaura et al., J. Med. Chem. 25, 335-337 (1982) benennen N2-(Y-D-Glutamyl)-meso-2-(L),2(D)-diaminopimelinsäure als das
kleinste Strukturelement, das eine biologische Reaktion hervorrufen kann, wie sie für die Verbindung der Formel (A) mit η glßich 1, R1 gleich CH3CH4(OH)-CO-, R2 gleich CH3, R3 und R5 beide gleich -COOH3, R4 gleich -CONHCh2COOH und R6 gleich H
charakteristisch ist. Diese Verbindung mit der Formel (A) ist als FK-156 bekannt.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Neue Verbindungen der Formel (I)
CH- (CH0)--C-NH-CH-COOH 3 2 5 j
2;2 L
CO NH-—CH-CO-
(D
R1
-R
H2N-CH-COOH D
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon sind wirksame Immunstimulantien oder Immunmodulatoren und infekthemmende Mittel. In der oben stehenden Formel ist:
R eine unsubstituierte oder substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus heterocyclischen Einheiten mit
(a) einem N-Atom,
(b) zwei N-Atomen,
(c) einem N- und einem 0-Atom oder
(d) einem N- und einem S-Atom besteht,
und worin aus Methyl, Oxo, Carboxy oder Carbo(CMAlkoxy) besteht,
R1 Wasserstoff oder (C^AIkyl ist,
χ gleich O oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, und
y gleich O oder 1 ist unter der Bedingung, daß, wenn y gleich O ist, die genannte heterocyclische Einheit über ihr N-Atom mit der -CO-Gruppe verknüpft ist.
Unter pharmazeutisch annehmbaren Salzen der genannten Verbindungen mit der Formel (I) sind Salze mit anorganischen oder organischen Basen wie z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium-, Triethylamin-, Ethanolamin-, Dicyclohexylamin-Salze, und Säureadditions-Salze mit organischen und anorganischen Säuren, wie z. B. Methatjsulfon-, p-Toluolsulfonsäuren,
Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Sulfonsäure und ähnliches zu verstehen.
Die Konfiguration der Aminosäureeinheiteri, aus welchen die Verbindungen der Formel (I) bestehen, ist in bezug auf die
pharmakologische Aktivität der genannten Verbindungen von Bedeutung. Die höchste Wirksamkeit wird bei Verbindungen der Formel (I) beobachtet, welche die in der genannten Formel angegebene Stereochemie besitzen. Die Stereochemie wird in
Relation zu der von natürlich vorkommenden Aminosäuren mit D- oder L- bezeichnet.
Vorteilhafte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin R eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Einheit ist, welche zwei
N-Atome oder ein N- und ein 0-Atom enthält und solche Verbindungen, worin y gleich 1 ist, χ eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und
R1 Wasserstoff ist. Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin y = 1 ist, χ reicht von 1 bis 4, R1 ist Wasserstoff und R ist eine
substituierte heterocyclische Einheit. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist die Verbindung mit der Formel (I), worin y gleich 1 ist, χ gleich 4, R1 Wasserstoff und R 5-L-Hydantoin ist.
Die Verbindungen mit der Formel (I) werden nach irgendeiner der verschiedenen den Fachleuten bekannten Methoden
dargestellt. Die Methodologie schließt die Bildung von Peptidverknüpfungen zwischen Aminosäuren ein, was, da sie Amino- und Carboxy-Gruppen besitzen und häufig andere reaktive Gruppen ebenfalls vorhanden sind, den Schutz der genannten Gruppen und/oder die Aktivierung solcher Gruppen, besonders der Carboxy-Gruppe, nötig macht, um den Ablauf einer bestimmten
Reaktion zu erreichen oder um eine solche Reaktion zu optimieren.
Die gesamte dabei einzubeziehende Reaktionsfolge ist unten dargestellt.
H2NCHCOOH
(CH2)
H2NCHCOOH D (D
CbzCl, pH=9.0 ZNHCHCOOH
ZNHCHCOOH D (2)
PCl5,
0eC—R.T
-ZNHNH.
AcOH, CE3CN H2NCHCONHNHz <?H2>3
H2NCHCONHNHz
D .2 AcOH
LAP-En zynv" pH=8.5 *
(3) (4)
H0NCHCOOH
1
1. BSA,
CbzCl
H2NCHCONHNHz D
(5) ZNHCHCOOH
SOCl2, CH2C1;
ZNHCHCONHNHZ D
(6)
^CH^C
ZHNCHCONHNHZ D
E3O H2NCHCOOH (CH2J3
ZHNCHCONHNHZ D
(7J (8)
H2NCHCOOH 1β CH3(CH2)5_Coci CH3 (CH2} 5^"^
l|H2}2 pH=9.0 l^H2}2 ^L
2. C6H5CH2Br CO
3. HOSuc; CMEC
(9) (10)
CH3(CH2I5-CONHCHCOOBz
NMM (8)
CH3(CH2)5CONHCHCOOBZ
CONHCH-C-O-N
(CHn), θ' ,23
ZHN-CH-CONHNHZ D (12)
CONHCHCOOH
HOSucX DCC
CCH2I3
ZHN-CH-CONHNHZ D
an
N(CHn)
2'x CH3(CH2)5-CONHCHCOOH
HJN(CH2).
-R
+ Kupplungsreagens
CONHCHCOH
NH(CHn)
2'x
CCH2)
H2N-CH-COOH D
(13)
Z = Cbz = Benzyloxycarbonyl
BSA = bis-trimethylsilylacetamid
CMEC = 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-Metho-p-toluolsulfonat HOSuc = N-Hydroxysuccinimid
NMM = N-Methylmorpholin
n, x, y und R = wie hier definiert
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
Wie aus der oben stehenden Reaktionsfolge klar ersichtlich ist, werden die Aminosäuren, aus welchen die Verbindung mit der Formel (I) besteht, durch Verknüpfen der acylierten Glutaminsäure mit der Diaminopimelinsäure-Lysin-(oder basische Aminosäure)-Dipeptid-Einheit dargestellt. Die Dipeptid-Einheit wird wiederum durch Verknüpfen der Diaminopimelinsäure mit Lysin (siehe die obige Reaktionsfolge) dargestellt. Die Reihenfolge, in welcher die einzelnen Aminosäuren zur Darstellung des Tripeptids kombiniert werden, ist unwesentlich.
In den hier vorgestellten Beispielen werden bestimmte Schutzgruppen und aktivierende Gruppen im besonderen erläutert. Der Fachmann wird jedoch erkennen, daß auch andere Schutzgruppen oder aktivierende Gruppen hätten verwendet werden können.
Die Wahl einer bestimmten Schutzgruppe ist in hohem Grade von der Verfügbarkeit des benötigten Reagens, seines Effektes auf Löslichkeit der „geschützten" Verbindung, der Leichtigkeit seiner Entfernung und der Gegenwart anderer Gruppen, welche bei seiner Verwendung angegriffen werden könnten, abhängig, d. h. von seiner Selektivität oder seiner Entfernbarkeit.
Zum Beispiel wird es in vielen Reaktionen notwendig oder-zumindest wünschenswert sein, die Aminogruppen und/oder die Carboxygruppen zu schützen. Der für die Peptidsynthese gewählte Syntheseweg kann die Entfernung der einen oder der anderen oder beider genannter Schutzgruppen erfordern, um weitere Reaktion an der wiedergewonnenen Amino- oder Carboxy-Gruppe möglich zu machen, d. h., die verwendeten Schutzgruppen sind reversibel und lassen sich in den meisten Fällen unabhängig voneinander entfernen. Außerdem hängt die Wahl einer Schutzgruppe für eine gegebene Aminogruppe von der Rolle der genannten Aminogruppe im Gesamtreaktions-Schema ab. Man wird Amino-Schutzgruppen mit verschieden großer Labilität, d. h. Leichtigkeit der Entfernung, verwenden. Dasselbe gilt auch in bezug auf die Carboxy-Schutzgruppen. Solche Gruppen sind in der Technik bekannt und hier soll auf die Übersichtsartikel von Bodanskyetal., „Peptide Synthesis", 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, N. Y. (1976), Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, N. Y. (1981), McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, N. Y. (1973) und auf Sheppard in „Comprehensive Organic Chemistry, The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", Pergamon Press, N. Y. (1979), herausgegeben von E.Haslam,Teil 23.6, S.321 bis 339, aufmerksam gemacht werden.
Herkömmliche Amino- und Carboxy-Schutzgruppen sind den Fachleuten bekannt. Ausgewählte, aber in keinem Falle darauf beschränkte Schutzgruppen sind die folgenden:
z.B. Benzyloxycarbonyl,
substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl wie z. B. Benzyl, Trityl, Benzhydryl und 4-Nitrobenzyl, Benzyliden,
Arylthio,wie z. B. Phenylthio, Nitrophenylthio und Trichlorophenylthio,
Phosphorylderivate,wie z. B. Dimethylphosphoryl und 0,0-Dibenzylphosphoryl, Trialkylsilyl-Derivatetwiez.B.Trimethylsilyl,undanderewiein U.S.Patent 4322341 beschrieben, welche durch das Zitieren hier aufgenommen sind. Die bevorzugte Amino-Schutzgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
Verfahren zur Einführung der genannten Gruppe in eine gegebene Aminogruppe sind gut bekannt. Im allgemeinen enthalten sie die Acylierung der entsprechenden Aminoverbindung mit Benzyloxycarbonylchlorid (Benzylchloroformiat) in einem reaktionsinerten Solvens, z. B. Wasser, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base (Säureakzeptor), z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxid, wenn Wasser das Lösungsmittel ist, und, wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, in der Gegenwart eines tertiären Amins,wie z. B. von C^-Trialkylaminen und Pyridin. Bei Verwendung eines wäßrigen Lösungsmittel-Systems hält man den pH des Reaktionsgemischs bei etwa 8 bis 10 und vorzugsweise bei 9. Enthält andererseits die Reaktante, d.h. die Verbindung, von der e'ine Aminogruppe geschützt werden muß, basische Gruppen, kann siaals Säureakzeptor fungieren.
Die Acylgruppe, CH3(CH2)nCO, wird durch Standard-Acylierungsverfahren in die Glutaminsäure-Reaktante (Verbindung 9 in der oben dargestellten Reaktionsfolge) eingeführt, wie z. B. durch Reaktion der genannten Glutaminsäure mit dem geeigneten Säurechlorid oder -bromid in einem reaktionsinerten Solvens. Vorteilhafte Bedingungen sind wäßrige Systeme, z. B. wäßriges Aceton, und ein pH von 9,0, wobei der pH durch Addition einer geeigneten Base wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid auf 8,5 bis 9,0 gehalten wird. Nicht-wäßrige Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden. In solchen Fällen wird jedoch eine organische Base, vorzugsweise ein tertiäres Amin wie z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin als Base verwendet.
Die Acylierung kann natürlich durch Verwendung des geeigneten Säureanhydrids (einfach oder gemischt) nach.
Standardverfahren durchgeführt werden. Wenn ein Anhydrid für diesen Acylierungsschritt verwendet werden soll, sind gemischte Anhydride, speziell jene, welche sich von einer niedermolekularen Carbonsäure ableiten, und im besonderen die gemischten Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride, vorteilhaft.
Die Natur der Acyl-Gruppe ist für diese Erfindung nicht entscheidend und Acylgruppen mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind in dieser Erfindung voll wirksam. Die Heptanoyl-Gruppe, CH3(CH2)SCO-, ist eine günstige Gruppe, besonders in Hinsicht auf Verbindungen mit der Formel (I), worin y gleich 0 ist oder worin R eine Hydantoin-Einheit ist.
Die Variable R1 in den Verbindungen der Formel (I) ist nicht kritisch, sondern kann sich auch bis auf Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atom en erstrecken. Vom Standpunkt der Verfügbarkeit von Reaktanden aussind jedoch Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff oder C,_2-Alkyl ist, begünstigt.
Repräsentative Carboxy-Schutzgruppen sind verschiedene Ester, wie z. B.
Silylester einschließlich Trialkylsilylester, Trihalosilylester und Haloalkylsilylester, bestimmte Hydrocarbylester wie z. B. solche mit Ci-4-Alkyl-, im besonderen mit t-Butylgruppen, Benzyl- und substituierte Benzylester, Benzhydryl- und Trityl-,
Phenacyl- und Phtalimidomethylester,
bestimmte substituierte Hydrocarbylester wie Chloromethyl-, 2,2,2-Trichloroethyl-, Cyanomethyl-, Tetrahydropyranyl-,
Methoxymethyl-,
geschützte Carbazoyl-Gruppen,wie ζ. B. -CONH-NHR0, wobei R°eine Amino-Schutzgruppe.wie oben offenbart ist, im besonderen Benzyloxycarbonyl,
und andere, welche in US Patent 4322341 beschrieben sind und hierdurch das Zitieren eingeschlossen sind.
Die bevorzugte Carboxy-Schutzgruppe ist-CONH-NHR0, worin R0 Benzyloxycarbonyl ist, wobei die genannte bevorzugte Gruppe mit Benzyloxycarbonylcarbazid bezeichnet wird. Eine hochbegünstigte Carboxy-Schutzgruppe ist die Benzylgruppe.
Die geschützten Amino- und Carboxy-Gruppen werden nach den Fachleuten bekannten Verfahren in die ungeschützten Amino- und Carboxy-Gruppen umgewandelt. Die Benzyloxycarbonyl-Gruppe und die Benzylgruppe, die bevorzugten Schutzgruppen für Amino- und Carboxy- (als Teil der geschützten Carbazoyl-Gruppe) Gruppen werden durch katalytische Hydrierung über Palladium, vorzugsweise Palladium/Aktivkohle, entfernt. Alternativ werden die genannten Schutzgruppen unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäure in Trifluoressigsäure und, zur Unterdrückung der Alkylierung, in Gegenwart von Anisol entfernt.
Selektive Entfernung einer Benzyloxycarbonylcarbazid-Schutzgruppe aus meso-Diaminopimelinsäuredibenzyloxicarbonylcarbazid (Produkt aus Beispiel 3, s. unten) wird in zweckdienlicherweise mit Hilfe von Leucinaminopeptidase (LAP) erreicht. Die Reaktion wird in einem wäßrigen Solvens, vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Solvens (wie z. B. Ci^-Alkanol, Tetrahydrofuran, Dioxan) bei alkalischem pH durchgeführt, wobei ein pH-Bereich von 8-10 begünstigt ist und ein Wert von 8,5 bevorzugt wird.
Aktivierung von Carboxygruppen als Mittel zur Beschleunigung einer gegebenen Reaktion ist bei den Fachleuten bekannte Methodologie. Besonders wertvoll für die hier beschriebene Reaktionsfolge ist die Verwendung von Anhydriden, besonders cyclischenAnhydriden, und von aktivierten Estern, wie z. B. solchen, die sich von N-Hydroxyphtalimidund N-Hydroxysuccinimid ableiten, welche beide für Peptidsynthesen verwendet werden.
In der hier beschriebenen Reaktionsfolge enthalten die Zwischenverbindungen mit den Formeln (2) und (6) α-substituierte Glycin-Einheiten und werden günstigerweise in 2,5-Oxazolidindion-Derivate (N-Carboxyanhydride) mit den Formeln (3) bzw. (7) umgewandelt. Die genannten Anhydride erleichtern die nachfolgenden Reaktionen, welchen die Verbindungen mit den Formeln
(3) und (7) unterworfen werden. Sie werden durch Reaktion der Aminosäurevorläufer, die die Formeln (2) und (6) haben, mit einem Reagens wie z. B. PCI5 oder SOCI2 gebildet.
Die aktivierten N-Hydroxysuccinimid-Ester (z.B. Formel [10] und [12]) beschleunigen die nachfolgenden Reaktionen an den genannten aktivierten Ester-Gruppen. Wie die Fachleute bemerken werden, könnten andere aktivierte Gruppen verwendet werden. Eine Gruppe von besonderem Interesse ist die N-Hydroxyphtalimido-Gruppe, welche in derselben Weise wie die N-Hydroxysuccinimido-Gruppe verwendet wird. In beiden Fällen wird ein dehydratisierendes Kupplungsreagens zur Bildung der aktivierten Ester verwendet. Repräsentativ für solche Kupplungsreagentiensind 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-Metho-p-toluolsulfonat,
Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, N-IS-DimethylaminopropyD-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Ethoxyacetylen, Diphenylketen und N-Ethyl-5-Phenylisoxazolien-3'-sulfonat. Die Reaktionsbedingungen für die Verwendung solcher Kupplungsreagentien sind in der Literatur ausführlich beschrieben. Im allgemeinen umfassen sie die Verwendung eines reaktionsinerten Solvens und Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C. Die oben erwähnten Carbodiimid-Reagentien werden begünstigt, da sie die Anwendung der umgebenden Temperatur als Reaktionstemperatur zulassen und befriedigende Ausbeuten der gewünschten Ester liefern.
Die Endprodukte mit der Formel (13) lassen sich leicht aus Verbindungen mit der Formel (11) oder der Formel (12) durch Reaktion der genannten Verbindungen mit dem entsprechenden Amin H[N(R1)(CH2)x]y-R darstellen, wobei R, R1, χ und y den obigen Definitionen gehorchen. Die Reaktion mit Verbindungen der Formel (11) wird in Gegenwart eines Kupplungsreagens' in der Art der oben aufgezählten und in einem reaktionsinerten Solvens bei 0°C-30°C durchgeführt. Die Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol zum Reaktionsgemisch, im allgemeinen in äquimolaren Mengen zur Amin-Reaktante, dient zur Verbesserung der Ausbeute des gewünschten Kondensations-Produkts.
Umwandlung der aktivierten Ester mit der Formel (12) in die Endprodukte mit der Formel (13) wird erreicht, indem man die genannten aktivierten Ester mit dem entsprechenden wie oben definierten Amin H[N(R1)(CH2)x]y-R in einem reaktionsinerten Solvens bei 0°C-30°C in Gegenwart von im allgemeinen etwa 0,1 bis 0,2 Mol 1-Hydroxybenzotriazol pro Mol der genannten
Amin-Reaktante reagieren läßtL _. ....-.- - ----- - ;
Die so erhaltenen geschützten Verbindungen mit der Formel (13) werden anschließend nach bekannten Verfahren zur Entfernung der Carboxy-und Aminoschutzgruppen der Hydrierung über Palladium/Aktivkohle in wäßriger Essigsäure oder der Reaktion mit Trifluormethansulfonsäure unterworfen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I) werden erhalten, indem man eine Lösung, vorzugsweise eine wäßrige Lösung, hiervon mit einer Base oder Säure in der Art der oben aufgezählten versetzt, im allgemeinen in stöchiometrischen Anteilen. Die Salze werden durch Eindampfen oder Ausfällen isoliert.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind als Mittel zur klinischen und therapeutischen Behandlung von Krankheiten in Säugern einschließlich Menschen von Wert, welche durch verschiedene pathogene Mikroorganismen, besonders durch gramnegative Bakterien, verursacht werden. Sie sind auch als Immunstimulantien in Säugern einschließlich Menschen mit einem erhöhten Infektionsrisiko infolge vorhandener oder klinisch induzierter Immunsuppression von Wert.
Das Test-Verfahren, das männliche C3H/HeN Mäuse aus dem Charles River Breeding Laboratory benutzt, wird anschließend vorgestellt. Die Mäuse wurden vor ihrer Verwendung 5 Tage lang akklimatisiert und anschließend entweder subcutan (SC) oder oral (PO) mit verschiedenen Verdünnungen (10,1 und 0,1 mg/kg) der Testverbindung oder mit Placebos (pyrogenfreie Salzlösung) unter Verwendung von 0,2 ml—Volumina behandelt. Die Behandlungsweise wurde vom jeweils benutzten infektiösen Organismus abhängig gemacht: —24 und 0 Stunden vor Infektion mit Klebsiella pneumoniae und —6, —5, —4 und —1 Tag vor Infektion mit Escherichia coli oder Pseudomonasaeruginosa. Der Infekt wurde, im Fall von K. Pneumoniae, intramuskulär in die Hüfte oder, im Fall von E. coli und P. aeruginosa, intraperitoneal (IP) gesetzt. 0,2 ml Volumen wurde für die Exposition benutzt. Die Sterblichkeit wurde im Fall von K. pneumoniae nach 7 Tagen und im Fall der zwei anderen Mikroorganismus-Expositionen nach 3 Tagen registriert
Kultur-Präparationen
K. pneumoniae: Die Kultur wurde bis zur Reinheit aus einer gefrorenen Blutkonserve auf Hirn-Herz-Infusionsagar (BHI) ausgestrichen. Drei Kolonien wurden aus der 18 Stunden alten Plattenkultur abgeimpft und in 9ml BHI-Bouillon gegeben. Die
verschiedener BHI-Schrägagars ausgestrichen wurden. Nach einer 18stündigen Inkubation bei 37°C wurden die Schrägkulturen mit BHI-Bouillon gewaschen, die Kulturdichte mit Hilfe eines Spectronic 20 eingestellt und die entsprechende Verdünnung hergestellt, um einen LD100 — Expositionslevel in Mäusen (ungefähr 250CFU/Tier) zu erreichen. (CFU = Koloniebildende Einheiten).
E. coli oder P. aeruginosa: Die Kultur wurde zur Reinigung auf der Oberfläche einer BHI-Agarplatte aus einer gefrorenen Blutkonserve ausgestrichen. Nach Inkubation über Nacht wurden einige Kolonien in einen 250ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml Difco-Nähragar gegeben. Nach einer 18stündigen Inkubation bei 3O0C auf einem New Brunswick Rotationsschüttler wurde eine 1:10-Verdünnung in 90 ml frischer Nährbouillon hergestellt. Die Kultur wurde 3 Stunden lang bei 3O0C (Rotationsschüttler, 200 Upm) inkubiert, die Dichte mit Hilfe eines Spectronic 20 auf 78% eingestellt und die entsprechende Verdünnung mit Hilfe von BHI-Bouillon hergestellt, um eine LD90 bei intraperitonealer Injektion in Mäuse zu erreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, wenn sie als infektionshemmende oder immunstimulierende Mittel in Menschen verwendet werden, in zweckdienlicherweise oral, subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal gegeben, im allgemeinen in zusammengesetzter Form. Solche Zusammensetzungen schließen einen pharmazeutischen Träger ein, der auf der Grundlage von gewähltem Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird. Sie können zum Beispiel in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulaten verabreicht werden, wobei sie solche Arzneimittelträger wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton etc. enthalten. Sie können in Kapseln verabreicht werden, in Beimischungen mit denselben oder gleichwertigen Arzneimittelträgern. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups und Elixieren verabreicht werden, welche Aroma- und Farbstoffe enthalten können. Für die orale Administration der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel sind Tabletten oder Kapseln mit etwa 50 bis etwa 500 mg Gehalt für die meisten Anwendungen geeignet. Der Arzt wird die Dosierung bestimmen, welche für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion dieses speziellen Patienten und dem Verabreichungsweg schwanken. Im allgemeinen kann jedoch die anfängliche Dosierung in Erwachsenen einen Bereich von 2-100mg/kg/Tag in einzelnen oder geteilten Dosen umfassen. Der begünstigte orale Dosierungsbereich befindet sich bei etwa 10 bis etwa 300 mg/ kg/Tag. Die begünstigte parenteral Dosis ist etwa 1,0 bis etwa 100 mg/kg/Tag, der bevorzugte Bereich etwa 0,1 bis etwa 20mg/kg/Tag.
Diese Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen einschließlich Dosierungsform-Einheiten, die für den Gebrauch der hier beschriebenen Verbindungen für die hier offenbarten Anwendungen von Wert sind. Die Dosierungsform kann in einzelnen oder mehrfachen Dosen, wie voranstehend angemerkt, gegeben werden, um die Tagesdosis zu erreichen, die für eine bestimmte Anwendung wirkungsvoll ist.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 N.N'-Dibenzyloxycarbonyl-meso-diaminopimelinsäure
Zu einer Lösung von 209,4g (1,1 mol) Mesodiaminopimelinsäure in 2200 ml Wasser, mit 2 N Natriumhydroxid basisch auf pH 9,0 eingestellt und in einem Eisbad auf 1O0C abgekühlt, wurden innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten 450,5g (2,64mol) Benzylchloroformiat zugegeben. Der pH wurde während der Zugabe mit 2 N Natriumhydroxid bei 9,0 gehalten. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung dreimal mit einem Liter Essigester extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und zweimal mit einem Liter Essigester extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, und das entstandene Öl wurde aus 920 ml Chloroform bei Raumtemperatur zur Kristallisation gebracht, wobei 170g (34%) Titelprodukt entstanden: Smp.: 129-133°C, IR (KRr) 2700,1720,1 600cm"1,
NMR (D6-DMSO): δ 7,1-7,4 (m, 10H), 5,2 (s, 4H), 4,0-4,2 (m, 2H), 1,2-1,6 (m, 6H) [a]D = 0,0 (C = 1,2, MeOH)
. Beispiel 2 meso-Diaminopimelinsäure-di-IM-carboxyanhydrid
Eine Suspension von 62,0g (140mmol) Ν,Ν-Dibenzyloxycarbonyl-meso-diaminopimelinsäure in 1 240ml trockenem Methylenchlorid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 100C gekühlt und auf einmal mit 62,0g (300mmol) Phosphorpentachlorid versetzt. Die entstandene gelbe Lösung wurde eine Stunde bei 100C aufbewahrt und 20 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die entstandene Suspension wurde filtriert und das Produkt nach und nach mit Methylenchlorid gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei 29,9g (91 %) des Di-N-carboxyanhydrids entstanden:
IR (KBr) 3250,1840,1760cm"1,
NMR (D6DMSO) δ 4,2-4,4 (m, 2H), 1,2-2,0 (m, 6H)
Beispiel 3 meso-Diaminopimelinsäure-dibenzyloxycarbonylcarbazid-Diacetat
Eine gerührte Lösung von 1,4g (8,5mmol) Benzylcarbazat in 4ml Eisessig wurde auf 1O0C gekühlt, und die entstandene Suspension wurde mit 1,0g (4,1 mmol) meso-Diaminopimelinsäure-di-N-carboxyanhydrid versetzt. Man ließ die Reaktionsmischung langsam für 2 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen und brachte das entstandene Öl mit Hilfe von Ether in Pulverform, wobei man 2,37 g (95%) Titelprodukt erhielt: Smp. 158-161 °C, IR (Nujol) 2850,1700cm"1,
NMR (CD3OD) δ 7,30 (s, 10H), 5,10 (s, 4H), 3,30 (m, 2H), 1,5-1,8 (m, 6H)
Beispiel 4 meso-Diaminopimelinsäure-lDI-mono-benzyloxycarbonylcarbazid
Eine Lösung von 26,2g (43mmol) meso-Diaminopimelinsäuredibenzyloxycarbonylcarbazid-Diacetat in 325ml Methanol und 750 ml·Wasser wurde mit 2 N Natriumhydroxyd auf pH 8,5 eingestellt. Die entstandene Lösung wurde mit 2200 Einheiten Leucinaminopeptidase (Sigma Schweineniere, Typ III Suspension, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA) versetzt und
5. Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH mit 2 N Natriumhydroxid auf 8,5 gehalten wurde. Das Methanol wurde unter Anlegen von Vakuum entfernt, und die entstandene wäßrige Lösung wurde zweimal mit 200 ml Essigester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde auf eine Säule mit HP-21-Harz aufgegeben. (HP21 ist ein vernetztes Styroldivinylbenzol-Copolymeres mit einer Makro-Netzstruktur in Form von Kügelchen. Es ist durch V. G. F. Corporation, 420 Lexington Avenue, New York, NY erhältlich.) Die Säule wurde mit 21 Wasser gewaschen, und anschließend wurde das Produkt mit50%igem Methanol in Wasser eluiert. Das Eluat wurde eingeengt, wobei Produkt entstand, das mit Hilfe von Ether in Pulverform gebracht, filtriert und getrocknet wurde, wobei das Titelprodukt in einer Ausbeute von 14,1 g (95%) entstand:
Smp. 204-210°C(Zers.)
IR (Nujol) 2200-3600,1720,1660,1 580cnT1,
NMR (CD3OD) δ 7,45 (s, 5H), 5,20 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,4-2,1 (m, 6H),
[a]D= 16,8(C= 1,0,AcOH)
Beispiel 5 N.N'-Dibenzyloxycarbonyl-meso-diaminopimelinsäure-monobenzyloxycarbonylcarbazidEine Suspension von 11,8g (35mmol) meso-Diaminopimelinsäure-iDJ-mono-benzyloxycarbonylcarbazid in 270ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 56,8ml (280mmol) Bis-trimethylsilylacetamid versetzt und unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf -150C abgekühlt, und es wurden innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten 15,0g (88mmol) Benzylchloroformiat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -15°C gerührt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, eine Stunde lang gerührt und anschließend filtriert, wobei 13,6g (64%) Titelprodukt entstanden:
Smp. 141-145°C,
IR (KBr) 3300,1 740,1715,1 695,1 660crrT1,
NMR (CD3OD) δ 7,30 (s, 15H), 5,10 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 1,40-2,00 (m, 6H),
[a]D= +18,2 (C = 0,6, MeOH)
Beispiel 6 Benzyloxycarbonyl-meso-diaminopimelinsäure-mono-benzyloxycarbonylcarbazid 13,0g (21 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5 wurden zu 130ml reinem Thionylchlorid gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, konzentriert und im Hochvakuum eine Stunde lang getrocknet. Das entstandene Produkt wurde in 130 ml Essigsäure aufgelöst, mit 65 ml 1 N Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der entstandene Brei in 100 ml Wasser aufgelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Suspension wurde eine Stunde lang gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 9,7g (93%) Titelprodukt entstanden:
Smp. 201-2050C (Zers.),
IR (KBr) 3300,1 715,1 690,1 600cm"1,
NMR (D6-DMSO) δ 7,2-7,4 (bs, 10H), 5,25 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 1,6-2,5 (m, 6H), [a]D = +35,1 (C = 0,4, MeOH)
Beispiel 7 IM-Heptanoyl-D-glutaminsäure
Eine Lösung von 75,0 g (510 mmol) D-Glutaminsäure in 11 wäßrigem Aceton (50:50) wurde mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 9,0 eingestellt. Die entstandene Lösung wurde auf 100C abgekühlt und innerhalb von 45 min mit 114,2 g (770 mmol) Heptanoylchlorid versetzt, wobei der pH mit 2 N Natriumhydroxid auf 9,0 gehalten wurde. Man beließ die Reaktionsmischung drei Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und die entstandene wäßrige Lösung wurde mit verdünnter :
Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 700 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das entstandene Öl wurde mit Hexan ausgerührt, wobei 109,8g (83%) des gewünschten Produkts entstanden:
Smp.92-96°C,
IR (Nujol) 3300, 2700-3250,1720,1 625cm"1,
NMR (D6-DMSO) δ 4,20 (m, 1 H), 2,28 (t, 2 H), 2,20 (t, 2 H), 1,85-2,05 (m, 1 H), 1,65-1,85 (m,1 H), 1,40-1,60 (m, 2 H), 1,15-1,30 (m, 6 H)
[Ct]0= +9,6(C= 1,0,MeOH)
Beispiel 8 N-Heptanoyl-D-glutaminsäure-a-benzylester
Eine Lösung von 108,8g (420mmol) N-Heptanoyl-D-Glutaminsäure und 50,6g (500mmol) Triethylamin in 135ml Dimethylformamid wurde mit 85,7 g (500 mmol) Benzylbromid versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 60 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 11 Essigester gegossen und nacheinander mit jeweils zwei 500-ml-Protionen verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Der Essigester wurde anschließend mit 500 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen. Die basische wäßrige Phase wurde mit verdünnter Säure angesäuert und 4mal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wurden mitDicyclohexylamin im Überschuß versetzt und 18 Stunden lang gerührt. Die Suspension wurde filtriert, in frischem Essigester aufgeschlämmt und 2 Stunden gerührt, wiederum filtriert und im Vakuum getrocknet, was 49,1 g Dicyclohexylaminsalz ergab. Das entstandene Salz (14,0g) wurde in verdünnter Salzsäure gerührt, filtriert und mit Essigester gewaschen. Das wäßrige Filtrat wurde zweimal mit Essigester extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das entstandene Öl wurde mit Hexan ausgerührt, was 7,9g (86%, auf das Salz bezogen) des Titelesters ergab:
Smp. 76-79°C,
IR (Nujol) 3300, 2700-3100,1 730,1 700,1 645cm"1,
NMR (CDCI3) δ 7,35 (s, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,70 (m, 1 H), 1,85-2,50 (m, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 6H), 0,75 (t, 3H), [a]D = +27,6 (C = 0,6, MeOH)
Beispiel 9 N-Heptanoyl-D-glutaminsäure-a-benzyl-Y-lN-hydroxysuccinimidJdiester
Eine Lösung von 7,68g (22 mol) N-Heptanoyl-D-glutaminsäure-a-benzylester und 6,1 g (51 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 220 ml Essigester wurde mit 22,9 g (51 mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-Metho-p-toluolsulfonat versetzt. Die Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 150 ml Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt und der Essigester-Teil wurde einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Durch Ausrühren mit Ether entstanden 8,0g (82%)Titel-Diester:
Smp. 85-89X,
IR (Nujol) 3350,2800-3000,1 810,1790,1745,1 650cm"-1,
NMR (CDCI3) δ 7,30 (s, 5H), 5,20 (s, 2H), 2,80 (bs, 4H), 2,0-2,7 (m, 6H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,10-1,4 (m, 6H), 0,80 (t, 3H)
Beispiel 10 N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-ia-benzylesterl-benzyloxycarbonyl-tDJ-meso-diaminopimelinsäure-fDl-benzyloxycarbonylcarbazid Eine Lösung von 4,22g (9mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6 und 0,9g (9mmol) N-Methylmorpholin in 200ml 20%igem wäßrigem Tetrahydrofuran wurde mit 4,0g (9 mmol) N-Heptanoyl-D-glutaminsäure-a-benzyl-Y-fN-hydroxysuccinimidJ-diester (Produkt aus Beispiel 9) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit.
60 ml 1 N Salzsäure und 200 ml Essigester versetzt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, einmal mit 1 N HCI, einmal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Kristallisation aus Essigester ergab 4,94g (69%) Titelprodukt:
Smp. 139-141 °C,
IR (Nujol) 3300-2550,1 680,1 640cm"1,
NMR (D6-DMSO) δ7,30 (bs,15H),5,12(s,2H),5,08(s,2H),5,00(s,2H),4,25(m,1 H), 4,15 (m,1H),4,00(m,1H),2,25(t,2H)2,10(t, 2H), 1,20-2,00 (m, 16H), 0,80 (t, 3H),
[a]D = +22,4(C = 0,3, MeOH)
Beispiel 11 IM-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-la-benzylesterl-benzyloxycarbonyl-IDl-meso-diaminopimelinsäure-lD)-
(benzyloxycarbonylcarbazid)-L-(IM-hydroxysuccinimid)ester
Eine Lösung von 3,70g (4,6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10 und 0,64g (5,52 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 150ml 50%igem wäßrigem Dioxan wurde auf 100C gekühlt und auf einmal mit 1,35 g (5,06 mmol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 10°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wiederum abgekühlt und filtriert.
Das Filtrat wurde eingedampft, in Essigester nochmals aufgelöst, filtriert und konzentriert. Der aus dem Filtrat entstandene Feststoff wurde mit Ether ausgerührt, wobei man 3,50g (85%) des Titelesters erhielt:
Smp. 107-1100C,
IR (KBr) 3600,3100,3000,2950,1 810,1740,1710,1 645cm"1,
NMR (D6-DMSO) δ 7,35 (bs, 15H), 5,12 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,40 (bs, 4H), 1,20-2,40 (m, 20H), 0,85 (t, 3H)
Beispiel 12 N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-ia-benzylesterJbenzyloxycarbonyl-iDJ-meso-diaminopimelinsäure-tD)-
(benzyloxycarbonylcarbazid)-L-N-(4-aminobutyl)-5-L-hydantoin
Eine Lösung von 2,0g (2,2mmol) des Produkts aus Beispiel 10 und 0,35g (2,2mmol) 5-(4-aminobutyl)-hydantoin in 200ml Dimethylformamid wurde auf 5°C gekühlt und mit0,30g (2,2mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,68g (3,96mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-Metho-p-toluolsulfonat versetzt. Sie wurde 1 Stunde bei 50C gerührt, anschließend für 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen und im Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Essigester aufgelöst und nacheinander mit 0,7 M wäßriger Salzsäure, Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonatund Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde gewaschen (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, wobei man 1,80g des Titelprodukts erhielt. NMR (D6-DMSO) δ7,35 (m, 15H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (m, 1 H),4,15 (m, 1 H),3,95 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 22H), 0,85 (t, 3H)
Beispiel 13 N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-(4-aminobutyl)-5-L-hydantoin Eine Lösung von 0,90g (0,95 mmol) des Produkts aus Beispiel 12 und 0,2 g 10% Palladium/Aktivkohle in 100 ml 20%iger wäßriger Essigsäure wurde unter 50 psi (3,52 kg/cm2) Wasserstoff 30 Minuten lang hydriert. Anschließend wurde sie entgast, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, die entstandene Lösung mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 1,5 angesäuert, auf 5°C gekühlt, gerührt und mit 0,45g (2,1 mmol) Natriummetaperjodat versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, mit einem Volumen gesättigter wäßriger Natriumbisulfit-Lösung versetzt, das ausreichte, um aus der Mischung eine klare Lösung zu erhalten, und anschließend auf eine Säule mit HP-21-Harz aufgetragen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, und das gewünschte Produkt wurde mit 50%igem wäßrigem Methanol eluiert. Eindampfen des Eluats ergab 0,36g (65%) des Titelprodukts: Smp. 18O0C (Zers.), IR (KBr) 3600-3000,2950,2850,1720,1 640cm"1,
NMR (D2O) δ 4,40-4,20 (m, 4H), 3,85 (t, 1 H), 3,30 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,30-1,2 (m, 22H), 0,90 (t, 3H), =-17 (C = 0,5, H3O)
— IZ —
Beispiel 14 N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-la-benzylesterJ-benzyloxycarbonyl-IDJ-meso-diaminopimelinsäure-lD)-
(benzyloxycarbonylcarbazidl-ILl-N-fS-aminopropyllpyrrolidin
Eine Lösung von 2,50 g (3,11 mmol) des geschützten Säureproduktsaus Beispiel 10 und 0,60 g (4,67 mmol) N-(3-aminopropyl)pyrrolidin in 100ml Dioxan wurde auf 100C gekühlt und mit 0,63g (4,67 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Die entstandene Lösung wurde kurz gerührt und auf einmal mit 1,98g (4,67mmol) i-Cyclohexyl-S-imorpholinoethyD-carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 80 Stunden gerührt und anschließend eingeengt. Das Konzentrat wurde in Essigester gelöst, die Lösung nacheinander mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert.
Der weiße Rückstand wurde mit Ether ausgerührt und ergab 2,3g (81 %) Titelverbindung:
Smp. 155-1600C (Zers.),
IR (KBr) 3600-3200,3100,2850,1740,1670,1 640cm"1,
NMR (D6-DIvISO) 57,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2 H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (m,1 H), 4,10(m, 1 H),4,00(m,1 H),3,50(bm,6H),3,10 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,9-1,0 (m, 26H), 0,85 (t, 3H)
Beispiel 15 N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-(3-aminopropyl)pyrrolidin In gleicher Weise wie im Verfahren des Beispiels 13 wurden 2,10 g (2,30 mmol) des Produktsaus Beispiel 14 in 100 ml 20%iger wäßriger Essigsäure bei 50 psi (3,52 kg/cm2) über 500mg 10% Pd/C hydriert. Der nach dieser Hydrierung erhaltene konzentrierte Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung auf pH 2,0 angesäuert und mit 1,08g (5,0 mmol) Natriummetaperjodat versetzt. Man erhielt eine Ausbeute des Titelprodukts von 0,95g (76%):
Smp. 1600C (Zers.),
IR (KBr) 3600-3200,2850,1 660,1 600cm-1,
NMR (D2O) δ 4,25 (m, 2H), 3,80 (m, 1 H), 3,70 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,30-1,25 (m, 22H),0,90 (t,3H), [a]D=-1,25(C = OAH2O)
Beispiel 16 N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-ta-benzylesterl-benzyloxycarbonyl-D-meso-diaminopimelinsäure-D-fbenzyloxycarbonylcarbazid)- L-[N-(4-benzyloxycarbonylpiperidin)]
Eine Lösung von 1,30g (1,62mmol) des Produkts aus Beispiel 10 und 0,97g (2,43mmol) Benzylisonipecotat-p-toluolsulfonat in 100ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 00C gekühlt und nacheinander mit 0,24g (2,43 mmol) N-Methylmorpholin und 0,33g (2,43mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. 1,03g (2,43mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-ptoluolsulfonat wurden zu der entstandenen Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei RT gerührt, eingeengt, in Essigester gelöst und nacheinander mit 2,5% wäßriger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die entstandene organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und mit Hexan ausgerührt, wobei man 0,74g (46%) der Titelverbindung erhielt.
NMR (D6-DMSO) δ 7,30 (bs, 20H), 5,12 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,60 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,30 (bs, 4H), 2,30-1,10 (m, 25H), 0,85 (t, 3H)
Beispiel 17 N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-1-(4-carboxypiperidin) Das Produkt aus Beispiel 16 (0,38 g, 0,39 mmol) wurde hydriert, und das Reaktionsgemisch wurde dem Verfahren des Beispiels entsprechend aufgearbeitet. Die folgenden Mengen der Reaktanten und Reaktionsbedingungen wurde verwendet: 100 mg 10% Pd/C, 25 ml Wasser, pH 1,5,0,18g (0,85 mmol) Natriummetaperjodat. Die Ausbeute des Titelprodukts betrug 0,17 g (80%):
Smp. 204°C (Zers.),
IR (KBr) 3600-3000,2850,1720,1 640,1 520cm"1,
NMR (D2O) δ 4,35 (m, 2 H), 4,10(m,1 H), 3,85 (t,1 H), 3,40 (m,1 H), 3,00 (m,1 H), 2,80 (m,1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,35 (t, 2 H), 2,30-1,20 (m, 21 H), 0,90 (t, 3H)
Beispiel 18
N-Heptanoyl-Y-D-glutamyl-la-benzylesterJbenzyloxycarbonyl-D-meso-diaminopimelinsäure-D-fbenzyloxycarbonylcarbazid)-L-1 -(4-methylpiperazin)
Eine Lösung von 2,50g (3,11 mmol) des Produkts aus Beispiel 10, 0,47g (4,67 mmol) N-Methylpiperazin und 0,63g (4,6mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 100ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 5°C gekühlt und auf einmal mit 1,98g (4,67 mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, anschließend eingeengt, und der Rückstand wurde in Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wurde nacheinander mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit Hilfe von Hexan in Pulverform überführt, abfiltriert und getrocknet, wobei man 2,06g (72%) der Titelverbindung erhielt.
IR (KBr) 3600-3100,3050,2950,1740,1640cm"1,
NMR (D6-DMSO) δ 7,30 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,00 (m, 1 H), 3,40 (m,8H), 3,35 (s, 3H), 2,30-1,10 (m, 20H), 0,85 (t, 3H)
BEISPIEL 19 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-1-(4-methylpiperazin) Hydrierung von 1,70g (1,86 mmol) des Produktsaus Beispiel 18 bei 50 psi (3,52 kg/cm2) für 1 Stunde über 400 mg 10% Pd/C in 100 ml 20%iger wäßriger Essigsäure und Aufarbeitung der Mischung entsprechend Beispiel 13 [50 ml Wasser, pH 2,0,0,87 g (4,09 mmol) Natriummetaperjodat] lieferte 0,71 g (74%) des Titelprodukts: Smp. 21O0C,
IR (KBr) 3600-3100,1 640,1 560cm-1,
NMR (D2O) 64,30 (m, 2H),3,85 (t, 1 H), 3,70 (m,4H), 3,25 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,30-1,10 (m, 16H), 0,90 (t,
[a]0= 15,5(C= 1,0, H2O)
BEISPIEL 20 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-ta-benzylesterJ-benzYloxycarbonyl-D-meso-diaminopimelinsäure-D-ibenzyloxycarbonylcarbazid)- IM-[1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinon]
Eine Lösung von 2,50g (3,11 mmol) des Produkts aus Beispiel 10 und 0,61 g (4,6mmol) N-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon in 70 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,62g (4,60mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt, auf 50C gekühlt und mit 1,95g (4,6mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat versetzt. Die entstandene Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in 200 ml Essigester wieder aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,7 N Salzsäure, Wasser, 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde unter Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Feststoff wurde mit Ether ausgerührt, wobei man 2,46g (86%) des Titelprodukts erhielt: Smp. 201-2030C,
IR (KBr) 3600-3200,2950,1740,1 680,1 640,1 540crrT1, NMR (D6-DMSO) δ7,30 (bs, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 4,25 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 2,30-2,00 (m, 6 H), 2,05-1,10(m, 2 OH), 0,85 (t, 3 H)
BEISPIEL 21 N-Heptanoyl-'y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-L-N-[(3-aminopropyl)-2-pyrrol!dinon] Das Produkt aus Beispiel 20 (2,25g, 2,43mmol) wurde bei 50psi (3,52kg/cm2) eine Stunde lang über 0,40g 10% Pd/C in 200 ml.
20%iger wäßriger Essigsäure dem Verfahren des Beispiels 13 entsprechend hydriert. Die Mischung wurde bei pH 1,5 aufgearbeitet und nach dem Verfahren des Beispiels 13 mit 1,14g (5,35mmol) Natriummetaperjodat versetzt, wobei man 0,81 g (60%) der Titelverbindung erhielt:
Smp. 190°C(Zers.),
IR (KBr) 3600-3100, 2950,1 640,1 540cm"1,
NMR (D2O) 64,30 (m, 1 H),4,20 (m, 1 H),4,00 (m, 1 H), 3,45 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 6H), 2,30-1,10 (m, 20H),
Wd= -19,0 (C = 0,5, H2O)
BEISPIEL 22 N-Heptanoyl-y-D-glutamyMa-benzylesterJ-D-benzyloxycarbonyl-D-lbenzyloxycarbonylcarbazidJ-L-
mesodiaminopimelinsäure-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]
Eine Lösung von 3,0g (3,73mmol) des Produkts aus Beispiel 10,0,68g (5,60mmol) 2-(2-Aminoethyl)pyridin, 0,76g (5,60mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 5°C gekühlt und auf einmal mit 2,37g (5,60 mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat versetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, und der Rückstand wurde in 100 ml Essigester wieder aufgelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mit Ether ausgerührt, wobei man 3,14kg (94%) der Titelverbindung erhielt.
BEISPIEL 23 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-[2-(2-aminoethyl)pyridin] Das Produkt aus Beispiel 22 (3,00g, 3,35mmol) wurde in 200ml 10%iger wäßriger Essigsäure über 750mg 10% Pd/C 7 Stunden lang bei50psi (3,52kg/cm2) hydriert und dem Verfahren des Beispiels 13 entsprechend aufgearbeitet [pH 1,5,1,58g (7,37mmol) Natriummetaperjodat], wobei 0,76g (42%) der Titelverbindung entstanden:
Smp. 180°C(Zers.),
IR (KBr) 3600-3100, 2950,1 640,1 545cm"1,
NMR (D2O) delta 8,70 (d, 1 H), 8,50 (t, 1 H), 7,90 (t, 2H), 4,25 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,80 (m, 3H), 3,35 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,20-1,20 (m, 16H), 0,90 (t, 3H), [alpha]D = -13,6 (C = 0,5, H2O).
Beispiel 24 IM-Heptanoyl-y-D-glutamyl-fa-benzylesterJ-D-benzyloxycarbonyl-D-benzyloxycarbonylcarbazid-L-meso-diaminopimelinsäure- IM-(2-aminothiazol)
Eine Lösung von 2,00g (2,22 mmol) des Produkts aus Beispiel 11,0,27g (2,66mmol) 2-Aminothiazol und 50mg 1-Hydroxybenzotriazol in 200 ml Dioxan wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Suspension wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man 1,23g (62%) des Titelprodukts erhielt.
NMR (D6-DMSO) delta 7,50 (d, 1 H), 7,30 (m, 15H), 7,25 (d,1 H), 5,15 (s,2H), 5,10 (s,2H), 5,00 (s, 2H), 4,50(m, IH), 4,30 (m,1H),4,00 (m, 1 H), 2,30 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 25 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-(2-aminothiazol) Eine Lösung von 1,00g (1,13 mmol) des Produkts aus Beispiel 24,25 ml 10%igerTrifluormethansulfonsäureinTrifluoressigsäure, 1,83g (16,9mmol) Anisol und 6ml Dimethylsulfid wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Gemisch wurde mit 250 ml Wasser verdünnt, eingeengt und der Rückstand in 50 ml Wasser wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mit Schwefelsäure auf pH 1,5 angesäuert, auf 50C gekühlt und mit 0,54g (2,50 mmol) Natriummetaperjodat versetzt. Die entstandene Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 5°C gerührt, mit gesättigter Natriumbisulfitlösung versetzt, bis eine klare Lösung entstand, und auf eine 40-ml-Säule mit HP-21-Harz aufgebracht. Die Säule wurde mit 11 Wasser gewaschen und das Produkt wurde mit 60%igem wäßrigem Methanol eluiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden vereinigt, konzentriert
und der entstandene Feststoff wurde lyophilisiert, wobei man 0,34g (58%) des Titelprodukts erhielt:
Smp. 175°C,(Zers.)
IR (KBr) 3600-3000, 2950,1 640,
1 540cm-1; NMR (D2O) delta 7,55 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 2,40 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,20-1,20 (m, 16H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 26
N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-ta-benzylesterJ-D-benzyloxvcarbonyl-D-benzyloxycarbonylcarbazid-L-meso-diaminopimelinsäure-N-[2-(2-ethylaminoethyl)pyridin]
Eine Lösung von 1,50(1,87 mmol) des Produkts aus Beispiel 10,0,28g (2,06 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,42 g (2,80 mmol) 2-(2-ethylaminoethyl)pyridin in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 1O0C gekühlt und mit 0,425g (2,06mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde bei 10°C aufbewahrt und 30 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die entstandene Suspension wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und in 200 ml Essigester wieder aufgelöst. Die Essigesterlösung wurde nacheinander mit jeweils 200 ml 2,5%iger wäßriger Salzsäure, 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit Hexan ausgerührt und filtriert und ergab 0,86 g (49%) der Titelverbindung: Smp. 180-1830C, IR(KBr):
3050,2920,2850,1740,1 640CnT1; NMR (D6-DMSO) delta 8,40 (d, 1 H), 8,10 (m, 1 H),7,70 (t, 2H),7,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,30 (m, 4H), 2,5-0,9 (m, 24H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 27 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-mesodiaminopimelinsäure-IM-[2-(2-ethylaminoethyl)pyridin] Eine Lösung von 0,75g (0,80 mmol) des Produkts aus Beispiel 26 und 275mg eines 10-%-Palladium/Aktivkohle-Katalysators in 50 ml 20%iger wäßriger Essigsäure wurde bei Raumtemperatur unter 50 psi (3,52 kg/cm2) 5 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, mit Schwefelsäure auf pH 2,0 angesäuert, auf 10°C gekühlt und mit 0,38g (1,76 mmol) Natriummetaperjodat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt, mit gesättigtem Natriumbisulfit versetzt, bis eine klare Lösung entstand, und auf eine 20ml Säule mit HP-21-Harz aufgebracht. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und das Produkt wurde mit 400 ml 50%igem wäßrigem Methanol eluiert. Die Methanol-Wasser-Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wobei man 0,22g (51 %) des gewünschten Produkts erhielt: Smp. 700C (Zers.), IR (KBr): 3600-3000,
2950,2850,1 640,1 520cm"1; NMR (D2O) delta 8,65 (d, 1 H), 8,40 (t, 1 H), 7,85 (t, 2H), 4,20 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,20-1,10 (m, 19H), 0,90 (t, 3H); [alpha]D = -18,2 (C = 0,5, H2O).
Beispiel 28 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-la-benzylesterJ-D-benzyloxycarbonyl-D-benzyloxycarbonylcarbazid-L-meso-diaminopimelinsäure- N-[2-(2-methylaminoethyl)pyridin]
Eine Lösung von 2,00g (2,22 mmol) des Produkts aus Beispiel 11, 0,05g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,36g (2,6mmol) 2-(2-methylaminoethyOpyridin in 200ml Chloroform wurde 2 Stunden rückflußgekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 200ml Essigester aufgelöst und nacheinander mit 200 ml 2,5%iger wäßriger Salzsäure, Wasser, 5%igem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Ether ausgerührt, wobei man 1,22g (81%) der Titelverbindung erhielt:
Smp. 105-1090C, IR (KBr) 3600-3000,3050,2950,1740,1 640cm~1; NMR (D6-DMSO) delta 8,25 (d, 1 H), 8,10 (t, 1 H), 7,65 (t, 2H), 7,35 (m, 15H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,60 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,40 (s, 3H), 3,10-2,90 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t, 2H).
Beispiel 29 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-[2-(2-methylaminoethyl)pyridin] Eine Lösung von 1,00g (0,9 mmol) des Produkts aus Beispiel 28 in 50 ml 20%iger wäßriger Essigsäure wurde mit 10% Palladium/. Aktivkohle versetzt und bei 50 psi (3,52 kg/cm2) 1 Stunde lang hydriert. Die Lösung wurde entgast, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, mit Schwefelsäure auf pH 1,5 angesäuert, auf 100C gekühlt und mit 0,51g (2,4mmol) Natriummetaperjodat versetzt. Die entstandene Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit wäßrigem gesättigtem Natriumbisulfit versetzt, bis eine klare Lösung entstand, und auf eine 100-ml-Säule mit HP-21-Harz aufgegeben. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und das Produkt wurde mit 500 ml 50%igem wäßrigem Methanol eluiert. Die Methanol-Wasser-Fraktionen wurden konzentriert und der entstandene Feststoff wurde in Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wobei man 0,29g (58%) des gewünschten Produkts erhielt:
Smp. 1850C (Zers.), IR (KBr) 3600-3000,2940,1 640,1540cm"1; NMR (D2O) delta 8,60 (d, 1 H), 8,35 (t, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,75 (m, 1H), 4,60 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,70m, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (t, 4H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t, 3H); [alpha]D = +26,0 (C = 0,5, H2O).
Beispiel 30
N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-fa-benzylesterl-D-benzyloxycarbonyl-D-benzyloxycarbonylcarbazid-L-meso-diaminopimelinsäure-
N-[4-(3-aminopropyl)morpholin]
Eine Lösung von 2,00g (2,49mmol) des Produkts aus Beispiel 11 und 0,41 g (3,00mmol) N-3-Aminopropylmorpholin in 75ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und mit 1,27g (3,00mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-ptoluolsulfonat versetzt. Die Lösung wurde 30 Stunden gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Essigester gelöst und nacheinander mit 250 ml 2,5%iger wäßriger Salzsäure, Wasser, 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und derentstandene Feststoff mit Ether ausgerührt und aus Essigester umkristallisiert, wobei man 1,33g (57%) des Produkts erhielt:
Smp. 1650C (Zers.)JR (KBr) 3600-3000,2950, 2850,1720,1 680,1640,1 540cm"1; NMR (D6-DMSO) delta 7,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H),4,00 (m, 1 H), 3,50 (t, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,30-1.10 (m, 26H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 31 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimeIinsäure-N-(4-7-aminopropyl)morpholin Katalytische Hydrierung von 1,20g (1,30mmol) des Produkts aus Beispiel 30 in 100 ml 20%iger wäßriger Essigsäure über 0,40g 10% Pd/C bei 50psi (3,52kg/cm2) für 24 Stunden und Aufarbeitung der Reaktionsmischung dem Verfahren des Beispiels 29 entsprechend, jedoch unter Verwendung von 0,60 g (2,84 mmol) Natriummetaperjodat und 60%igem wäßrigem Methanol für die Elution (11), ergab 0,27g (37%) des Titelprodukts:
Smp. 185°C (Zers.),
IR (KBr) 3600-3000,2950,1 640,1 540cm'1; NMR (D2O) delta 4,20-4,00 (m, 3H), 3,90-3,10 (m, 12H), 2,35 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,20-1,10 (m, 18H), 0,90 (t, 3H); [alpha]D = -16,6 (C = 0,5, H2O).
Beispiel 32
N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-la-benzylesterl-D-benzyloxycarbonyl-D-benzyloxycarbonylcarbazid-L-meso-diaminopimelinsäure-N-morpholin
Eine Lösung von 1,50g (1,87mmol) des Produkts aus Beispiel 10, 0,37g (4,24mmol) Morpholin und 0,38g (2,81 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 100ml Tetrahydrofuran wurde auf 00C gekühlt und mit 1,60g (3,74mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat versetzt. Die entstandene Reaktionsmischung wurde 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und der Rückstand in 100 ml Essigester wieder aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit jeweils 100 ml 2,5%iger wäßriger Salzsäure, Wasser, 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit Hexan ausgerührt, filtriert und getrocknet, wobei man 1,15g (70%) der Titelverbindung erhielt.
IR(KBr)3600-3000,3050,2950,1740,1 640,1540cm~1; NMR (D6-DMSO)delta7,25 (m, 15H),5,10(s,2H),5,05(s,2H),5,00(s,2H), 4,80 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,70-3,50 (m, 3H), 2,30-2,10 (m, 4H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 33 N-Heptanoyl-y-D-gutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-morpholin
Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 30, aber unter Verwendung von 1,00 g (1,15 mmol) des Produktsaus Beispiel 31, 50 ml 20%iger wäßriger Essigsäure, 0,25g 10% Pd/C, 0,54g (2,53 mmol) Natriummetaperjodat und 400ml 50%igem wäßrigem Methanol für die Elution des Produkts, ergab 0,29g (50%) des Titelprodukts:
IR (KBr) 3600-3000, 2920,1 640,1 550cm"1; NMR (D2O) delta 4,40-4,10 (m, 3H), 3,70-3,20 (m, 8H), 2,20 (t, 2H), 2,10 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t,3H); [alpha]D = -15,0 (C = 0,5, H2O).
Beispiel 34
IM-Heptanoyl-y-D-glutamyl-la-benzylesterl-D-benzyloxycarbonyl-D-benzyloxycarbonylcarbazid-L-meso-diaminopimelinsäure-N-pipecolinsäure
Eine Lösung von 0,32g (2,44mmol) Pipecolinsäure und 0,25g (2,44mmol) N-Methylmorpholin in 100ml 20%igem wäßrigem Dioxan wurde mit 2,00g (2,22 mmol) des Produktsaus Beispiel 11 versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, in 200 ml Essigester wieder aufgelöst und nacheinander mit 2,5%iger wäßriger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Essigester-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der entstandene Feststoff mit Ether ausgerührt, wobei man 1,37 g (61 %) des Titelprodukts erhielt.
IR (KBr)3600-3000,3050,2950,1740,1660,1640cm"1; NMR (D6-DMSO)delta7,35 (m,15H),5,15(s,2H),5,10(s,2H),5,00(s,2H), 4?30 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,00 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,15 (t,.2H), 2,10-1,10 (m, 22H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 35 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-pipecolinsäure
Aus dem Produkt aus Beispiel 34 (0,97g, 1,06mmol) wurden die Schutzgruppen dem Verfahren des Beispiels 25 entsprechend unter Verwendung der folgenden Reaktionsbedingungen abgespalten: 2,4g (15,9 mmol) Trifluormethansulfonsäure, 13ml Trifluoressigsäure, 1,72g (15,9mmol) Anisol und 31,8mmol Dimethylsulfid, 24 Stunden, 0,46g (2,12mmol) Natriummetaperjodat. Der pH der Reaktionsmischung wurde vor dem Durchlaufen durch 200 ml HP-21-Harz auf 3,0 eingestellt. Ausbeute = 0,18g (31%) des Titelprodukts.
IR(KBr)3600-3000,2850,1640,1550cm"1; NMR (D2O)delta4,30(m,4H),2,75(t,2H),2,40(t,2H),2,30(t,2H),2,20-1,20(m,22H), 0,85 (t, 3 H).
Beispiel 36
N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-fa-benzylesterl-D-benzyloxycarbonyl-D-benzyloxycarbonylcarbazid-L-meso-diaminopimelinsäure-N-(ethylisonipecotat)
Eine Lösung von 2,00g (2,49mmol) des Produkts aus Beispiel 10,0,59g (3,74mmol) Ethylisonipecotat und 0,77g (4,98mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in einer Mischung aus Dioxan und Tetrahydrofuran (30/70) wurde auf 50C gekühlt und auf einmal mit 2,11 g (4,98mmol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat versetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in 200 ml Essigester wieder aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde nacheinander mit 2,5%iger wäßriger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet,filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel (Hexan/Essigester) chromatographiert, wobei man 0,76g (32%) des Titelprodukts erhielt: Smp. 89-94°C,
IR (KBr)3600-3000,3050,2950,1740,1640,1525cm"1; NMR(D6-DMSO)delta7,35(m, 15H),5,15(s,2H),5,10 (s,2H),5,05(s,2H), 4,70 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (m, 1 H), 3,10-2,50 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 5H), 2,10-1.10 (m, 23H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 37 N-Heptanoyl-y-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelinsäure-N-lethylisonipecotat) Dem Verfahren des Beispiels 31 folgend wurden 0,42g (0,45mmol) des Produkts aus Beispiel 36 katalytisch hydriert, und zwar unter Verwendung von 100 ml 20%iger wäßriger Essigsäure, 0,1g 10%Pd/C, 50 psi (3,52 kg/cm2) für 30 Minuten, 0,19g (0,9 mmol) Natriummetaperjodat und 50%iges wäßriges Methanol für die Elution des Produkts. Ausbeute = 0,20g (77%) der Titelverbindung.
IR (KBr) 3600-3000,2950,1740,1 640,1 550cm"1; NMR (D2O) delta 4,35 (m, 1 H), 4,20 (q, 2H), 4,0 (m, 1 H) 3,80 (m, 1 H), 3,30 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 2,40 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,20-1,20 (m, 23H), 0,85 (t, 3H); [alpha]D = -17,5 (C = 1,0, H2O).

Claims (6)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
    0 D
    OH-, ( GH0 ) t--G-Mi-CH-COOH 3 2 5 j
    (GHp)ρ
    ι 2
    CO—HH CH-COi
    I (CH2)3
    R j
    U-(CH2).
    -R
    (D
    IT-CI-
    H2IT-CH-COOH D
    worin R eine unsubstituierte oder substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Einheit ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus heterocyclischen Einheiten mit
    (a) einem N-Atom
    (b) zwei N-Atomen
    (c) einem N- und einem 0-Atom oder
    (d) einem N- und einem S-Atom besteht,
    und worin der Substituent aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Methyl, Oxo, Carboxy oder Carbo(Ci_4alkoxy) besteht, R1 Wasserstoff oder (C^lAlkyl ist, χ gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und y gleich 0 oder 1 ist, unter der Bedingung, daß, wenn y gleich 0 ist, die genannte heterocyclische Einheit über ihr N-Atom mit der -CO-Gruppe verknüpft ist, gekennzeichnet dadurch, daß man a) die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel
    (CH2)
    •CH-Co-N-(CH2
    (GH2) ο
    -R
    ZHlT-CH-COlNiHlTHZ R-
    über Aktivkohle durchführt, worin Bz Benzyl bedeutet, Z Benzyloxycarbonyl bedeutet und R, R1, χ und y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ;
    und fakultativ die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produkts vornimmt, oder
    b) eine Verbindung der Formel
    0 D
    I!
    o(GH0)c-G-EH-CH-COOBz
    3 ά * j
    (GH
    GO—MH—CH -CO
    ZHI-CH-COEHHHZ
    JJ
    worin Bz Benzyl bedeutet, Z Benzyloxycarbonyl bedeutet und R, R1, χ und y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Triflormethansulfonsäure in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol behandelt und fakultativ die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produkts vornimmt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die genannte katalytische Hydrierung in wäßriger Essigsäure durch Solvens durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß in der Formel I y gleich 0 ist.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß in der Formel I y gleich 1 ist.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß in der Formel IR1 gleich Wasserstoff und χ eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß in der Formel I χ gleich 4 und R 5-L-Hydantoin ist.
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