CS252832B2 - Method of heterocyclic compounds production substitud by peptide residue - Google Patents

Method of heterocyclic compounds production substitud by peptide residue Download PDF

Info

Publication number
CS252832B2
CS252832B2 CS857386A CS738685A CS252832B2 CS 252832 B2 CS252832 B2 CS 252832B2 CS 857386 A CS857386 A CS 857386A CS 738685 A CS738685 A CS 738685A CS 252832 B2 CS252832 B2 CS 252832B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
group
triplet
solution
Prior art date
Application number
CS857386A
Other languages
English (en)
Other versions
CS738685A2 (en
Inventor
Jeffrey L Ives
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS738685A2 publication Critical patent/CS738685A2/cs
Publication of CS252832B2 publication Critical patent/CS252832B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových heterocyklických sloučenin substituovaných peptidikkým zbytkem, užitečných jako imunootimulačni a antiinfekční činidla, jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, způsobu výroby těchto látek a mmziproduktů k jejich přípravě.
Poměrně nová oblast imunnoarmaaklegie, zejména pak ta její část, která se zabývá imunomooduaaí, prodělává rychlý vývoj. Byla zkoumána řada v přírodě se vyskytnuících sloučenin, - 0 včetně tetrapeptidu nazývaného tuftsin, známého chemicky jako N -J 1-(N“-L^^hreon^l-L-lys^J.)-L-prolylJ-L-argioin. ’
Vvlká pozornost byla věnována synte^J^m pept idogtyaoloovýy deriváůům, zejména těm, které jsou známé jako muuaayl--iipptidy. Souhrnný přehled široké palety sloučenin, které byly zkoumány jako iyunomyOutátoay a zejména jako imuunotimillační činidla, je možno nalézt v následnících pracích: Dukar a sp!., Annu. Rep. Med. Chem. , 14 , 146-147 (1979), Leddeer, J. Med. Chem. , 23 , 819-825 (1980) a J. Královec. Drugs of the Future, 8_, 615-638 ( 1983).
Iyutιootiyulačoe působící peptidy jsou popsány v řadě patentových spisů, a to:
N-acyydipeptidy L-alanyy-alfa-ilutarové kyseliny v německém patentovém spisu
č. 3 024 355, publikovaném 15 01 81;
tetra- a ^ιο^^ρ^ϊ^ obsahu^cí Oal^č^r^yl-_L^‘^ilujam^ylo)vé zbytky nebo L-alaoyl-D-glutamylové zbytky v bri-sk^ť^m patent-ovcm spisu c. 2 053 231, publikovaném 04 02 81 a v áiěmeckém patentovém spisu č. 3 024 281, publikovaném 08 01 81;
N-acy 1-L-alanyllaaya-D-llutayt1-tripettiϋУé deriváty, v nichž C-termináloí aminokyse252832 linou je lysin nebo diaminopimelová kyselina v německém patentovém spisu Č. 3 024 369, publikovaném 15 01 81 a laktyl-tetrapeptidy složené z N-laktylalanylových, glutamylových, diaminopimelylových a karbsxyeetUylaeinsvýcU komppnent v evropském patentovém spisu č. 11283, publikovaném 28 05 80.
Daaší imunnstimulačně působící polypeptidy odpooídaaící obecnému vzorci A
R^ÍNHCHCO) „ -HN-CH-R3
I o nI
R (CH-J™ ; 2 m.
CO-NH-C^H-R4(A) (CH9)7
I 2 3
R6-HN-CH-R5 ve kterém
R3 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, z
R představuje mj. atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
4
R a R nezávvsle na sobě znameenái vždy atom vodíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek
8 7 vzorce -CONR7R , kde R představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu ^př^a^ substituovanou tydroxyslcuitnou a R° znam^ná mono- nebo dikarboxy^i^ ší)alylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku nebo karboxylovou skupinu s tím omezením, že znammen-li <> 4 5 jeden ze symbolů R a R atom vodíku, představuje druhý z těchto symbolu
8 karboxylovou skupinu nebo zbytek vzorce -CONR R ,
R6 znamená atom vodíku, m je číslo o hodnotě 1 až 3 a n je číslo o hodnotě 0 až 2, ц a jejich deriváty, v nichž jsou karboxylová skupina a aminoskupina chráněny, jsou popsány v ameeických patentových spisech č. 4 311 640 a 4 322 341, a v evropských přihláškách vynálezů č. 25 482, 50 856, 51 812, 53 388, 55 846 a 57 419.
Žádný z polypeptidů známých z dosavadního stavu techniky nenese zbytek ami^c^^i^^€^].iny obsahuuící Ueterscyklίcksu skupinu v poloze, kterou ve shora uvedeném vzorci zaujímá symbol 4 1
R . Aimrická přihláška vynálezu č. 595 169, podaná 30 03 84 (Ives a spoo), popisuje poly4 peptidy, v nichž symbolem R je bázický zbytek amir^c^o^k^ss^e^liny.
Kitaura a sp^l. v J. Med. Chem., 25, 335-337 (1982) popisuje N -(gaea-D-glůtaeyl)-eeso-2-(L),2(D)-diaeiáooieeloísu kyselinu jako nejmenší strukturu schopnou vyvoodt biologickou odezvu cuarakteristccksu pro sloůčeáiáu obecn^o vzorce A, kde n má ^dnotu 1 R1 ^edstavuje 2 3 5 skupinu CH-.CH (OH)-CO) , R znamená methylovou skupinu, každý ze symbolů R a R představuje
J 4 6 skupinu -COOH, R znamená skupinu -CONHCH2COOH a R představuje vodík. Tato sloučenina obecného vzorce A je známá pod označením FK-156.
Nové sloučeniny obec. . ho vzorce I h D
Clj (CH?} (CH)
I L
CO - NH - CH-CO ' i (CH9)_
I z J
H9N-CH-COOH 2 D n-(Ch2)x (I) a jejich farmaceuticky upoořebitelné soli jsou mooulačními činidly, jakož i antiňneekčními činidly.
účinnými iinunostimulačními činidly nebo imunoVe shora uvedeném obecném vzorci znamená popřípadě subst^^cv!^ pěti- nebo šestičeenný hltlrscykУiiký zbytek vybraný ze skupiny zahrnuiící ty heterocykiické zbytky, které obsahuj
R1
(a) jeden atom dusíku
(b) dva atomy dusíku,
(c) jeden atom dusíku
(d) jeden -itún dusíku
vybr -1 1 ze skupiny
Č atom kyslíku, nebo atom síry, přičemž případný subsSituent je p tř
1o má ký a jeden a jeden zahhnniící methylovou skupinu, oxoskupinu, karboxylovou .·. koxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v aУkoxyУové ji atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, celé čsioo e hodnotě 0 až 5 a hodnotu 0 nebo 1 s tím zbytek je navázán že má-li y hodnotu 0, pak shora uvedený hetersiykУlina skupinu -CO- prostřednictvím dusíkového atomu.
solemi sloučenin obecného vzorce I se mini soli s am^)^gí^i^i.csoli s alkalickými kovy, kovy alkalických zem.n, soli
Farmaacuticky lpotřeSiteOnými kými nebo organickými bázemi, jako amonné, soli s treehyylamnnem, ethanolaminem nebo dicyklohexylaminem, a adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-esluensulfsnovou, chlorovodíkem, bromovodíkem, kyselinou fosforečnou, sírovou apod.
Pokud jde o farmakologickou účinnost sloučenin obecného vzorce I, hraje významnou roli konfigurace zbytků aminoSkseein obsažených v těchto sloučeninách. Neivyšši účinnost byla pozorována u sloučenin obecného vzorce I, jejichž seereochemickl uspořádání odpovídalo uspořádání naznačenému ve vzorci I. Stereochemie týkající se označuje písmeny D nebo L.
přírodních aminooyysein se
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vz^irce I heterocyklický zbytek obsahmiící dva atomy dusíku ku, a ty sloučeniny, v nichž y má hodnotu 1, x je atom vodíku.
ve kterém nebo celé jeden číslo
R znamená pěti- nebo šestičlenný atom dusíku a jeden atom kyssío hodnotě až 5 a R1 znamená y má hodnotu 1, x je
Ještě výhodnňjší jsou ty sloučeniny, v nichž
4, R ^^s^vuje atom vod^u a R zos^^o- substituovaný ^tero^^ic^ je ta sloučenina obecného vzorce I, v němž y má hodnotu 1, x má hodnotu 4, vodíku a R představuje zbytek 5-L-hydantoinl.
čilo o hodnotě 1 až zb/teL Zvlnit vhodn-
F znamená atom
Sloučeniny obecného vzorce I je možno přiccavit libovolnou z řady metod známých v daném oboru. Tyto metody spočívají v tvorbě peptidických vazeb mezi aminokyselinami, přičemž v důsledku přítomnosti aminových a karboxy]ových skupin, a čast.o i jiných reaktivních skupin, je třeba zmíněné skupiny chránit nebo/a aktivovat, zejména karboxylovou skupinu, aby určitá reakce proběhla bud vůbec,nebo s optimálním výsledkem.
Celkový sled reakcí je možno popsat následujícím schématem h2nchcooh (CH9)Ί
I
H2NCHCOOH p
(1)
CbzCl, pH = 9,0
-ZNHCHCOOH
I «р» 3
ZNHCHCOOH p
(2) pci5, ch2ci2 °(J až teplota místnosti
ZNHNH2
AcOH, CH3CN
H..NCHCONL; h .
~ I (CH0)3
I
H^CHCONIINHZ p
.2 AcOH (3) (4)
h2nchcooh
1. BSA, CH2C12
2. CbzCl
H2NCHCONHNHZ
L
ZNHCHCOOH
I (CH0).
ZNHCHCONHNHZ
SOClo,
(6)
(CH9)Ί
I
ZHNCHCONHNHZ
D (7)
L
H-NCHCOOH
I (р>з
ZHNCHCONHNHZ p
(8)
H-NCHCOOH
I (CH„)
I
COOH
1. CH3(CH2)5-COCl pH = 9,0
2. C^C^Br
3. HOSuc, CMEC
CH3(CH2)5-CQNHCHCOQBz
(10) (9)
D
CH3(CH2)c-CONHCHCOOB2 3 2 5 .
(CH,), 1
NMM 1 CONHCHCOOH к
----5* (8) (CIL·) 1
D (13)
V tomto schématu se používájí zkratky s následujícími významy:
Z = CbZ = benzyloxykarbonyl '
BSA = bis-trieethylsylalaeetamid
CMEZ = l-iyklotexyl-3-(2-aorfolšnoethyl)ktrboiSirii-metho-p-toluensulfonát
HOSuc = N-hyifoyyiukcinimid
NMM = N-methylmorfolin
Ac = tcetyl
LAP = enymm eui^csnr^-msno^i^e^p^Siaia
DCC = dlcykooheyylkabboiSimid n, x, y a R mají shora uvedený význam.
Jak je z výše uvedeného reakčního schématu zřejmé, prSpravují se tminoOylsliny tvořící sloučeninu obecného vzorce I napojením acylované gluaamové kyseliny na dipeptidScký zbytek tvořený diaminopimelovou kyselinou a lysieem (nebo bázickou tminoOklilinou). Dipepptidický zbytek se připravuje stejným způsobem jako v předcházej cí sekvenci napojením ditrinopimelové kyseliny na lysin. Pořadí, v němž se jed^c^Hj^v^é tminoOklitiny spo^uí za vzniku tripeptidu, není podstatné.
V případech uvedených v tomto textu jsou konkrétně popsány určité chránící a aktivační skupiny, odborníkům je však jasné, že je možno pouuít i jnné chránící a aktivační skupiny. Volba přísuušné chránící skupiny do značné míry závisí na dostupnnosi potřebného reakčního Činidla, na tom, jak se pří^usná skupina chová po rozpuštění chráněné sloučeniny, na tom, jak se snadno odštěpuje a na přílornooii jiných skupin, které by mdly být ovlvvněny při jejím zavádění (tj. na její ietetlivStě) nebo odštěpování.
Tak napoíklti je nutné, nebo alespoň žádoucí, v četných reakcích chránňt a^i^]^<^í^J^i^[^iny nebo/a karboxylové skupiny. Syyietický postup zvolený pro syntézu peptidu může vyžadovat odštěpení jedné či druhé nebo obou těchto chránících skupin, aby se ummožila další reakce na regenerované aminoskupině nebo karboxylové skupině.
ΟΙ^ύηίοί skupiny jsou tedy ftvetfibilií a ve většině případů jsou odštěpi-telié n^í^z^á^vsle na sobě. Dále pak volba chránící skupiny pro danou aminoskupinu závisí na roli, jakou tato aminoskupina hraje v celkovém reakčním schématu.
P^o^uží^^ají se chránicí skupiny aminové funkce s různou labil^ou, tj· různě snadno ^^čpí^l-né. Totéž platí pokud jde o chránící · skupiny karboxylové funkce. Takovéto chránící skupiny jsou v oboru známé a pokud jde o jejich přehled, lze poukázat na násseduuící práce: Bodansky a spoo., PeptSde ЗууЛ^^з, 2. vydání, John Wiley and Sons, N. Y. (1976); Greene, ProtectS-ve Groups Sí Organic Syi^^ís”, John Wiley and Sons, N. Y. (1981); McOmře, Protective Groups Sí Organic СЬ^гз^у, Plenům Press, N. Y. (1973) a Sheppard Comroeheniivt Organic Chheissry, The Synthesis and Reeccions oO Organic Commounds, Pergamon Press, N. Y. (1979), ed. E. Haslam, Část 23,6, str. 321--339.
Běžné chránící skupiny aminových a karboxylových Ouikcí jsou v oboru známé. Jako reprez^nit^a^:Svní příklady chránících skupin aminové Ounkce se bez jakéhokoliv ommeení uvádějí benzyloyykcrboiylová skupina, popřípadě substituované ^alkylové skupiny, jako skupina benzylová, tri^^vá, benzhyduylkvη a 4-íitkobtizylkvη, benzylideinvá skupina, trylthOoiltr pSny, jako Ο^γΐ^:^^:!^, iitroteiylthOilkuoira a trichlootenylthlssktoSit, fosfor-ilové Uetiváty, jako UirethtlOkiOkfylkvý zbytek a Ο,ΟrUibtizylOkiOkfyl·o>vý zbytek, tfialkylsllllvvé zbytky, jako trirethyliilyllvý zbytek, a jiné skupiny jak jsou popsány v cmrtickém patentovém spisu č. 4 322 341 a v tam uvedených pracích.
Výhodnou chránící skupinou aminové funkce je benzyloyykcfbonylová skupina. Postupy zavádění této chránící skupiny na danou aminoskupiiu jsou dobře známé. Obecně se používá acy^^ přís^išné aminoslkučeniny benzyl<lxykarbonnlchlorUeer (beníylrctl.krOorrηátrr) v inertním rozpouštědle, například ve vodě, methylenchloridu- či tetrahydrofuranu, v přítomnosti báze (akceptoru kysteiny), například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v případě, že reakčním rozpouštědlem je voda, a v příscmnn)sti terciárního am.nu, 'jako tnallilmminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové čá’sti nebo pyridinu v případě,- že reakčním rozpouštědlem je organické rozpouštědlo;
Při prožití vodného rozpouštědlového systému se hodnota pH reakční směsi udržuje zhruba meei 8 a 10, s výhodou na hodnotě 9. Alternativně může slo^žt jako akceptor kyseliny i reakční složka, tj. sloučenina jejíž aminoskupina se chrání, a která obsahuje bázické skupiny. Acylová skupina vzorce СН3(СН2)пСО se do gluaamové kyseeiny, která slouží jako reakční složka (sloučenina 9 ve shora uvedeném reakčních schérniau), zavádí standardními acylačními postupy, jako reakcí této gluaamové kyseliny s chlor^em či bromidem pří^ušné kyseliny v inertním rozpoi^^^ltě^^Le.
Výhodné reakční podmínky představuje vodné prostředí,například vodný aceton, a hodnoty pH 9,0, přčeemž pH se na hodnotě 8,5 až 9,0 udržuje přidáváním vhodné báze, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného. Je možno pouužt i nevodná rozpouštědla, v takovýchto případech se však jako báze používá organická báze, s výhodou terciární amin, jako trietlylamin, N-imetylmir fooin nebo pyridin.
Acylaci lze pochyořttlně žtkužetrnt podle standardních postupů rovněž působením příslušného anhydridu kyseliny (jednoduchého nebo smíšeného). Pokud se k zmíněné ’ acylaci používá anhylrid, je výhodný smíšený anhylrid, zejména pak smíšený anhycdid odvozený od karboxylové kyseeiny o nízké molekulové УmoSnosSi a zvláště pak smíšený олЬуНг-гП karboxylové a uhličité kyseliny. .
Pro účely tohoto vynálezu nehraje charakter acylové skupiny rozhod^ící roli. Plně vyhc^x^t^Újí acylové skupiny obseaiuící 2 až 7 atomů uhlíku. Výhodnou acylovou skupinou je leptanoylová skupina vzorce ^3(^3)500-, zvláště v případě těch sloučenin obecného vzorce I, v němž y má hodnotu 0 nebo kde R představuje hydantoinový zbytek.
Chyaraker’symbolu r1 ve tloučeni^nách o^cněto vzorce 1 nehraje roz^od^ící úloyu a může zahrnovat i alkylové skupiny sbsatyžící do 4 atomů uaiíku, pokud jde o dostupnost reakčních složek jsou však výhodné ty sloučeniny, - v nichž К1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku. «
Jako reprezeenativní příklady chránících skupin karboxylové funkce lze uvést různé estery, jako sHylesteri, včetně trialkilsilleesterů, trlhtSogtnsiLllttttrů a lalogeenakkysily^sterů, určité hydroksabylestery, jako alkyl-esteri s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ^^^^ιΙ-Ι^ιγι, Успеу^з^гу a substiuuované bennylestery, benz^i^yEstery a trilyeesteri, fe^ov^ste^ a ftaimmřdoietyy litery, určité obetonované hydrckkabylestery, jako chlorieeyylestery, 2,2,2-tricУlsrttl1ltsttУ1 a kyanmityyleesery, tttrtУ1ryspyrtnn1estery, mmthoxy- . теИгуСезОгу a iethy1tУisiethy1eeter1, chráněná karУszoyldvá seskupení, jako zbytky vzorce -CONH-NHR<° kde rO ynamená chí^nicí slcupinu aminové funkce popsanou výše, zejména yenzyloxykarУdnyedvou skupinu, a další zbytky, jak jsou popsány v tmitickén patentovém spisu č. č. 4 322 34*a v tam uvedených odkazech.
^ho^ou chrnící sapinou ^OoxyOvé funkce je zyytek vzorce -CONH-NHR<° Jde rO představuje benzyldxykarУsnylovsu skupinu. Tato výhodná skupina se označuje jako benzyloxykarУonylktyУazirdvý zbytek. Neevýhodnnjší chránící skupinou karboxylové funkce je skupina benzylová.
Chráněné aminové a ktrУdxyldvě skupiny se převádděí na nechráněné aminové a karboxylové skupiny postupy v daném oboru známými. Bennyloxykarbonylová skupina a benzylová skupina, které jsou výhodnými chránícími skupinami aminové a karboxylové funkce (jako součást chráněné karbazoylové skupiny) se odštěpují katalytickou hydrogenací na paladiu, zejména za použití paladia na uhlí.
Alternativně se tyto chránící skupiny odštěpují působením trifluormethansulfonové kyseliny v trifluoroctové kyselině a v přítomnosti anisolu, čímž se potlačuje alkylace.
Selektivní odštěpení jedné benzyloxykarbonylkarbazidové chránící skupiny z dibenzyloxykarbonylkarbazidu meso-diaminopimelové kyseliny (produkt z níže uvedeného příkladu 3) se účelně provádí za použití leucin-aminopeptidasy. Tato reakce se uskutečňuje ve vodném rozpouštědle, zejména ve směsi vody a rozpouštědla mísitelného s vodou (jako alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu nebo dioxanu), při zásaditém pH, účelně při pH v rozmezí od 8 do 10, s výhodou při pH 8,5.
Aktivace karboxylové skupiny jako prostředek к urychlení dané reakce je metoda v daném oboru známá. Při realizaci shora popsaného sledu reakcí je v tomto ohledu zvlášt vhodné použití anhydridů, zejména cyklických anhydridů, a aktivovaných esterů, jako jsou estery odvozené od N-hydroxyftalimidu a N-hydroxysukcinimidu, jež se oba používají v syntéze peptidů.
Ve shora popsaném sledu reakcí obsahují intermediární sloučeniny vzorců 2 a 6 alfa-substituované glycinové zbytky a účelně se převádějí na 2,5-oxazolidindionové deriváty (N-karboxyanhydridy) vzorců 3 resp. 7.
Tyto anhydridy usnadňují následující reakce, jimž se sloučeniny vzorců 3 a 7 podrobují. Zmíněné anhydridy se připravují reakcí výchozích aminokyselin vzorců 2 a 6 s vhodnými činidly, jako je chlorid fosforečný nebo oxychlorid siřičitý.
Aktivované N-hydroxysukcinimidestery (například sloučeniny vzorců 10 a 12) usnadňují následující reakce probíhající na takto aktivovaných esterových skupinách. Je pochopitelně možno použít i jiné aktivující skupiny.
Zvlášř vhodnou skupinou je N-hydroxyftalimidoskupina, která se užívá stejným způsobem jako N-hydroxysukcinimidoskupina. V obou těchto případech se používá к přípravě aktivovaného esteru dehydratačně působící kondenzační činidlo.
Jako příklady takovýchto kondenzačních činidel se uvádějí l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-metho-p-toluensulfonát, dicyklohexylkarbodiimid, N,Ν'-karbonyldiimidazol, N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, ethoxyacetylen, difenylketen a N-ethyl-5-fenylisoxazolin-3'-sulfonát.
Reakční podmínky při použití těchto kondenzačních činidel jsou dobře popsány v literatuře. Obecně se používá inertní rozpouštědlo a teploty pohybující od teploty místnosti do 100 °C. Shora zmíněná karbodiimidová reakční činidla jsou výhodná, protože umožňují práci při teplotě místnosti a při jejich použití se dosahuje uspokojivých výtěžků žádaných esterů.
Finální produkty vzorce 13 se snadno připraví ze sloučenin vzorce 11 nebo 13 reakcí těchto sloučenin s příslušným aminem obecného vzorce
HfNIR1) (CH2)x]y-R ve kterém
R, R1, x а у mají shora uvedený význam.
Reakce se sloučeninami obecného vzorce 11 se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako něJcteréiio z ^nHe1 uvedených výše, a v inertním rozpouštědle při. teplotě od 0 do ' 30 °C. K zlepšení výtěžku žádaného kondenzačního produktu slouží přídavek l-hydroxybennzoriazolu k reakční obvykle v ekvimolárním mnnožtví vztaženo na aminovou reakční složku.
Konvvrse aktivovaných esterů vzorce 12 na finální produkty vzorce 13 se uskutečňuje reakcí zmíněn^o ak^ivovan^o esteru s ^íslu^ým aminem obecn^o vzorce H£N(R^)(CH definovaným výše, v ^inertním roz^ušt^^ při teplotě od 0 do 30 °C v příttornnos;ti
l~hydmxybenvznriazoll, obecně v munoství zhruba 0,1 až 0,2 mzl na každý mzl shora uvedené aminové reakční složky.
Takto získané chráněné sloučeniny ndppnídající vzorci 13 se pak podrobí hydrogenaci v přítomnosSi paladia na uhlí ve vodné kyselině octové, jíž se v souladu se známými postupy odstraní chránící skupiny karboxylove a aminové funkce, nebo se na ně působí trff^uormet^hansulfonovou kyselinou.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí, vyzunou^^ se tím, že . se ze sloučeniny obecného vzorce
CH-. (CH?) ( o D li
-C-NH-CH-COOBz
I (CH0)η í 1 2
CO - NH
CH-CO
I (CH9)3
I 2 5 n-(ch2)x
ZHN-CH-CONHNHZ ve kterém
Bz nnamená benzyOon(lu skupňnu,
Z benzyooxykarbonyovvou skupňnu a
R, R1, x a y mjí shora uvedený význam, shora zmíněným způsobem odštěpí chránící skupiny ve významu symbolů Bz a Z a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Farmaaceticky upoořebitelné soli sloučenin obecného vzorce I se získávají tak, že se na na roztok, s výhodou na vodný roztok, této sloučeniny působí bází nebo kyselinou, jako některou z bází nebo kyselin uvedených výše, obvykle ve stechioaetrikkéa anvoství. Vvnňklé soli se izolují odpařením nebo vysušením.
Produkty podle tohoto vynálezu jsou užitečné u savců, včetně člověka, ke klinické aplikaci a k léčbě chorob způsobovaných různými pathogenními mikroorganismy, zejména gramnegativními bakteriemi. Popisované sloučeniny jsou rovněž užitečné jako imurΊvotimal·nční činidla u savců, včetně člověka, vystavených zvýšenému riziku infekce v důsledku existujícího nebo klinicky způsobeného potlačení imunologického systé^mu.
V následujcí části je uveden test na myyích samcích kmene C^H/HeN (^^la^n^]Let River Breeding Laj)rnanory) . Před zahájením testu se myyi n^i^l^é^^í 5 dnů aklimatizovat a pak . se jim bud surkutávně,vebn orálně podá testovaná sloučenina v různých zředěních (jO, ] a 0,1 mg/kg) nebo placek (solný roztok prostý pyrogenů), v objemu 0,2 ml.
Režim ošetřování závisí na použitém infekčním g:·- ranism·! V případě K]1.brtel1n pveum)r^v.ne se testovaná látku upLikuje v době -24 a 0 hodin před infikací, v případě Escherichia coli nebo pseudomonas aeruginosa se aplikace provádí ve dnech -6, -5, -4 a -1 před infekcí. Infikace se provádí intramuskul.árně do boku v případě K. pneum^nn.ae nebo intraperitoneálně v případě E. coli a P. aeruginosa.
Infikace se provádí za pouužtí objemu 0,2 ml·. Moottlita se zjištuje za 7 uiupo infekci K. pneumoniae a za 3 dny po infekci dalšími dvěma mikroorganismy.
Příprava kultury
K. pneumouňae:
K dosažení čisté kultury se provede nátěr ze zmrazené krevní zásobní kultury na agar s nálevem z mozku i srdce. Po 18 hodinách se z plotny odeberou tři kolonie, které se vnesou do 9 ml živného prostředí s nálevem z mozku a srdce.
Tato kultura se 2 hodiny pěstuje pí. teplotě 37 °C na rotační třepačce a pak se z ní 0,2 ml rozetře na povrch několika šikmých agarů s nálevem z mozku a srdce. Po osmnnctihodinové .nkubac. př. teplotě 37 °C se tyto šikmé agary promyyí živným prostředím s n^evem z mozku a srdce, za použití spectronic 20 se upraví optická hustota kultury a provede se příslušné zředění tak, aby se dosáhlo hodnoty při infi^kaci myší (zhruba 250 jednotek tvořících kolonie na 1 zvíře).
E. coli a P. aeruginosa:
K dosažení čisté kultury se provádí nátěr ze zmrazené krevní zásobní kultury na agar s nálevem z mozku a srdce. Po inkubaci trvající přes noc se několik kolonií nanese na 100 ml živného agaru (Difco) předloženého v Erlenmayerově baňce o objemu 250 ml. Po osmnnctietdinové inkubaci při teplotě 30 °C na rotuM třepačce se získanou kulturou naočkuje 90 ml živného prostředí v ředění 1:10.
Kuutura se 3 eodiny inkubuje při teplotě 30 °C na rttlční třepačce (200 otáček za mi^uti^) , její optická hustota se za pouužtí spect^n^ 20 upraví na 78 % a výsledná kultura se zředí živnou půdou s nálevem z mozku a srdce tak, aby výsledný preparát při .neální aplikaci myším způsobil 90% íottilitu (LDgo).
Při použití v humánní medicíně jako antiinfekční a iíunn>ttiíulační činidla se sloučeniny podle vynálezu účelně aplikují orálně, subkutánně, intramuskulárně, intravenosně nebo intraperitt)ndClně, obecně ve formě prostředků. Zmíněné prostředky obsahuuí rovněž farmaceutický nosič vybraný s přihlédnutím k zvolenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi.
Tak například je možno tyto sloučeniny podávat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahnuících různé nosné a pomocné látky, jako škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. iále je m^žno tyto sloučeniny podávat ve formě kapssí, v nichž jsou obsaženy ve s týmiž nebo ekvivalentními nosnými a pomocnými látkami. iále lze zmíněné sloučeniny podávat ve formě orálně aplikovatelných suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které mohou obsahovat chutové přísady a barviva.
V případě orálního podání terapeutc-okých činidel podle vynálezu jsou pro většinu aplikací vhodné tablety nebo kapsle obsahnuící zhruba od 50 do 500 mg účinné látky.
iávkooání, které bude pro daného pacienta nejvhotnUjšš, a které bude závvset na jeho věku, emítnn)ttί a odezvě na preparát, jakož i na způsobu podání, stanoví ošetřující lékař. Obecně se však počáteční dáv!<y pro dospělé mohou pohybovat zhruba od 2 do 100 mg/kg denně, přičemž tuto celkovou dáví . je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Výhodné dávkování při orálním podáni .. pohybuje zhruba od 10 do 300 mm/kg/den.
Vhodné dávkování při p^:renteirái;^nm podání se pohybuje zhruba od 1,0 do 100 mm/kg/den, s výhodou zhruba od 0,1 do 20 mm/kg/den.
Vyyález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky, včetně jednotkových dávkovačích forem, cenné pro shora zmíněné aplikace sloučenin podle vynálezu. Tyto jednotkové dávkovači formy je možno k dosažení účinné denní dávky pro to které pouuití aplikovat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.
Vynález ilustrují následnici příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném sm^iru neomezuje. .
Příklad 1
N,N~-dibenzyloxykarbony1-meso-diaminopimelová kyselina
K roztoku 209,4 g (1,1 mol) moeo-diaminopioelové kyseliny ve 2 200 ml vody, vanému 2N h^roxidem sodným na pH 9,0 a ochia^z^e^ir^mu v ledu na 10 °C se během 30 přidá 450,5 g (2,65 mol) Během tohoto přidávání se hodnota za pomoci 2N hydroxidu sodného na 9,0. Po 2,5 hodiny se reakční roztok extrahuje vždy 1 li-tem ethylacetá.tu, pak se 10% kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH se extrahuje vždy 1 liteern ethylacetátu.
zalkalizominut pH udržuje třikrát
1,5 a dvakrát
Extrakty se spo^í, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahuusí. odparek se krystaluje při teplotě mí^1:i(^o^t^i z 920 ml chloroformu. Získá se 170 sIoučiííí1 uvedené v názvu o tohoto toní. 129 až 133 °C.
Olejovitý g (34 %)
IČ (KKr-technňkaa: 2 700, 1 720, 1 600 cm NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
7.1- 7,4 (mmlttplet, 10H) , 5,2 (singlet, 4H) , 4,0-4,2 (meltépiet, 2H) , 1,2-1,6 (multtplet, 6H) .
OJD 0,0° (c = ^2 methanol) .
Příklad 2
Di-N-karboxyanhydrid mmeo-diaminopimelové kyseliny
Suspenze 62,0 g (140 uuoI) Ν,Ν-dibenzyloxykarbonyl-meso-diaminopimelové kyseliny °C a v judiné fosforečného. Výsledný žlutý roztok se nechá během 20 h<odin ohřát na teplotu míítnooto.
v 1 240 ml suchého meehyyenchloridu se v dusíkové atmooféře ochladí na 10 dávcu se k ní přidá 62,0 g (300 uuoI) chloridu hodinu stát pH teplotě 10 °C a pak se nechá
Vzniklá suspenze se zfiltruje, produkt a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 29,9 tání 280 °C.
postupně promyje suchým methylenchlorddem se g (91 %) žádaného ri-N-karboxyanhydridu o teplotě
IČ (KBr--echnika): 3 250, 1 840, 1 760
- 1 cm
NMR (perdeuterodimeehhlsulfoxir, hodnoty delta):
4.2-4,4 (rnuUttplet, 2H) , 1,2-2,0 (multtplet, 6H).
DibeninloxχlkatooilkarbaaZd~dria'elát oeso-díaoiiOJpiotllové kyseliny
Míchaný roztok 1,4 g (8,5 mmol) benzyl-karbažátu ve 4 ml ledové kyseliny octové se ochladí na 10 °C а к vzniklé husté suspenzi se přidá 1,0 g (4,1 mmol) di-N-karboxyanhydridu meso-aminopimelové kyseliny. Reakční směs se nechá během 2 hodin pomalu ohřát na teplotu místnosti a výsledný olejovitý materiál se trituruje s etherem. Získá se 2,37 g (95 %) produktu uvedeného v názvu, o teplotě tání 158 až 161 °C.
IČ (nujol): 2 850, 1 700 cm1.
NMR (perdeuteromethanol, hodnoty delta):
7,30 (singlet, 10H), 5,10 (singlet, 4H), 3,30 (multiplet, 2H) , 1,5-1,8 (multiplet, 6H) .
Příklad 4 (D)-mono-benzyloxykarbonylkarbazid meso-diaminopimelové kyseliny
К roztoku 26,2 g (43 mmol) dibenzyloxykarbonylkarbazid-diacetátu meso-diaminopimelové kyseliny ve 325 ml methanolu a 750 ml vody se přidává 2N hydroxid sodný až do pH 8,5. К výslednému roztoku se přidá 2 200 jednotek leucin-aminopeptidasy (Sigma Hog Kidney, Type III suspenzsion, Sigma Chemical Company,‘St. Louis, MO, USA) a směs se 5 dnů míchá při teplotě místnosti za udržování pH pomocí 2N hydroxidu sodného na hodnotě 8,5.
Methanol se odpaří ve vakuu, zbylý vodný roztok se dvakrát promyje 200 m.l ethylacetátu a nanese se na sloupec pryskyřice HP-21 (zesítiěný kopolymer styrenu a divinylbenzenu ve formě perliček s makroretikulární strukturou). Sloupec se nejprve promyje 2 litry vody a-pak se 50% vodným methanolem vymyje produkt.
Eluát se zahustí, zbytek se trituruje s etherem, produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 14,1 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 204 až 210 °C.
IČ (nujol): 2 200-3 600, 1 720, 1 660, 1 580 cm1.
NMR (perdeuteromethanol, hodnoty delta):
7,45 (singlet, 5H), 5,20 (singlet, 2H), 3,50 (multiplet, 2H), 1,4-2,1 (multiplet, 6H).
[o<]D ~ _16'8° (c = kyselina octová).
Příklad 5
Mono-benzyloxykarbonylkarbazid N,N'-dibenzyloxykarbony1-meso-diaminopimelové kyseliny
К suspenzi 11,8 g (35 mmol) (D)-mono-benzyloxykarbonylkarbazidu meso-diaminopimelové kyseliny ve 270 ml suchého methylenchloridu se přidá 56,8 ml (280 mmol) bis-trimethylsily1acetamidu a směs se v dusíkové atmosféře 18 hodin míchá při teplotě místnosti.
Reakční roztok se ochladí na -15 °C a během 5 minut se к němu přidá 15,0 g (88 mmol) benzyl-chlorformiátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě -15 °C, pak se během 18 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti, výsledný roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, 1 hodinu se míchá a pak se zfiltruje. Získá se 13,6 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 141 až 145 °C.
IČ (KBr-technika): 3 300, 1 740, 1 715, 1 695, 1 660 cm1.
NMR (perdeuteromethanol, hodnoty delta):
7,30 (singlet 15H) , r 10 (singlet, 6H) , 4,10 (multiplet, 211), 1,4()-2,00 (multiplet, 611).
£ocJd = +18.2° (c = 0,6, methanol) ,
Příklad 6
Mono-benzzloxykarbonylkarbazid benzyloxykarbonyl-meso-diaminopimelové
K 130 ml tlino1lcllnridh se přidá 13,0 e (21 mool) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 5. Reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě míítnonti) pak se zahnutí a odparek se 1 hodinu suší ve vysokém vakuu. Výsledný produkt se rozpuutí ve 130 ml kyseliny octové, k roztoku se přidá 65 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se 18 hodin míchá při teplotě Imítnonti. Reakční směs se zahnusí, výsledná suspenze se rozpuutí ve 100 ml vody a oeuUralizhjn se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Suspenze se 1 se. Získá se 9,7 e hodinu (93 %) míchá, pak se zfilmuje, pevný pordukt se pomyje vodou a vysuší až 205 °C.
s^utčenio1 uvedeoé v ná2vu) tající za rozladu pri 201
IČ ^BB-techh^kkr : 3
NMR (perdeuterndioethl1sulfnyid) hodnoty deeta):
7,2-7,4 (široký single)
2H) , 1,6-2,5 (fouutiple)
10H), 5)25
6H) .
(single) 2H) , 5)20 (single) 2H) , 4,40 (muhttple)
J = -3-1° (c = O,4, met-hannU.
P^íklad 7
N-heptaonyl~D-elutaonvá kyselina
Roztok 75,0 e (510 mnol) D-g0utamnvé acetonu se 2N ^droxidem sodným upraví oa během 45 minut se k němu přidá 114,2 e (770 mol) 2N hydroxidem sodným oa hodnotě 9,0.
ve se po kyseliny v 1 litru sm^s^ti stejných dílů
Výsledný roztok, se ochladí na 10 leptayoy1chloridh) přičemž se pH pH 9,0.
vody a °C a udržuje teplotu místnoosi) pak se aceton odpař?'
Redakční směs se nechá během 3 hodin ohřát na vakuu, zbylý vodoý roztok se nky1stS zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje třikrát vždy 700 ml ethylacetátu. Extrakty filtraci se zahuusí.
se s^c^ň^í) se síranem horečnatým a
Olejovitý zbytek poskytne po trituraci s iáus 92 až 96 °C.
hexanem 109,8 (83 %) žádaného produktu o teplotě
IČ (тфН : 3 300, 2 700-3 250, 1 720, 1 625 cm 1 de].ta) :
NMR (perdeuterndioenhl1sulfnyid) hodnoty
4,20 (imutiplet, 1H) , 2,28 (triplet) 2H), 2,20 (triplet) 2H), 1,85-2,05 (muuttple) 1H) , 1,40-1,60 (imutíplet, 2H) , 1,15-1,30 (muuttple) 6H) , 0,75 (triplet) 3H) .
[oí]D = +9,6° (c = 1,0) oee.hanco) .
Příklad 8
А0^<^-Ь^г^2^2^1о^п^1:пг N-heptrnoyi-Dtelurumnvé kyseliny
K roztoku 1018,8 e (420 omoo) N-hetanoy]-D-glutan ové kyseliny a 50,6 e (500 ranoi) triethylaoiou ve 135 ml dimethylnormamidu se přidá 85,7 g (500 mtool) bnozyibrooidh a směs se v dusíkové atoonféřn 60 hodin míchá. Reakční směs se vylije do 1 litru ntl1lacntáth a postupně se promyje dvakrát vždy 500 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a vody.
Ethylacetátová vrstva se pak promyje 500 ml 1N hydroxidu sodného. Zásaditá vodná vrstva se okyselí zředěnou kyselinou a extrahuje se čtyřikrát vždy 500 ml ethylacetátu. К spojeným ethylacetátovým extraktům se přidá nadbytek dicyklohexylaminu a směs se 18 hodin míchá. Výsledná suspenze se zfiltruje, 2 hodiny se míchá se 400 ml čerstvého ethylacetátu, znovu se z filtruje a pevný produkt se vysuší ve vakuu. Získaná se 49,1 g dicyklohexylamoniové soli.
14,0 g této soli se rozmíchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje ethylacetátem. Vodný filtrát se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se zfiltrují a zahustí. Olejovitý zbytek poskytne po trituraci s hexanem 7,9 g (86 % počítáno na sůl) esteru uvedeného v názvu, o teplotě tání 76 až 79 °C.
IČ (nujol): 3 300, 2 700-3 100, 1 730, 1 700, 1 645 cm“1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty delta)í
7,35 (singlet, 5H), 5,20 (singlet, 2H), 4,70 (multiplet, 1HJ, 1,85-2,50 (multiplet, 6H), 1,55-1,70 (multiplet, 2H), 1,10-1,40 (multiplet, 6H), 0,75 (triplet, 3H).
[,<jD = +27,6° (c = 0,6, methanol) .
Příklad 9
Alfa-benzyl-gama-(N-hydroxysukcinimid)ester N-heptanoyl-D-glutamové kyseliny
К roztoku 7,68 g (22 mmol) alfa-benzylesteru N-heptanoyl-D-glutamové kyseliny a 6,1 g (51 mmol) N-hydroxysukcinimidu ve 220 ml ethylacetátu se přidá 22,9 g (51 mmol) 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-metho-p-toluensulfonátu, roztok se 2 dny míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do 150 ml vody.
Vrstvy se oddělí, ethylacetátová fáze se promyje jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se be2vodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Zbytek poskytne po trituraci s etherem 8,0 g (82 %) diesteru uvedeného v názvu, o teplotě tání 85 až 89 °C.
IČ (nujol): 3 350, 2 800-3 000, 1 810, 1 790, 1 745, 1 650 cm1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):
7,30 (singlet, 5H), 5,20 (singlet, 2H), 2,8 (široký singlet, 4H), 2,0-2,7 (multiplet, 6H), 1,50-1,70 (multiplet, 2H), 1,10-1,4 (multiplet, 6H), 0,80 (triplet, 3H).
Příklad 10 (D)-benzyloxykarbonylkarbazid alfa-benzylesteru N-heptanoyl-gama-D-glutamyl-benzyloxykarbonyl-(D)-meso-diaminopimelové kyseliny
К roztoku 4,22 g (9 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6 a 0,9 g (9 mmol) N-methyl-morfolinu ve 200 ml 20% vodného tetrahydrofuranu se přidá 4,0 g (9 mmol) alfa-benzyl-gama-(N-hydroxysukcinimid)diesteru N-heptanoyl-D-glutamové kyseliny (produkt z příkladu 9).
Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a přidá se к ní ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 1N kyselinou chlorovodíkovou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí.
Zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 4,94 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 139 až 141 °C.
IC (nnjod): 3 300-2 550, 1 680, 1 640 im 1
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
7,30 (široký single, 15H) , 5,12 (single, 2H) , 5,08 (single, 2H) , 5,00 (single, 2H) ,
4,25 (muttiplut, 1H) , 4,15 (muttiplut, 1H), 4,00 (muttiplut, 1H), 2,25 (triplu, 2H),
2,10 (triplri, 2H), 1,20-2,00 (muttiplut, 16H) , 0,80 (triplri, 3И).
[oCJD = +22,4° (i = ^3, oetyayoOL) .
Příklad 11 (D)-(bennyloxylaabooylkaabaaid)-L-(N-hydioxyiukcinneid)estur alfa-bunziluuiuru N-heptanoy1-gaea-D-gluiaeyl-bunzyloxikarbonyl- (D--muuo-daaeinopieulové kyseliny
Roztok 3,70 g (4,6 rnn-o.) uloučuniny v názvu přík-adu 10 - 0,64 g (5,52 —t)
N-hydroxysukcinmi-iu vu 150 el 50% vodného ii.oy-yk su ochladí na 10 °C - v jriiyé iáviu tu k němu přidá 1,35 g (5,06 — 1) Ν/N'-dicykloУryylCarbdiiieiik. Reakčyí roziok tu 2 hodiny eíihá při euploeě 10 °C a pak 18 уо<)±у při euploeě eístnodui, znovu tu ochlad a z^lítuju tu.
Fitlrál su odppaí, odparuk su rozpučí v utУyl-iutáek, roieok su zřiL-trti a z-huuUí poskytnu po Ιγι^γ-ϊ s rtУrrue 3,50 g (85 %) až 110 °C.
uu. Pevný zbytuk po odpařuní fiibrátt uvudunéyo v o euploeě iáyí 10 7
IC (КВгг^сЬуУка) : 3 600, 3 10(^
000, 2 950, 1 81(^ 1 740 , 1 7^ 1 645 i-
NMR (perderUerodimeUhylsutfdxii,
7,35
4,50
4H) , hodyoty d^uta) :
(single, 2H) , 5,10 (singlů, 2H), 5,00 (Bíin^liut, 2И) , (široký singlut, 15H), 5,12 (muttiplut, 1H) , 4,30 (^ut)ip])^^, 1H) , 4,10 G^uU)1^pJ.^^, 1H) , 3,40 (široký singlut, 1,20-2,40 (muttiplut, 20H) , 0,85^^1^, 3H) .
P Píkl ad 12
L-N-(4-—iyo0bUyl)-5-L-Уyi-neoinový duu-řvát (D)-bryzyloyykarboyylk-rb-iiik aIfa-buyzyluuturu N-Уoptanool-g-ea-D-ggut-myl-Oryzyloyyk-rbdyyl- (-)-erso-iiaeiyopierldvé kyseliny
Rdžtok 2,0 g (2,2 —ol) produktu z pííC-píu 10 a 0,35 g (2,2 —ot) 5-(4’--minoObkyl)hydantoinu vu 200 uL di^m^1lyyl.obm^-eiiu su ochlad na 5 °C a přidá su c yěmu 0,30 g (2,2 —1) 1-Уydrdxyboryydti-zolk a 1,68 g (3,96 —1) l-iyCldУeuyl-3-(2-modffdiydetУyl)karOddiieii-uuUУydp-tolkunsulfonáeu.
R^é^Jc<^i^:í suěs su 1 yodiyu uíc^ při teplot 5 °C pac su nuc^ Ь^ю 48 yodin oyřát na tupldtu eístnodUi a zayuutí su vu vysdCém vakuu. Zbytuk su rdipuktí vu 200 ul ^Уу^с^Г^ a rOzeok su poteupně pbdoyor 0,7M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, yatycuyýo vddyým boytokeo УydrogeuykУičit-Уu sodného a bdУtokeo сУШШ sodného.
Organická vrstva su vysuší uí-raneu todnýrn, zřiL-trti su a ·zayyuSí. Získá su 1,80 g sloučuniny uvuduné v názvu.
NMR (purdeukarcOiίmUУylsutfoxid, hodncty )^П1—) :
7,35 (muttiplut, 15H) , 5,14 (singlut, 2H) , 5,10 (singlut, 2H) , 5,00 (singlut, 2),
4.25 (^uUlI^p])^, 1H) , 4,15 (muttiplut, 1H) , 3,95 (muttiplrt, 2H) , 3,00 (muttiplut, 2H) ,
2.25 (triplrt, 2H), 2,15 (triplrl, 2H) , 2,10-1,10 (muttiplut, 22И), 0,85 (triplrl, 3H).
Příklad 13
N-(4-aminobutyl)-5-L-hydantoionový derivát N-heptanoyl-gama-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelové kyseliny
Roztok 0,90 g (0,95 mmol) produktu z příkladu 12 ve 100 ml_20% vodného kyseliny octové se v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí 30 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 352 kPa. Po odplynění se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, roztok se koncentrovanou kyselinou sírovou okyselí na pH 1,5, ochladí se na 5 °C a za míchání se к němu přidá 0,45 g (2,1 mmol) metajodistanu sodného.
Směs se 1 hodinu míchá, vyčeří se přidáním dostatečného množství nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a nanese se na sloupec pryskyřice HP-21. Sloupec se vymyje vodou a žádaný produkt se z něj eluuje 50% vodným methanolem. Po odpaření eluátu se .získá 0,36 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 180 °C.
IČ (KBr-technika): 3 600-2 000, 2 950, 2 850, 1 720, 1 640 cm1.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta):
4,40-4,20 (multiplet, 4H) , 3,85 (triplet, 1H), 3,30 (multiplet, 2H) , 2,50 (triplet,
2H), 2,35 (triplet, 2H), 2,30-1,2 (multiplet, 22H), 0,90 (triplet, 3H).
jyqD = -17° (c = 0,5, voda) .
Příklad 14 (L)-N-(3-aminopropyl)pyrrolidinový derivát (D)-benzyloxykakbonylkarba^idu alfa-benzylesteru N-heptanoyl-gama-D-glutamyl-benzyloxykarbonyl-(D)-meso-diaminopimelové kyseliny
Roztok 2,50 g (3,11 mmol) chráněné kyseliny z příkladu 10 a 0,60 g (4,67 mmol) N-(3-aminopropyl) pyrrolidinu ve 100 ml dioxanu se ochladí na 10 °C a přidá se к němu 0,63 g (4,37 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu.
Výsledný roztok se krátce promíchá a v jediné dávce se к němu přidá 1,98 g (4,67 mmol) l-cyklohexyl-3-(morfolinoethyl)karbodiimid-metho-p-toluensulfonátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 80 hodin se míchá a pak se zahustí.
Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu, roztok se postupně promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí. Bíle zbarvený odparek poskytne po trituraci s etherem 2,3 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 155 až 160 °C.
IC (KBr-technika): 3 600-3 200, 2 100, 2 850, 1 740, 1 670, 1 640 cm1.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
7,35 (multiplet, 15H), 5,15 (singlet, 2H), 5,10 (singlet, 2H), 5,00 (singlet, 2H),
4,30 (multiplet, 1H), 4,10 (multiplet, 1H), 4,00 (multiplet, 1H), 3,50 (široký multiplet, 6H), 3,10 (multiplet, 2H), 2,25 (multiplet, 2H), 2,10 (multiplet, 2H), 1,9-1,0 (multiplet, 26H), 0,85 (triplet, 3H).
Příklad 15
N-(3-aminopropyl)pyrrolidinový derivát N-heptanoyl-gama-D-glutamyl-L-meso-diaminopjmelové kyseliny
Za použití postupu podle příkladu 13 se 2,10 g (2,30 mmol) produktu z příkladu 14 ve 100 ol 20% vodné kyseliny octové hydrogenujt za tlaku vodíku 352 kPa v přítoonooti 500 og 10$ paladia na uhlí. Reakční směs st po filtraci zahuusí, roztok st okyystí na pH 2,0 a přidá st k němu 1,08 g (5,0 získá st 0,95 g (76 %) sloučeniny uvedené v zbytek st rozpuul^ v 50 O vody, muol) oeea jcdist^^ sodoéno, za rozkladu p?1 160 °C.
názvu, tající
IC (KBr-technika): 3 600-3 200, 2 850,
660, 1 600 cm 1
NMR (deuteriuooxid, hodnoty detta):
4,25 (^^ΐρ^^ 2H) , 3,80 (mouttppet,
2H) , 3,15 ШИрМ, 2H) , 2,40 (muuttplet, 4H) , 2,30-1,25 (outtplet, 22H) , 0,90 (triplet, 3H).
1H), 3,70 (rnuUttplet, 2H), 3,35 (muUttplet, = -1,25° (c = voda).
Příklad 16
L-(n-(4-benzyloxylarbonnllplperidinovýj derivát D-benizloxyУkrbonnlkarbazidu alfa-beizllt esteru N-heptaioyl-gaoa-D-glutaoyl-btizyloxlkarbonyl-D-oeso-dlaolioploelové kyseliny
Roztok 1,30 g (1,62 ouol) produktu z příkladu 10 a 0,97 g (2,43 onol) p-tolleisllfonátu benzzl-isonipekotinátu ve 100 ol sucnéno tetrahydroflraiu st ochlad na 0 °C a postupně st k němu přidá 0,24 g (2,43 onol) N-muetnlmuoroliol a 0,33 g (2,43 ouol) 1-nydroxybtozotriazolu.
K výslednému roztoku st přidá 1,03 g (2,43 oool l-clklžnexyl-3-(2-oožfožinoetnyl)karbot diioid-шeetnž-p-oluensulfonátl, reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě Oí^t^nc^os^i, pak st zahuusí, zbytek st rozpučí v t^^acetá-tu a roztok st postupně prooyjt 2,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší st síranem sodným, po filtraci st 0,74 g (46 %) sloučeniny uvedené v st zahuutí a zbytek st s hexanem. Získá názvu.
hodnoty delta): , (singlet, 4H), 5,08 (singlet, 2H), 5,00 (singlet, 2H),
NMR (perdeuterodioeehnlsulfoxid,
7,30
4,60
1H) , (široký singlet, 20H), 5,12 (muuttplet, 1H), 4,20 (muuttplet, 1H), 4,00 (muuppippet, 1H), 3,30 (široký singlet, 2,30-1,10 (roUtiplet, 25H) , 0,85 (triplet, 3H) . ,
P Píkl ad 17
1- (4tkarboxypiperidioovýI derivát N-heptanoyl-gaoatD-glltaoyl-L-otso~diaoinopiotlové kyseliny
0,38 g (0,39 nmiol) postupem podle příkladu podmínky:
produktu z příkladu 16 st hydrogenujt a reakční směs st zpracuje
13. Pouusvaaí st následuiící množství reakčních složek a reakční
100 og '-sladia sodného.
na uhlí, 25 ml vody, pH 1,5 a 0,18 g (0,85 mmol) uetajodistanu
Získá st 0,17 g (80 %) sloučtniny uvedené v názv^ tající za rozkladu·při 204 °C.
1C (KBr-technika): 3 600-3 000, 2
850,
720, 1 640, 1 520 co
NMR (deuteriuooxid, hodnoty detta):
4,35 (muuttppet, 2H) , 4,10 (muuttplet,
3,00 (muuttplet, 1H), 2,80
2,30-1,20 (muuttplet, 21H), 9,90 (triplet, 3H).
1H), 3,85 (triplet, 1H) , 3,40 (muuttplet, 1H) ,
1H), 2,50 (triplet, 2H) , 2,35 (triplet, 2H),
I> říkl a t! 1 Η
L- 1-(Ί -nujL-liylpíperazinový) derivát D-benzyloxykarbonylkarbazidu alfa-benzylesteru N-heptanoy] -gania-D-g 1 utaniy 1-benzy loxykarbony1-D-meso-diaminopimelové kyseliny
Roztok 2,50 g (3,11 inmol) produktu z příkladu 10, 0,47 g (4,67 mmol) N-methylpiperazinu a 0,63 g (4,6 miuol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 5 °C a v jediné dávce se к němu přidá 1,98 g (4,67 mmol) l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethy1)karbodiimid-metho-p-toluensulfonátu. Reakční roztok se 18 hodin nffchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu.
Ethylacetátový roztok se postupně promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí. Pevný zbytek se trituruje s hexanem, zfiltruje se a vysuší. Získá se 2,06 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ (KBr-technika): 3 600-3 100, 3 050, 2 950, 1 740, 1 640 cm'1.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
7.30 (multiplet, 15H), 5,15 (singlet, 2H), 5,10 (singlet, 2H), 5,00 (singlet, 2H),
4,65 (multiplet, 1H), 4,25 (multiplet, 1H), 4,00 (multiplet, 1H), 3,40 (multiplet, 8H), 3,35 (singlet, 3H), 2,30-1,10 (multiplet, 20H), 0,85 (triplet, 3H).
Příklad 19
1-(4-methylpiperazinový)derivát N-heptanoyl-gama-D-glutamyl-L-mes,o-diaminopimelové kyseliny
1,70 g (1,86 mmol) produktu z příkladu 18 se ve 100 ml 20% vodné kyseliny octové 1 hodinu hydrogenuje v přítomnosti 400 mg 10% paladia na uhlí za tlaku 352 kPa a reakční směs se pak zpracuje analogickým způsobem jako v příkladu 13 £50 ml vody, pH 2,0, 0,87 g (4,09 mmol) metajodistanu sodnéhoj. Získá se 0,71 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 210 °C.
IČ (KBr-technika); 3 600-3 100, 1 640, 1 560 cm
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta):
4.30 (multiplet, 2H), 3,85 (triplet, 1H), 3,70 (multiplet, 4H), 3,25 (multiplet, 4H),
3,05 (singlet, 3H), 2,40 (triplet, 2H), 2,35 (triplet, 2H), 2,30-1,10 (multiplet, 16H), 0,90 (triplet, 3H).
íítJD = -15,5° (c = 1,0, voda) .
Příklad 20
N-f1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonovýJ derivát D-benzyloxykarbonylkarbazidu alfa-benzylesteru N-heptanoyl-gama-D-glutamy1-benzyloxykarbony1-D-meso-diaminopimelové kyseliny
К roztoku 2,50 g (3,11 mmol) produktu z příkladu 10 a 0,61 g (4,6 mmol) N-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonu v 70 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,62g (4,60 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, roztok se ochladí na 5 °C a přidá se к němu 1,95 g (4,6 mmol) l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-metho-p-toluensulfonátu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu.
Roztok se postupně promyje 0,7N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahrnsí. Pevný odparek poskytne po taittaaii s etherem 2,46 g (86 %) sloučpniny uvetteoé v oázv^ o teplotě táoí 201 až 203 °C.
IČ (KBr--echnáka): 3 600-3 200, 2 950, 1 740, 1 680, 1 640, 1 540 cm-1.
NMR (perdeuterodiyeehutsulfoxid, hodnoty dePtaa:
7.30 (široký sioglet, 15H), 5,15 (sioglet, 2H) , 5,10 (sioglet, 2H), 5,00 (sioglet,
2H) , 4,25 (тиШрШ, 1H) , 4,15 (тик1р1е^ 1H) , 4,00 (^uHit]D].i^t:, 1H) , 4,25 (triplet,
2H), 4,15 (triplet, 2H) , 4,00 (ти^хр1еЪ, 2H) , 2,30-2,00 (γο^ρΙο — 6H) , 2,05-1,10 20H) , 0,85 (triplet, 3H) .
P Píkla d 21
L-N-£ (3-ayinootaoptl-2-pyraolidononový ] der]vát N-hetanoyl-gaoa-D-glutaoyl-L-mees-diamioopioelové kyseliny
2.25 g (2,43 mol) produktu z příkladu 20 a 0,40 g 10% paladia oa uhlí se ve 200 ml 20% vodné kyseliny octové analogickým způsobem jako v příkladu 13 1 hodinu htdr-geoujp za tlaku 352 kPa. Reakční směs se upraví oa pH 1,5 a analogickým postupem jako v příkladu 13 se podrobí reakci s 1,14 g (5,35 mol) oePajodistaáu sodného. Získá se 0,81 g (60 %) slotčenint uvpdpoé v názvu tající za rozHadu př1 190 °C.
IC (KKB-t-echnika) : 3 600-3 ^, 2 950, 1 640, 1 540 co-1.
NMR (deuteaiuooxid, hodnoty dePta) :
4.30 (^uuiii^].i^1t, 1H) , 4,20 ((οΠί^θΙ, 1H) , 4,00 C^yutí.]^]^<^1t, 1H) , 3,45 (triplet, 2H) ,
3.25 (triplet, 2H) , 3,20 (triplet, 2H) , 2,40-2,20 (mnutí-plet, 6H), 2,30-1,10 0^ο!ΐΐ.]^]^(^ϋ, 20H) , 0,85 (triplet, 3H)*.
£<X'] D = -19,0° ' (c = 0^ voda) .
ř říkla d 22
N-fA-^-aminoopt^y) jDya^inovýJ derivát D-benoy loxykkabooni-kaabazi.du aHa-benz^es^u N-heptaooyl-lama-D-glttaoyl-D-bPOzyloxtУaabontl-L-meso-diamiootioelové kyseliny
Roztok 3,0 g (3,73 mol) produktu z příkladu 10, 0,68 g (5,60 mol) 2-(2-aminá)-etlnt)pyaidiát, 0,76 g (5,60 mol) 1-hydaoxyУeeáo-tiaz-lt a 100 ol suchého tetaahyda-fuaanu se ochlad-í na 5 °C a v jediné dávce se k něyu přidá 2,37 g (5,60 mol) bc^l^exp-3-noorfoΊÁn-Phht|kyaboOiimid-meth(u-ptto-uteástfonátu. Reakční roztok sp 18 hocdio míchá při teplotě yíítnoosi, pak se zahnutí a zbytek- se rozpoutí vp 100 ol pthtlacetátt.
OaganicУk roztok se postupně pomyje 5% vodným roztokem UydroglentUičitanu sodného, vodou a rozt-cAem ch.l·-aidu sodného, vysuší se síaaneo sodným a po ίιϋ^ΐ'^ί se zahuusí. Odpaaek poskytne po :-ratua·iCϊ s ptheaeo 3,14 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 23
N-£2-(22aainoethut|pyridioovk J deaivát N-heptaoo^-^oa^-^utam^-L-mpso^iaoioo^iop lové kyseliny
3,00 g (3,35 mol) taodtУtt z příkladu 22 se ve 200 ol 10% vodné kyseliny octové hydaogeouje v přítomnoosi 750 mg 10% paladia oa uhlí 7 hodio za tlaku 352 kPa, oačpž se soěs zpracuje analogickým způsobem jako v příkladu 13 LpH 1,5, 1,58 g (7,37 mol) oePajodistanu sodného]. Získá sp 0,76 g (42 %) slou^nn uvedené v oázvu ající za rozHadu pr1 180 °C.
IC (КК^-.е^Ок^ 3 600-3 100, 2 950, 1 640, 1 545 co-1. .
NMR (deuteriuesxid, hodnoty delta):
8.70 (duuiet, 1H) , 8,50 (triplet, 1H) , 7,90 (triplet, 2H) , 2,40 mult^41), 2,20 až
1,20 (mUtipOet/ 16H), 0,90 (triplet, 3H) .
1>JD = -13,6° (c = 0,5 voda).
Příklad 24
N-(2-reinothirzslsvý) derivát D-bennyloxykarbosnlkarbazidu rlfr-leázslesteru N-heptanoyl-gaea-D-glůtaey 1-D-benzy lsxykarbsáy1-L·-eeso-diaeiáopie(elové kyseliny
Roztok 2,00 g (2,22 muml) produktu z příkladu 11, 0,27 g (2,66 meel) 2-reinnShirzslů a 50 mg 1-UydroxχУlnáoSriazslů ve 200 ml dioxanu se 48 hodin míchá při teplotě mítnooti. Výsledná suspenze se zfiltruje, promyje se etherem a produkt se vysuší. Získá se 1,23 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (perdeutersdieethulsulfsxid, hodnoty delta):
7,50 (dudet, 1) , 7,30 (muUtiplet, 15H) , 7,25 (dudet, 1H) , 5,15 (singlet, 2H) , 5,10 (singlet, 2H) , 5,00 (singlet, 2H) , 4,50 (ι^ΙΗ^^ 1H) , 4,30 (mmUtiplot, 1H) , 4,00 (mmUtippet, 1H) , 2,30 (mmUtiplet, 2H) , 2,15 (triplet, 2H) , 2,10-1,10 . (muUtip0et, 16H) , 0,90 (triplet, 3H).
Příklad 25
N-(2-aeinothiazslsíý) derivát N-hetrnsyl-gaea-D-glůtaeyl-L-eeso-diaeiáspieelové kyseliny
Roztok 1,00 g (1,13 m^c^ol) produktu z příkladu 24, 25 ml 10% trflUsormeUhansufSonsíé kyseliny v trflUsosoctoíé kyselině, 1,83 g (16,9 med) ani-solu a 6 ml dieethulsulfidů se 2 hodiny míchá při teplotě Се^пс^ь Výýledná směs se zředí 250 ml vody, zahnutí se a zbytek se rozpiiutí v 50 ml vody.
Výýlediý roziok se kyselinou stovou oRyss1! na pH l,5, ochlad se na 5 °C a při^dá se k němu 0,54 g (2,50 meml) eetarsdistaáu sodného. Reakcni směs se 1 hodinu míchá při te^oté 5 °C pak se vyčeří nasyceným roztokem ^dro^nniřičitanu sodného a nanese se na stupec 40 ml pryskyřice HP-21.
Sloupec se pomyje 1 ldeem vody a pak se; produkt eluuje 60% vodným metanolem. Frakce obsalwUící žádaný produkt se spojí, zahnutí se a pevný odparek se lycíHi-zuje. Získá se 0,34 g (58 %) sloučeářáy uvedné v n^vu, za rozH^u přř 175 °C.
IC (KKr--echunkaa: 3 600-3 000, 2 950, 1 640, 1 540 cm-1.
NMR (deutet·iueoxid, hodnoty deka) :
7,55' (Зии^И:, 1H) , 7,25 (duHet, 1) , 4,55 (mmUtiplet, 1H) , 4,30 (muUtiplet, 1H) ,
3.70 (muUtip0et, 1H) , 2,40 (triplet, 2H) , 2,25 (triplet, 2H) , 2,20-1,20 (muUtip0et,
16Η), 0,90 (triplet, 3H).
Příklad 26
N-[2-(2-ntUylreinosthyl)oyridiáSís] derivát D-bennySoxykarbosnlkarlazidu rlfr-lnázy1esteru N-heptrnsyl-gaea-D~glůtaeyl-D-leázyloxykarloáyl-L-eess-draeinspieelové kyseliny
Roztok 1,50 g (1,87 mmd) produktu připraveného v příkladu 10, 0,28 g (2,06 mol) 1-·hydroxχblenySrirzslu a 0,42 g (2,80 mmd) 2-(2-ntUylreinosnhyl·)oyririáů ve 100 ml bezvodého tdrahydrofůranů se ochlad na 10 °C a ^^á se к n^u 0,425 g (2,06 mmcl) dcydohexyl karlodiiIjřdů.
Výsledný roztok se 1 hodinu chladí na 10 °C a pak se nechá během 30 hodin ohřát na teplotu mst^i^ostJÍ. Vzniklá suspenze se zfiltruje, filtrát se zahvist-í a odparek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se postupně promyje vždy 200 ml 2,5% vodné kyseliny chlorovodíkové, 5% vodného roztoku hydrogeeliUličitaiu sodného, vody a roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahuusí.
Odparek poskytne po trituraci s hexanem a odfiltrování 0,86 ' g (4 9 %) sloučeniny uvedené v ^zv^ o teplotě tání 180 až 183 °C.
IC (KKr--e chn í ka) 3 050, 2 920, 2 850, 1 740, 1 640 crn1.
NMR (perdeuterodimeehyysulfoxid, hodnoty del.ta):
8,40 (duUleS, 1H), 8,10 (muUttplet, 1H) , 7,70 (triplet, 2H), 7,35 (muUtiplet, 15H),
5.15 (singlet, 2H), 5,10 (singlet, 2H), 5,05 (singlet, 2H), 4,25 (muUtiplet, 1H),
4.15 (^mUtíj^í^ť^t, 1H) , 3,80 (imuUtíplet, 1H) , 3,30 (muUtiplet, 4H) , 2,5-0,9 (muUtiplet,
24H), 0,85 (triplet, 3H).
Příklad 27
N-f2-(2-ethylaminoetУyl)pyridiiSvý] derivát N-heptaioyl-gama-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelové kyseliny
Roztok 0,75 g (0,80 mmol) produktu z příkladu 26 v 50 ml 20% vodné kyseliny octové se v přítomnooSi 275 mg 10% paladia na uhlí 5 hodin hydrogenuje při teplotě míítnooti za tlaku vodíku 352 kPa. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, zbytek se rozpuutí v 50 ml vody okyselené ^sel^ou snovou na pH 2,0, roztok se ochladí na 10 °C a přidá se k němu 0,38 g (1,76 mmol) meta^odistanu sodného.
Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se vyčeří nasyceným roztokem hyddOsgtiSřičitaiu sodného a nanese se na sloupec 20 ml pryskyřice HP-21. Sloupec se promyje 200 ml vody, načež se z něj 400 ml 50% vodného methanolu vymyye produkt.
VoOdn-mmehhaiOické frakce se zahuusí, zbytek se rozpuutí v 50 ml vody a roztok se lyofilizuje. Získá se 0^2 g (51 %) žádaného produktu tajícílo za rozk^la^ pM 70 °C.
IČ (KBr-technika) : 3 600-3 000, 2 950, 2 850, 1 640, 1 520 cm1.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty <deeta) : 8,65 (duUlet, 1H), 8,40 (triplet, 1H) , (rnmUttplet, 1H) , 3,75 O^uUll^i^l^l^t, 1H) , (rnmUttplet, 6H), 2,20-1,10 (muUttppet,
7,85 (triplet, 2H) , 4,20 U^uU1^|^]^<^1í, 1H) ,
3,50 (mmUtíplet, 2H) , 3,30 (triplet, 2H) ,
19H), 0,90 (triplet, 3H).
3,90
2,30 [(£]d = -18,2° (c = 0,5, voda).
Příklad 28
N-f--(2-methyУaministhyylppridiisvý] der:Lvát D-benzyloxykkrbon^karbaz^u alfa-benzyPesteru N-heptanoyP-gama-D-gPutamyP-D-btnzyloxykarbsnyl-L-meso-diamiispimePové kyseliny
Roztok 2,00 g (2,22 rnnoP) produktu z příkladu 11, 0,05 g 1-УydroxyУleizSriazslu a 0,36 g (2,6 mmol) --(2-metУyУaminnstУyУlρyridiiu ve 200 ml chloroformu se 2 hodiny zayřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zayuutí. Zbytek se rozpuutí ve 200 ml ethylacetátu, roztok se postupně promyje 200 ml 2,5% vodné kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% vodným roztokem УydroggnnUUiČitaiu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahuusí.
2 8 3 2
Pevný odparek poskytne po trituraci s etherem 1,22 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 105 až 109 °C.
IC (K^4e(^hi^ika): 3 600-3 000, 3 050, 2 950, 1 740 , 1 640 cu1.
NMR (perdeuterodimetthiluUfoxid, hodnoty delta):
8,25 (duUlet, 1H), 8,10 (triplet, 1H), 7,65 (triplet, 2H), 7,35 (muUttplet, 15H), 5,10 2H) , 5,00 (singlet, 2H) , 4,60 (rnuuttppet, 1H) , 4,^0 (muuttppet, 1H) ,
4,00 (muUttplet, 1H), 3,40 (singlet, 3H), 3,10-2,90 (multiplet, 5H), 2,25 (muUttplet, 2H), 2,10 (triplet, 2H), 2,10-1,10 (rnulttpiet, 16H), 0,85 (triplet, 2H).
Příklad 29
N-[2- (2-ueehylauinoethy1) pyridinový J derivát N-heptanoyl-gama-D-glui.amyl-L-meso-diaminopiuelové kyseliny
K roztoku 1,00 g (0,9 umcil) produktu z příklad! 28 v 50 ш1 20% vodné kyseliny octové se přidá 0,25 g 10% paladia na uhlí a srněs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 352 kPa. Reakčuní suěs se odplyní a po filtraci se zahuusí. Zbytek se rozpuutí v 50 ш1 vody, roztok se kyselinou sírovou okysel-í na pH 1,5 o^]^ladí se na 10 °C a při-dá se к něm 0,51 g (2,4 ι^ηοΐ) uet^^jodistanu sodného.
Výýledná suěs se 1 hodinu ulehá, vyčeří se nasycenýu vodnýu roztokeeu hydroggeniiičitanu sodného a nanese se na sloupec 100 ul pryskyřice HP-21. Sloupec se pro^je 200 rnl vody a produkt se pak ιΙπ^ι 500 ul 50% vodného uethanoPu. Vodné meehanogické frakce se zahubí, pevný zbytek s rozpuutí ve vodě a roztok se ^ο^ΙΪ-Σ^ι. Získá se 0,29 g (58 %) žádaného produktu tkajícího za rozkladu při 185 °C.
IČ (KBr-te chn ika): 3 600-3 000, 2 940, 1 640, 1 540 оЛ1.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta):
8,60 (dublet, 1H) , 8,35 (triplet, 1H) , 7,85 (dublet, 1H) , 7,75 (rnuuttppet, 1H) , 4,60 (muutiplet, 1H) , 4,20 (rnuuttppet, 1H) , 3,90 (rnuuttppet, 1H) , 3,70 (rnuuttppet, 2H) ,
3,30 (triplet, 2H) , 3,18 (singlet, 3H) , 2,25 (triplet, 4H) , 2,10-1,10 (uuttppet, 16H) , 0,85 (triplet, 3H).
L°.J D = +26,0 ° (c = 0^ voda).
Příklad 30
N-£4-(U-auinopropy ^udÍLO MnovýJ derivát D-benzy^xy^rbon^karbazíidu a^a-benzylesten N-heptanoyl-gama~D-glutamyU-D-benzylgχykarbonyl-L-meig-diamίnopimelgvé kyseliny
Roztok 2,00 g (2,49 uu!) produktu z příkladu 11 a 0,41 g (3,00 u^P) N-3-arninopropyPmogfolinu v 75 ul tetral^Glní:uranu se ochlad na 0 °C a př^á se k něuu 1,27 g (3,00 u^P) ltcsklghtxyUt3t(2-mogfglingtthsl)karlюdiimidtmπtho-p-tglutnsulfgnátl. Reakční roztok se 30 hoedin ulehá, pak se odpaří k suchu, zbytek se rozpuutí ve 250 ul tthslacetátu a roztok se postupně prmyje vždy 250 ul 2,5% vodné kyseliny chlorovodíkové, vody, 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, vody a roztoku chloridu sodného.
Prou^itý roztok se vysuší síraneu sodnou a po filtraci se zahuusí. Pevný odparek poskytne po trituraci s ethereu a překrystalování z ethyPacetátu 1,33 g (57 %) žádaného produktu tajícířo za rozkladu p-i 165 °C.
IČ (KBr--echnňka): 3 600-3 000, 2 950, 2 850, 1 720, 1 680, 1 640, 1 540 cn1.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
7,35 (multiplet, 15H), 5,15 (singlet, 2H), 5,10 (singlet, 2H), 5,00 (singlet, 2H),
4,30 (multiplet, 1H), 4,18 (multiplet, 1H), 4,00 (multiplet, 1H), 3,50 (triplet, 4H),
3,40 (multiplet, 2H), 3,10 (multiplet, 2H), 2,30-1,10 (multiplet, 26H), 0,85 (triplet,, 3H) .
N-(4-gama-aminopropyl)morfolinový derivát N-heptanoy1-gama-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelové kyseliny
Katalytickou hydrogenací 1,20 g (1,30 mmol) produktu z příkladu 30 ve 100 ml 20% vodné kyseliny octové v přítomnosti 0,40 g 10% paladia na uhlí za tlaku 352 kPa, trvající 24 hodiny, a zpracováním reakční směsi analogickým postupem jako v příkladu 29, ale za použití 0,60 g (2,84 mmol) metajodistanu sodného a 1 litru 60% vodného methanolu к eluci, se získá 0,27 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 185 °C.
Ič (KBr-technika): 3 600-3 000, 2 950, 1 640, 1 540 cm1.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta):
4,20-4,00 (multiplet, 3H), 3,90-3,10 (multiplet, 12H), 2,35 (triplet, 2H), 2,25 (triplet, 2H), 2,20-1,10 (multiplet, 18H), 0,90 (triplet, 3H).
[oC] = -16,6° (c = 0,5, voda).
Příklad 32
N-morfolinový derivát D-benzyloxykarbonylkarbazidu alfa-benzylesteru N-heptanoyl-gama-D-glutamyl-D-benzyloxykarbonyl-L-meso-diaminopimelové kyseliny
Roztok 1,50 g (1,87 mmol) produktu z příkladu 10, 0,37 g (4,24 mmol) morfolinu a 0,38 g (2,81 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 1,60 g (3,74 mmol) l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-metho-p-toluensulfonátu.
Reakční směs se 30 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Organický roztok se postupně promyje vždy 100 ml 2,5% vodné kyseliny chlorovodíkové, vody, 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí. Pevný odparek poskytne po trituraci s hexanem, odfiltrování a vysušení 1,15 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu.
IC (KBr-technika): 3 600-3 000, 3 050, 2 950, 1 740, 1 640, 1 540 cm1.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
7,25 (multiplet, 15H), 5,10 (singlet, 2H), 5,05 (singlet, 2H), 5,00 (singlet, 2H),
4,80 (multiplet, 1H), 4,55 (multiplet, 1H), 4,30 (multiplet, 1H), 3,70-3,50 (multiplet, 3H), 2,30-2,10 (multiplet, 4H), 2,10-1,10 (multiplet, 16H), 0,85 (triplet, 3H).
Příklad 33
N-morfolinový derivát N-heptanoyl-gaiťia-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelové kyseliny w
Postup popsaný v příkladu 29 se opakuje s tím, že se použije 1,00 g (1,15 mmol) produktu z příkladu 32, 50 ml 20% vodné kyseliny octové, 0,25 g 10% paladia na uhlí, 0,54 g (2,53 mmol) metajodistanu sodného a 400 ml 50% vodného methanolu jako elučního činidla. Získá se 0,29 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 170 °C.
IČ (KBr-technika): 3 600-3 000, 2 920, 1 640, 1 550 cm .
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta):
4,40-4,10 (muUttplet, 3H), 3,70-3,20 (muUttplet, 8H), 2,20 (triplet, 2H), 2,10 (triplet, 2H) , 2,10-1,10 (muUtiplet, 16H) , 0,85 (triplet, 3II) .
[Л] = -15,0° (c = 0^ voda).
Příklad 34
Derivát D — be n i у 1 ox у kk a bo n i lk a rbazidu alfa-benzy lesteru ^-П(^^]^1^апоу1-^;а^иа-^-д1и1^а^иу1-^о-beizyioxykarboiy1-^T,-^ueso-di^c^ui-iopi^m2 1ové kyseliny s N-pipekolinovou kyselinou
K roztoku 0,32 g (2,44 ornol) pipekolinové kyseliny a 0,25 g (2,44 omol) N-muehnymurrolinu ve 100 ol 20% vodného dioxanu se přidá 2,00 g (2,22 mmol) produktu у příkladu 11 a směs se 24 hodiny míchá při teplotě Ust^i^ooSti. Reakční roztok se odppaí, odparek se rozpiiutí ve 200 ol ethylacetátu a roztok se postupně promyje 2,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného.
Ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a po filtraci se z^l^i^us:s. Pevný zbytek poskytne po trituraci s etherem 1,37 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ (КВ^-есНпЛса) : 3 600-3 000, 3 050, 2 950 , 1 740, 1 660, 1 640 co_1.
NMR (perdeuterodl·uethn11sUfrxid, hodnoty delta):
7,35 (muUttpp.et, 15HH , 5,15 (siiglet, 2H) , 5,10 (siiglet, 2H) , 5,00 (siiglet, 2H) ,
4,30 (muUttplet, 1H) , 4,15 (muUttplet, 1H) , 4,00 (muUttplet, 2H) , 2,50 (muUttp].et,
2), 2,25 (triplet, 2H) , 2,15 (triplet, 2H), 2,10-1,10 (muUttplet, 22H), 0,85 (triplet, 3H) .
Příklad 35 ——eivát N-heptanoy1-gaoat—-g1utaoy1-L-oesotdiaoinopioe1ové kyšeliny s N-pipekolinovou kyselinou
0,97 g (1,06 mmol) produktu z příkladu 34 se zbaví chránících skupin postupem podle příkladu 25, za pooUití následujících reakčních podmínek:
2,4 g (15,9 muol) trifUrormethansufronrvé kyseliny, 13 ol tri1Uuoroctové kyseliny,
1,72 g (15,9 mmol) aiusolu a 31,8 raool dioeehhysuUiidu, 24 hodiny, 0,46 g (2,12 ornol) metajodistaiu sodného. Před chromaaor-raií na 200 ol pryskyřice HP-21 se hodnota pH reakční směsi upraví na 3,0.
Získá se 0,18 g (31 %)sloučeniny uvedené v názvu. <
IČ (KKr--echnika): 3 600-3 000, 2 850, 1 640, 1 550 co-1.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty deJ.ta) :
4,30 (muUttplet, 4H), 2,75 (triplet, 2H), 2,40 (triplet, 2H), 2,30 (triplet, 2H), 2,20-1,20 (muUttplet, 22H), 0,85 triplet, 3H). ·
Ppíklad 36
N-(ethyl-isriipekotát) —-benzyloxykarbonylkarbanzidu alia-benzylesteru N-heptanoyl-gama-—-g1utaoy1-—tbtnzy1oxykar·brny1-L-mesr-diaoinrpieo1rvé kyseliny
Roztok 2,10 g (2,49 ιιιιηοΐΐ p, .duktu z příkladu 10, 0,59 g (3,74 mmoll ethyl-isonipekotátu a 0,77 g (4,98 mmoll 1-hydroxylbeiZoOriazolu vo směsi dioxanu a t.ět r ahydrofuranu ( 30 : 70) se ocíilaV. na 5 °C a v jediné divce se к němu přidú 2,11 g (4,98 ooooll l-cyklohexy|i3-(2-mor fol.inouthyl l karbudí imi d-io· tho-p-toluensulfonátu .
Reakční roztok se . -i hodiny michá při teplotě m.r>tsnoti., pak se zahusti a odparek se roopusLí ve jou ::: i u thy i . ax^t^áttui Organický roztok se postupně promyje 2,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a rootokem chloridu sodného, vysuší se sírane! sodným a po filtraci se oahu5sí.
Odparek poskytne po chroinaaogrrffi na ellikaglls oa pouštií srnéěi hexanu a ethylaďtát^u jako e^cn^o ěinVla 0,76 g (32 %) slouceniny uvedené v náov^ o te^otii tání 89 až 94 °C.
IC (BBr-technikaH - 600-3 000, 3 050 , 2 950 , 1 740 , 1 640 , 1 525 cm1.
NMR (perdeu 1ι^0ιοθ10'ιυ'Ssu ufoxid, hodnoty delta):
7.35 (^uAiOisI^i^ 1o, 15H) , 5,15 (single) 2H), 5,10 (single) 2H) , 5,05 (singlet, 2H) ,
4,70 1H| , 4,30 (mutóppet, 1H), 4,10 (muuttplet, 2H), 3,80 (muti-plet,
1H| , 3,10-2,50 (muuttplet, 4H), 2,20-2,10 (muuttplet, 5H) , 2,10-1,10 (muuttplet, 23H) ,
0,90 (triplet, 3H)i
P ř í k 1 ad 37
N-(cthyS-legnipekotáO| N-hetanoyl-raoatD-glutaoyi-L-oesg-dlaoinopioeigvé kyseUiny
Postupem podle příkladu 31 se 0,42 g (0,45 mmoll produktu z příkladu 36 30 minut katalyticky hydrogenuje v přítomnooti 0,1 g 10% paladia na uhlí ve 100 ml 20% vodné kyseliny octové oa tlaku 320 kPa. Další opracování se pak provádí oa pouužtí 0,19 g (0,9 mmol) m^jodistanu sodného a 50% vodného methanolu jako elučního činidla při chrgmulogralfίl Získá se 0,20 g (77 %) sloučeniny uvedené v náovu. .
IC (RBo-echrnka) : 3 600-3 000, 2 950 , 1 740, 1 640, 1 550 cm_1.
NMR (deuteriumoxid, hodnety delta):
4.35 (mStiplet, 1H), 4,20 (kvaatet, 2H) , 4,0 (muutóppet, 1H) , 3,80 (muuttplet, 1H) ,
3.30 (mu .IOIpIiO, 2H) , 2,90 (muuttplet, 211) , 2,70 O^uutí^i^l^i^t, 1H) , 2,40 (triplet, 2H) ,
2.30 (triρllOr 2H) , 2,20-1,20 (muuttplet, 23H , 0,85 (triplet, 3IU ·
I JČj d - -17,5° (c = 1,0, voda).

Claims (8)

  1. předmět vynálezu
    1. Způsob výroby heterncyl1ických sloučenin slrstiuuovaných vzorce I zbytkem peptidu, obecného ve kterém r1 vyznačuj ící ve kterém
    Bz
    R,
    R1,
    0D
    II~
    CH3(CH2)5-C-NH-CH-COOH ý«2>2L
    CO - NH - CH-CO(СНРз -
    H2N-CH-COOH
    D r1 n-(ch2x (I) šesti.čeewý hetemcyklický jeden atom dusíku, dva atomy dusíku, jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku, nebo jeden atom dusíku a jeden atom síry.
    představuje popřípadě s!^i^,ti.ui^c^v^aný pěti nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnu jcí ty h^iter^ocykRlické zbytky, které obsahuj (a) (b) (c) (d) přičemž případný ^Ьг^Ь^пЬ je vybrán ze skupiny zahrnujcí methylovou skupinu, oxosIupívu, larboxy1ovnl skupinu a n1koxyknrbovy1ové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v a1knxy1nvé části, znamená atom má má ký hodnotu 0 hodnotu 0 zbytek je vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo představuje celé číslo o hodnotě 1 nebo 1 s tím, že má-li y hodnotu 0, pak navázán na skupinu -CO- prostřednictvím se tím, že se ze sloučeniny obecného vz^jrce
    0D
    II~
    CH3(CH2)5-C-NH-CH-COOBz (CH2J2L
    CO - NH - CH-CO I (ch2).
    ZHN-CH-CONHNHZ
    D znamená benzylovou skupinu, představuje bevzy1nxykarrnny1ovnl skupinu a x a y mmj shom uvedený význam, až 5 a shora uvedený heterocyklicdusíkového atomu, r1
    I
    N- (CHo)
  2. 2 ' x chránící skupiny ve významu symbolů Bz a Z a výsledný produkt se popřípadě převede odštěpí na ^οόΐ farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
    2Způsob podle bodu 1, vyznnIuíící se tím, že se chr-nicí skupiny odštěpí katalytickou hydrogenací v přítomnooti palidii na
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznnauiící se tím, že se chr-nicí skupiny odštěpí působením ernflsormlhhanslfSonovl kyseliny v trnllsosoctsvl kyselině, v přítomnootianisolu.
    •’
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznnlulící se tím, Že se katalytická hydrogenace provádí ve vodné kyselině octové jako rozpouštědle.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznnlulící se tím, že se pouHií sdppoVí.njící výclhozí l-tky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém y má hodnotu 0 a z^j^x^vjl^^í obecné symboly mail shora uvedený význam.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznnIuíící se tím, že se pouHií sdppovínjíií l-tky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém y m- hodnotu 1 a z^^^\^vjící obecné symboly mají shora uvedený význam.
  7. 7. Způsob podle bodl 4, vyznniulící se tím, že se pouliií sdppsVínjíc.ÍR výchpzí l-tky, za vznib slouuenin obecnéto vzorce ve ^erém R1 ^^stivije atom vo^íkl, x je celé číslo o hodnotě 1 až 5 a zbývvjící obecné symboly mají význam jako v bodu 6.
  8. 8. Způsob podle bodl 7, vyzпп1ulicí se tím, že se poulíi^ sdppsvínjíií výchpzí l-tky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém x má hodnptu 4, R znamená 5-L-hydantoinový zbytek i zbývYjící obecné symboly mají význam jako v bodu 7. .
CS857386A 1984-10-19 1985-10-16 Method of heterocyclic compounds production substitud by peptide residue CS252832B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/662,668 US4619915A (en) 1984-10-19 1984-10-19 Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS738685A2 CS738685A2 (en) 1987-02-12
CS252832B2 true CS252832B2 (en) 1987-10-15

Family

ID=24658673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857386A CS252832B2 (en) 1984-10-19 1985-10-16 Method of heterocyclic compounds production substitud by peptide residue

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4619915A (cs)
EP (1) EP0178845A3 (cs)
JP (1) JPS61100564A (cs)
KR (1) KR870000810B1 (cs)
CN (1) CN85107088A (cs)
AU (1) AU554078B2 (cs)
CA (1) CA1277099C (cs)
CS (1) CS252832B2 (cs)
DD (1) DD240546A5 (cs)
DK (1) DK477685A (cs)
EG (1) EG17820A (cs)
ES (1) ES8702433A1 (cs)
FI (1) FI854074L (cs)
GR (1) GR852526B (cs)
HU (1) HU200783B (cs)
IL (1) IL76706A0 (cs)
NO (1) NO167923C (cs)
NZ (1) NZ213877A (cs)
PH (1) PH21389A (cs)
PT (1) PT81319B (cs)
ZA (1) ZA858017B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851388A (en) * 1986-01-23 1989-07-25 Pfizer Inc. Heptanoyl-glu-asp-ala-amino acid immunostimulants
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
US5079366A (en) * 1987-04-07 1992-01-07 University Of Florida Quarternary pyridinium salts
US4874608A (en) * 1987-04-27 1989-10-17 Imreg, Inc. Therapeutic method for treating malignancies
WO1999012572A1 (en) * 1997-09-10 1999-03-18 University Of Florida Compounds and method for the prevention and treatment of diabetic retinopathy
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US7273921B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
AU2004240946B8 (en) * 2003-05-21 2012-01-12 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phoshorylase
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
US7869746B2 (en) 2006-03-10 2011-01-11 Ricoh Company, Ltd. Image forming device, powder supply device, and powder storage unit including a gas supplying unit

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322341A (en) * 1980-05-13 1982-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide, process for preparation thereof and use thereof
GR81332B (cs) * 1980-12-01 1984-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co
GR77929B (cs) * 1981-01-29 1984-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
DK477685D0 (da) 1985-10-18
KR870000810B1 (ko) 1987-04-20
NO854162L (no) 1986-04-21
DD240546A5 (de) 1986-11-05
HUT38656A (en) 1986-06-30
HU200783B (en) 1990-08-28
PT81319A (en) 1985-11-01
CS738685A2 (en) 1987-02-12
ZA858017B (en) 1987-05-27
EP0178845A2 (en) 1986-04-23
NO167923C (no) 1991-12-27
CA1277099C (en) 1990-11-27
JPS61100564A (ja) 1986-05-19
EP0178845A3 (en) 1987-07-29
DK477685A (da) 1986-04-20
CN85107088A (zh) 1986-06-10
ES8702433A1 (es) 1986-12-16
IL76706A0 (en) 1986-02-28
FI854074A0 (fi) 1985-10-18
PH21389A (en) 1987-10-15
GR852526B (cs) 1986-02-19
NO167923B (no) 1991-09-16
PT81319B (pt) 1987-11-30
AU554078B2 (en) 1986-08-07
KR860003272A (ko) 1986-05-21
FI854074L (fi) 1986-04-20
AU4885185A (en) 1986-05-01
US4619915A (en) 1986-10-28
NZ213877A (en) 1988-10-28
EG17820A (en) 1991-03-30
ES547976A0 (es) 1986-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0236872B1 (de) Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
PH26816A (en) Diol-containing renin inhibitors
JPS60224699A (ja) アシルトリペプチド免疫刺激剤
CH676988A5 (cs)
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
EP0315815A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
EP0078228A1 (en) Novel peptide compounds, a process for manufacturing them, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating ulcer and thrombus with them
US4593018A (en) Oligopeptide aldehydes useful as specific inhibitors of enterokinase
CS252832B2 (en) Method of heterocyclic compounds production substitud by peptide residue
NZ231750A (en) Retroviral protease inhibitors and pharmaceutical compositions
JPS60136595A (ja) 置換エチレンジアミン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬製剤
US4362716A (en) Dipeptides, their preparation and compositions containing them
EP0159156A1 (en) Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
CS276385B6 (en) Process for preparing compounds with nootropic effect
US4804743A (en) Proline-containing renin inhibitors
US4916119A (en) Peptides, their preparation and compositions containing them
JP2980129B2 (ja) レニン阻害剤としてのアミノ―置換された複素還式化合物
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
JPS62178600A (ja) ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬
WO1993006127A1 (en) Novel amino acid prodrug renin inhibitors
EP0222523A2 (en) Difluorocyclostatine containing polypeptides
EP0050856B1 (en) New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it
EP0297816B1 (en) Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
US4897483A (en) Amino acid derivatives as antihypertensives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20001016