JPS6248659A - フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法 - Google Patents
フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法Info
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- JPS6248659A JPS6248659A JP60186736A JP18673685A JPS6248659A JP S6248659 A JPS6248659 A JP S6248659A JP 60186736 A JP60186736 A JP 60186736A JP 18673685 A JP18673685 A JP 18673685A JP S6248659 A JPS6248659 A JP S6248659A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はフェニレン基を有するスパガリン関連化合物の
合成前駆体として有用な新規化合物であるフェニレン基
を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びそれらの塩
並びにそれらの製造法に関する。
合成前駆体として有用な新規化合物であるフェニレン基
を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びそれらの塩
並びにそれらの製造法に関する。
スパガリンは本発明者らによってバチルス属のスパガリ
ン生産菌の培養ν液よシ単離された化合物であ）、次の
構造を有する。
ン生産菌の培養ν液よシ単離された化合物であ）、次の
構造を有する。
スパガリンはダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して発
育阻止作用を示すと共に、マウス白血病Ｌ−１２１０、
マウス白血病ＦＬ−４、エールリッヒガン及び肉１１１
１１８０ （Ｓ −１８０）に対する治療実験で顕著な
治療効果及び延命効果を示し、抗腫瘍剤として期待され
ている化合物である（特開昭５７−４８９５７号参照〕
。上記スパガリンは合成によって得られることも公知で
ある〔ザ ジャーナル オブ アンチバイオチフス（Ｊ
、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ）、第５４巻 第１６２５
頁（１９８ｊ）参照〕。
育阻止作用を示すと共に、マウス白血病Ｌ−１２１０、
マウス白血病ＦＬ−４、エールリッヒガン及び肉１１１
１１８０ （Ｓ −１８０）に対する治療実験で顕著な
治療効果及び延命効果を示し、抗腫瘍剤として期待され
ている化合物である（特開昭５７−４８９５７号参照〕
。上記スパガリンは合成によって得られることも公知で
ある〔ザ ジャーナル オブ アンチバイオチフス（Ｊ
、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ）、第５４巻 第１６２５
頁（１９８ｊ）参照〕。
スパガリンは、分子内にヘミアセタール構造を有するた
め水溶液中で不安定である。その後、水溶液中で安定で
、高活性なスパガリン関連化合物を検索すべく種々の研
究が行われ、次式■：ＮＨＲＩ
・・・Ｃ■］（式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキ
シ低級アルキル基を示し、ｎは３〜５の整数を示す）で
表わされるフェニレン基を有するスパガリン関連化合物
が、水溶液中で安定で、かつ活性の高いことが見出され
た（特願昭５９−０３８６１５号）。
め水溶液中で不安定である。その後、水溶液中で安定で
、高活性なスパガリン関連化合物を検索すべく種々の研
究が行われ、次式■：ＮＨＲＩ
・・・Ｃ■］（式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキ
シ低級アルキル基を示し、ｎは３〜５の整数を示す）で
表わされるフェニレン基を有するスパガリン関連化合物
が、水溶液中で安定で、かつ活性の高いことが見出され
た（特願昭５９−０３８６１５号）。
コレラフェニレン基を有するスパガリン関連化合物の合
成法としては、これまで一般式■：ＨＥＮ （ＯＨＩ）
４ Ｎ （ＣＨＩ）３ＮＨ−Ｘｌ −［■
〕（式中ｘ１及びＸ！は同−又は異なるアミン保護基を
示す〕で表わされる１、５−ジ保護−１，へ１゜−トリ
アザデカンを合成原料としていた。
成法としては、これまで一般式■：ＨＥＮ （ＯＨＩ）
４ Ｎ （ＣＨＩ）３ＮＨ−Ｘｌ −［■
〕（式中ｘ１及びＸ！は同−又は異なるアミン保護基を
示す〕で表わされる１、５−ジ保護−１，へ１゜−トリ
アザデカンを合成原料としていた。
しかし、〔■〕式の化合物は、いくつかのアミノ保護基
？用い数段階の反応行程を経て合成しなければならない
ことなど大量合成する上で有利ではない。
？用い数段階の反応行程を経て合成しなければならない
ことなど大量合成する上で有利ではない。
上記式■で表わされるフェニレン基を有するスパガリン
関連化合物全大量合成する時、式■の有するスペルミジ
ン（１，５，１０−）リアザブカン）のＮＩＯの１級ア
ミンのみ選択的にアシル化する方法の開発が有利な合成
法を提供する。
関連化合物全大量合成する時、式■の有するスペルミジ
ン（１，５，１０−）リアザブカン）のＮＩＯの１級ア
ミンのみ選択的にアシル化する方法の開発が有利な合成
法を提供する。
本発明の目的は、フェニレン基全有するスパガリン関連
化合物を工業的規模で製造する際に有用な合成前駆体で
あるフェニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合
物及びその製造法を提供することにある。
化合物を工業的規模で製造する際に有用な合成前駆体で
あるフェニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合
物及びその製造法を提供することにある。
本発明を概説すれば、本発明の第１の発明はフェニレン
基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びそれらの
塩の発明であって、下記一般式■： ＮＨＲ・・・〔ｌ〕 （式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基又は
、低級アルコキシ基を示し、ｎは３〜５の整数を示す〕
で表わされる。
基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びそれらの
塩の発明であって、下記一般式■： ＮＨＲ・・・〔ｌ〕 （式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基又は
、低級アルコキシ基を示し、ｎは３〜５の整数を示す〕
で表わされる。
また、本発明の第２の発明は上記一般式■で表わされる
フェニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物又
はその塩の製造法の発明であって、下記一般式■： （式中Ｒ及びｎは式ｌと同義である〕で表わされる化合
物又はその反応性誘導体と、下記式■：Ｈ２Ｎ（ＣＨ雪
）４ＮＨ（ｃＨｇｈＣＮ
−［ｍ〕で表わされるＮ−２−７アノエテルブタ
ンー１゜４−ジアミンとを縮合させることを特徴とする
。
フェニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物又
はその塩の製造法の発明であって、下記一般式■： （式中Ｒ及びｎは式ｌと同義である〕で表わされる化合
物又はその反応性誘導体と、下記式■：Ｈ２Ｎ（ＣＨ雪
）４ＮＨ（ｃＨｇｈＣＮ
−［ｍ〕で表わされるＮ−２−７アノエテルブタ
ンー１゜４−ジアミンとを縮合させることを特徴とする
。
そして、本発明の第３の発明は下記一般式：
Ｃ式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ低級アルキル基
を、ｎは３〜５の整数を示す）で表わされるフェニレン
基を有するスパガリン関連ニトリル化合物又はその塩の
製造法の発明であって、下記一般式■： ＮＨ （式中、ｎは前記と同義である〕で表わされる化合物又
はその反応性誘導体と、下記一般式■：Ｈ！ＮＣＨＯＯ
ＮＨ（ＣＨり４ＭＨ（ｃＨｇ）＊ＣＮ−［ｖ〕〔式中、
Ｒ１は前記と同義である〕で表わされる化合物とを縮合
させることを特徴とする。
を、ｎは３〜５の整数を示す）で表わされるフェニレン
基を有するスパガリン関連ニトリル化合物又はその塩の
製造法の発明であって、下記一般式■： ＮＨ （式中、ｎは前記と同義である〕で表わされる化合物又
はその反応性誘導体と、下記一般式■：Ｈ！ＮＣＨＯＯ
ＮＨ（ＣＨり４ＭＨ（ｃＨｇ）＊ＣＮ−［ｖ〕〔式中、
Ｒ１は前記と同義である〕で表わされる化合物とを縮合
させることを特徴とする。
すなわち、本発明者らは、１．４−ジアミノブタンとア
クリロニトリルを縮合させて容易かつ安価に得られる上
記一般式ｍで表わさｆ’Ｌ；６Ｎ−２−シアノエチルフ
゛タンー１．４−ジアミン〔ジャーナル オブ メデイ
シナル ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ ）第２
巻、第７１０頁（１９ｂａ ）参照〕を原料とし、１級
アミンのみアシル化して合成できる上記一般式Ｉで表わ
さｎるニトリル化合物を合成前駆体とする合成経路を完
成した。
クリロニトリルを縮合させて容易かつ安価に得られる上
記一般式ｍで表わさｆ’Ｌ；６Ｎ−２−シアノエチルフ
゛タンー１．４−ジアミン〔ジャーナル オブ メデイ
シナル ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ ）第２
巻、第７１０頁（１９ｂａ ）参照〕を原料とし、１級
アミンのみアシル化して合成できる上記一般式Ｉで表わ
さｎるニトリル化合物を合成前駆体とする合成経路を完
成した。
式ｌのニトリル化合物の−ＣＮを−ＣＨＩＮ Ｈ！ に
還元することによシ、下記一般式■： ｃ式甲Ｒ及びｎｉ’１１．前記式Ｉに同じ〕で表わされ
る化合物を得ることができる。式Ｉに含まれる酸アミド
に作用することな（−ＯＮを−ＣＨ，Ｎ Ｈ，に還元す
る方法は、公知の反応を用いることができる。例えば、
ラネー（ｕａｎｅｙ ） ＝ツケルを触媒に用いて接触
還元する方法や塩化コバルト、塩化ニッケルなどの遷移
金属の塩の存在下、水素化ホウ素す） ＩＪウムで還元
する方法〔テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ａｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ）、第５２巻、第４５５５
頁（１９６９）参照〕が好ましい。
還元することによシ、下記一般式■： ｃ式甲Ｒ及びｎｉ’１１．前記式Ｉに同じ〕で表わされ
る化合物を得ることができる。式Ｉに含まれる酸アミド
に作用することな（−ＯＮを−ＣＨ，Ｎ Ｈ，に還元す
る方法は、公知の反応を用いることができる。例えば、
ラネー（ｕａｎｅｙ ） ＝ツケルを触媒に用いて接触
還元する方法や塩化コバルト、塩化ニッケルなどの遷移
金属の塩の存在下、水素化ホウ素す） ＩＪウムで還元
する方法〔テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ａｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ）、第５２巻、第４５５５
頁（１９６９）参照〕が好ましい。
一般式ＩにおいてＲが水素原子以外の置換基を示す場合
、その立体配置はＳ−１Ｒ−及びＳＲ−型のいずれでも
よい。一般式Ｉの化合物の具体的な代表例の構造と化合
物基を第１表に示す。
、その立体配置はＳ−１Ｒ−及びＳＲ−型のいずれでも
よい。一般式Ｉの化合物の具体的な代表例の構造と化合
物基を第１表に示す。
ＮＨＲ
第１表
一般式Ｉの化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成する
ための酸としては、無機酸、有機酸のいずれでもよく、
特に制限はないが取扱い上塩酸が好ましい。
ための酸としては、無機酸、有機酸のいずれでもよく、
特に制限はないが取扱い上塩酸が好ましい。
代表例の塩酸塩の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠とし
て測定）、プロトンＮＭＲスペクトル（Ｎメタノール甲
ＴＭＳを基準物質として測定〕及び旋光度を第２表に示
す。
て測定）、プロトンＮＭＲスペクトル（Ｎメタノール甲
ＴＭＳを基準物質として測定〕及び旋光度を第２表に示
す。
第２表
本発明の第２の発明における一般式Ｈの化合物と弐ｍの
化合物の縮合はペプチド結合形成に使用される通常の方
法が使用できる。すなわちシンクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−８−（３−ジメチルアミンプロピル
）−カルボジイミドなどを用いるカルボジイミド法、ヒ
ドラジドからのアジド法、混合酸無水物法、置換又は未
置換フェニルエステル、ヒドロキシコハク酸イミドエス
テルなどの活性エステル法、０−アシルヒドロキシルア
ミン誘導体法、Ｎ−アシル化合物法などが挙げられる。
化合物の縮合はペプチド結合形成に使用される通常の方
法が使用できる。すなわちシンクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−８−（３−ジメチルアミンプロピル
）−カルボジイミドなどを用いるカルボジイミド法、ヒ
ドラジドからのアジド法、混合酸無水物法、置換又は未
置換フェニルエステル、ヒドロキシコハク酸イミドエス
テルなどの活性エステル法、０−アシルヒドロキシルア
ミン誘導体法、Ｎ−アシル化合物法などが挙げられる。
また、縮合に用いる溶媒としては、通常のペプチド結合
形成に用いられる溶媒を使用できるが、一般式■の化合
物が通常酸との塩として取扱われるので、その溶解性よ
りジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの
アミド類を用いるのが好ましい。
形成に用いられる溶媒を使用できるが、一般式■の化合
物が通常酸との塩として取扱われるので、その溶解性よ
りジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの
アミド類を用いるのが好ましい。
弐■で表わされるＮ−２−シアノエチルブタン−１，４
−ジアミンは縮合に際し、当モルの酸、例えば当モルの
塩酸を加え、弐ｍに含まれる２級アミンのみ塩の形にし
ておくことによシ、１級アミンにのみ選択的にアシル化
を行うことができる。また、Ｎ−２−７アノエテルブタ
ンー１．４−ジアミン？過邪１（１，２〜２モル当量〕
に使用することにより、１級アミンに優先的にアシル化
を行うこともできる。縮合反応は、式■の化合物と弐■
の化合物を当モル使用することによって進行するが、収
率上式ｍの化Ｂ物？過剰に加えるのが好ましい。
−ジアミンは縮合に際し、当モルの酸、例えば当モルの
塩酸を加え、弐ｍに含まれる２級アミンのみ塩の形にし
ておくことによシ、１級アミンにのみ選択的にアシル化
を行うことができる。また、Ｎ−２−７アノエテルブタ
ンー１．４−ジアミン？過邪１（１，２〜２モル当量〕
に使用することにより、１級アミンに優先的にアシル化
を行うこともできる。縮合反応は、式■の化合物と弐■
の化合物を当モル使用することによって進行するが、収
率上式ｍの化Ｂ物？過剰に加えるのが好ましい。
原料となる式■の化合物は新規化合物であり、次のよう
にして合成することができる。すなわち、下記一般式■
： Ｈ （式中、ｎは３〜５の整数を示すって表わさｎる化合物
とカルボキシル基がカルボキンル保護基で保護されてい
る例えばグリシン又にセリンを縮合させ、続いてカルボ
キンル保訛基を常法によシ除去することにより合成する
ことができる。縮合反応は前述したペプチド結合形成に
使用される通常の方法が使用できる。
にして合成することができる。すなわち、下記一般式■
： Ｈ （式中、ｎは３〜５の整数を示すって表わさｎる化合物
とカルボキシル基がカルボキンル保護基で保護されてい
る例えばグリシン又にセリンを縮合させ、続いてカルボ
キンル保訛基を常法によシ除去することにより合成する
ことができる。縮合反応は前述したペプチド結合形成に
使用される通常の方法が使用できる。
一般式ＨにおいてＲが低級アルコキシ基の場合、すなわ
ち次の一般式１１ａ： ＮＨ馬 （式中Ｒ１は低級アルコキシ基を示し、ｎは３〜５の整
数を示す）で表わされる化合物は、弐■で表わされる化
合物をエステル化後、アンモニアで処理して得られるア
ミドにグリオキクル酸を付加させて、次式■： （式中ｎは３〜５の整数を示す） で表わされる化合物とした後、酸触媒の存在下、低級ア
ルカノールを作用させ、０−アルキル化及びエステル化
を起させ、続いてアルカリでエステルを加水分解するこ
とによって合成することができる。
ち次の一般式１１ａ： ＮＨ馬 （式中Ｒ１は低級アルコキシ基を示し、ｎは３〜５の整
数を示す）で表わされる化合物は、弐■で表わされる化
合物をエステル化後、アンモニアで処理して得られるア
ミドにグリオキクル酸を付加させて、次式■： （式中ｎは３〜５の整数を示す） で表わされる化合物とした後、酸触媒の存在下、低級ア
ルカノールを作用させ、０−アルキル化及びエステル化
を起させ、続いてアルカリでエステルを加水分解するこ
とによって合成することができる。
本発明の第３の発明における式■の化合物と式■の化合
物の縮合は、第２の発明で詳述した縮合反応と同様に行
うことができる。式■の化合物は縮合に際し、２級アミ
ンのみ塩の形にしておくことによシ、１級アミンに選択
的にアシル化を行うことができる。また、式■の化合物
を過剰（１，２〜２モル当量）に使用することにより、
１級アミンに優先的にアシル化を行うこともできる。
物の縮合は、第２の発明で詳述した縮合反応と同様に行
うことができる。式■の化合物は縮合に際し、２級アミ
ンのみ塩の形にしておくことによシ、１級アミンに選択
的にアシル化を行うことができる。また、式■の化合物
を過剰（１，２〜２モル当量）に使用することにより、
１級アミンに優先的にアシル化を行うこともできる。
原、料となる式Ｖの化合物に新規化合物であり、アミノ
基をアミノ保護基で保設した例えばグリシン又はセリン
と式ｍｃ）Ｎ −２−シーアノエチルブタン−１，４−
ジアミンを縮合させ、続いてアミノ保護基を常法によシ
除去することシてよシ合成することができる。Ｎ−２−
シアノエチルブタン−１，４−ジアミンは縮合に際し、
２級アミンのみ塩の形にしておくことにより、１級アミ
ンに選択的にアシル化を行うことができる。また、Ｎ−
２−シアノエチルブタン−１，４−ジアミンを過剰（１
，２〜２モル当量〕に使用することによシ、１級アミン
に優先的にアシル化を行うこともできる。
基をアミノ保護基で保設した例えばグリシン又はセリン
と式ｍｃ）Ｎ −２−シーアノエチルブタン−１，４−
ジアミンを縮合させ、続いてアミノ保護基を常法によシ
除去することシてよシ合成することができる。Ｎ−２−
シアノエチルブタン−１，４−ジアミンは縮合に際し、
２級アミンのみ塩の形にしておくことにより、１級アミ
ンに選択的にアシル化を行うことができる。また、Ｎ−
２−シアノエチルブタン−１，４−ジアミンを過剰（１
，２〜２モル当量〕に使用することによシ、１級アミン
に優先的にアシル化を行うこともできる。
以下、本発明を実施例によシ更に具体的に説明するが、
本発明は、これら実施例に限定されない。
本発明は、これら実施例に限定されない。
実施例１ ａ−（Ｎ−［ａ−（ａ−グアニジノフェニル
）ブタノイルコグリシル） −１−シアノ−３，８−ジアザオクタ ン２塩酸塩 ４−（４−グアニジノフェニル）酪酸塩酸塩１４、７．
３ Ｐ （５７，２ミリモル〕とＮ−ヒドロキンコハク
酸イミド７、９ Ｏｆ （６＆ ６ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド７５−に浴かしシンクロヘキシルカルボ
ジイミド１４．１５Ｆ（６ａ６ミリモル〕のジメチルホ
ルムアミド７５ｔ！ｔの溶液を水冷下滴下した。滴下後
、室温で一夜かくはんし、析出するシンクロヘキシル尿
素を戸去し、戸液を８−（Ｎ−グリシル）−１−シアノ
−４８−ジアザオクタン１塩酸塩１２．８１ｆ（６４，
６ミリモル）のジメチルホルムアミド７５−ｍ液に滴下
し、室温で１時間かくはんした。溶媒を留去して得た残
留固体を水１ｔに溶かし、ＣＭ−セファデックス０−２
５（？Ｊａ型〕（ファルマシア社製）５００−のカラム
にかけ水洗（１Ｌ）抜水１．５ｔと０．５ Ｍ Ｎａ０
１ １．５１によるグラジェント溶出を行った。目的物
を含むフラクションを集め減圧乾固し、残留固体にメタ
ノールを加えて不溶のＮａ（、ｔを戸去した。
）ブタノイルコグリシル） −１−シアノ−３，８−ジアザオクタ ン２塩酸塩 ４−（４−グアニジノフェニル）酪酸塩酸塩１４、７．
３ Ｐ （５７，２ミリモル〕とＮ−ヒドロキンコハク
酸イミド７、９ Ｏｆ （６＆ ６ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド７５−に浴かしシンクロヘキシルカルボ
ジイミド１４．１５Ｆ（６ａ６ミリモル〕のジメチルホ
ルムアミド７５ｔ！ｔの溶液を水冷下滴下した。滴下後
、室温で一夜かくはんし、析出するシンクロヘキシル尿
素を戸去し、戸液を８−（Ｎ−グリシル）−１−シアノ
−４８−ジアザオクタン１塩酸塩１２．８１ｆ（６４，
６ミリモル）のジメチルホルムアミド７５−ｍ液に滴下
し、室温で１時間かくはんした。溶媒を留去して得た残
留固体を水１ｔに溶かし、ＣＭ−セファデックス０−２
５（？Ｊａ型〕（ファルマシア社製）５００−のカラム
にかけ水洗（１Ｌ）抜水１．５ｔと０．５ Ｍ Ｎａ０
１ １．５１によるグラジェント溶出を行った。目的物
を含むフラクションを集め減圧乾固し、残留固体にメタ
ノールを加えて不溶のＮａ（、ｔを戸去した。
この操作を２回繰返し、得られたＦ液をセファデックス
ＬＨ−２０（ファルマシア社製〕の１ｔのカラムにかけ
、メタノールで溶出した。目的物を含むフラクションを
集め減圧濃縮し、シロップ状の８−（Ｎ−［４−（４−
グアニジノフェニル）ブタノイル］グリシル）−１−シ
アノ−へ８−ジアザオクタン２塩酸塩を２１．７８２得
た。収率８０．２％ 実施例２ ａ−（Ｎ−［ルー（４−グアニジノフェニ
ル〕ブタノイル〕グリシル） −１−シアノ−４８−ジアザオクタ ン２塩酸塩 ［４−（ａ−グアニジノフェニル〕ブタノイルコグリシ
ン塩酸塩２５．２４Ｆ（８α２ミリモル）とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド１１．１ ？（９＆２ミリモル〕を
ジメチルホルムアミド１００−に溶かし、シンクロヘキ
シルカルボジイミド１９．９９（９６，２ミリモル）の
ジメチルホルムアミド１００Ｍｔの溶ｇを水冷下滴下し
た。
ＬＨ−２０（ファルマシア社製〕の１ｔのカラムにかけ
、メタノールで溶出した。目的物を含むフラクションを
集め減圧濃縮し、シロップ状の８−（Ｎ−［４−（４−
グアニジノフェニル）ブタノイル］グリシル）−１−シ
アノ−へ８−ジアザオクタン２塩酸塩を２１．７８２得
た。収率８０．２％ 実施例２ ａ−（Ｎ−［ルー（４−グアニジノフェニ
ル〕ブタノイル〕グリシル） −１−シアノ−４８−ジアザオクタ ン２塩酸塩 ［４−（ａ−グアニジノフェニル〕ブタノイルコグリシ
ン塩酸塩２５．２４Ｆ（８α２ミリモル）とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド１１．１ ？（９＆２ミリモル〕を
ジメチルホルムアミド１００−に溶かし、シンクロヘキ
シルカルボジイミド１９．９９（９６，２ミリモル）の
ジメチルホルムアミド１００Ｍｔの溶ｇを水冷下滴下し
た。
滴下後、室温で一夜かくはんし、析出するシンクロヘキ
シル尿素を戸去し、ｐ液をＮ−２−シアノエチルブタン
−１，４−ジアミン１７． Ｏｆ（１２α５ミリモル）
のジメチルホルムアミド８０−の醇液に滴下し、室温で
５時間かくはんした。溶媒を留去して得た残留固体を１
５ＭＮａＣ４溶ｇｓ ｏ ｏｔａｔに溶かし、ＩＩＬ
５ Ｍ ＮａＣ１で調整したダイヤイオン）ＬＰ−２０
（三菱化成工業社製〕の２．５ｔＯカラムにかけα５
Ｍ ＮａｏｔＢｔ％ α２５ＭＮａ０４３ｔ、水１０ｔ
で洗浄後、水−メタノール（ｑ：１）２０ｔ、水−メタ
ノール（ａ：２）２ｏｔで浴出した。目的物を含むフラ
クションを集め減圧濃縮し、７０ツブ状の８−（Ｎ−［
：４−（４−グアニジノフェニル〕ブタノイル〕グリシ
ル）−１−シアノ−４８−ジアザオクタン２塩酸塩を２
５．７４ Ｆ得た。収率６７．７％。
シル尿素を戸去し、ｐ液をＮ−２−シアノエチルブタン
−１，４−ジアミン１７． Ｏｆ（１２α５ミリモル）
のジメチルホルムアミド８０−の醇液に滴下し、室温で
５時間かくはんした。溶媒を留去して得た残留固体を１
５ＭＮａＣ４溶ｇｓ ｏ ｏｔａｔに溶かし、ＩＩＬ
５ Ｍ ＮａＣ１で調整したダイヤイオン）ＬＰ−２０
（三菱化成工業社製〕の２．５ｔＯカラムにかけα５
Ｍ ＮａｏｔＢｔ％ α２５ＭＮａ０４３ｔ、水１０ｔ
で洗浄後、水−メタノール（ｑ：１）２０ｔ、水−メタ
ノール（ａ：２）２ｏｔで浴出した。目的物を含むフラ
クションを集め減圧濃縮し、７０ツブ状の８−（Ｎ−［
：４−（４−グアニジノフェニル〕ブタノイル〕グリシ
ル）−１−シアノ−４８−ジアザオクタン２塩酸塩を２
５．７４ Ｆ得た。収率６７．７％。
実施例５ ８−［Ｎ−［６＝−（４−グアニジノフェニ
ル）ヘキサノイルコグリシル） −１−シアノ−５，８−ジアザオクタ ン２塩酸塩 ６−（Ａ−グアニジノフェニル〕カプロン酸塩酸塩１０
９岬（０，５８ミリモル〕とＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５２．５■（ｏ、−ａ ｂミリモル〕をジメチルホ
ルムアミド１−に溶かし、シンクロヘキシルカルボジイ
ミド９４．９〜（０４６ミリモル〕のジメチルホルムア
ミド１ｒｔ（Ｄ醇液を氷冷下部下し、滴下後室温で８時
間かぐにんした。これを８−（Ｎ−グリシル）−１−シ
アノ−へ８−ジアザオクタン２塩酸塩１２４．７ｍ９（
ｎ、４６ミリモル）のジメチルホルムアミド１−の浴液
にトリエチルアミンα１４２ ｖｔ （１，ａｔミ’）
モル）？加えな溶液に滴下し、室温で一夜かくはんした
。析出するジシクロヘキシル尿素を戸去し、戸液に水２
０−を加えＩ Ｎ −ＨＯｔで中和後、水を加え３００
−に希釈し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）
２５ｒｎｔのカラムにかけ水洗（２５０ｍ／）後、水２
５０−と０．５ＭＮａＣ４２５０ｒｄによるグラジェン
ト溶出した。目的物を會むフラクションを集め減圧で乾
固し、残留固体をメタノール抽出した。メタノール抽出
液からメタノールを留去し、その残留固体を０．５ Ｍ
ＮａＣ６に酸かし、１ｍ ５ Ｍ Ｎａ０ｔで調整し
たダイヤイオン５Ｐ２０７（三菱化成工業社製）２５−
のカラムにかけα５ Ｍ Ｎａ０ｔ１５０−で洗浄後、
水５００−、メタノール２００−で溶出した。目的物を
會むフラクションを集め、減圧濃縮し、シロップ状の８
−（Ｎ−［６−（ａ−グアニジノフェニル）ヘキサノイ
ルコグリシル）−１−シアノ−３Ｖ８−ジアザオクタン
２塩酸塩を６２４〜得た。収率５＆３係。
ル）ヘキサノイルコグリシル） −１−シアノ−５，８−ジアザオクタ ン２塩酸塩 ６−（Ａ−グアニジノフェニル〕カプロン酸塩酸塩１０
９岬（０，５８ミリモル〕とＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５２．５■（ｏ、−ａ ｂミリモル〕をジメチルホ
ルムアミド１−に溶かし、シンクロヘキシルカルボジイ
ミド９４．９〜（０４６ミリモル〕のジメチルホルムア
ミド１ｒｔ（Ｄ醇液を氷冷下部下し、滴下後室温で８時
間かぐにんした。これを８−（Ｎ−グリシル）−１−シ
アノ−へ８−ジアザオクタン２塩酸塩１２４．７ｍ９（
ｎ、４６ミリモル）のジメチルホルムアミド１−の浴液
にトリエチルアミンα１４２ ｖｔ （１，ａｔミ’）
モル）？加えな溶液に滴下し、室温で一夜かくはんした
。析出するジシクロヘキシル尿素を戸去し、戸液に水２
０−を加えＩ Ｎ −ＨＯｔで中和後、水を加え３００
−に希釈し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）
２５ｒｎｔのカラムにかけ水洗（２５０ｍ／）後、水２
５０−と０．５ＭＮａＣ４２５０ｒｄによるグラジェン
ト溶出した。目的物を會むフラクションを集め減圧で乾
固し、残留固体をメタノール抽出した。メタノール抽出
液からメタノールを留去し、その残留固体を０．５ Ｍ
ＮａＣ６に酸かし、１ｍ ５ Ｍ Ｎａ０ｔで調整し
たダイヤイオン５Ｐ２０７（三菱化成工業社製）２５−
のカラムにかけα５ Ｍ Ｎａ０ｔ１５０−で洗浄後、
水５００−、メタノール２００−で溶出した。目的物を
會むフラクションを集め、減圧濃縮し、シロップ状の８
−（Ｎ−［６−（ａ−グアニジノフェニル）ヘキサノイ
ルコグリシル）−１−シアノ−３Ｖ８−ジアザオクタン
２塩酸塩を６２４〜得た。収率５＆３係。
実施例ｊ ８−（Ｎ−［４−（４−グアニジノフェニ
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリ ル）−１−ンアノーへ８−ジアザオ クタン２塩酸塩 ４−〔４−グアニジノフェニル〕酪酸塩酸塩１０７、５
ｔ （４１７ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５Ｚ５ｆ’（５００ミリモルノをジメチルホルムア
ミド５００−にＤかし、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１０ｉ２ｒ（５００ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド５００ｄの浴液を氷冷下部下し、滴下後室温で５時間
かくはんした。析出するシンクロヘキシル尿素を戸去し
戸液を８−（Ｎ−Ｌ−セリルクー１−シアノ−４８−シ
ア、ザオクタン２塩酸塩１５［Ｌ６ｊ’（５００ミリモ
ル）のジメチルホルムアミドａｏｏ＊ｏ溶？、ｔにトリ
エチルアミン１４ ［１，５ｓｄ（ｊモル）を加えた耐
液に滴下し、室温で一夜かくはんした。溶媒を留去して
得た残留固体を水５ｔＫ溶かしＣＭ−セファデックスｃ
−２ｓ （Ｎａ型）５ｔのカラムにかけ水洗（５ｔ）
後α２〜［Ｌ３ＭＮａＯ６で溶出した。目的物を含むフ
ラクションを集め減圧乾固し、残留固体にメタノールを
加えて不溶のＭａｉｌを戸去した。この操作を２回繰返
し、得られたＰ液をセファデックスＴ、＋Ｈ−２０の１
２ｔのカラムにかけ、メタノールで溶出した。目的物を
含むフラクションを集め、減圧濃縮し、シロップ状の８
−（Ｎ−［４−（４−グアニジノフェニル〕ブタノイル
〕−Ｌ−セリル）−１−ンアノーへ８−ジアザオクタン
２塩酸塩を１ｓｓａｆ得ｆｔ。
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリ ル）−１−ンアノーへ８−ジアザオ クタン２塩酸塩 ４−〔４−グアニジノフェニル〕酪酸塩酸塩１０７、５
ｔ （４１７ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５Ｚ５ｆ’（５００ミリモルノをジメチルホルムア
ミド５００−にＤかし、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１０ｉ２ｒ（５００ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド５００ｄの浴液を氷冷下部下し、滴下後室温で５時間
かくはんした。析出するシンクロヘキシル尿素を戸去し
戸液を８−（Ｎ−Ｌ−セリルクー１−シアノ−４８−シ
ア、ザオクタン２塩酸塩１５［Ｌ６ｊ’（５００ミリモ
ル）のジメチルホルムアミドａｏｏ＊ｏ溶？、ｔにトリ
エチルアミン１４ ［１，５ｓｄ（ｊモル）を加えた耐
液に滴下し、室温で一夜かくはんした。溶媒を留去して
得た残留固体を水５ｔＫ溶かしＣＭ−セファデックスｃ
−２ｓ （Ｎａ型）５ｔのカラムにかけ水洗（５ｔ）
後α２〜［Ｌ３ＭＮａＯ６で溶出した。目的物を含むフ
ラクションを集め減圧乾固し、残留固体にメタノールを
加えて不溶のＭａｉｌを戸去した。この操作を２回繰返
し、得られたＰ液をセファデックスＴ、＋Ｈ−２０の１
２ｔのカラムにかけ、メタノールで溶出した。目的物を
含むフラクションを集め、減圧濃縮し、シロップ状の８
−（Ｎ−［４−（４−グアニジノフェニル〕ブタノイル
〕−Ｌ−セリル）−１−ンアノーへ８−ジアザオクタン
２塩酸塩を１ｓｓａｆ得ｆｔ。
収率８ａ２％。
実施例５ ８−（Ｎ−［６−（４−グアニジノフェニル
）ヘキサノイル］−Ｌ−セ リル）−１−シアノ−へ８−ジアザ オクタン２塩酸塩 ｂ−（ａ−グアニジノフェニル）カプロン酸塩酸塩１１
４Ｉｑ（α４０ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５５２■（α４８ミリモル〕をジメチルホルムアミ
ドｆ ｄｌｃ溶かし、ジ 。
）ヘキサノイル］−Ｌ−セ リル）−１−シアノ−へ８−ジアザ オクタン２塩酸塩 ｂ−（ａ−グアニジノフェニル）カプロン酸塩酸塩１１
４Ｉｑ（α４０ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５５２■（α４８ミリモル〕をジメチルホルムアミ
ドｆ ｄｌｃ溶かし、ジ 。
フクロへキシルカルボジイミド１２ム８ｚｒｑ（α６Ω
ミリモル）のジメチルホルムアミド１−の溶液を水冷下
部下し、室温で７時間かくはんした。
ミリモル）のジメチルホルムアミド１−の溶液を水冷下
部下し、室温で７時間かくはんした。
これを８−（Ｎ−Ｌ−セリル）−１−シアノ−３，８−
ジアザオクタン１８２．６ｑ（０，８０ミリモル）のジ
メチルホルムアミド１ｄの溶液に滴下し、室温で２時間
かくはんした。析出するシンクロヘキシル尿素を戸去し
、Ｐ液に水２〇−を加えＩ Ｎ −ＨＣｔで中和抜水で
３００−に希釈しＯＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ
型）２５ｄのカラムに、かけ水洗（２５０ｍ）後、水２
５〇−と１１５ＭＮａＯ２２５０ｍ＋／でグラジェント
溶出した。目的物を含むフラクションを集め、減圧で乾
固し、残留固体をメタノール抽出した。。メタノール抽
出液からメタノールを留去し、その残留固体をａ５ＭＮ
ａｃｔＶｃ溶かし、０．５ Ｍ ＮａＯ２で調整したダ
イヤイオン５Ｐ２０７の２５ｓｄのカラムにかけα５Ｍ
Ｎａ（ｔ １５０−で洗浄後、水１５０ｄ、メタノール
１５０−で溶出した。
ジアザオクタン１８２．６ｑ（０，８０ミリモル）のジ
メチルホルムアミド１ｄの溶液に滴下し、室温で２時間
かくはんした。析出するシンクロヘキシル尿素を戸去し
、Ｐ液に水２〇−を加えＩ Ｎ −ＨＣｔで中和抜水で
３００−に希釈しＯＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ
型）２５ｄのカラムに、かけ水洗（２５０ｍ）後、水２
５〇−と１１５ＭＮａＯ２２５０ｍ＋／でグラジェント
溶出した。目的物を含むフラクションを集め、減圧で乾
固し、残留固体をメタノール抽出した。。メタノール抽
出液からメタノールを留去し、その残留固体をａ５ＭＮ
ａｃｔＶｃ溶かし、０．５ Ｍ ＮａＯ２で調整したダ
イヤイオン５Ｐ２０７の２５ｓｄのカラムにかけα５Ｍ
Ｎａ（ｔ １５０−で洗浄後、水１５０ｄ、メタノール
１５０−で溶出した。
目的物を含むフラクションを集め、減圧濃縮しシロップ
状の８−（Ｈ−Ｃ６−（４−グアニジノフェニル）ヘキ
サノイル］−Ｌ−セリル）−１−シアノ−へ８−ジアザ
オクタン２塩酸塩を１０６、６■得た。収率５１．５％
。
状の８−（Ｈ−Ｃ６−（４−グアニジノフェニル）ヘキ
サノイル］−Ｌ−セリル）−１−シアノ−へ８−ジアザ
オクタン２塩酸塩を１０６、６■得た。収率５１．５％
。
実施沙ｌＪ６ ８−（Ｎ−（ａ−（４−グアニジノフェ
ニル）ブタノイル］−α−メト キシグリシル）−１−シアノ−へ８ −ジアザオクタン２す品酸塩 ４−（４−グアニジノフェニル）ブタノイル−α−メト
キシグリシンｔＢｍ塩１１．ｏｓｙ（３２，０ミリモル
）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド５．５ Ｏｆ （４
ａ Ｏミリモル〕をジメチルホルムアミド５０−に溶か
し、ジシクロへキシルカルボジイミド１０．０９ ｔ
（４８ミリモル）のジメチルホルムアミド５ａｔｔｏＢ
液をＭＷ 下し。
ニル）ブタノイル］−α−メト キシグリシル）−１−シアノ−へ８ −ジアザオクタン２す品酸塩 ４−（４−グアニジノフェニル）ブタノイル−α−メト
キシグリシンｔＢｍ塩１１．ｏｓｙ（３２，０ミリモル
）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド５．５ Ｏｆ （４
ａ Ｏミリモル〕をジメチルホルムアミド５０−に溶か
し、ジシクロへキシルカルボジイミド１０．０９ ｔ
（４８ミリモル）のジメチルホルムアミド５ａｔｔｏＢ
液をＭＷ 下し。
室温で一夜かくはんする。析出したジシクロヘキシル尿
素を戸去し、戸液をＮ−２−シアノエチルブタン−１，
４−ジアミン６．８０ Ｐ （４ａＯミリ七ル〕のジメ
チルホルムアミド５０−の溶液中に滴下し、室温で一夜
かくはんする。溶媒を減圧濃縮して得られる残留固体を
水５０〇−に溶かし、ＣＭ−セファデックスＯ−２５（
Ｎａ型）５ＱＱｔｔＣ）カラムにかけ、水洗（２ｔ）抜
水１．５ｔと１ＭＮａＯ２１，５ｔによるグラジェント
溶出を行った。目的物を含むフラクションを集め、減圧
濃縮し、残留固体をメタノールで抽残留固体を水２０−
に溶かし、ダイヤイオン５Ｐ２０７の５００ｔＣ）カラ
ムにかける。水洗（ｔ ５ ｔ ）後、水−メタノール
（９：１）で溶出し、目的物を含む７ラクシヨンを集め
、減圧濃縮してシロップ状のａ−（Ｎ−Ｃａ−（ａ−グ
アニジノフェニル）ブタノイル］−α−メトキシグリフ
ル）−１−シアノ−へ８−ジアザオクタン２塩酸塩をａ
５９ｆ得た。収率５２．０％参考例１ ８−（Ｎ−（４
−（４−グアニジノフェニル）ブタノイル〕グリシル） −１−シアノ−４８−ジアザオクタ ン２塩酸塩の還元 ８−（Ｎ−［４−（４−グアニジノフェニル）ブタノイ
ル〕グリシル）−１−シアノ−４８−ジアザオクタン２
塩酸塩２１．７１５’（４５，８ミリモル）をメタノー
ル７０−に溶かし、この中に７７モニアガスを飽和させ
たのち、ラネーニッケル３０ｆを加え、４５℃で水素気
流中（１５ｋｇ／ｃｒｎ” ） ６時間かくはんした。
素を戸去し、戸液をＮ−２−シアノエチルブタン−１，
４−ジアミン６．８０ Ｐ （４ａＯミリ七ル〕のジメ
チルホルムアミド５０−の溶液中に滴下し、室温で一夜
かくはんする。溶媒を減圧濃縮して得られる残留固体を
水５０〇−に溶かし、ＣＭ−セファデックスＯ−２５（
Ｎａ型）５ＱＱｔｔＣ）カラムにかけ、水洗（２ｔ）抜
水１．５ｔと１ＭＮａＯ２１，５ｔによるグラジェント
溶出を行った。目的物を含むフラクションを集め、減圧
濃縮し、残留固体をメタノールで抽残留固体を水２０−
に溶かし、ダイヤイオン５Ｐ２０７の５００ｔＣ）カラ
ムにかける。水洗（ｔ ５ ｔ ）後、水−メタノール
（９：１）で溶出し、目的物を含む７ラクシヨンを集め
、減圧濃縮してシロップ状のａ−（Ｎ−Ｃａ−（ａ−グ
アニジノフェニル）ブタノイル］−α−メトキシグリフ
ル）−１−シアノ−へ８−ジアザオクタン２塩酸塩をａ
５９ｆ得た。収率５２．０％参考例１ ８−（Ｎ−（４
−（４−グアニジノフェニル）ブタノイル〕グリシル） −１−シアノ−４８−ジアザオクタ ン２塩酸塩の還元 ８−（Ｎ−［４−（４−グアニジノフェニル）ブタノイ
ル〕グリシル）−１−シアノ−４８−ジアザオクタン２
塩酸塩２１．７１５’（４５，８ミリモル）をメタノー
ル７０−に溶かし、この中に７７モニアガスを飽和させ
たのち、ラネーニッケル３０ｆを加え、４５℃で水素気
流中（１５ｋｇ／ｃｒｎ” ） ６時間かくはんした。
触媒を戸去し溶媒を留去して得た残留固体を水５００−
に溶かし、２ Ｎ −Ｈｏｔで中和し、水で１ｔに希釈
し、ＣＭ−セファデックスＣ！ −２５（Ｎａ型）３０
０ｄのカラムにかけ、水洗（１ｔ）後［Ｌ２〜ｃＬ５Ｍ
Ｎａ０６で溶出した。目的物を含むフラクションを集
め、減圧乾固し、残留固体にメタノールを加えて不溶の
ＮａＣ１を戸去した。この操作を２回繰返して得られ九
戸液をセファデツクスＬＨ−２０の１ｔのカラムにかけ
、メタノールで溶出した。目的物を含むフラクションを
集め、減圧濃縮で得た残留固体（１五５５２）をメタノ
ール−エタノール（１７４）よシ結晶化し、１Ｏ−（Ｎ
−［４−（４−グアニジノフェニル）ブタノイル〕グリ
シル） −１，５，１０−トリアザデカン５塩酸塩を１
α８１２得た。
に溶かし、２ Ｎ −Ｈｏｔで中和し、水で１ｔに希釈
し、ＣＭ−セファデックスＣ！ −２５（Ｎａ型）３０
０ｄのカラムにかけ、水洗（１ｔ）後［Ｌ２〜ｃＬ５Ｍ
Ｎａ０６で溶出した。目的物を含むフラクションを集
め、減圧乾固し、残留固体にメタノールを加えて不溶の
ＮａＣ１を戸去した。この操作を２回繰返して得られ九
戸液をセファデツクスＬＨ−２０の１ｔのカラムにかけ
、メタノールで溶出した。目的物を含むフラクションを
集め、減圧濃縮で得た残留固体（１五５５２）をメタノ
ール−エタノール（１７４）よシ結晶化し、１Ｏ−（Ｎ
−［４−（４−グアニジノフェニル）ブタノイル〕グリ
シル） −１，５，１０−トリアザデカン５塩酸塩を１
α８１２得た。
収率４５．８壬。ｍｐ１５８〜１６０℃ＩＪＭＲ（ＯＨ
３０Ｈ−ｄ４） ： δ＝１．４〜２．５ （ＣＭ、
Ｘ ５ ）、 ２．６６（ＯＨ雪）’、 ２．９〜
五４（ＮＣＨ宜×４ ）、 五７ ８ （ＯＨ，）
。
３０Ｈ−ｄ４） ： δ＝１．４〜２．５ （ＣＭ、
Ｘ ５ ）、 ２．６６（ＯＨ雪）’、 ２．９〜
五４（ＮＣＨ宜×４ ）、 五７ ８ （ＯＨ，）
。
ＺＯ〜７．４（ＣＨＸ４）
工Ｒ（ＫＢｒ） ： ν（ｃｍ−”）＝ ３５１０
．２９５０．１６６０゜１５８０、１５５０．１５［５
，１４６０，１４１０゜１２５５、１１６０．１１ｊ０
．１０３０．８５０参考例２ ８−（Ｎ−（６−（４−
グアニジノフェニル〕ヘキサノイル〕グリシル） −１−シアノ−４８−ジアザオクタ ン２塩酸塩の還元 ８−（Ｎ−〔６−（４−グアニジノフェニル）ヘキサノ
イルコグリシル）−１−７７ノーへ８−ジアザオクタン
２塩酸塩６ｑ、ａｑ（ａ、１３８ミリモル）と塩化コバ
ルト（ｃｏａｔ！−６Ｈ，Ｏ）４９．３岬（α２０７ミ
リモル〕をメタノール３ｄに溶かし、水素化ホウ素ナト
リウム１０４．４ＩＩｑ（２，７６ミＩＪモル）を氷冷
下徐々に加えた。
．２９５０．１６６０゜１５８０、１５５０．１５［５
，１４６０，１４１０゜１２５５、１１６０．１１ｊ０
．１０３０．８５０参考例２ ８−（Ｎ−（６−（４−
グアニジノフェニル〕ヘキサノイル〕グリシル） −１−シアノ−４８−ジアザオクタ ン２塩酸塩の還元 ８−（Ｎ−〔６−（４−グアニジノフェニル）ヘキサノ
イルコグリシル）−１−７７ノーへ８−ジアザオクタン
２塩酸塩６ｑ、ａｑ（ａ、１３８ミリモル）と塩化コバ
ルト（ｃｏａｔ！−６Ｈ，Ｏ）４９．３岬（α２０７ミ
リモル〕をメタノール３ｄに溶かし、水素化ホウ素ナト
リウム１０４．４ＩＩｑ（２，７６ミＩＪモル）を氷冷
下徐々に加えた。
室温で１時間かくはんした抜水１０ｍを加え、２ Ｎ
−ＨＯｌで溶液を酸性にして黒色析出物を溶解した。そ
の後２ Ｎ −ＮａＯＨでｐＨｆニア、０に調整し、溶
媒を留去し、得た残留固体をメタノールで抽出した。メ
タノール抽出液からメタノールを留去し、残留固体を水
５００−に溶かし、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎ
ａ型）２５−のカラムにかけ、水洗（３００ｍｇ）抜水
２５〇−とＩ ＭＮｈＯｌ ２５０−のグラジェント溶
出を行った。目的物を含むフラクションを集め、減圧乾
固し、メタノールを加え、不溶のＮａ（ｌｔ を炉去し
た。この操作を２回繰返し、戸液をセファデックスＬＨ
−２０の１５０−〇カラムにかけ、メタノールで溶出し
た。目的物を含むフラクションを染め、減圧濃縮して得
た残留固体３２．１Ｈ１をエタノールよシ結晶化し、１
０−［Ｎ−１１６−（４−グアニジノフェニル〕ヘキサ
ノイル］グリシル）−１，５，１０−）リアザブカン５
塩酸塩を２ａ４ｍ９得た。
−ＨＯｌで溶液を酸性にして黒色析出物を溶解した。そ
の後２ Ｎ −ＮａＯＨでｐＨｆニア、０に調整し、溶
媒を留去し、得た残留固体をメタノールで抽出した。メ
タノール抽出液からメタノールを留去し、残留固体を水
５００−に溶かし、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎ
ａ型）２５−のカラムにかけ、水洗（３００ｍｇ）抜水
２５〇−とＩ ＭＮｈＯｌ ２５０−のグラジェント溶
出を行った。目的物を含むフラクションを集め、減圧乾
固し、メタノールを加え、不溶のＮａ（ｌｔ を炉去し
た。この操作を２回繰返し、戸液をセファデックスＬＨ
−２０の１５０−〇カラムにかけ、メタノールで溶出し
た。目的物を含むフラクションを染め、減圧濃縮して得
た残留固体３２．１Ｈ１をエタノールよシ結晶化し、１
０−［Ｎ−１１６−（４−グアニジノフェニル〕ヘキサ
ノイル］グリシル）−１，５，１０−）リアザブカン５
塩酸塩を２ａ４ｍ９得た。
収率５７．８％。ｍｐ １４８〜１５１℃ＮＭＲ（ＯＨ
３０Ｈ−ｄ４．） ：δ＝１．３〜２．０（（！）（！
Ｘ５）、 ２．０〜２．４ （ＯＨ２Ｘ２ ）、 ２．
６２ （ＯＨ１）、 ２．９〜Ｘ３（ＮＣＨ，Ｘ４）
ｌ 五７９（ＯＨり、７．０〜Ｚ４（Ｃ！ＨＸ４）工Ｒ
（ＫＢｒ）： ν（ｃｍ”−”）＝５４３０，２９５
０，２８７０゜１６８０．１６６０． １５８０，１５
６０，１５２０，１４７０゜１４２０．１２６０ 参考例３ ８−ＩＮ−［ａ−（ａ−グアニジノフェニル
）フタノイル］−Ｌ−セリ ル）−１−シアノ−５，８−ジアザオ クタン２塩酸塩の還元 ａ−（ｎ−［ａ−（ａ−グアニジノフェニル）ブタノイ
ル〕−Ｌ−セリル）−１−シアノ−４８−ジアザオクタ
ン２塩酸塩１ａｓ、４ｒ（ｘ６ａミリモル）をメタノー
ル４００−に溶かし、アンモニアガスを飽和する。この
中にラネーニッケル７０１を加え、水素気流中（１２ゆ
／ｃｒｎ” ）４０℃で一夜かくはんした。触媒を戸去
し、戸液の溶媒を留去したのち、得られた残留固体を水
５００ＩＩ！７！に溶かし、２ Ｎ −ＨＯｌでｐＨ７
ｉ−７，０に調整したのち、水で５ｔに希釈し、ＣＭ−
セファデックスｃ −２ｓ ＣＮａ型）２．５ｔのカラ
ムにかけた。水洗（５ｔ〕後ＣＬ３〜α４ Ｍ Ｎａ０
ｔで溶出した。目的物を営むフラクションを集め（５５
１）水で約４倍に希釈し、ＣＭ−セファデックスＣ−２
５（ｌＪａ型）１．ＳｔＯカラムにかけ、α８ Ｍ Ｍ
ａｉｌで溶出し九。目的物を含むフラクションを集め（
５ｔ）減圧乾固し、得られた残留固体にメタノールを加
え、不溶のＮａＣＬをテ去した。この操作を２回繰返し
Ｆ液をセファデックスＬＨ−２０の１２ｔのカラムにか
け、メタノールで溶出した。目的物を含むフラクション
を集め、減圧＃に縮し、得られた残留固体をメタノール
−エタノール（１：４）よりｉ＆化して、１Ｏ−（Ｎ−
［ａ−（ａ−グアニジノフェニル）ブタノイル］−Ｌ−
セリル）−１，５，１０−トリアザデカン３塩酸塩を１
１５．４４９得た。
３０Ｈ−ｄ４．） ：δ＝１．３〜２．０（（！）（！
Ｘ５）、 ２．０〜２．４ （ＯＨ２Ｘ２ ）、 ２．
６２ （ＯＨ１）、 ２．９〜Ｘ３（ＮＣＨ，Ｘ４）
ｌ 五７９（ＯＨり、７．０〜Ｚ４（Ｃ！ＨＸ４）工Ｒ
（ＫＢｒ）： ν（ｃｍ”−”）＝５４３０，２９５
０，２８７０゜１６８０．１６６０． １５８０，１５
６０，１５２０，１４７０゜１４２０．１２６０ 参考例３ ８−ＩＮ−［ａ−（ａ−グアニジノフェニル
）フタノイル］−Ｌ−セリ ル）−１−シアノ−５，８−ジアザオ クタン２塩酸塩の還元 ａ−（ｎ−［ａ−（ａ−グアニジノフェニル）ブタノイ
ル〕−Ｌ−セリル）−１−シアノ−４８−ジアザオクタ
ン２塩酸塩１ａｓ、４ｒ（ｘ６ａミリモル）をメタノー
ル４００−に溶かし、アンモニアガスを飽和する。この
中にラネーニッケル７０１を加え、水素気流中（１２ゆ
／ｃｒｎ” ）４０℃で一夜かくはんした。触媒を戸去
し、戸液の溶媒を留去したのち、得られた残留固体を水
５００ＩＩ！７！に溶かし、２ Ｎ −ＨＯｌでｐＨ７
ｉ−７，０に調整したのち、水で５ｔに希釈し、ＣＭ−
セファデックスｃ −２ｓ ＣＮａ型）２．５ｔのカラ
ムにかけた。水洗（５ｔ〕後ＣＬ３〜α４ Ｍ Ｎａ０
ｔで溶出した。目的物を営むフラクションを集め（５５
１）水で約４倍に希釈し、ＣＭ−セファデックスＣ−２
５（ｌＪａ型）１．ＳｔＯカラムにかけ、α８ Ｍ Ｍ
ａｉｌで溶出し九。目的物を含むフラクションを集め（
５ｔ）減圧乾固し、得られた残留固体にメタノールを加
え、不溶のＮａＣＬをテ去した。この操作を２回繰返し
Ｆ液をセファデックスＬＨ−２０の１２ｔのカラムにか
け、メタノールで溶出した。目的物を含むフラクション
を集め、減圧＃に縮し、得られた残留固体をメタノール
−エタノール（１：４）よりｉ＆化して、１Ｏ−（Ｎ−
［ａ−（ａ−グアニジノフェニル）ブタノイル］−Ｌ−
セリル）−１，５，１０−トリアザデカン３塩酸塩を１
１５．４４９得た。
収率５７．６％。ｍｐ １４５〜１４６℃、（，３ｘ
、ｓ−１五３°（Ｃ２０、Ｈ！Ｏ） ＮＭＲ（ＯＨｓＯＨ−ｅＬ４） ： δ＝１．４〜２．
５（０１（、Ｘ５）、 ２．６７（ＯＨ，）、 ２．９
〜１４（Ｎ０ＨＩＸ４）、 １７５（ＯＨ１）。
、ｓ−１五３°（Ｃ２０、Ｈ！Ｏ） ＮＭＲ（ＯＨｓＯＨ−ｅＬ４） ： δ＝１．４〜２．
５（０１（、Ｘ５）、 ２．６７（ＯＨ，）、 ２．９
〜１４（Ｎ０ＨＩＸ４）、 １７５（ＯＨ１）。
４．３３（ＯＨ）、７．０〜７．５（ＣＨＸ４ンＸＲ（
ＫＢｒ） ： ν （ｃｍ−”）＝ ３３８０．２
９２５゜１６５０．１５７０，１５００，１４５０，１
５９０，１２５０゜１１５０．１０６０ 参考例ａ ８−（Ｎ−［６−（４−グアニジノフェニ
ル〕ヘキサノイル〕−Ｌ−セ リル）−１−ンアノーへ８−ジアザ オクタン２塩酸塩の還元 ５−（Ｎ−Ｃ６−Ｃａ−グアニジノフェニル）ヘキサノ
イル］−Ｌ−セリル）−１−シアノ−へ８−ジアザオク
タン２塩酸塩１０＆６■（０，２０６ミリモル）ト塩化
コバルト（ｃｏｃｔｚ・６Ｈ霊Ｏン７五５ｑ（［１Ｌ３
０９ミリモル）をメタノール３艷に溶かし、水系化ホウ
素す゛トリウム１５５．９９（４，１２ミリそル〕を水
冷下、徐々に加えた。室温で１時間か、くけんしたのち
水１０−を加え、２ Ｎ −Ｈｏｔで溶液を酸性にし、
黒色析出物を溶解した。その後２ Ｎ −ＮａＯＨでｐ
Ｈ’５７．０に調整し、溶媒を留去し、得られた残留固
体をメ、タノールで抽出した。メタノール抽出液からメ
タノールを留去し、残留固体を水３００−に溶かし、Ｃ
Ｍ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）２５ｄのカラム
にかけ、水洗（５００１１ｔ）後、水５ａｏａｓｔとＩ
Ｍ ＮａＣｔ３００−によるグラジェント溶出を行っ
た。目的物を官むフラクションを集め、減圧乾固し、メ
タノールを加え不溶のＮａＣ７を戸去した。この操作を
２回繰返し、ＰｉをセファデックスＬ Ｈ−２０の１５
０ｄのカラムにかけ、メタノール溶出した。目的物を含
む７ラクシヨンを集め、減圧濃縮して得た残留固体４２
，８■をエタノールより結晶化し、１０−［Ｎ−（６−
（ａ−グアニジノフェニル）ヘキサノイル］−Ｌ−セリ
ル）−１、５，１０−トリアザデカン３塩酸塩４ （１
３５Ｍ９を得た。収率５５．１０００ｍｐ １５６〜
ｌ ６０Ｃ０〔ａ］”、： −１２，３°（Ｃ２０、Ｈ
，Ｏ）ＮＭＲ（ＯＨ３０）（−４４） ：δ＝ １ｊ〜
２．０ （ＣＨ１Ｘ５ ）、 ２．０〜２．５ （Ｃ！
ＨＩＸ２ ）、 ２．７０ （ＯＨ１）、 ２．９−Ａ
４ （Ｎ０ＨＩＸ４ ）、 １７Ｂ（ＣＨ２）、 ４．
５６（ＯＨ）、 ７．１〜７．４（ＯＨ×４） ＸＲ（ＫＢｒ） ： ｙ （ｃｍ−”）＝ ５ａｂ
ｏ、 ２９６０゜２８９５．２７１０，１６９０，１６
７０，１５９５，１５７０゜１５４０．１４７Ｇ、ｆ２
７０．１０９０参考例５ ８−（Ｎ−（４−（４−グア
ニジノフェニル）ブタノイル］−α−メト キシグリシル）−１−シアノ−４８ −ジアザオクタン２塩酸塩の還元 ８−［Ｎ−［ａ−（ａ−グアニジノフェニル］ブタノイ
ル］−α−メトキシグリシル）−１−クアノーへ８−ジ
アザオクタン２ｍ酸塩５０８岬をメタノール２０ａ１ｔ
Ｋ％かし、アンモニアガスを飽和させたのちラネーニッ
ケル２ｏｏＩＩｖを加え、室温で水素気流中（９ｋｌ？
／ω暑〕−夜接触還元する。触媒を戸去し、溶媒を留去
し、残留固体に水１０ｍｇを加え、２ Ｎ −ＨＣｔテ
ｐＨ７，０に調整し、ＯＭ−セファデックス（：！ −
２５（ｌＪａ型）１００−のカラムにかけ、水洗（１０
Ｇ−）後、水３００−とＩＭＮ＆０４３００ｙｄによる
グラジェント溶出を行った。目的物を含むフラクション
を集め減圧濃縮し、残留固体にメタノールを加え、不ｍ
のＮａＣｔを戸去する。この操作を２回繰返し、ｐ液を
セファデックスＬＨ−２０の２０ロゴのカラムにかけ、
メタノール溶出した。目的物を含むフラクションを集め
、減圧濃縮して１Ｏ−（Ｎ−［４−（４−グアニジノフ
ェニル〕ブタノイル〕−α−メトキングリシル）−１，
５，１０−）リアザブカン５塩酸自を５Ａ２１１ｉ得た
。収率６２．１％ ＮＭＲ（（、Ｈ３０Ｈ−ｄ、４）： δ＝１．５〜２．
２（ＯＲ鵞Ｘ３，１，２．３０（ＣＨり、Ｚ ７３ （
ＣＨ２）、 ２．９〜五５（Ｎ（３Ｈ，Ｘ５．０Ｈ２）
。
ＫＢｒ） ： ν （ｃｍ−”）＝ ３３８０．２
９２５゜１６５０．１５７０，１５００，１４５０，１
５９０，１２５０゜１１５０．１０６０ 参考例ａ ８−（Ｎ−［６−（４−グアニジノフェニ
ル〕ヘキサノイル〕−Ｌ−セ リル）−１−ンアノーへ８−ジアザ オクタン２塩酸塩の還元 ５−（Ｎ−Ｃ６−Ｃａ−グアニジノフェニル）ヘキサノ
イル］−Ｌ−セリル）−１−シアノ−へ８−ジアザオク
タン２塩酸塩１０＆６■（０，２０６ミリモル）ト塩化
コバルト（ｃｏｃｔｚ・６Ｈ霊Ｏン７五５ｑ（［１Ｌ３
０９ミリモル）をメタノール３艷に溶かし、水系化ホウ
素す゛トリウム１５５．９９（４，１２ミリそル〕を水
冷下、徐々に加えた。室温で１時間か、くけんしたのち
水１０−を加え、２ Ｎ −Ｈｏｔで溶液を酸性にし、
黒色析出物を溶解した。その後２ Ｎ −ＮａＯＨでｐ
Ｈ’５７．０に調整し、溶媒を留去し、得られた残留固
体をメ、タノールで抽出した。メタノール抽出液からメ
タノールを留去し、残留固体を水３００−に溶かし、Ｃ
Ｍ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）２５ｄのカラム
にかけ、水洗（５００１１ｔ）後、水５ａｏａｓｔとＩ
Ｍ ＮａＣｔ３００−によるグラジェント溶出を行っ
た。目的物を官むフラクションを集め、減圧乾固し、メ
タノールを加え不溶のＮａＣ７を戸去した。この操作を
２回繰返し、ＰｉをセファデックスＬ Ｈ−２０の１５
０ｄのカラムにかけ、メタノール溶出した。目的物を含
む７ラクシヨンを集め、減圧濃縮して得た残留固体４２
，８■をエタノールより結晶化し、１０−［Ｎ−（６−
（ａ−グアニジノフェニル）ヘキサノイル］−Ｌ−セリ
ル）−１、５，１０−トリアザデカン３塩酸塩４ （１
３５Ｍ９を得た。収率５５．１０００ｍｐ １５６〜
ｌ ６０Ｃ０〔ａ］”、： −１２，３°（Ｃ２０、Ｈ
，Ｏ）ＮＭＲ（ＯＨ３０）（−４４） ：δ＝ １ｊ〜
２．０ （ＣＨ１Ｘ５ ）、 ２．０〜２．５ （Ｃ！
ＨＩＸ２ ）、 ２．７０ （ＯＨ１）、 ２．９−Ａ
４ （Ｎ０ＨＩＸ４ ）、 １７Ｂ（ＣＨ２）、 ４．
５６（ＯＨ）、 ７．１〜７．４（ＯＨ×４） ＸＲ（ＫＢｒ） ： ｙ （ｃｍ−”）＝ ５ａｂ
ｏ、 ２９６０゜２８９５．２７１０，１６９０，１６
７０，１５９５，１５７０゜１５４０．１４７Ｇ、ｆ２
７０．１０９０参考例５ ８−（Ｎ−（４−（４−グア
ニジノフェニル）ブタノイル］−α−メト キシグリシル）−１−シアノ−４８ −ジアザオクタン２塩酸塩の還元 ８−［Ｎ−［ａ−（ａ−グアニジノフェニル］ブタノイ
ル］−α−メトキシグリシル）−１−クアノーへ８−ジ
アザオクタン２ｍ酸塩５０８岬をメタノール２０ａ１ｔ
Ｋ％かし、アンモニアガスを飽和させたのちラネーニッ
ケル２ｏｏＩＩｖを加え、室温で水素気流中（９ｋｌ？
／ω暑〕−夜接触還元する。触媒を戸去し、溶媒を留去
し、残留固体に水１０ｍｇを加え、２ Ｎ −ＨＣｔテ
ｐＨ７，０に調整し、ＯＭ−セファデックス（：！ −
２５（ｌＪａ型）１００−のカラムにかけ、水洗（１０
Ｇ−）後、水３００−とＩＭＮ＆０４３００ｙｄによる
グラジェント溶出を行った。目的物を含むフラクション
を集め減圧濃縮し、残留固体にメタノールを加え、不ｍ
のＮａＣｔを戸去する。この操作を２回繰返し、ｐ液を
セファデックスＬＨ−２０の２０ロゴのカラムにかけ、
メタノール溶出した。目的物を含むフラクションを集め
、減圧濃縮して１Ｏ−（Ｎ−［４−（４−グアニジノフ
ェニル〕ブタノイル〕−α−メトキングリシル）−１，
５，１０−）リアザブカン５塩酸自を５Ａ２１１ｉ得た
。収率６２．１％ ＮＭＲ（（、Ｈ３０Ｈ−ｄ、４）： δ＝１．５〜２．
２（ＯＲ鵞Ｘ３，１，２．３０（ＣＨり、Ｚ ７３ （
ＣＨ２）、 ２．９〜五５（Ｎ（３Ｈ，Ｘ５．０Ｈ２）
。
五５５（ＯＣＲ，）、 ５．２９（ＯＨ）、 ７．２０
（Ｃ！ＨＸ２）、 ７．３０（ＯＨＸ２ ） ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｖ （ｃｍ−”） ＝ ５４ｏｏ
、 ２９５０．２８６０゜２８４０、２２７５． ｊ６
７０．１６１０．１５８０． ｊ５４０゜１５２０、１
４７０．１４６０．１２６０．１２００．１１５０゜１
１００、１０２０．５７０ 参考例６８−（’Ｎ−グリンル）−１−シアノ−５，８
−ジアザオクタン１塩酸塩の 合成 カルボベンゾキシグリクン２３１．１ ？ （１，１モ
ル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１３９．３？ （
１，２１モル）をジオキサン７００−に溶かし、水冷下
ジシクロへキシルカルボジイミド下した。滴下後室温で
一夜かくはんし、析出しているシンクロヘキシル尿素を
戸去し、ｐ液の溶媒を留去し、残留固体を酢酸エチル５
００ゴに溶かす。これをｌ！−２−シアノエチルブタン
−１，４−ジアミン２３五０ ｒ （１６５モル）の酢
酸エテル１ｔの溶液に滴下し、室温で一夜かくはんした
。反応液にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液２ｔを加え、酢酸
エチル（１ｔ）で３回抽出した。
（Ｃ！ＨＸ２）、 ７．３０（ＯＨＸ２ ） ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｖ （ｃｍ−”） ＝ ５４ｏｏ
、 ２９５０．２８６０゜２８４０、２２７５． ｊ６
７０．１６１０．１５８０． ｊ５４０゜１５２０、１
４７０．１４６０．１２６０．１２００．１１５０゜１
１００、１０２０．５７０ 参考例６８−（’Ｎ−グリンル）−１−シアノ−５，８
−ジアザオクタン１塩酸塩の 合成 カルボベンゾキシグリクン２３１．１ ？ （１，１モ
ル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１３９．３？ （
１，２１モル）をジオキサン７００−に溶かし、水冷下
ジシクロへキシルカルボジイミド下した。滴下後室温で
一夜かくはんし、析出しているシンクロヘキシル尿素を
戸去し、ｐ液の溶媒を留去し、残留固体を酢酸エチル５
００ゴに溶かす。これをｌ！−２−シアノエチルブタン
−１，４−ジアミン２３五０ ｒ （１６５モル）の酢
酸エテル１ｔの溶液に滴下し、室温で一夜かくはんした
。反応液にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液２ｔを加え、酢酸
エチル（１ｔ）で３回抽出した。
酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水で２回洗浄後、無水Ｎ
ａｇ ８０４で乾燥した。溶媒を留去して得な残留固
体（２６１ｓ６ｔ）をｘ ｐ ／ −ｔｖ ５ Ｇ Ｏ
ｔｄ ＶＣ溶かし、濃ＨＣ６を酸性になるまで加えた。
ａｇ ８０４で乾燥した。溶媒を留去して得な残留固
体（２６１ｓ６ｔ）をｘ ｐ ／ −ｔｖ ５ Ｇ Ｏ
ｔｄ ＶＣ溶かし、濃ＨＣ６を酸性になるまで加えた。
栢出した結晶を戸数し、８−（カルボベンゾキシグリシ
ル）−１−クアノーへ８−ジアザオクタン塩酸塩を１９
５．９Ｆ得た。収率４ａ３％。ｍｐ１５１〜１５３℃。
ル）−１−クアノーへ８−ジアザオクタン塩酸塩を１９
５．９Ｆ得た。収率４ａ３％。ｍｐ１５１〜１５３℃。
上で得た８−（カルボベンシャングリクルクー１−ンア
ノーへ８−ジアザオクタン塩酸塩２２．８ ？ （６ａ
６ ミＵモル）ヲメタノール２７５−に溶かし、１０壬
パラジウム−炭素１．５１を加え、水素気流中２日間か
くはんした。触媒を戸去し、炉液を減圧濃縮してシロラ
フ状の５−（ｎ−グリシル）−１−シアノ−へ８−ジア
ザオクタン１塩酸塩を１２．８Ｆ得た。精製することな
く次の反応の原料として使用できる。
ノーへ８−ジアザオクタン塩酸塩２２．８ ？ （６ａ
６ ミＵモル）ヲメタノール２７５−に溶かし、１０壬
パラジウム−炭素１．５１を加え、水素気流中２日間か
くはんした。触媒を戸去し、炉液を減圧濃縮してシロラ
フ状の５−（ｎ−グリシル）−１−シアノ−へ８−ジア
ザオクタン１塩酸塩を１２．８Ｆ得た。精製することな
く次の反応の原料として使用できる。
参考例７ Ｂ−（Ｎ−Ｌ−セリル）−１−シアノ−，
５，８−ジアザオクタ／塩酸塩の合成 カルボベンゾキン−し−セリン５９８Ｆ（２，５モル）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド３１７Ｆ（２，７５モ
ル）をジオキサン２．５ｔに溶かし、水冷下、ジシクロ
へキシルカルボジイミド５７６ｆ（２，７５モル〕のジ
オキサン（２ｔ）溶液を滴下した。滴下後、室温で一夜
かくはんし、析出しているジシクロヘキシル尿素を戸去
し、ν液をＮ−２−シアンエチルブタン−１，４−ジア
ミン５３０２（五７５モル）のジオキサン１を溶液に滴
下し、室温で一夜かくはんした。反応液に水１．５ｔを
加え、減圧諌縮して得た残留固体にＮａＨＣＯｌ の飽
和水溶液２．５ｔを加え、酢酸エチル（１，５１）で６
回抽出した。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水で２回洗
浄後、無水Ｎ ａｌ Ｓ ０４ で乾燥した。溶媒を
留去して得た残留固体（約７００１）をエタノール２．
５ｔＩＣ浴かし、塩化水素ガス飽和のエタノールを酸性
になるまで加えた。析出した結晶を戸数し、８−（カル
ボベンゾキシ−Ｌ−セリル）−１−ンアノーへ８−ジア
ザオクタン塩酸塩を６９３２得た。収率６９５％。ｍｐ
１５１〜１５５℃。
５，８−ジアザオクタ／塩酸塩の合成 カルボベンゾキン−し−セリン５９８Ｆ（２，５モル）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド３１７Ｆ（２，７５モ
ル）をジオキサン２．５ｔに溶かし、水冷下、ジシクロ
へキシルカルボジイミド５７６ｆ（２，７５モル〕のジ
オキサン（２ｔ）溶液を滴下した。滴下後、室温で一夜
かくはんし、析出しているジシクロヘキシル尿素を戸去
し、ν液をＮ−２−シアンエチルブタン−１，４−ジア
ミン５３０２（五７５モル）のジオキサン１を溶液に滴
下し、室温で一夜かくはんした。反応液に水１．５ｔを
加え、減圧諌縮して得た残留固体にＮａＨＣＯｌ の飽
和水溶液２．５ｔを加え、酢酸エチル（１，５１）で６
回抽出した。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水で２回洗
浄後、無水Ｎ ａｌ Ｓ ０４ で乾燥した。溶媒を
留去して得た残留固体（約７００１）をエタノール２．
５ｔＩＣ浴かし、塩化水素ガス飽和のエタノールを酸性
になるまで加えた。析出した結晶を戸数し、８−（カル
ボベンゾキシ−Ｌ−セリル）−１−ンアノーへ８−ジア
ザオクタン塩酸塩を６９３２得た。収率６９５％。ｍｐ
１５１〜１５５℃。
〔α］ｐ −ａ、６° （０＝１、ＣＨ３０Ｈ）上で魯
た８−（カルボベンゾキシ−Ｌ−セリル）−１−シアノ
−３，８−ジアザオクタン塩酸塩５ｓｏｒ（Ｑ、ａｓモ
ル）をメタノール４Ｌに溶かし、１０％パラジウム−炭
素ａ７５２を加え、水素気流中２日間かくはんした。触
媒を戸去し、Ｆ液を減圧濃縮し、７０タブ状の８−（Ｎ
−Ｌ−セリル）−１−ンアノー４８−ジアザオクタン塩
酸塩を２３３２得た。精製することなく次の反応の原料
として使用できる。
た８−（カルボベンゾキシ−Ｌ−セリル）−１−シアノ
−３，８−ジアザオクタン塩酸塩５ｓｏｒ（Ｑ、ａｓモ
ル）をメタノール４Ｌに溶かし、１０％パラジウム−炭
素ａ７５２を加え、水素気流中２日間かくはんした。触
媒を戸去し、Ｆ液を減圧濃縮し、７０タブ状の８−（Ｎ
−Ｌ−セリル）−１−ンアノー４８−ジアザオクタン塩
酸塩を２３３２得た。精製することなく次の反応の原料
として使用できる。
参考例９ （，４−（Ａ−グアニジノフェニル〕ブタ
メイル〕グリシ／塩酸塩の合成 ４−（４−グアニジノフェニル）酪酸塩酸塩５５．０ｔ
（１’ａ６ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
１ ａ８Ｆ（１６３ミリモル）をジメチルホルムアミド
１５０−に溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド３
”ｂ６ｔ（１６５ミリモル〕のジメチルホルムアミド１
００−の溶液を水冷下滴下した。滴加後、室温で５時間
かくはんし、析出するジンクロヘキフル尿素をｐ去し、
Ｆ液をグリンンエチルエステル塩酸塩２２．８ｒ（１６
３ミリモル〕、トリエチルアミン２４．８−のジメチル
ホルムアミド２００−の溶液に滴下し、室温で一夜かく
はんした。溶媒を留去して得た残留固体を、水５００ｄ
に溶かし、ダイヤイオ７ＨＰ−２０の２．５ｔのカラム
にかけ、水洗後２５係メタノール水で溶出した。
メイル〕グリシ／塩酸塩の合成 ４−（４−グアニジノフェニル）酪酸塩酸塩５５．０ｔ
（１’ａ６ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
１ ａ８Ｆ（１６３ミリモル）をジメチルホルムアミド
１５０−に溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド３
”ｂ６ｔ（１６５ミリモル〕のジメチルホルムアミド１
００−の溶液を水冷下滴下した。滴加後、室温で５時間
かくはんし、析出するジンクロヘキフル尿素をｐ去し、
Ｆ液をグリンンエチルエステル塩酸塩２２．８ｒ（１６
３ミリモル〕、トリエチルアミン２４．８−のジメチル
ホルムアミド２００−の溶液に滴下し、室温で一夜かく
はんした。溶媒を留去して得た残留固体を、水５００ｄ
に溶かし、ダイヤイオ７ＨＰ−２０の２．５ｔのカラム
にかけ、水洗後２５係メタノール水で溶出した。
目的物を含む７ラクシヨンを集め、減圧濃縮し、シロッ
プ状の［ａ−（ａ−グアニジノフェニル〕ブタノイル〕
グリシンエチルエステル塩酸塩を５ａ０２得た。収率８
１．５％。
プ状の［ａ−（ａ−グアニジノフェニル〕ブタノイル〕
グリシンエチルエステル塩酸塩を５ａ０２得た。収率８
１．５％。
（ａ−（ａ−グアニジノフェニル〕ブタノイル〕グリク
ンエチルエステル塩酸［３ａＯＰ（１１０ミリモル）を
メタノール４００−に溶かし、１Ｎ−ＮａＯＨ１３３ｍ
ｌを水冷下加え、室温で１時間かくはんした。ｐＨを７
．０に調整後、減圧でメタノールを留去した。析出物を
戸数することにより［４−（４−グアニジノフェニル〕
ブタノイル〕グリシンを２２．８？得た。収率７４％。
ンエチルエステル塩酸［３ａＯＰ（１１０ミリモル）を
メタノール４００−に溶かし、１Ｎ−ＮａＯＨ１３３ｍ
ｌを水冷下加え、室温で１時間かくはんした。ｐＨを７
．０に調整後、減圧でメタノールを留去した。析出物を
戸数することにより［４−（４−グアニジノフェニル〕
ブタノイル〕グリシンを２２．８？得た。収率７４％。
ｍｐ ２５７’Ｃ（分解］。
［ａ−（ａ−グアニジノフェニル−〕ブタノイル］グリ
シ７２２．５ ｆ （８０ミリモル］を１Ｎ−塩酸８０
ｍに溶かし、減圧乾固し［ａ−（ａ−グアニジノフェニ
ル）ブタノイルコグリシン塩酸塩を２ａ２Ｆ得た。
シ７２２．５ ｆ （８０ミリモル］を１Ｎ−塩酸８０
ｍに溶かし、減圧乾固し［ａ−（ａ−グアニジノフェニ
ル）ブタノイルコグリシン塩酸塩を２ａ２Ｆ得た。
参考例９ Ｎ−（ａ−（ａ−グアニジノ７エ二ル）ブ
タノイル〕−α−メトキシグ リクン塩酸塩の合成 ａ−（ａ−グアニジノフェニル）酪ｆｉ５１．４Ｐ（Ｑ
、２モル）をメタ／−ルｓ ００ ｗｄｔ／Ｃ’ｆｌｌ
かし、ダウエックスｓｏｗｘａ（ａ型〕（ダウケミカル
カンパニー社製）２９を加え、５時間煮沸した。反応液
に活性炭を加え、３０分間かくはんしたのち、ダウエッ
クス５０ＷＸ４と活性炭を戸去し、Ｆ液を減圧濃縮して
、４−（４−グアニジノフェニル）酪酸メチルエステル
塩酸塩を５０、６９ ｔ （［１，１８７モル）得意。
タノイル〕−α−メトキシグ リクン塩酸塩の合成 ａ−（ａ−グアニジノフェニル）酪ｆｉ５１．４Ｐ（Ｑ
、２モル）をメタ／−ルｓ ００ ｗｄｔ／Ｃ’ｆｌｌ
かし、ダウエックスｓｏｗｘａ（ａ型〕（ダウケミカル
カンパニー社製）２９を加え、５時間煮沸した。反応液
に活性炭を加え、３０分間かくはんしたのち、ダウエッ
クス５０ＷＸ４と活性炭を戸去し、Ｆ液を減圧濃縮して
、４−（４−グアニジノフェニル）酪酸メチルエステル
塩酸塩を５０、６９ ｔ （［１，１８７モル）得意。
収率９五３条。
上記で得た４−（４−グアニジノフェニル）酪酸メチル
エステル塩酸塩５α６９１を２８係アンモニア水５００
−に溶かし、室温で一夜かくはんした。反応液を減圧濃
縮し残留固体を水２００ｄＫ溶かし、ＣＭ−セファデッ
クス〇−２５（Ｎａ型）１ｔのカラムにかけ、水洗（５
ｔ）後０．５ Ｍ ＮａＯ２で溶出し次。目的物を含む
７ラクシヨンを減圧濃縮し、残留固体を水１０ローに溶
かし、ダイヤイオン５Ｐ２０７０１１０カラムにかけ、
水洗（１，２１）後、水−メタノール（９：１）で溶出
した。目的物を含むフラクションを減圧濃縮して４−（
４−グアニジノフェニルツブタンアミド塩酸塩を４１．
９４ Ｆ（ＬＬ１５４モル〕得た。収率７７．２９６゜
上記で得た４−（４−グアニジノフェニル）ブタンアミ
ド１ａ７Ｆ（（Ｌ１モル］をジメチルホルムアミド２５
７−に溶かし、グリオキシル酸１ （Ｌｌ ｔ（α１１
モル）とアセトｙ２５７ｙｄを加え、９０℃油浴中で２
．５時間還流した。溶媒を留去して得た残留固体を水２
００−に溶かし、ＣＭ−セファデックスＯ−２５（Ｎａ
型フン１２５０ｄＣＤカラムかけ、水で溶出した。目的
物を含むクラクションを集め、減圧濃縮しＮ−（４−（
ａ−グアニジノフェニル）ブタノイル］−α−ヒドロキ
シグリシンヲ２２．５５ ｆ（ｒ１０７６６モル）得た
。収率７＆６％。
エステル塩酸塩５α６９１を２８係アンモニア水５００
−に溶かし、室温で一夜かくはんした。反応液を減圧濃
縮し残留固体を水２００ｄＫ溶かし、ＣＭ−セファデッ
クス〇−２５（Ｎａ型）１ｔのカラムにかけ、水洗（５
ｔ）後０．５ Ｍ ＮａＯ２で溶出し次。目的物を含む
７ラクシヨンを減圧濃縮し、残留固体を水１０ローに溶
かし、ダイヤイオン５Ｐ２０７０１１０カラムにかけ、
水洗（１，２１）後、水−メタノール（９：１）で溶出
した。目的物を含むフラクションを減圧濃縮して４−（
４−グアニジノフェニルツブタンアミド塩酸塩を４１．
９４ Ｆ（ＬＬ１５４モル〕得た。収率７７．２９６゜
上記で得た４−（４−グアニジノフェニル）ブタンアミ
ド１ａ７Ｆ（（Ｌ１モル］をジメチルホルムアミド２５
７−に溶かし、グリオキシル酸１ （Ｌｌ ｔ（α１１
モル）とアセトｙ２５７ｙｄを加え、９０℃油浴中で２
．５時間還流した。溶媒を留去して得た残留固体を水２
００−に溶かし、ＣＭ−セファデックスＯ−２５（Ｎａ
型フン１２５０ｄＣＤカラムかけ、水で溶出した。目的
物を含むクラクションを集め、減圧濃縮しＮ−（４−（
ａ−グアニジノフェニル）ブタノイル］−α−ヒドロキ
シグリシンヲ２２．５５ ｆ（ｒ１０７６６モル）得た
。収率７＆６％。
Ｎ−［４−（４−グアニジノフェニル〕ブタノイル〕−
α−にドロキシグリシン２２．０ｆ（Ｉ１７４８モル〕
を無水メタ／−ル５８０ｄＫ溶かし、水冷下濃硫酸１０
−を加え、室温で５時間かくはんし友。反応液を水１５
００ｄ中に加え、２ Ｎ −ＮａＯＨＴ １）Ｈを１１
．０に調整する。
α−にドロキシグリシン２２．０ｆ（Ｉ１７４８モル〕
を無水メタ／−ル５８０ｄＫ溶かし、水冷下濃硫酸１０
−を加え、室温で５時間かくはんし友。反応液を水１５
００ｄ中に加え、２ Ｎ −ＮａＯＨＴ １）Ｈを１１
．０に調整する。
２時間後、ｐＨを６５に調整し、減圧濃縮して得た残留
物をＣＭ−セファデックスＯ０−２５（ｌＪａｉ）１２
５０のカラムにかけ水で溶出した。目的物を含むフラク
ションを集め、減圧濃ＭＬ、Ｎ−Ｃ４−（４−グアニジ
ノフェニル］ブタノイル〕−α−メトキクグリシンを１
９５５ｔ （／＞ ２．７ ミＩＪモル〕得た。収率８
五８％。
物をＣＭ−セファデックスＯ０−２５（ｌＪａｉ）１２
５０のカラムにかけ水で溶出した。目的物を含むフラク
ションを集め、減圧濃ＭＬ、Ｎ−Ｃ４−（４−グアニジ
ノフェニル］ブタノイル〕−α−メトキクグリシンを１
９５５ｔ （／＞ ２．７ ミＩＪモル〕得た。収率８
五８％。
’に４−Ｃｄ−（４−グアニジノフェニル）ブタノイル
〕−α−メトキシグリクン１９．５５ ？（６２，７ミ
リモルンをＩ Ｎ −ＨＣｌ２２．７−に溶かし、減圧
濃縮して、Ｎ−（４−（４−グアニジノフェニル）ブタ
ノイル］−α−メトキシグリシン塩酸塩を１９．８４
？得た。
〕−α−メトキシグリクン１９．５５ ？（６２，７ミ
リモルンをＩ Ｎ −ＨＣｌ２２．７−に溶かし、減圧
濃縮して、Ｎ−（４−（４−グアニジノフェニル）ブタ
ノイル］−α−メトキシグリシン塩酸塩を１９．８４
？得た。
以上説明したように、本発明によれば、従来の合成法に
おいて必要とされ九スペルミジンの選択アミン保護体の
合成及び脱保護の工程を必要とせず、極めて安価な原料
であるＮ−２−シアノエチルブタン−１，４−ジアミン
から短い工稈でフェニレン基を有するスパガリン関連化
合物を合成することができる。
おいて必要とされ九スペルミジンの選択アミン保護体の
合成及び脱保護の工程を必要とせず、極めて安価な原料
であるＮ−２−シアノエチルブタン−１，４−ジアミン
から短い工稈でフェニレン基を有するスパガリン関連化
合物を合成することができる。
したがって、本発明Ｆｉフェニレン基を有するスパガリ
ン関連化合物の経済的に有利な製造方法を提供するもの
である。
ン関連化合物の経済的に有利な製造方法を提供するもの
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示し、ｎは３〜５の整数を示す〕で
表わされるフェニレン基を有するスパガリン関連ニトリ
ル化合物及びそれらの塩。 ２、下記一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 （式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示し、ｎは３〜５の整数を示す）で
表わされる化合物又はその反応性誘導体と、下記式III
： Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿４ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２ＣＮ・
・・〔III〕で表わされるＮ−２−シアノエチルブタン
−１，４−ジアミンとを縮合させることを特徴とする下
記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ及びｎは上記式IIと同義である）で表わされ
るフェニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物
又はその塩の製造法。 ３、下記一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔IV〕 （式中、ｎは３〜５の整数を示す）で表わされる化合物
又はその反応性誘導体と、下記一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔Ｖ〕 （式中、Ｒ＿１は水素原子又はヒドロキシ低級アルキル
基を示す）で表わされる化合物とを縮合させることを特
徴とする下記一般式 I ａ：▲数式、化学式、表等があ
ります▼・・・〔 I ａ〕 （式中、Ｒ＿１及びｎは前記と同義である）で表わされ
るフェニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物
又はその塩の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60186736A JPH075538B2 (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法 |
| EP86111385A EP0212606B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-18 | Spergualin-related nitrile compounds containing a phenylene group and a process for producing the same |
| DE8686111385T DE3676006D1 (de) | 1985-08-27 | 1986-08-18 | Von spergualin abgeleitete nitrilverbindungen, die eine phenylengruppe enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung. |
| CA000516739A CA1287841C (en) | 1985-08-27 | 1986-08-25 | Process for producing spergualin-related compounds having phenylene group |
| CN86105401A CN1008818B (zh) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | 带有次苯基的斯伯格埃林类化合物的生产方法 |
| KR1019860007059A KR900000871B1 (ko) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | 페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60186736A JPH075538B2 (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248659A true JPS6248659A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH075538B2 JPH075538B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=16193747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60186736A Expired - Lifetime JPH075538B2 (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0212606B1 (ja) |
| JP (1) | JPH075538B2 (ja) |
| KR (1) | KR900000871B1 (ja) |
| CN (1) | CN1008818B (ja) |
| CA (1) | CA1287841C (ja) |
| DE (1) | DE3676006D1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5942356A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Microbial Chem Res Found | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
| JPS60185758A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-21 | Microbial Chem Res Found | フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法 |
-
1985
- 1985-08-27 JP JP60186736A patent/JPH075538B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-18 DE DE8686111385T patent/DE3676006D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-18 EP EP86111385A patent/EP0212606B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 CA CA000516739A patent/CA1287841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-26 CN CN86105401A patent/CN1008818B/zh not_active Expired
- 1986-08-26 KR KR1019860007059A patent/KR900000871B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900000871B1 (ko) | 1990-02-17 |
| CA1287841C (en) | 1991-08-20 |
| EP0212606B1 (en) | 1990-12-05 |
| JPH075538B2 (ja) | 1995-01-25 |
| DE3676006D1 (de) | 1991-01-17 |
| CN86105401A (zh) | 1987-04-29 |
| KR870002061A (ko) | 1987-03-28 |
| CN1008818B (zh) | 1990-07-18 |
| EP0212606A1 (en) | 1987-03-04 |
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