KR900000871B1 - 페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법 - Google Patents
페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR900000871B1 KR900000871B1 KR1019860007059A KR860007059A KR900000871B1 KR 900000871 B1 KR900000871 B1 KR 900000871B1 KR 1019860007059 A KR1019860007059 A KR 1019860007059A KR 860007059 A KR860007059 A KR 860007059A KR 900000871 B1 KR900000871 B1 KR 900000871B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- solution
- guanidinophenyl
- formula
- water
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 페닐렌기를 가지는 신규 스페르구알린계 화합물 및 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법을 스페르구알린계 화합물의 대규모 생산에 유용한다.
스페르구알린은 간균 속의 스페르구알린계-생산 미생물의 배양 여액으로부터 본 발명자에 의해 분리된 화합물이다. 스페르구알린의 구조는 다음과 같다.
스페르구알린은 그람-양성 및 그람-음성 미생물의 성장을 저지시키는 효과를 갖는다. 이것을 또한 쥐백형병 L-1210, 쥐 백혈병 EL-4, 에를리히암 및 육종 180(S-180)의 치유실험에서 괄목할만한 치료 및 수명연장 효과를 나타내었으며 항암제로서의 사용가능성을 갖는다(일본국 특허 제48957/1982). 스페르구알린은 합성기술로도 얻어질 수 있음이 보고되었다[더 저널 오브 안티비오틱스, 34, 1625/(1981)].
분자내에 헤미아세탈 구조를 가지는 스페르구알린은 수용액 내에서 불안정하다. 그래서 수용액내에서 안정하며 높은 활성을 나타내는 스페르구알린계 화합물을 얻기 위하여 다양한 연구들이 행해져 왔다. 식[III]으로 나타내지는 페닐렌기를 갖는 스페르구알린계 화합물은 수용액네에서 안정하고 높은 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다.(일본특허 명세서 제038615/1984).
상기식에서 R1은 수소원자 또는 저급 히드록시 알킬기이고 ; n은 3-5의 정수이다.
통상적으로, 페닐렌기를 가지는 이들 스페르구알린계 화합물은 일반식 [IV]의 1, 5-이보호(diprotected)- 1, 5, 10-트리아자데칸으로부터 합성된다.
상기식에서 X1과 X2는 같거나 다를 수 있으며 아미노 보호기를 나타낸다.
그러나, 식[IV]의 화합물은 상업적 적업에 사용하기가 적당하지 않으며 그 이유는 이들의 합성은 여러 아미노 보호기의 사용을 필요로 하고 여러 반응단계들을 포함하기 때문이다.
식[III]으로 나타내지는 페닐렌기를 갖는 스페르구알린계 화합물의 대량생산은 식[III] 내에 존재하는 스페르미딘(1, 5, 10-트리아자데칸)의 N10에 있는 1차 아민을 선택적으로 아실화하는 간단한 방법이 개발된다면 효율적으로 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상시 스페르구알린계 화합물의 대량생산에 적당한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 식[I]로 나타내지는 페닐렌기를 갖는 스페르구알린계 화합물 및 그 염의 제조방법에 관한 것이며, 이 방법은 일반식 [II]의 화합물 또는 그 염을 환원시키는 것으로 구성된다.
상기식에서 R은 수소원자, 저급히드록시 알킬기 또는 저급알콕시기이고 n은 3-5의 정수이다.
상기식에서 R와 n은 앞에서 규정된 바와 같다.
일반식 [I]의 스페르구알린계 화합물은 식[II]의 니틀린 화합물로부터 식[II]내의 산아미드에 영향주지 않는 임의의 공지 방응을 사용하여 -CN을 -CH2NH2로 환원시키는 것에 의해 합성될 수 있다.바람직한 방법으로는 라니니켈 촉매를 사용하는 촉매 환원 중 한 방법과 염화코발트 또는 니켈클로라이드와 같은 전이금속염의 존재하에 소디움 보로하이드라이드로 환우너을 시키는 것 중 한 방법이 포함된다[테트라히드론 레터스, 52,4555(1969)].
일반식[I] 속의 R은 수소원자를 제외한 치환기이며, 화합물의 입체적 배열은 S-, R- 및 SR- 형의 어느 것일 수도 있다. 일반식 [I]의 화합물의 대표적 예가 그들의 구조 및 명칭과 함께 표1에 실려있다.
[표 1]
일반식[I]의 화합물들은 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 염-형성 산은 무기산이거나 유기산일 수 있다. 사용할 수 있는 산에 대한 특별한 제한은 없으나, 취급의 용이함으로 인해 염산이 바림직하다.
식[I] 화합물의 대표적 예의 염산 부가염의 IR흡수 스펙트롬(KBr정제로서 측정), 양성자 NMR 스펙트롬(TMS를 비교물질로 사용하여 d-MeOH 내에서 측정) 및 비선광도가 표2에 나와있다.
[표 2]
식[II]의 개시화합물은 신규한 것이며 이하에 설명되는 방법 중 어는 것에 의해서도 합성될 수 있다. 한 방법은 일반식 [V]의 화합물 또는 그 반응성 유도체와 식[VI]의 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-디아민과의 축합이다.
상기삭에서 R와 n은 식[I]에 대해 규정된 바와 같다 :
H2N(CH2)4NH(CH2)2CN [VI]
R이 수소원자 또는 저급히드록시알킬기인 일반식 [II]의 화합물 ; 식[Ila]의 화합물 또는 그 염을 합성하는 또 다른 방법은 일반식[VII]의 화합물 또는 그 반응성 유도체와 일반식[VIII]의 화합물과의 축합이다.
상기식에서 R1은 수소원자 또는 저급히드록시알킬기이고 ; n은 3-5의 정수이다.
상기식에서 n은 앞에서 규정된 바와 같다.
상기식에서 R1은 앞에서 규정된 바와 같다.
일반식 [VI]의 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-디아민은 1, 4-디아민부탄과 아크릴로니트릴을 축합하는 것에 의해 저단가로 용이하게 얻어진다. [저널 오브 메디칼 케미스트리, 2,710(1964)]. 일반식 [ II]의 니트릴 화합물은 1차 아민을 선택적으로 아실화하는 것에 의해 식[VI]의 디아민으로부터 합성될 수 있으며, 본 발명자는 상기 니트릴 화합물을 환원시키는 것에 의해 페닐렌기를 갖는 스페르구알린계 화합물을 합성하는 방법을 성취하였다.
일반식[II]속의 R이 수소원자가 아닌 치환기이면, 이 화합물의 입체배열은 S-, R- 및 SR- 형의 어느 것일 수도 있다. 일반식[II]의 화합물의 대표적 예가 그들의 구조 및 명칭과 함께 표3에 실려있다.
[표 3]
일반식[II]의 화합물들은 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 염-형성 산은 무기산이나 유기산일 수 있다. 사용할 수 있는 산에 대한 특별한 제한은 없으나, 취급의 용이함으로 인해 염산이 바람직하다.
식[II]의 화합물의 대표적 예의 염산 부가물의 IR흡수스펙트럼(KBr 정제로서 측정), 양성자 NMR 스팩트롬(TDS를 비교물질로 사용하여 d-MeOH내에서 측정) 및 비선광도가 표4에 나와있다.
[표 4]
식[II]의 개시화합물을 합성하는 첫 번째 방법에 있어서, 일반식[V]의 화합물은 펩티드 결합의 형성에 사용되는 임의의 통상적 방법에 의해 식[VI]의 화합물과 축합되어 질 수 있다.. 실례가 되는 방법으로는 디시 클로핵실카보디이미드 또는 1-에틸-8-3(3-디메틸아미노프로필)-카보디아미드를 사용하는 카보디아미드법 ; 히드라지드로부터 출발하는 아지드법 ; 혼합산 무수물법 ; 치환되거나 치환지되 않는 페닐에스테르 또는 히드록시숙시닐 이미드 에스테르를 사용한 활성에스테르법 ; 및 N-아실화합물법이 포함된다. 축합 용매는 펩티드 겹합의 형성에 통상적으로 사용되는 것들 중에서 선택할 수 있다. 일반식 [V]의 화합물은 전형적으로 산과의 염으로서 사용되기 때문에 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 이미드가 그러한 염을 용해하는 능력을 고려하여 바람직하게 사용된다.
식 [VI]의 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-디아민이 식[V]의 화합물과 함께 축합될 때, 산 예컨대 염산은 등몰량으로 첨가하여 식 [VI] 속의 2차 아민만이 염형태로 전환되게 할 수 있으며, 이렇게 하는 것은 1차 아민의 선택적 아실화를 가능케한다. 1차 아민의 선택적 아실화는 또한 초과량(1.2-2몰당량)의 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-디아민을 사용하여 결과될 수 있다. 축합 반응은 등몰량의 식 [V] 및 [VI]의 화합물을 사용하여 진행되나, 높은 수율을 얻기 위해서는 식[VI]의 화합물을 바람직하게 초과량으로 가한다.
식[V]의 화합물은 신규한 것이며 다음 방법으로 합성되어질 수 있다. 일반식 [VII]의 화합물을 사용하여 카르복실기가 적당한 보호기에 의해 보호된 글리신 또는 세린과 같은 화합물과 축합시키고, 이어서, 카르복실-보호기를 통상적으로 게저한다.
상기식에서 n은 3-5의 정수이다. 축합 반응은 펩티드 결합의 형성에 통상적으로 사용되는 상기 언급한 방법 중의 어는 것에 의해서도 수행될 수 있다.
R이 저급 알콕시기인 일반식 [V] 화합물 또는 일반식 [Va] 화합물은 다음 방법으로 합성되어질 수 있다.
상기식에서 R2는 저급알콕시기이고 n은 3-5의 정수이다. 식[VII]화합물을 에스테르화하고 이어서 암모니아로 처리하고 ; 결과된 아미드에 글리옥실산을 결합시켜 식[IX]로 나타내지는 화합물을 형성하게 한다. 저급 알칸올을 산촉매 존재하에 식[IX]의 화합물에 작용하게 야기시켜 0-알킬화 및 에스테르화를 일으키고 계속해서 이 에스테르를 알칼리로 가수분해한다.
상기식에서 n은 3-5의 정수이다.
식[II]의 개시화합물을 합성하는 두 번째 방법에서, 첫 번째 방법에서 사용된 축합 반응과 관련하여 설명된 것과 같은 방법으로 식[VII]화합물을 식[VIII]의 화합물과 축합시킬 수 있다. 축합전에, 식[VIII]화합물을 단지 2차 아민만이 염형태로 전환되도록 처리할 수 있으며, 이것은 1차 아민의 선택적 아실화를 가능케한다. 1차 아민의 선택적 아실화는 식[VIII]의 화합물을 초과량(1.2-2몰 당량)으로 사용하는 것으로 또한 이루어질 수 있다.
식[VIII]의 화합물을 신규한 것이며 다음 방법으로 합성되어질 수 있다. 적당한 보호기에 의해 아미노기가 보호된 글리신 또는 세린 같은 화합물을 식[VI]의 N-2-시아노에틸-부탄-1, 4-디아민과 축합시키고, 이어서, 아미노보호기를 통상적 방법으로 제거한다. 축합인저에, N-2-시아노에틸-부탄-1, 4-디아민을 단지 2차 아민만이 염형태로 전환되도록 처리할 수 있으며, 이것은 1차 아민의 선택적 아실화를 가능케한다. 1차 아민의 선택적 아실화는 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-디아민을 초과량(1.2-2몰 당량)으로 사용하여 또한 초래될 수 있다.
[실시예]
다음의 실시예들은 본 발명을 더 예시하기 위하여 주어지는 것이며 발명을 제한하는 의미로 받아들여져셔는 아니된다.
[실시예 1]
10-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-글리실}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드 21.71g(45.8mmol)의 8-{N-[4-(4-구아니디노페닐-글리실}-1-시아노-3.8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 메탄올 70ml 속에 녹이고 용액을 암모니아 기체로 포화시켰다. 라니니켈(30g)을 첨가하고, 혼합물을 45℃의 수소기류(15kg/㎠)내에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고 용매를 증류하였다. 얻어진 고체 잔자를 물 500ml 속에 녹였다. 용액을 2N HCl로 중화하고 물 1,000 ml로 희석하였다. 300ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)로 채워진 칼럼상에 희석물을 부하하고, 물(1,000ml)로 씻은 후, 칼럼을 0.2-0.3M NaCl로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 건조상태까지 진공증발시켰다. 이 고체 잔사에 메탄올을 첨가하고 불용성 NaCl을 여과해 보렸다. 이 과정들을 2번 반복하고 결과 여액을 1,000ml의 Sephadex LH-20으로 채워진 칼럼 상에 부하하고 메탄올로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축시켰다. 얻어진 고체잔사(13.55g)를 메틴올-에탄올(1:4)로 결정화하여 10.81g(수율 45.8%)의 10-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-글리실} -1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드를 얻었다.
[실시예 2]
10-{N-[6-(4-구아니디노페닐)헥사노일]-글리실}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드 69.4mg(0.138mmol) 8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)헥사노일]-글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드와 49.3mg (0.207mmol)의 염화코발트(CoCl2.6H2O)의 혼합물을 에탄올 3ml 속에 녹였다. 얼음으로 냉각된 용액에, 104.4mg(2.76mmil)의 소디윰 보로하이드라이드를 서서히 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물(10ml)을 첨가한 후에 2NHCl로 용액을 산성으로 만들어 흑색 침전물을 녹였다. 그 다음에, 2N NaOH로 용액의 pH를 7.0으로 조정하였다. 용매를 증류해내고 얻어진 고체잔사를 메탄올로 추출하였다. 추출물에서 메탄올을 증류시키고, 고체잔사를 물 300ml에 녹였다. 얻어진 용액을 25ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)로 채워진 칼럼상에 부하하고, 칼럼을 물(250ml)와 1M NaCl(250ml)로 기울기 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 건조상태까지 진공증발시켰다. 이들 과정들은 2번 반복하고 얻어진 여액을 150ml의 Sephadex LH-20으로 채워진 칼럼상에 부하하고 메탄올로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축하였다. 얻어진 고체잔사(32.1mg)를 에탄올로 결정화하여 28.4mg(수율 37.8%)의 10-{N-[6-(4-구아니디노페닐)헥사노일]-글리실}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드를 얻었다.
[실시예 3]
10-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-L-세릴}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드 185.4g(368mmol)의 8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-L-세릴}-1-시아노-3.8-디아자데칸 디히드로클로라이드를 메탄올 400ml 속에 녹이고 용액을 암모니아 기체로 포화시켰다. 라니니켈(70g)을 첨가한 후에, 포화용액을 40℃ 수소기류(12kg/㎠))내에서 밤새교반하였다.촉매를 여과해 버리고 용매를 여액으로부터 증류해내었다. 얻어진 고체 잔사를 500ml의 물에 녹이고 2N HCl로 용액을 pH를 7.0으로 조정하였다. pH조정된 용액을 물 5,000ml로 희석하고 2.5×103ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)으로 채워진 칼럼상에 부하하였다. 물(5,000ml)로 씻은 후에 0.3-0.4M NaCl로 칼럼을 용출시켰다. 활성분액들을 모아 부피 35×103ml로 만들고 물로 4배 희석하였다. 희석된 용액을 1.500ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)로 채워진 칼럼상에 부하하고 0.8M NaCl로 용출하였다. 활성분액들을 모아 5,000ml부피로 만들고 건조상태까지 진공증발시켰다. 얻어진 고체잔사를 메탄올과 혼합하고 불용성 NaCl로 여과해 버렸다. 이들 과정들을 2번 반복하고 얻어진 여액을 12×103ml의 Sephadex LH-20으로 채워진 칼럼상에 부하하고 메탄올로 용출하였다 활성분액들을 모으고 진공농축하였다. 얻어진 고체잔사를 메탄올-에탄올(1 : 4)로 결정화하여 115.44g(57.6%수율)의 10-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-L-세릴}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드를 얻었다.
[실시예 4]
10-{N-[6-(4-구아니디노페닐)헥사노일]-L-세릴}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드 106.6mg(0.206mmol) 8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)헥사노일]-L-세릴}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드와 73.5mg (0.309mmol)의 염화코발트(CoCl2.6H2O)의 혼합물을 메탄올(3ml)에 녹였다. 얼음으로 냉각된 용액에, 155.9mg(4.12mmil)의 소디움 보로하이드라이드를 서서히 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 10ml의 물을 첨가한 다음, 2N HCl로 산성화시켜 흑색 침전물을 녹였다. 그 다음에, 2N NaOH로 용액의 pH를 7.0으로 조정하고. 용매를 증류해내었다. 얻어진 고체잔사를 메탄올로 추출하였다. 메탄올을 추출물에서 증류해 버리고, 고체잔사를 물 300ml에 녹였다. 이 용액을 25ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)으로 채워진 칼럼상에 부하하고, 물(300ml)로 씻은 후 물물(300ml)와 1M NaCl(300ml)로 칼럼을 기울기 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 건조상태까지 진공증발시켰다. 메탄올을 잔사에 첨가하고 불용성 NaCl을 여과해 버렸다. 이들 과정들은 2번 반복하고 얻어진 여액을 150ml의 Sephadex LH-20으로 채워진 칼럼상에 부하하고 메탄올로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축하여 42.8mg의 고체잔사를 얻었다. 잔사를 메탄올로 결정화하여 40.35mg(35.1%수율)의 10-{N-[6-(4-구아니디노페닐)헥사노일]-L-세릴}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드를 얻었다.
[실시예 5]
10-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노]-α-메톡시글리실}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드 508mg의 8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-α-메톡시글리실}-1-시아노-3.8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 메탄올 (20ml)에 녹이고 암모니아 기체로 포화시켰다. 라니금속(200mg)을 첨가한 후, 용액을 실온의 수소기류(9kg/㎠))내에서 밤새 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과해 버리고 용매를 증류시켜 내었다. 물(10ml)를 고체 잔사에 더하고 용액의 pH를 2N HCl로 7.0으로 조정하였다. pH조정한 용액을 100ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)으로 채운 칼럼에 부하하고 물(100ml)로 씻은 후, 칼럼을 물(300ml)와 1M NaCl(300ml)로 기울기 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축시켰다. 메탄올을 고체잔사에 가하고 불용성 NaCl을 여과해 버렸다. 이 과정들을 2번 반복하고 얻어진 여액을 200ml의 Sephadex LH-20으로 채운 칼럼상에 부하하고 메틴올로 용출시켰다 활성분액들을 모으고 진공농축하여 342mg(62.1%의 수율)의 10-{N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일] -α -메톡시글리실}-1, 5, 10-트리아자데칸 트리히드로클로라이드를 얻었다.
[참고 실시예 1]
8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 합성.
14.73g(57.2mmol)의 4-(4-구아니디노페닐)부티르산 히드로클로라이드와 7.90g(68.6mmol)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 75ml의 디메틸포름아미드에 녹였다. 얼음으로 냉각한 용액에, 75ml의 디메틸포름아미드내 14.15g(68.6mmol)의 디시클로헥실 카보디이미드를 적가하였다.
그 다음에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 침전되는 디시클로헥실 우레아를 여과해 버렸다. 여액을 디메틸포름아미드 75ml 내 12.81g(64.6mmol)의 8-(N-글리실)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 모노히드로클로라이드의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류해 내고 고체잔사를 1,000ml의 물에 녹였다. 이 용액을 300ml의 CM-Sephadex C-25(Na형) (파마시아 화인 케미칼스)으로 채운 칼럼상에 부하하였다. 활성분액들을 모으고 건조상태까지 진공증발시켰다. 고체잔사에 메탄올을 가하고 불용성 NaCl을 여과해 버렸다. 이 과정들은 2번 반복하였다. 얻어진 여액을 1,000ml의 Sephadex LH-20(파마시아 화인 캐미칼스)으로 채운 칼럼상에 부하하고 메탄올로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농측하여 21.78g의 시럽 8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 수율 80.2%로 얻었다.
[참고 실시예2]
8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 합성.
25.24g(80.2mmol)의 4-(4-구아니디노페닐)부타노일]글리실 히드로클로라이드와 11.1g(96.2mmol)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 100ml의 디메틸포름아미드에 녹였다. 얼음으로 냉각한 용액에, 디메틸포름아미드 100ml 내 19.9g (96.2mmol)의 디시클로헥실 카보디이미드를 적가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 침전되는 디시클로헥실 우레아를 여과해 버렸다. 여액을 디메틸포름아미드 80ml 내 17.0g(120.3mmol)의 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-다이민의 용액에 적가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 여과해 버리고 고체잔사를 0.5M NaCl 500ml에 녹였다. 얻어진 용액을 0.5M NaCl로 조정된 2,500ml의 Diaion HP-200(미쯔비시 캐미칼 인더스트리스사)으로 채워진 칼럼상에 부하하였다. 8,000ml의 0.5M NaCl, 3,000ml의 0.25M NaCl 및 1×104ml의 물로 칼럼을 씻고, 2×104ml의 물-에탄올(9 : 1)과 2×104ml의 물-에탄올(8 : 2)로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농측시켜 25.74g의 시럽 8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 수율 67.7%로 얻었다.
[참소실시예 3]
8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)-헥사노일]글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 합성.
109g(0.38mmol)의 6-(4-구아니디노페닐)카프론산 히드로클로라이드와 52.5g(0.46mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 1ml의 디메틸포름아미드에 녹였다. 얼음으로 냉각한 용액에, 디메틸포름아미드 1ml 내 94.9g(0.46mmol)의 디시클로헥실 카보디이미드를 적가하였다.
그 다음에 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 1ml의 디메틸 포름아미드내 124.7mg(0.46mmol)의 8-(N-글리실)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 용액을 0.142ml(1.01(mmol)의 트리에틸아민과 혼합한 후에 교반된 혼합물을 여기에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전되는 디시클로헥실 우레아를 여과해 보리고 20ml의 물을 여액에 가했다. 용액을 1N HCl로 중화하고 물로 희석하여 300ml부피로 만들었다. 희석된 용액을 25ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)으로 채워진 칼럼상에 부하하고, 250ml의 물로 씻고 250ml의 물과 250ml의 0.5M NaCl로 기울기 용출시켰다. 활성분액을 모으고 건조상태까지 진공증발시키고 고체잔사를 메탄올로 추출하였다. 메탄올을 추출액에서 여과해 버리고 고체잔사를 0.5M NaCl속에 녹였다. 용액을 0.5M NaCl로 조정된 25ml의 Diaion SP 207(미쯔비시 캐미칼 인더스트리스사)로 채워진 칼럼상에 부하하였다. 0.5M NaCl 150ml로 칼럼을 씻고 물 300ml와 메탄올 200ml로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축시켜 69.4g의 시럽 8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)-헥사노일]글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 36.3% 수율로 얻었다.
[참고실시예 4]
8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-L-세릴}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 합성.
107.5g(417mmol)의 4-(4-구아니디노페닐)부티르산히드로클로라이드와 57.5g(500mmol)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 500ml의 디메틸포름아미드에 녹였다. 얼음으로 냉각한 용액에 디메틸포름아미드 500ml 내 103.2g(500mmol)의 디시클로헥실 카보디이미드를 적가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 침전되는 디클로헥실우레아를 여과헤 버리고 디메틸포름아미드 400ml 내 150.6g (500mmol)의 8-(N-L-세릴)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 용액을 140.5ml(1mmol)의 트리에틸아민과 혼합한 후에 여기에 여액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류해내고 얻어진 고체잔사를 5,000ml의 물에 녹였다. 이 용액을 3,000ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)으로 채워진 칼럼상에 부하하고, 물(5,000ml) 물로 씻은 후 칼럼을 0.2-0.3M NaCl (1,500ml)로 용출시켰다. 활성분액을 모으고 건조상태까지 진공증발시켰다. 메탄올을 고체잔사에 가하고 불용성 NaCl을 여과해 버렸다. 이 과정들을 2번 반복하였다. 얻어진 여액을 12×10-3ml의 Sephadex LH-20으로 채워진 칼럼상에 부하하고 메탄올로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농측시켜 185.4g의 시럽 8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-L-세릴}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 88.2% 수율로 얻었다.
[참고 실시예5]
8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)-헥사노일]-L-세릴}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 합성.
114g(0.41mmol)의 6-(4-구아니디노페닐)카프론산 히드로클로라이드와 55.2mg(0.46mmol)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 디메틸포름아미드(1ml)에 녹였다. 얼음-냉각된 용액에, 디메틸포름아미드 1ml 내 123.8g(0.60mmol)의 디시클로헥실 카보디이미드를 적가하고 혼합물을 7시간 동안 교반하였다.
디메틸 포름아미드 1ml내 182.6mg(0.80mmol)의 8-(N-L-세릴)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 용액에 교반된 혼합물을 적가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전되는 디시클로헥실 우레아를 여과해 버리고 물 20ml와 혼합하였다. 혼합물 1N HCl로 중화하고 300ml의 물로 희석하여 300ml부피로 만들었다. 희석물을 25ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)으로 채운 칼럼상에 부하하고, 물(250 ml)로 씻은 후, 칼럼을 물(250ml)와 0.5M NaCl(250ml)로 기울기 용출시켰다. 활성분액을 모으고 건조상태까지 진공증발시키고 고체잔사를 메탄올로 추출하였다.
메탄올을 추출액에서 여과해 버리고 고체잔사를 0.5M NaCl속에 녹이고 이 용액을 0.5M NaCl로 조정된 25ml의 Diaion SP 207로 채워진 칼럼상에 부하하였다.
150ml의 물과 150ml의 0.5M NaCl로 씻은후 칼럼을 물 150ml의 물과 150ml의 메탄올로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축하여 106.6mg의 시럽 8-{N-[6-(4-구아니디노페닐)-헥사노일]-L-세릴}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 51.5% 수율로 얻었다.
[참고실시예 6]
8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-α-메톡시글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드의 합성.
11.03g(32.0mmol)의 4-(4-구아니디노페닐)-부타노일-α-메톡시글리실 히드로클로라이드와 5.50g(48.0mmol)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 50ml의 디메틸포름아미드에 녹였다. 이 용액에, 디메틸포름아미드 50ml내 10.09g(48mmol)의 디시클로헥실카보디이미드를 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전되는 디시클로헥실우레아를 증류해 버리고 여액을 디메틸포름아미드 50ml내 6.80g (48.0mmol)의 N-2-시아노-에틸부탄-1,4-디아민의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공농축하고 얻어진 고체잔사를 물 500ml에 녹였다. 이 용액을 500ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)로 채운 칼럼상에 부하하고, 물(2000ml)물 싯은 후, 칼럼을 1,500ml의 물과 1,500ml의 1M NaCl로 기울기 용출시켰다 활성분액들을 모으고 진공농축시켰다. 고체잔사를 메탄올을 추출하고 고체잔사를 20ml의 물에 녹였다. 용액을 500ml의 Diaion SP 207로 채운 칼럼상에 부하하고 물(1,500ml)로 씻은 후, 칼럼을 메탄올 (9 : 1)로 용출시켰다.
활성분액들을 모으고 진공농축하여 8.39g의 시럽 8-{N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-α-메톡시글리실}-1-시아노-3, 8-디아자옥탄 디히드로클로라이드를 수율 52.0%로 얻었다.
[참고실시예 7]
8-(N-글리실)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄모노히드로클로라이드의 합성
231.1g(1.1몰)의 카보벤즈옥시글리신과 139.3g(1.12몰)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 700ml의 디옥산에 녹였다. 얼음-냉각된 용액에 400ml 디옥산 내 249.7g(1.12몰)의 디시클로헥실카보디이미드를 적가하엿다. 그 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전되는 디시클로헥실우레아를 여과해 버리고 용매를 여액으로부터 증류해 버렸다. 고체잔사를 500ml의 에틸 아세테이트에 녹였다. 이 용액을 1,000ml 에틸아세테이트 내 233.0g(1.65몰)의 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-디아민에 적가하였다. 이 반응 용액에 2,000ml의 NaHCO3포화수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(1,000ml)로 3번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 합치고, 염화나트륨 포화수용액으로 2번 씻고 무수 Na2SO4에 건조시켰다. 용매를 증류해 버리고 얻어진 고체잔사(266.6g)을 500ml의 에탄올에 녹였다. 농축 HCl을 에탄올 용액이 산성이 될 때까지 가하였다. 침전되는 결정을 여과해 버리고 195.9g의 8-(카보벤즈옥시글리실) -1-시아노-3, 8-디아자옥탄히드로클로라이드를 얻었다. 수츌48.3% ; m.p 151-153%. 이렇게 얻어진 8-(카보벤즈옥시글리실)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄히드로클로라이드의 일부분(22.8g, 68.6mmol)을 275ml의 메탄올에 녹였다. 10% pd-C(1.5g)를 첨가한 후 용액을 수소기류내에서 2일동안 교반하였다. 촉매를 여과해 버리고 여액을 진공 농축하여 12.8g의 시럽 8-(N-글리실)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄모노히드로클로라이드를 얻었다. 이 생성물은 후속반응을 위한 개시물질로 즉시 사용할 수 있다.
[참고실시예 8]
8-(N-L-세릴)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄히드로클로라이드의 합성
598g(2.5몰)의 카보벤즈옥시-L-세릴과 317g(2.75몰)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 2,500ml의 디옥산에 녹였다. 얼음-냉각된 용액에 2,000ml 디옥산 내 576g(2.75몰)의 디시클로헥실카보디이미드를 적가하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 침전되는 디시클로헥실우레아를 여과해 버렸다. 여액을 1,000ml 디옥산내 530g(3.75몰)의 N-2-시아노에틸부탄-1, 4-디아민의 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.물(1,500ml)을 반응혼합물에 가하고 용액을 진공농축하였다. 얻어진 고체잔사에 2,500ml의 NaHCO3포화수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(1,500ml)로 6번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 합치고, 염화나트륨 포화수용액으로 2번 씻고 무수 Na2SO4에 말렸다. 용매를 증류해 버리고 얻어진 고체잔사(ca.700g)를 2,500ml의 에탄올에 녹였다. 이 용액에 HCl을 기체로 포화된 에탄올을 용액이 산성으로 변할 때까지 가하였다. 침전되는 결정을 여과해 버리고 693g의 8-(카보벤즈옥시-L-세릴)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄히드로클로라이드를 얻었다. 수율 69.5% ; m.p 151-153℃
[α]D25-4.6°(C=1, CH3OH)
앞에서 얻은 8-(카보벤즈옥시-L-세릴)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄히드로클로라이드 350g(0.88몰)을 4,000ml의 메탄올에 녹였다. 8.75g의 10% pd-C를 첨가한 후, 용액을 수소기류내에서 2일간 교반하였다. 촉매를 여과해 버리고 여액을 진공 농축하여 233g의 시럽 8-((N-L-세릴)-1-시아노-3, 8-디아자옥탄모노히드로클로라이드를 얻었다. 이 생성물은 후속반응을 위한 개시물질로 즉시 사용할 수 있다.
[참고 실시예 9]
[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]글리신히드로클로라이드의 합성
35.0g(1.1mmol)의 4-(4-구아니디노페닐) 부티르산히드로콜로라이드와 18. 8g(163mmol)의 N-히드록시숙신이미드의 혼합물을 디메틸포름아미드 150ml에 녹였다. 얼음-냉각된 용액에 100ml 디메틸포름아미드 내 33.6g(163mmol)의 디시클로헥실카보디이미드를 적가하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고 침전되는 디시클로헥실우레아를 여과해 버렸다. 여액을 200ml 디메틸포름아미드내 22.8g (163mmol)의 글리신에틸에스테르 히드로콜로라이드와 24.8ml의 트리메틸아민의 용액에 적가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류해 버리고 얻어진 고체잔사를 500ml의 물에 녹였다. 이 용액을 2,500ml의 Diaion HP-20으로 채워진 칼럼상에 부하하고 물로 씻은 후, 칼럼을 25% 메탄올 수용액으로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축하여 38.0g의 시럽 [4-(4-구아니디노페닐)부타노일]글리신에틸에스테르 히드로클로라이드를 81.5% 수율로 얻었다.
이렇게 얻은 [4-(4-구아니디노페닐)부타노일]글리신에틸에스테르 히드로클로라이드 38g(110mmol)을 400ml의 메탄올에 녹였다 .얼음-냉각된 용액에 133ml의 1N NaOH를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 7.0으로 조정하고 메탄올을 진공증류시켜 내었다. 침전물을 여과 장치로 회수하여, 22.8g의 [4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]글리신을 얻었다. 수율74% ; m.p. 257℃(분해됨)[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]글리신의 일부분(22.3g, 80mmol)을 80ml의 1N HCl에 녹이고 용액을 진공증발로 건조시켜, 25.2g의 [4-(4-구아니디노페닐)부타노일]글리신히드로클로라이드를 얻었다.
[참고 실시예 10]
N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-α-메톡시글리신 히드로클로라이드의 합성
51.6g(0.2몰)의 4-(4-구아니디노페닐)부트르산을 300ml의 메탄올에 녹이고, 2g의 Dowe×50W×4(H형)(다우 케미칼 캄파니)을 첨가한 후 용액을 5시간 동안 끓였다. 반응용액에 활성탄을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. Dowe×50W×4와 활성탄을 여과해 버리고 여액을 진공농축하여 50.69g(0.187몰)의 메틸 4-(4-구아니디노페닐)부티레이트히드로클로라이드를 93.3% 수율로 얻었다.
이렇게 얻은 메틸 4-(4-구아니디노페닐)부티레이트 히드로클로라이드 (50.69g)를 500ml의 28% 암모니아 수용액에 녹이고 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 진공농축하고 고체잔사를 200ml의 물에 녹였다. 용액을 1,000ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)로 채운 칼럼상에 부과하고, 물(5,000ml)로 씻은 후, 칼럼을 1,000ml의 Diaion SP 207로 채워진 칼럼상에 부하하고 물(1,200ml)로 씻고 칼럼을 0.5M Nacl로 용출시켰다. 활성분액들을 진공농축하고 고체잔사를 100ml의 물에 녹였다. 용액을 물-메탄올(9:1)로 용출시켰다. 황성분액들을 진공농축하여 41.94 g(0.154몰)의 4-(4-구아니디노페닐)-부탄아미드히드로클로라이드를 77.2%수율로 얻었다.
이렇게 얻은 4-(4-구아니디노페닐)-부탄아미드의 일부분(25.7g, 0.1몰)을 257ml의 대메틸포름아미드에 녹였다 이 용액에 10.1g(0.11몰)의 글리옥실산과 257ml의 아세톤을 가하고, 유욕(oil bath)(90℃)상에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류해 버리고 얻어진 고체잔사를 200ml의 물에 녹였다. 활성분액들을 모으고 잔공 농축하여 22.55g(0.0766몰)의 N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-α-히드로글리신을 수율 76.6% 수율로 얻었다.
이렇게 얻은 N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-α-히드로글리신의 일부분(22.0g, 0.748몰)을 580ml의 무수메탄올에 녹였다. 얼음-냉각된 용액에 10ml의 농축황산을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 1,500ml의 물에 가하고 혼합물을 2N NaOH로 pH 11.0으로 조정하였다. 2시간 후에 혼합물을 pH 6.5로 조정하고 진공농축하였다. 얻어진 잔사를 1,250ml의 CM-Sephadex C-25(Na형)으로 채워진 칼럼상에 부하하고 물로 용출시켰다. 활성분액들을 모으고 진공농축하여 19.33g(62.7mmol)의 N-[4-(4-구아니디노페닐)부타노일]-α-메톡시글리신을 수율 83.8%로 얻었다.
이렇게 얻은 N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-α-메톡시글리신 19.3 3g(62.7mmol)을 62.7ml의 1N HCl에 녹이고 용액을 진공농축하여 19.84g의 N-[4-(4-구아니디노페닐)-부타노일]-α-메톡시글리신히드로 클로라이드를 얻었다.
페닐렌기를 가지는 스페르구아릴계 화합물의 제조를 위한 이전 기술에서는, 스페르미딘의 선택적 아미노보호 형태를 합성하는 단계와 계속해서 보호기를 제거하는 단계가 필요하였다.
본 발명에 따라서 페닐렌기를 갖는 스페르구알계 화합물을 값싼 개시물질로부터 더 짧은 경로를 통해 합성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 페닐렌기를 갖는 스페르구알계 화합물을 제조하기 위한 경제적인 방법을 제공한다.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60186736A JPH075538B2 (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法 |
JP186736 | 1985-08-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR870002061A KR870002061A (ko) | 1987-03-28 |
KR900000871B1 true KR900000871B1 (ko) | 1990-02-17 |
Family
ID=16193747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019860007059A KR900000871B1 (ko) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | 페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0212606B1 (ko) |
JP (1) | JPH075538B2 (ko) |
KR (1) | KR900000871B1 (ko) |
CN (1) | CN1008818B (ko) |
CA (1) | CA1287841C (ko) |
DE (1) | DE3676006D1 (ko) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5942356A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Microbial Chem Res Found | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
JPS60185758A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-21 | Microbial Chem Res Found | フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法 |
-
1985
- 1985-08-27 JP JP60186736A patent/JPH075538B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-18 EP EP86111385A patent/EP0212606B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-18 DE DE8686111385T patent/DE3676006D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-25 CA CA000516739A patent/CA1287841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-26 KR KR1019860007059A patent/KR900000871B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-26 CN CN86105401A patent/CN1008818B/zh not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1287841C (en) | 1991-08-20 |
JPS6248659A (ja) | 1987-03-03 |
CN86105401A (zh) | 1987-04-29 |
CN1008818B (zh) | 1990-07-18 |
EP0212606A1 (en) | 1987-03-04 |
EP0212606B1 (en) | 1990-12-05 |
DE3676006D1 (de) | 1991-01-17 |
KR870002061A (ko) | 1987-03-28 |
JPH075538B2 (ja) | 1995-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870000656B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)-아미노부틸]-2-(ω-구아니디노-지방산-아미도)-2-치환된-에탄아미드 및 이들 염의 제조방법 | |
SU784783A3 (ru) | Способ получени производных лейрозидина или их солей | |
CA1199641A (en) | Spergualin-related compounds and process for production thereof | |
CA2157187A1 (en) | Novel distamycin analogues | |
US4857656A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
FI111247B (fi) | Uusi b-fenyyli-isoseriinijohdannainen, sen valmistus ja käyttö | |
KR900000871B1 (ko) | 페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법 | |
US5220001A (en) | Anthracycline glycoside derivatives | |
KR900001076B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드의 제조방법 | |
JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
US4892939A (en) | Oligopeptidyl-5-fluorouridine compounds and process for preparing the same | |
US20080177050A1 (en) | Alpha, omega-difunctional aldaramides | |
CA1083174A (en) | .alpha.-SUBSTITUTED NEGAMYCIN DERIVATIVES AND SYNTHESES | |
US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
CA1175424A (en) | Method for preparing n-¬4-¬¬(2,4-diamino-6- pteridinyl)- methyl|methylamino|benzoyl|glutamic acid and analogues thereto | |
SU1507212A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
US5061787A (en) | Novel spergualin-related compounds and compositions | |
EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
IKEDA et al. | Total syntheses of bellenamine and its isomers | |
KR930003491B1 (ko) | 아미노 글리코시드의 제조방법 | |
CA1083175A (en) | .alpha.-SUBSTITUTED NEGAMYCIN DERIVATIVES AND SYNTHESES | |
US5220041A (en) | Sulfonate ester | |
KR900004218B1 (ko) | 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19950127 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |