SU1507212A3 - Способ получени пептидов - Google Patents

Способ получени пептидов Download PDF

Info

Publication number
SU1507212A3
SU1507212A3 SU864028527A SU4028527A SU1507212A3 SU 1507212 A3 SU1507212 A3 SU 1507212A3 SU 864028527 A SU864028527 A SU 864028527A SU 4028527 A SU4028527 A SU 4028527A SU 1507212 A3 SU1507212 A3 SU 1507212A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
formula
glutamyl
gamma
hydrogen
Prior art date
Application number
SU864028527A
Other languages
English (en)
Inventor
Патрик Риззи Джеймс
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1507212A3 publication Critical patent/SU1507212A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  пептидов , в частности, получени  соединений общей формулы 1: R1-C(O)-N H-CHK-C(O)OH, где K--(CH2)2-C(O)NHCHR2-C(O)R3
R1-C1-C6 - алкил
R2-H
R3 - остаток аминокислоты: -NH-CHX-(CH2)N-C(O)OH
X - H, C1-C2 - алкил, оксиметил
N=0-4, обладающих иммуностимулирующей и антиинфекционной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут дегидратацией соединени  формулы 2: R1C(O)NH-CHY-C(O)OR4, ГДЕ Y--(CH2)2-C(O)NH-CR2H-C(O)OH
R1 И R2 СМ.ВЫШЕ
R4- БЕНЗИЛ, В ВИДЕ СУКЦИНИМИДНОГО ЭФИРА С ПОМОЩЬЮ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ 3: NH2-CHX-(CH2)N-C(O)OH, где N и X см.выше, с последующим при необходимости избирательным удалением защитных групп путем гидрогенолиза над окисью алюмини . Новые вещества малотоксичны и обеспечивают выживаемость от пневмонии (у мышей) до 100%. 1 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  пептидов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение новых пептидов - малотоксичных соединений , обладающих более высокой иммуностимулирующей и антиинфекционной активностью.
Пример 1 .- Ы-Гептаноил-1 - -гамма-глутамил-глицил-П-аланин
(R,-CH,(CH)5, Rt - Н
D
. И Rj - -NHCH(CHj)COjH).
А. К-Гептаноил-О-гамма-глутамил (альфа-бензиловый эфир)-глицин.
К раствору 897 мг (13,0 ммоль) глицина и 1,3 г (13,0 ммоль) триэтил- амина в 10 мл воды добавл ют 5,0 г (11,2 ммоль) Н-гептаноил-В-гамма-глу- тамил(альфа-бензиловый эфир)-окси- сукцинимидного эфира в 100 мл диок- сана. Полученную реакционную смесь оставл ют дл  перемешивани  при комнатной температуре в течение 80 ч. Этот раствор затем выливают в 300 мл этилацетата, отделенную органическую фазу промывают 10%-ной хлористоводо-. родной кислотой, водой и раствором
ел
о ю
N9
СМ
3150
рассола. Органическую фазу отдел ют, высушивают над сульфатом магни  и концентрируют в услови х вакуума до сухого состо ни . Остаток превращают в порошок с помощью простого диэти-- лового эфира и фильтруют под слоем азота 3,43 г (выход 74%).
В. М-гептаноил-В-гамма-глутамил- -глицил-О-аланин.
К раствору 2,0 г (4,78 ммоль) Н-гептаноил-0-гамма-глутамил(альфа- -бензиловый эфир)-глицина. 1,75 г (5 ммоль) соли паратолуолсульфокис- лоты сложного бензилового эфира D-аланина, 506 г (5 ммоль) триэтил- амИна и 675 мг (5 ммоль) 1-оксибен- зотриазола в 100 мл тетрагидрофурана добавл ют 3,03 г (7,17 ммоль) 1-цик- логексил-3-(2-морфолиноэтш1)карбоди- имидного мета-п-толуолсульфоната. Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и выливают в 300 мл этилацетата после чего органическую фазу отде- л ют и промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри  и раствором рассола. Органическую фазу отдел ют , высушивают над сульфатом маг ни  и концентрируют в услови х вакуума . Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира и фильтруют под слоем азота 2,7 г. 2 г твердого вещества в 75 мл метанола с 400 мг 10%-ной гидроокиси паллади  на древесном угле взбалтывают в атмосфере водорода при начальном давлении , равном 50 фунтам на 1 кв.дюйм в течение 4 ч. Катализатор фильтруют фильтрат выпаривают при пониженном давлении, после чего остаток раствор ют в воде и лиофилизируют с обра- зовайием 1,23 г (выход 90%) целевого продукта в виде белого твердого ве- щества. Полученное сое 1инение охарактеризовано с помощью ЯМР-спектроско- пии.
Пример 2. Н-Гептаноил-В- -гамма-глутамил-глицил-глицин
{R 1 - СНз(СНг); Rj - Н
и RJNHCH CO H),
А. Сложный оксисукцинамидный эфир Ы-гептаноил-В-гамма-глутамил (альфа-бензиловый эфир)-глицина.
5 0 5 0 с о г
0
К холодному раствору () 13,0 г (31 ммоль) Ы-гептано л-О-гамма-глу- тамил(альфа-бензиловый эфир)-глицина и 3,91 г (34 ммоль) N-оксисукцинами- да в 400 мл тетрагидрофурана добавл ют 7,0 г (34 ммоль) дицикпогексил- карбодиимида. Эту смесь оставл ют дл  перемешивани  при в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердые вещества фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира и фильтруют под слоем азота с образованием 15,4 г (98%) целевого промежуточного продукта .
В. Ы-Гептаноил-П-гамма-глутамил-ГЛИЦШ1-ГЛИЦИН
К 2,0 г (3,07 ммоль) сложного ок- сисукцинимидного эфира N-гептаноил- -D-гамма-глутамил(альфа-бензиловый эфир)-глицина в 100 мл диоксана добавл ют 446 мг (5,95 ммоль) глицина и 0,55 мл (3,9 ммоль) триэтиламина в 10 мл воды. Полученную реакционную смесь оставл ют дл  перемешивани  при комнатной температуре в течение 13 ч. Этот раствор выливают в 100 мл этилацетата, после чего органический слой промывают 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, водой и раствором рассола. Органический слой отдел ют, высушивают над сульфатом магни  и концентрируют до сухого состо ни . Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира и фильтруют под слоем азота с образованием 1,7 г белого твердого вещества . 1,5 г твердого вещества в 75 мл метанола, содержащего 200 мг 10%-ной гидроокиси паллади  на древесном угле , встр хивают в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов на 1 кв.дюйм в течение 3 ч. Катализатор фильтруют, фильтрат концентрируют в услови х вакуума. Остаток раствор ют в воде и лиофилизируют с образованием 1,12 г (выход 90%) целевого продукта. Соединение охарактеризовано с помощью ЯМР-спектроскопии.
Пример 3. Ы-Гептанол-П-гам- ма-глутамил-глицил-В-серии
(RT - СНз(СНг) j; Кг - Н и Rj - -NHCH(CH,OH)).
5
Использу  в качестве исхойньтх пдуктов 2,0 г (3,98 ммоль) сложного оксисукцинамидного эфира N-гепта- ноил-D-гамма-глутамил(альфа-бензил вый эфир)-глицина, 780 мг (4,02 ммо О-бензил-О-серина и 0,556 мл (4,02 ммоль) триэтиламина при выпонении процедуры, описанной в примере ЗВ, получают 902 мг (выход 76%) целевого продукта, т.пл. 130-132 0 Соединение охарактеризовано с помощью ЯМР-спектроскопии.
Пример 4. К-Гептаноил-О- -гамма-глутамил-глицил-В-альфаамин масл на  кислота (R, - CH.(CH)j;
ВЦ - Н и RJ --NHCH(CHjCH3)COjH) .
Повтор ют процедуру, описанную примере ЗВ, сиспользованием в качестве исходных продуктов 2,0 г (3,98 ммоль) сложного N-гептаноил- -D-гамма-глутамил(альфа-бензиловый эфир)-глицилоксисукцинамиднога эфира , 400 мг (4,02 ммоль). D-альфа- -аминомасл ной кислоты и 0,556 мл (4,02 ммоль) триэтиламина, в резултате чего получено 632 мг (выход 57%) целевого продукта, т.пл. 140- 141 С. Соединение охарактеризовано с помощью ЯМР-спектроскопии.
Пример 5. Ы-Гептаноил-О- -гамма-глутамил-глицил-3-аминопро- пионова  кислота (R , - CH3(CH2)j , R - Н и R 3- -NH(CH,),CO,H).
При выполнении процедуры, опи- сануой в примере ЗВ, с использованем в качестве исходных продуктов 1,5 г (3,0 ммоль) сложного оксисукцинамидного эфира М-гептаноил-В-га ма-глут.амил (альфабензиловый эфир)- -глицина, 350 мг (3,9 ммоль) 3-ами пропионовой кислоты и 0,55 мл (3,9 ммоль) триэтиламина, получено 500 мг (выход 43%) целевого продук та, т.пл. 135-138°С. Соединение охрактеризовано с помощью ЯМР-спектрскопии .
Пример 6. Ы-Гептанонл-П- -г.амма-глутамил-глицил-4-аминомас- л на  кислота (R ,- CH,(CH)5i R, - Н и R J - -NH(COj) ) .
Повтор ют процедуру, описанную в примере 6, при замене -З-аминопро пионовой кислоты на 410 мг (4,0 ммо 4-аминомасл ной кислоты, в результате чего получено 600 мг (выход 50%) целевого продукта, т.пл. 140- . Соединение охарактеризовано с помощью ЯМР-спектроскопии.
0
П р и к е р 7. К-Гептаноил-О- -гамма глутамил-глицил-5-амин( пента- нова  кислота (R , - CH3(CH,)j-, К, - Н и R J - -НН(СН,)/СОгН) .
В результате замены 3-аминомасл - ной кислоты 470 мг (4,0 ммоль) 5-ами- нопентановой кислоты и выполнени  процедуры, описанной в примере 6,получено 520 мг (выход 42%) целевого продукта, т.пл. 122-124 0. Соедине- . ние охарактеризовано с помощью ЯМР-спектроскопии.
Пример 8. Н-Гептаноил-О- 5 -гамгма-глутамил-глицил-6-аминогекса- нова  кислота (R, - CHj(CH)fi Rj-H и Rj - -NH(CH,)).
Снова повтор ют процедуру, описанную в примере 6, с заменой 3-амино- 0 масл ной кислоты 530 мг (4,0 ммоль) . 6аминогексановой кислоты, в результате чего получено 520 мг (выход 40%) целевого продукта в виде белой , пены. Соединение охарактеризовано с помощью ЯМР-спектроскопии.
Проведены биологические исследовани  соединений, полученных предлагаемым способом, и соединений сравнени  на мышах Balb С, зараженных Kleb- siella, вызывающих пневмонию. Результаты прив едены в таблице, где указан метод введени  испытуемых соединений , процент выживани , т.е. процент животных, выживших при введении испытуемых соединений, и плацебо, т.е. процент животных, выживших в случае, когда проперат не вводилс .
5
0
5
Испытуемые соединени  вводились за 24 ч в указанных дозах перед заражением и в указанных дозах во врем  заражени . Испытани  проводились в сравнении с известным соединением FK-156. Что касаетс  токсичности,то в испытуемьВс дозах предлагаемые соединени  не про вл ли таковой, их
можно отнести.к категории малотоксичных соединений.
Проведенные испытани  показали, что предлагаемые соединени  малотоксичны и обладают более высокой иммуностимулирующей и антиинфекционной активностью, повыша  выживаемость мьшей Balb С Klebsiella, вызывающей пневмонию.
55

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  пептидов общей формулы
    9
    D /COOH
    CH t
    I
    0
    и
    (CH7)7CONHCHC-R3 .
    де R - C,-Cj-алкил R - водород;
    R. - остаток аминокислоты формулы
    . О
    -I H-CH-CCH VCOOH I
    X
    где X - водород, С, кил или оксиметил , п 0...4, целое число,
    тличающийс  тем, что
    оединение общей формулы
    R.CONH /СООЯц О
    5(pH2)2CONHCHC-OH
    R,
    где К и R имеют указанные значени ;
    R - бензил,
    10 в виде сукцинимидного эфира подвергают дегидратирующему взаимодействию с соединением формулы
    15
    D H2NCH-(CH)nCOOH
    X
    где X и п имеют указанные значени , с последующим в случае необходимости избирательным удалением защитных групп путем гидрогенолиза над окисью паллади .
    RjCONH D COjRij
    L (CHi )2CONHCHCOR3 RI
SU864028527A 1985-11-25 1986-11-24 Способ получени пептидов SU1507212A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8502351 1985-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1507212A3 true SU1507212A3 (ru) 1989-09-07

Family

ID=22188957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028527A SU1507212A3 (ru) 1985-11-25 1986-11-24 Способ получени пептидов

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0227306B1 (ru)
JP (1) JPS62149652A (ru)
AT (1) ATE46347T1 (ru)
DD (2) DD286363A5 (ru)
DE (1) DE3665593D1 (ru)
GR (1) GR3000215T3 (ru)
IE (1) IE59116B1 (ru)
SU (1) SU1507212A3 (ru)
ZA (1) ZA868873B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988001612A1 (en) * 1986-08-27 1988-03-10 Pfizer Inc. Processes and intermediates for n-(s-3-alkyl-heptanoyl)-d-gamma-glutamyl-glycyl-d-alanine
WO1988001613A1 (en) * 1986-08-27 1988-03-10 Pfizer Inc. Crystalline n-(s-3-methylheptanoyl)-d-gamma-glutamyl-glycyl-d-alanine, and processes and intermediates therefor
JPH0621170U (ja) * 1992-04-21 1994-03-18 多治見無線電機株式会社 電気コネクタ
DE19712633A1 (de) * 1997-03-26 1998-10-08 Laves Arzneimittel Verwendung von gamma-Aminobuttersäure als Interleukinbildungsstimulans

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156252C (da) * 1979-07-31 1989-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af di-, tri- eller tetrapeptidderivater eller salte deraf

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Шредер Э., Любке К. Пептиды, ч. I. - М., Мир, 1967, с. 116. *

Also Published As

Publication number Publication date
DD280764A5 (de) 1990-07-18
EP0227306B1 (en) 1989-09-13
ATE46347T1 (de) 1989-09-15
IE59116B1 (en) 1994-01-12
EP0227306A2 (en) 1987-07-01
ZA868873B (en) 1988-07-27
DE3665593D1 (en) 1989-10-19
JPS62149652A (ja) 1987-07-03
DD286363A5 (de) 1991-01-24
EP0227306A3 (en) 1988-09-07
JPH0529348B2 (ru) 1993-04-30
IE863088L (en) 1987-05-25
GR3000215T3 (en) 1990-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4565653A (en) Acyltripeptide immunostimulants
JP3358827B2 (ja) Ｎ−アシル−ｓ−（２−ヒドロキシアルキル）システイン
EP0090341B1 (de) Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
FR2575753A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0253190B1 (en) Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FR2609289A1 (fr) Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
FR2663336A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0260118A1 (en) Selective amidination of diamines
RU2107691C1 (ru) Пептид и способ его получения
SU1507212A3 (ru) Способ получени пептидов
US4087520A (en) Lowering blood pressure with new L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides
Williams et al. Asymmetric Synthesis of. gamma.-D-and-L-Glutamyl-L-meso-diaminopimelic Acid Dipeptide
JPH10500123A (ja) アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法
JPH06122698A (ja) ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体
US5061787A (en) Novel spergualin-related compounds and compositions
US4767743A (en) Peptide immunostimulants
KR100336139B1 (ko) 신규의펩티드활성물질및그의제조방법
JP2868560B2 (ja) 医薬作用を有するプリン誘導体
EP0454302A2 (en) Tuftsin derivatives
JPH078853B2 (ja) ドーパミン誘導体の製法
Holzapfel, Cedric W.*, Koekemoer, Johannes M.** & Van Dyk Isolation, structure, and synthesis of viridic acid, a new tetrapeptide mycotoxin of Penicillium viridicatum Westling
SU1051062A1 (ru) Способ получени ариламидов @ -защищенных аминокислот и пептидов
JPH02247159A (ja) サイモペンチンのレトロ逆転類似体
KR900000871B1 (ko) 페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법
Patt et al. synthesis of Enantiomerically Pure amino acids containing a 2-Amino-4-thiazolyl side chain