JPS60178853A - スパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はスパガリン類縁化合物の合成前駆体として有用
な新規化合物であるスパガリン関連ニトリル化合物及び
それらの塩並びにそれらの製造法に関する。

〔従来技術〕

スパガリンは本発明者らによってバチルス属のスパガリ
ン生産菌の培養ν液より羊離された化合物であり、次の
構造を有する。

１１ｋ１Ｍ　＋５１４　１３１２１１１０９　８　７　
６　５　４　３　２　１スパガリンはダラム陽性菌及び
グラム隘性拍に対して発育阻止作用を示すと共に、マウ
ス白血病Ｌ−１２１０、マウス白血病Ｆ’Ｌ−４、エー
ルリッヒガン及び肉腫１８０（Ｓ−１８０）に対する治
療実験で顕著な治療効果及び延命効果を示し、抗腫瘍剤
として期待されている化合物である（特開昭５７−４８
９５７号参照）６上記スパガリンは合成によって得られ
ることも公知であるしザ　ジャーナル　オプ　アンチバ
イオチフス（Ｊ、Ａｎｔｉ、’ｂｉｏｔｉｃｓ　）、第
３４巻　第１６２５頁（１９８１）参照〕。

また、本発明者らは、スパガリンの類縁化合物を検索し
た結果、次の一般式■： ＮＨＯＲ３ ・・・〔■〕 （式中ｐは３〜８の整数を示し、Ｒ３は水素原子、水酸
基を有してもよい炭素数１〜４の低級アルキル基又はベ
ンジル基を示す）で表される化合物（特願昭５７−１８
５９９１号）や次の一般式■： ・・・〔■〕 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基又は炭素数１〜１０個の
脂肪族アシルオキシ基を、Ｒ５はα又はω−アミノ酸の
α−又はω−アミノ基から水素原子１個及びカルボキシ
ル基から水酸基を除いた残基、但し、α−ヒドロキシル
グリシンの残基を除く、を示し、隣接するカルボニル基
及びアミノ基と酸アミド結合しており、ｑは４〜６の整
数を示す）で表される化合物（ｑ！ｆ願昭５７−１５１
６９８号）も優れた制ガン作用を示すことを見出した。

これら類縁化合物の中で次の一般式■：（式中Ｒ６は水
素原子、（！Ｈ，ＯＨ、ＱＣ！Ｈ，又はＯＨを示し、ｎ
は６〜８の整数を示す）で表されるスパガリン類似化合
物が特に優れた制ガン作用を示す。

これらの結果から、合成前駆体として有用であり、大量
合成に適した化合物を見出し、本発明を完成するに至っ
た。

上記式■で表されるスパガリン類縁化合物を大量合成す
る時、式■の有するスペルミジンアミンのみ選択的にア
シル化する方法の開発が、有利な合成法を提供する。今
までこれらスパガリン類縁化合物の合成法として （１）　先に挙げた培養によシ取得したスパガリンを分
解して得られる次式 で表されるグリオキシリルスペルミジンを原料にする方
法（特開昭５８−５２２６５号）（２）次式■： Ｈ２Ｎ（ＣＨｚ）４１０ＨｄｓＮＨ−Ｘ２　・・・　［
１１ Ｘ。

（式中ｘ１及びｘ２は同−又は異なるアミン保詠基を示
す）で表される１、５−ジ保護−１，５゜１０−トリア
ザデカンを原料にし　ＮＩＯの１級アミンをアシル化し
た後、脱保饅する方法（特開昭５７−１９２３４７号）
が知られている。

式■の化合物はスペルミジンよシ、次のような経路で合
成される。

１ （］）の方法は培養で得たスパガリンを原料にしている
こと、また（２）の方法は式■の化合物を、いくつかの
アミン保護基を用い数段階の反応行程を経て合成しなけ
ればならないことなど大量合成する上で有利ではない。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、スパガリン類縁化合物の合成前駆体と
して有用なスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造
方法を提供することにある。

〔発明の（ＩＩ７成〕 本発明を概祝すれば、本発明の鉛１の発明はスパガリン
関連ニトリル化合物及びそれらの塩の発明であって、下
記一般式１： ％式％ （式中、ＲＩ　は水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基
、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、ｎは
６〜８の整数を示す）で表される。

また、本発明の第２の発明は上記一般式！で表されるス
パガリン関連ニトリル化合物又はその塩の製造法の発明
であって、下記一般式ｎ：ＮＩＩＲ電 （式中、ＲＩ　は水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基
、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、ｎは
６〜８の整数を示す）で辰される化合物又はその反応性
誘導体と、下記式■：ｎ！１Ｊ（ａｎ２）、ＮＨ（ａｎ
２）、ａｎ　・・・［１１Ｄで表されるＮ−２−シアノ
エチルブタン−１，４−ジアミンとを縮合させることを
ｑ１徴とする。

そして、本発明の第６の発８Ａは下記一般式： ％式％ ［］ （式中、Ｒ２は水素原子又はヒドロキシ低級アルキル基
をｎけ６〜８の整数を示す）で表されるスパガリン関連
ニトリル化合物又はその塩の製造法の発明であって、下
記一般式■：Ｈ，Ｎ０ＮＨ（（！Ｈ２）ｎＯＯＯＨ−・
−［ＩＶ］１ ＮＨ （式中、ｎは前記と同義である）で表される化合物又は
その反応性誘導体と、下記一般式■：ＨｔＮＯＨＣ！０
ＮＨ（ＯＨ，）４ＮＨ（ＯＨ，）２ＯＮ　−−−［Ｖ］
２ （式中、Ｒ２は前記と同義である）で表される化合物と
を縮合させることを特徴とする。

そこで本発明者らは、１．４−ジアミノブタンとアクリ
ロニトリルを縮合させて容易に得られる上記一般式■で
表されるＮ−２−シアノエテルブタン−１，４−ジアミ
ン〔ジャーナル　オプメジシナル　ケミストリー（Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ　）第２巻、第７１０頁（１９６４）
参照〕を原料にし、１級アミンのみアシル化して合成で
きる上記一般式Ｉで表されるニトリル化合物を合成前駆
体とする合成経路を完成した。

式！のニトリル化合物の−ＯＮを−ＣＨ２Ｎ　ｕ２に還
元することにより、次の一般式Ｘ： ＮＨ馬 ・・・〔Ｘ］ （式中Ｒ，及びｎは前記式ｌに同じ）で表される化合物
を得ることができる。弐Ｉに含まれる酸アミドに作用す
ること７ｚ　（−ＯＮを−ＯＨ２Ｎ　Ｈ，に還元する方
法は、公知の反応を用いることができる。例えば、塩化
コバルト、塩化ニッケルなどの遷移金属の塩の存在下、
水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法〔テトラヘドロ
ンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
、第５２巻、第４５５５頁（１９６９）参照〕が好まし
い。また、式Ｘの中でＲ１がＯＯＨ２ｃ６Ｈｓの化合物
の場合は、ベンジルエーテルを加水素分解することにょ
シ、容易に一般式■６で表され、Ｒ６がＯＨであるスパ
ガリン類縁化合物を得ることができる。

一般式■において、Ｒ１が水素原子以外の置換基を示す
場合、その立体配置はＳ−１Ｒ−及び８Ｒ−型のいずれ
でもよい。一般式■の化合物の具体的な代表例の構造と
化合物基を第１表に示す。

第１表 一般式Ｉの化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成する
ための酸としては、無機酸、有機ＬＪ心のいずれでもよ
く、特に制限１はないが、取扱い上場酸が好ましい。

代表例の塩酸塩の赤外線吸収スペクトル（ＫＩｌｒ錠と
して測定）、プロトンＮＭＲスペクトル（重メタノール
中ＴＭＳを基準物質としてｎ＋＋＋定）及び旋光度を第
２表に示す。

第２表 本発明の第２の発明における一般式■の化合物と弐■の
化合物の縮合はペプチド結合形成に使用される通常の方
法が使用できる。すなわちジシクロへキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−５−（Ｓ−ジメチルアミノプロピル
）−カルボジイミドなどを用いるカルボジイミド法、ヒ
ドラジドからのアジド法、混合酸無水物法、第１５゜換
又ｕ　未置換フェニルエステル、ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルなどの活性エステル法、０−アシルヒドロ
キシルアミン誘導体法、Ｎ−アシル化合物法などが挙げ
られる。また、縮合に用いる溶媒としては、通常のペプ
チド結合形成に用いられる溶媒を使用できるが、一般式
Ｈの化合物が通常酸との塩として取扱われるので、その
溶解性よりジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類を用いるのが好ましい。

弐■で表されるＮ−２−シアノエチルブタン−１，４−
ジアミンは縮合に際し、当モルの酸、例えば当モルの塩
酸を加え、式■に含まれる２級アミンのみ塩の形にして
おくことにより、１級アミンにのみ選択的にアシル化を
行うことができる。また、Ｎ−２−シアノエチルブタン
−１，４−ジアミンを過剰（１，２〜２モル当景）に使
用することにより、１級アミンに優先的Ｋ、アシル化を
行うこともできる。縮合反応は、式■の化合物と弐■の
化合物を当モル使用することによって進行するが、収率
上式■の化合物を過剰に加えるのが好ましい。

原料となる式ｎの化合物は新規化合物であシ、次のよう
にして合成することができる。式■において、Ｒ１が水
素原子又はヒドロキシ低級アルキル基の場合、すなわち
、次の一般式１１ａ：ＮＨＲｔ （式中Ｒ２は水素原子又はヒドロキシ低級アルキル基を
示し、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化合物は、
次式■： ｎ、ＮｃＮｕ（ａＨ，）ｎｃｏｏｎ　−・−［ＩＶ］１ Ｈ で表される化合物とカルボキシル基がカルボキシル保僧
基で保護されている例えばグリシン又はセリンを縮合さ
せ、続いてカルボキシル保＞（６＋基を常法によシ除去
することによシ合成することができる。縮合反応は前述
したペプチド結合形成に使用される通常の方法が使用で
きる。式■においてＲ，が低級アルコキシ又は０ＯＨ２
Ｃ！、Ｉ（５基の場合、すなわち次の一般式ｎｂ： ＮＨＲ７ （式中Ｒ７ｔよ低級アルコキレ又はＱＣ！Ｈ２Ｏ６Ｈ，
基を示し、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化合物
は、式■で表される化合物をエステル化後、′アンモニ
アで処理して得られるアミドにグリオキシル０１を付加
させて、次式ｙＪ： １１Ｈ０１ｉ （式中ｎは６〜８の整数を示す） で表される化合物とした後、酸触媒の存在下、低級アル
カノール又はベンジルアルコールを作用させ、０−アル
キル化及びエステル化を起させ、続いてアルカリでエス
テルを加水分解することによって合成することができる
。ここで得られた式１１ｂの化合物、はラセミ化合物で
あり、光学活性体は次のようにして合成することができ
る。

すなわち、式ｎｂの化合物に、カルボキシル基がカルボ
キシル保〜ム基で保挿されているＬ型α−７ミ／酸ヲ縮
合させ、続いてカルボキシル保護基を常法により除去し
、次の一般式Ｘ■：ＮＨＲ。

（式中Ｒ７、ｎは前記式ｎｂＫ同じで、ＡはＬ型α−ア
ミノ酸よ＃）ａ−アミン基を除いた残基を示す）で表さ
れる化合物とした後、不角加水分解能を有する酵素、例
えばカルボキシペプチダーゼＰ　（’ｓＹ酒造社製）を
作用させると、式Ｘ■で表されるジアステレオマーの混
合物のうち、一方のみが加水分解を受けて、光学活性な
式ｎｂの化合物を得ることができる。式■ｂのＲ７が低
級アルコキシの場合は（へ）体が、Ｒ７が００Ｈ，０６
Ｈ５の場合は（→体が得られるが、これらを原料に合成
した式Ｉの化合物は共に（へ）の旋光度をもつことより
、この両者は同一の立体配置を持っている。

本発明の第３の発明における式■の化合物と式Ｖの化合
物の縮合は、第２の発明で詳述した縮合反応と同様に行
うことができる。式■の化合物は縮合に除し、２級アミ
ンのみ塩の形にしておくことによシ、１級アミンに選択
的にアシル化を行うことができる。また、式■の化合物
を過剰（１，２〜２モル当量）に使用することにより、
１級アミンに優先的にアシル化を行うこともできる。

原料となる式■の化合物は新規化合物であり、アミノ基
をアミノ保護基で保護した例えばグリシン又はセリンと
弐■の１１−２−シアンエチルブタン−１，４−シアミ
ンを縮合させ、続いてアミノ保涌基を常法により除去す
ることにょシ合成することができる。Ｎ−２−シアノエ
チルブタン−１，４−’）アミンは縮合に際し、２級ア
ミンのみ塩の形にしておくことにょシ、１級アミンに選
択的にアシル化を行うことができる。また、Ｎ−２−シ
アンエチルブタン−１，４−ジアミンを過剰（１，２〜
２モル当１１）Ｋ使用することによシ、１級アミンに優
先的にアシル化を行うこともできる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明は、これら実施例に限定されない。

実施例１　（］−［Ｎ−（７−グアニジノへブタノイル
）グリシル〕−１−シアノ− ３，８−ジアザオクタン２　ＪＭ酸酸 塩−（７−ゲアニジノヘプタノイル）グリシン塩酸塩Ａ
３９ｆ（１五８５ミリモル）と１１−ヒドロヤシコハク
酸イミド１．９１ｆ（１ｆ６１ミリモル）をジメチルホ
ルムアミドｘｏ＋ｖＫ溶かし、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド五４３２（１６，６１ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド２０−の溶液を水冷下滴下した。滴下後、室
温で３時間かくはんし、析出するジシクロヘキシル塚素
を沖去し、Ｆ液をＮ−２−シアノエチルブタン−１，４
−ジアミンｓ　１３ｙ　（２２，１ｓミリモル）のジメ
チルホルムアミド２ｏ−の溶液に滴下し、室温で一夜が
くはんした。溶ＩＲ，，金留去して得た残留固体を水３
００−に浴がし、酢酸エチルで洗浄後、ｃＭ−セファデ
ックス■ａ　−２ｓ　（Ｎａ型）（ファルマシア社１）
ｓｏ。

−〇カラムにかけ、水洗（ｓ　ｏ　Ｏｄ）後、水２．５
ｔと１ＭＮａＯ４２゜５ｔによるグラジェント溶出を行
った。目的物を含むフラクションを集め、減圧乾固し、
残留固体にメタノールを加えて不溶のＮａ０Ｌ　をｐ去
した。この操作を２回Ｍｅ返し得られたｐ液を、セファ
デッスク■ＬＨ−２０の５００−〇カラムにかけ、メタ
ノールで溶出した。目的物を含むフラクションを集め、
減圧濃縮し、８−［Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル
）グリシル］−１−シアノー４８−ジアザオクタン２塩
酸塩を２．６２を得た。ｍｐ１１１〜１１３℃、収率４
１０’１６ 実施例２　ｅ−（：ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル
）−Ｌ−セリル］−１−シア ノー３．８−ジアザオクタン２塩酸塩 ７−グアニジノへブタン酸塩酸塩１１＆９ｆ（ｏ、　５
２モル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド７２．２り（
１１，６３モル）をジメチルホルムアミド５００−に溶
かし、ジシクロへキシルカルボジイミド１２９．４　ｔ
　（ａ、　６　ｓモル）のジメチルホルムアミド５００
ゴの溶液を水冷下部下し、滴下後、室温で一夜かくはん
した。析出するジシクロヘキシル尿素を枦去し、Ｐ液を
８−（Ｌ−セリル）−１−シアノ−へ８−ジアザオクタ
ン塩酸塩１６＆０ｒ（０，６５モル）のジメチルホルム
アミド５００−の溶液に滴下し、室温で一夜かくはんし
た。ｄ媒を留去して得た残留固体に水２ｔを加えて溶か
し、酢酸エチルで洗浄後、水を加え５ｔに希釈し、ＣＭ
−セファデックス■（３−２５（Ｎａ型）２１のカラム
にかけ、水洗（５ｔ）後、［ｌＬ１〜α２　Ｍ　？＋ａ
Ｏ６で溶出した。目的物を含むフラクションを集め、減
圧で乾固し、残留固体をメタノール抽出した。メタノー
ル抽出液からメタノールを留去し、その残留固体をＩ　
Ｍ　Ｎａ０ｔ　溶液に溶かしＩ　Ｍ　ＮａＯ４・でｈ１
１整したダイヤイオン■ＨＰ−２０（三菱化成工業社製
）５ｔのカラムにかけ、１ＭＮａ０４５ｔで洗浄後、水
−メタノール（８：２）１０ｔで溶出した。目的物を含
むフラクションを集め、減圧で乾固し、メタノールを加
えて不癖のＮａＣ４を戸別する。この操作を２回繰返し
、得られたろ液をセファデックス”ＬＨ−２０の９ｔの
カラムにかけ、メタノール溶出した。目的物を含むフラ
クションを集め、減圧濃縮し、シロップ状の８−（Ｎ−
（７−ゲアニジノヘプタノイル）−Ｌ−セリル〕−１−
シアノー４８−ジアザオクタン２塩酸塩を１５１．９　
ｆ得た。〔α〕Ｄ＝−１４，８°、収率６１．８チ。

実施例３　（ト）−８−（Ｎ−（７−ゲアニジノヘブタ
ノイル）−α−メトキシグリシ ル〕−１−シアノ−へ８−ジアザオ クタン２塩酸塩 Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグ
リシン塩酸塩ｙ７４ｍｇ（２，ａｑζリモル）とｐ−ニ
トロフェノール３４６町（２，４９ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド８−に溶かし、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．０４ｓｆ（４，９ｓミリモル）のジメチル
ホルムアミド２艷の溶液を滴下し、室温で３．５時間か
くはんした。反応液をＮ−２−シアンエチルブタン−１
゜４−ジアミン４２２η（２９９ミリモル）のジメチル
ホルムアミド２ゴ溶液に滴下し、室温で１時間かくはん
した。析出しているジシクロヘキシル尿素を沖去し、ｐ
液を減圧濃縮して得られる残留固体を水５０−に溶かし
、ｐＨを６．５にｈ）１１整後、酢６だエチルで洗浄し
た。水層をＣＭ−セファデックスｅ′（３−２５（Ｎａ
型）３０〇−にかけ、水洗（５００ｔｒｅｅ　）後、水
１．５ｔとα６　Ｍ　Ｎａ０４　１．５　Ｌによるグラ
ジェント溶出を行った。目的物を含むフラクションを集
め、減圧で乾固し、残留固体にメタノールを加えて不溶
のＮａＯ４を炉去した。この操作を２回繰返し、得られ
たＦ液をセファデックス■ＬＨ−２０の３００−のカラ
ムにかけ、メタノールで溶出した。目的物を含むフラク
ションを集め、減圧ａＪ縮し、シロップ状の６９−ａ−
（ｈ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−メトキシ
グリシル〕−１−シアノ−へ８−ジアザオクタン２塩酸
地を９３１キ得た。収率７９，６係。

実栴例４　（へ）−ｓ−（Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−メトキシグリシ ル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオ クタン２塩酸塩 （ハ）−１１−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−
メトキシグリシン塩酸塩７０９■（２，２８ミリモル）
をジメチルホルムアミド１０＋ｎｔＫ’／ｉｌ＋かｌ、
、Ｎ−２−シアノエチルブタン−１，４−ジアミン地酸
塩ａ　１ｏｑ（４゜５６ミリモル）ＣＭ−２−シアノエ
チルブタン−１，４−ジアミン６４五９岬（４，ｓ　ｂ
ミリモル）をＩ　ｎ　−Ｈａｔ４、５６　ｒｙｅに溶か
し、減圧乾固したもの〕のジメチルホルムアミド５−溶
液及びＮ−ヒドロキシコハク６ρイミド５２４η（４５
６ミリモル）を加え、続いてジシクロへキシルカルボジ
イミド９４１■のジメチルホルムアミド５　ｔｒｉ　浴
液を滴下し、室温で一夜かくはんした。析出するジシク
ロヘキシル尿素をＦ去し、ｐ液を水１ａａｍｔに加え、
酢酸エチルで洗浄した。水層を実施例３と同様にＣ）、
！−セファデックス＠）ｃ−２５（Ｎａｑ（！ｑ）４０
０−とセファデックス■Ｌ　Ｈ−２０の５００祠〇カラ
ムを用いて精製し、シロップ状の←）−ｓ　−（：　Ｎ
　−（ｙ−グアニジノへゲタノイル）−α−メトキシグ
リシン〕−１−シアノ−６，８−ジアザオクタン２塩酸
塩を５９９η得た。〔α］Ｄ＝−３５９°、収率５５，
９％。

実施例５　ｆ−）−８−［１−（７−グアニジノヘプタ
ノイル）−α−ベンジルオキシ グリシル］−１−シアノ−へ８−ジ アザオクタン２塩酸塩 （＋）　−Ｎ　−（ｙ−グアニジノヘプタノイル）−α
−ベンジルオキシグリシン塩塩基塩２４０　ｐｎｇ（０
，６２ミリモル）をジメチルホルムアミド５ｔｎｌに溶
かし、Ｎ−２−シアンエチルブタン−１゜４−ジアミン
塩酸塩２ｚｏｑ（ｔ２４ミリモル）のジメチルホルムア
ミド５−溶液及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１４３
ｑ（１，２４ミリモル）ヲ加え、続いてジシクロへキシ
ルカルボジイミド２５６Ｗ（１，２４ミリモル）のジメ
チルホルムアミド３−溶液を滴下し、室温で一夜がくは
んした。）析出するジシクロヘキシル尿素を戸去し、ｐ
液を減圧濃縮して得た残留固体を水２０−に溶かし、実
施例３と同様にＣＭ−セファデックス■Ｏ−２５（Ｎａ
型）３００＋ｄとセファデックス■ＬＨ−１０の３００
−のカラムを用いて精製し、シロップ状の（１−）−８
−［Ｎ　−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ベン
ジルオキシグリシン〕−１−シアノ−３，８−ジアザオ
クタン２塩散塩を２０２ｍｇ得た。〔α〕Ｄ＝−２（Ｌ
１２、収率５９４５％。

実施例６　（ト）−８−（Ｎ−（９−グアニジノノナノ
イル）−α−メトキシグリシル〕 −１−シアノ−へ８−ジアザオクタ ン２塩ｒｔ〆塩 Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−α−メトキシグリ
シン塩酸塩４ｓ７ｑ（ｉ、ｓｏミリモル）とｐ−ニトロ
フェノール２０９ｍｙ（１，５０ミリモル）をジメチル
ホルムアミド８７！に溶かし、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド６１９η（ＸＯＯミリモル）のジメチルホルム
アミド２ｄの溶液を滴下し、室温で五５時間かくはんし
た。反応液をＮ−２−シアノエチルブタン−１゜４−ジ
アミン３１１３ｖｑ（２，２５ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド２ｄ溶液に滴下し、室温で１時間かくはんし
た。析出しているジシクロヘキシル尿素をｐ去し、Ｆ液
を減圧濃縮して得られる残留固体を水５０−に溶かし、
ｐＨを６．５にｒＪ、！、ｌ整後、酢酸エチルで洗浄し
た。水層をＣＭ−セファデックス■ａ　−２ｓ　（Ｎａ
型）３０〇−にかけ、水洗（ｓ　ｏ　ｏｇ）後、水１゜
５ｔと０、６　Ｍ　Ｎａ０６１．５１によるグラジェン
ト浴出を行った。目的物を含むフラクションを集め、減
圧で乾固し、残留固体（（メタノールを加えて不溶のＮ
ａａｔ　ｆ：Ｐ去した。この操作を２回繰返し、得られ
たび液をセファデックス＠ＬＨ−２０の３００−〇カラ
ムにかけ、メタノールで溶出した。目的物を含むフラク
ションを集め、減圧濃縮し、シロップ状の（ト）−８−
（Ｎ−９−グアニジノ７ナノイル）−α−メトキシグリ
シル〕−１−シアノ−へ８−ジアザオクタン２塩敵塩を
５１９ｑ得た。収率７１．４係。

参考例１　８−［、Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル
）グリシル〕−１−シアノ− ５，８−ジアザオクタン２塩酸塩の還 元 ａ−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリシル〕
−１−シアノー３．８−ジアザオクタン２塩酸塩２．５
２　ｆ　（５，７１ミリモル）と塩化コバルト（Ｃ００
ｔ２−６Ｈ！Ｏ）　ｔ　６５　ｆ　（＆　８６ミリモル
）をメタノール４ｏ−に−谷かし、水素化ホウ素ナトリ
ウム１．３０　ｙ　（３４，２ａミリモル）を水冷下体
々罠加える。室温で１．５時間がくはんした後、水２０
−を加え、２　Ｎ　−ＨＣｊｔでｐＨをＺＯに調整し、
点色析出物を炉去した。Ｐ液を減圧濃縮して得た残留固
体を水３０ｄに溶かし、ＣＭ−セファデックス■Ｏ−２
５（Ｎａ型）５００−のカラムにかけ、水洗（５００ｍ
Ｚ）後、水２．５ｔとＩＭＮａ（！ｔ　２．５ｔによる
グラジェント溶出を行った。目的物を含むフラクション
をス４４め、減圧乾固し、残留固体にメタノールを加え
て不ρすの１１　ａ　ＯＬ　をＰ去した。この操作を２
回繰返し得られた炉液をセファデックス０ＬＨ−２０の
５００　ｍｌ！のカラムにかけ、メタノールで浴出した
。目的物を含むフラクショ／を集め、減圧♂龜縮に得た
残留固体（１，６ｓ　ｔ　）をメタノール−エタノール
（１：２）より結晶化し、１Ｏ−（Ｓ−（７−ゲアニジ
ノヘプタノイル）グリシル］　−１，５，１０−）リア
ザブカン３塩酸塩を１、４３９得た。収率５２．０チ ｍｐ１７ｆ３〜１８０℃ ＮＭＲ（ａｎ、ｏＨ−ａ４）　：δ＝１．２〜１．９（
ＯＨ２Ｘ／ｌ）、１９〜２．４（ＯＨ２Ｘ２）、２．８
〜五４（ＮＣＲ。

×　５　）、　五ｓ　ｏ　（０Ｈ２） 工Ｒ（ＫＢｒ）：　ν　（ｃｌｎ−１）＝　３３００．
３１５０．２９３０、１６４０、１５５０、１５１５、
１４６０．１４１０、１１６０ 参考例２　８−（Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）
−Ｌ−セリル〕−１−シア ノー３，８−ジアザオクタン２塩酸塩 の還元 ａ−（Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−Ｌ−セリ
ル〕−１−シアノー３．８−ジアザオクタン２塩酸塩１
５１．　Ｏｆ　（０，３２モル）と塩化コバルト９２．
２　ｆ　（０，３９モル）をメタノール２６５ｔに溶か
し、水素化ホウ素ナトリウム９７、８　ｆ　（２，５８
モル）を水冷下栓々に加える。

室温で１時間かくはんした後、水６ｔを加え、ｐＨを７
．０に調整し、点色析出物を渥去した。

ｐ液を半量に践縮し、Ｎ　ａ２００３　の飽和水溶液を
加えｐＨをａ５にＰ、ＩＡＩ整し、析出する炭酸コバル
トを戸去した。ｐ液のｐＨを＆０に調整後、水で５０６
に希釈し、ＣＭ−セファデックスσ◇Ｃ−２ｓ　（Ｎａ
型）２ｔのカラムにかけ、水洗（４ｔ）後、α２　Ｍ　
ＮａＣ！ｔ　で溶出した。目的物を含むフラクションを
集め、減圧乾固し、残留固体にメタノールを加え、不溶
のＮａ（３Ａ　を沖去した。この操作を２回繰返［２て
４（）た炉液をセファデックス■ＬＨ−２０の９６のカ
ラムにかけメタノールで溶出した。目的物を含むフラク
ションを集め、減圧濃縮して得た残留固体をメタノール
（２０ｔｎｔ　）−エタノール（１００＊）よりｆδ晶
化し、１Ｏ−（１１−（７−ゲアニジノヘプタノイル）
−Ｌ−セリル〕−１．翫１０−トリアザデカン５塩酸塩
を７４．９　ｆ得た。収率４５．８チ。

ｍｐ　１４５　〜１４６．５　℃ ＮＭＲ（ＣＨ３０１１−（１４）　：δ＝１．２〜１．
９（ＯＨ２Ｘ６）、１、９〜２．５　（ａｎ、ｘ２）、
１９〜ｉ　４（Ｎ０Ｉ（２Ｘ　ｓ　）、五７８（ＯＨ２
）、４３５（ａＨ） 工Ｒ（ＫＢｒ　）　：　ｙ　（ｃｒｎ−”）　＝　５５
５０．３１５０．２９３０．１６５０．１５７５０、１
４６０、１！１８０．１２５０、１１６５、１０６０ 参考例３　（ト）−８−［Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−メトキシグリシ ル］−１−シアノ−へ８−ジアザオ クタン２塩戯塩の貸元 ｆｆ１−ｓ−［１−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−３，８−ジアザ
オクタン２塩酸塩９００■（１，９１ミリモル）と塩化
コバルト４５５　ｆｆ９　（１，９１ミリモル）をメタ
ノール１２ｒｎｔに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム３
６１　ｒａｙ　（９，５５ミリモル）を水冷下栓々に加
える。室温で１．５時間かくはん後、参考例１と同様に
後処理し、ＣＭ−セファデックス■Ｏ−２５（Ｎａ型）
３０ｏ−及びセファデックス■ＬＭ−２０の３００−〇
カラムを用いて精製し、白色粉末状の（：ｌ：ｌ−１０
−Ｃｕ−（７−ゲアニジノヘペタノイル）−α−メ　ト
キシグリシル］−１，ｓ、１０−）リアザブカン３塩威
塩を３９１岬イｑた。収率４０．０チ。

ＮＭＲ（ａｎ、ｏＨ−ａ４）　：δ＝ｔ２〜２．０　（
０１（、ｘ６）、２．０〜２．５（Ｃ馬×２）、２．９
〜五４　（ＮＯＨ２ｘｓ　）、五３７（ＯＣＨ３）、５
．２１Ｓ（ＣＨ）工Ｒ（ＫＢｒ　）：　ν（ｔｌｎ−１
）＝３４２０，２９５０゜１６５０．１５２０．１４６
０、１３６０，１１９０゜１１６０、１０９０ 参考例４　（へ）−８−（Ｎ−（７−グアニジノヘプタ
ノイル）−α−メトキシグリシ ル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオ クタン２塩峻塩の磁元 （ハ）−８−〔ｕ−（ｙ−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシ／Ｖコー１−シアノ−３，８−ジア
ザオクタン２塩酸塩５８４ｙｙ（１，２４ミリモル）と
塩化コバルト３５５■（１，４ｅｐルミ９モルをメタノ
ール１３−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム２　ａ　
２　ｖｑ　（７，４４ミリモル）を水冷下、徐々に加え
る。室温で１時間かくはん後、参考例１と同様に後処理
し、ｃＭ−セファデックス■Ｃ−２５（Ｎａ型）２００
＋＋＋Ｊ及びセファデックス■Ｉ、Ｈ−２０の２００−
のカラムを用いて精製し、白色粉末状の（へ）−１０−
（Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイ々）−α−メトキシ
グリシル］　−１，５，１０−）リアザブカン３塩酸塩
を４０５■得た。収率６五９チ。

〔αＩＤ　−２９，４°（Ｃ−１、Ｈ，Ｏ）ＮＭＲ（ａ
ｎ３ｏｎ−ａ４）　：　δ＝１．２〜２．０（ＯＩ（、
Ｘ６）、２．０〜２．５（ＯＨ２Ｘ２）、２．９〜３．
４　（ＮＯＨ２ｘｓ　）、五３７　（０ＯＨ３）、ｓ、
２６（ａｎ）工Ｒ（ＫＢｒ）　：　ν　（ｃｔｎ−”　
）＝５４７０．２９５０．１６５０．１５２０．１４６
０．１３６０．１１９０．１１６０．１０９０ 参考例ｓ　Ｈ−ａ−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−ベンジルオキシ グリシル〕−１−シアノ−へ８−ジ アザオクタン２塩酸塩の還元 （へ）−８−（Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−ベンジルオキシグリシル〕−１−シアノ−へ８−ジ
アザオクタン２塩酸塩２０１１ｎｇ（ｎ、　５７ミリモ
ル）と塩化コバルト１０５町（ａ４４４４ミリ）をメタ
ノール４−に播かじ、水素化ホウ素ナトリウムａ　４ｑ
（２，２１ミリモル）を水冷下、徐々に加える。室温で
２時間かくはん後、参考例１と同様に後処理し、ＣＭ−
セファデックス■ｃ　−２５（Ｎａ型）３００ｄとセフ
ァデックス■ＬＨ−２０の３００−のカラムを用いて精
製し、白色粉末状の←）−１０−（Ｎ−にｒ−グアニジ
ノヘプタノイル）−α−ベンジルオキシグリシル］　−
１，５，１０−）リアザブカン５塩酸塩を６４．８　ｊ
ｌｖ得た。収率３００チ。

〔αＩＤ　２２．１°（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ（ａｎ
３ｏｎ−ａ４）　：δ＝１．２〜２．ｏ（ａｎ、ｘ６）
、２．０〜２．５（ＣＩ、Ｘ２）、２．８〜五４（ＩＪ
Ｏ馬×５）、４．６０　（ｃｌ（、）、５．４６（ＯＲ
）、７．！１０（ＯｓＨｓ）ＩＲ（ＫＩ３ｒ）　：　ｖ
　（ｃｆｎ−’）＝　３３２０．３２５０．３１６０．
２９３０．１６６０．１５２５．１４６０．１４５０．
１３７０．１１６０．１０７０．１０２５．７４５．７
００ 上で得た（−）−１ｏ−［１ｌ−（７−グアニジノヘプ
タノイル）−α−ベンジルオキシグリシル〕−１，５，
１０−）リアザブカン３塩酸塩６３．２　ｒｐＶ（ｏ、
　１１ミリモル）を１Ｎ−酢酸　１．５−に沼かし、パ
ラジウムｍ３０ηを加え、水素気圧（ｑ　ｋｇ／ｃｍ”
　）下、１日かくはんした。触媒を戸去し、ｐ液に水１
０−を加え、ＣＭ−セファデックス■Ｃ！　−２５（Ｎ
ａ型）１５０−のカラムにかけ、水９００−とＩ　ＭＢ
ＩａＣｔ９００−とによるグラジェント溶出を行った。

目的物を含むフラクションを集めて、減圧乾固し、残留
固体にメタノールを加えて、不溶のＮａ０ｔ　を炉去し
た。この操作を２回繰返して得たｐ液をセファデックス
０ＬＨ−２０の３００−〇カラムにかけ、メタノールで
溶出した。目的物を含む７ラクシヨンを集め、減圧濃縮
し、白色粉末状の←）−１０−（Ｎ−（７−グアニジノ
ヘプタノイル）−α−ヒドロキシグリシル］　−１，５
，１０−トリアザデカン３塩酸塩を３０．７〜得た。収
率５７．４係。

〔αＩＤ　１２．０°（Ｃ−１、Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ（０Ｈ
３０Ｂ−（１，）　：　δ＝　１．２〜２．０　（ａｎ
、ｘ　ｂ　）、２、２４　（ＣＨ２）、２．３０（ＯＨ
２）、２．９〜五４（ＮＣ！Ｈ。

×５）、ｓ、ｓ　６（ａｎ　） 工Ｒ（ＫＢｒ）：　ｙ　（ｍ−’）＝　５４００．２９
５０．１６５５．１５２５．１４６０．ｆ３６０、１１
６０゜１１２０、１０８０ 参考例６　Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）グリシ
ン塩酸塩の合成 ７−クアニジノへブタン′Ｗ！を塩酸塩１０．　Ｏｆ（
４４，７０ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
６．１７ｆ（５１６４ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド５０−に浴かし、ジシクロへキシルカルボジイミド１
１．０６１（５３，６４ミリモル）のジメチルホルムア
ミド２０−の溶液を水冷下滴下した。滴下後、室温で２
時間かくはんし、析出するジシクロヘキシル尿素を炉去
し、ｐ液をグリシンエチルエステルｉ酸４７．４９ｆ（
５Ａ６４ミリモル）、トリエチルアミン７、５４　ｗｔ
のジメチルホルムアミド１０−の溶液に滴下し、室温で
一夜かくはんした。溶媒を留去して得た残留固体を１５
　Ｍ　Ｎａ０ｔ　に浴かし、［１５Ｍ　Ｎａ１ｌ　で調
整したダイヤイオン■ＨＰ−２０の８００−のカラムに
かけ、ａ　５　Ｍ　ｋ４ａｃＬ２−５ｔ、水５ｔ、８％
メタノール水２ｔで１５出した。目的物を含むフラクシ
ョンを集め、減圧濃縮し、シロップ状のＮ−（７−ゲア
ニジノヘプタノイル）グリシンエチルエステル塩酸塩を
１１、６８　Ｆ得た。収率７０．８％。

Ｎ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）グリシンエチルエ
ステル塩酸Ｊ湛４．２８　？　（１？Ｓ、　８５ミリモ
ル）を５０ｃ４メタノール水２０−に溶かし、Ｉ　Ｎ　
−Ｎａ（３ｔ１６．６　ｍｌを水冷下加え、室温で１時
間かくはんした。ｐＨをｚＯに調整後、減圧濃縮し、得
られた残留固体に水１０Ｗｔを加え、ｐＨを２．０に調
整して溶かし、減圧乾固した。

得られたＮ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）グリシン
塩酸塩は精製することなく、次の反応に使用した。

参考例７　Ｂ−（Ｌ−セリル）−１−シアノ−３，８−
ジアザオクタン塩ｔｉｌｔ　ｊ４にの合成カルボベンゾ
キシ−Ｌ−セリン５９ａｒ（ｚ、ｓモル）とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド３１７ｆ　（２，７５モル）をジ、
ｔ　＊　ｆ　ン２．５１　Ｋ　済かし、水冷下、ジシク
ロへキシルカルボジイミド５７６り（２，７５モル）の
ジオキサン（２ｔ）溶液を滴下した。滴下後、室温で一
夜かくはんし、析出しているジシクロヘキシル尿素を戸
去し、ｐ液をＮ−２−シアノエチルブタン−１，４−ジ
アミン５ｓｏｒ（ｘ７ｓモル）のジオキサン１を溶液に
滴下し、室温で一夜がくはんした。反応液に水１，５ｔ
を加え、減圧謎縮して得た残留固体にＮａ）［０３のｆ
（、Ｊオｌ］水溶液２．５６を加え、酢酸ニー１−ル（
１，ｓ　ｔ　）で６回抽出した。ｌ昨凧エグールＨ４を
合せ、飽和食塙水で２回洗浄仏、無水Ｎ　ａ２　Ｓ　０
４　で’；’ｉ　＋、！Ｌ、た。１＋ＩＨ’！ｉ’：　
’ａ：　’ＡＶ去して侍た賎°醒固体（約７０　Ｏｆ　
）　ｆエタノール２．５ｔにＩ′Ｌ′ｒがし、塩化水素
ガス■１０のエタノールを酸性になる１で７Ｊｉｌえた
。υｒ出したＡ吉晶をい取し、８−（カルボベンゾキシ
−Ｌ−セリル）−１−シアノ−へ８−ジアザオクタン地
酸塩を６９３１イ！すた。収率６９．５　ｔＩｂ ｍｐ１５１　〜１５３　℃ Ｃｎ’ＪＤ−４，６°　（Ｃ＝１、ａｎ、ｏｎ　）−上
で得た８−（カルボベンゾキシ−Ｌ−セリル）−１−シ
アノ−へ８−ジアザオクタンｆｉｘ　ｒ：Ｉｔ塩３５０
　Ｆ　（０，８８モル）をメタノール４ｔに溶かし、１
０％パラジウム−炭素＆７５Ｆを加え、水素気ｌｌＣ中
２日間かくはんした。触媒ｆ　ｉ）ｉ去し、炉液全滅王
氾縮し、シロップ状の８−（ｂ−セリル）−１−シアノ
−４８−ジアザオクタン塙酸塩を２３３ｆ得た。精製す
ることなく次の反応のｂｙ料として使用できる。

参考例８　（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル
）−α−メトキシグリシン塩鉦 地の合成 ７−ゲアニジノヘプタンアミド地酸９ｊ　１０　Ｆ（４
４，９ミリモル）をジメチルホルムアミド１５０ｄに加
熱俗解し、グリオキシル酸４．５５１（４９４ミリモル
）とア七トン１５０−を加え、９０℃油浴中で３時／ｂ
ｊ還流した。溶媒を留去して得た残留ｔｉ！！１体を、
水１０　Ｄ　ｄ　Ｋ　ｋ’：がし、ＣＡＭ−セファデッ
ク−ＸＣ−２５（Ｎａ型）１１ｏ。

ｍｅのカラムにか叶、水で溶出した。目的物を含むフラ
クションを集め、減圧濃縮し、”−（７−グアニジノヘ
プタノイル）−α−ヒドロキシグリシン７ｉＴ９．３６
　Ｆ得た。Ｉｏｐ　１６５〜６℃（分すｈ）、収率８α
１係。Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ヒド
ロキシグリシンｑ、　３ｂ　ｙ　（３６，ｏミリモル）
を無水メタノール３００ｄに溶かし、水冷下＠硫酸５ｄ
を加え、室温で３時間かくはんした。反応液を減圧で約
１００ゴ才で濃縮し、水２００−中に加え、２Ｈ−ｔｌ
ｎＯＨテｐＨを１ｏ、ｏＫ廟整すぐ。１時間後、ｐＥ　
を＆５にｆ；’ｌ　Ｊｆｊし、減圧能縮して得た残留物
をＣＭ−セファデックス■Ｃ−２５（Ｎａｉ’Ｊ、）１
１００　ｍｅのカラムにがけ、水で溶出した１、目的物
を含むフラクションを集め、減圧濃縮し、ｅｆ３−ｎ−
（７−グアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシ
ンを７９０１Ｆ得た。

１１１ｐ２０１〜２℃（分解）　収率８０．０％。

ｎｓ、＜Ｒ（０Ｈ３０Ｈ−（１４）　：δ＝　１．２〜
１．　ｑ　（ａＨ２ｘ　４　）、２．５ｏ（ｃ）Ｉ、）
、３．１７　（ＮＣＨ２）、五３２（ＯＣＨ３）、５．
２５（ａｎ　） 工Ｒ（ＫＢｒ）：　ｖ　（ｍ−’）＝　３３７０，３２
７５．２９３０．１６５５、１５８０、１５４０、１４
７５．１ｔ１５、１３５０、１１９５、１１２０、１０
９０．９８５、８００ （ト）−Ｎ−（７−ゲアニノヘプタノイル）−α−メト
キクグリシ７７、８０　Ｆ　（２ａ　４ミリモル）をＩ
　Ｎ　−ＨＯｌ　２　ａ　４−に溶かし、減圧０７拍し
て白色粉末状の（ト）−に−（７−グアニジノヘプタノ
イル）−α−メトキシグリシン地酸塩を８８３２得た。

参考例９　Ｈ−ｙ−（ｙ−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシン地＾；シ塙の合成 参考例８で得た（ト）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノ
イル）−α−メトキシグリシン地酸塩４５８９１　（２
１，２ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド４．
８８　ｆ　（４２，４ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド７０ｖｌにｋｉかし、Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステル塩ＨＩＪ　４．８　ｙ　ｔ（２１，２ミリモル）
とトリエチルアミン２．９８ｄ金加える。水冷下、ジシ
クロへキシルカルボジイミドａ　７５　ｆ　（４２，４
ミリモル）のジメチルホルムアミド５０　ａｔ溶液を滴
下し、滴下後室温で４時開かくはんした。析出するジシ
クロヘキシル尿素を沖去し、ｐ液を波圧濃縮して得だ残
留固体を水３００−に溶かし、ＣＭ−セファデックス（
Ｈ）　ｃ　−２５（Ｎａ　％す）１ｔのカラムにかけ、
水洗（１ｔ）後、α２　Ｍ　Ｎａｐｌ　で溶出した。１
」曲物を含むフラクションを集めて、減圧β縮して得た
残留物を水で調整したダイヤイオン■ＨＰ　−２０の１
ｔのカラムにかけ、水１６５ｔ１２５％メタノール水２
ｔ、５０％メタノール水４ｔで順次溶出した。目的物を
含む５０％メタノール水の溶出部を減圧濃縮し、Ｎ−（
７−グアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシル
−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を５５１
Ｆ得た。収率５１．６％。

ＮＭＲ（ａｎ３ｏｎ−ｄ、４　）δ：１．１７（Ｏｆｌ
ｍ）、１．１〜１．９（引（、Ｘ４）、ｚ、２７（ｃ−
）、２．９〜五４（５Ｈ）、ｓｙｓ　１　（ｏｃｎ３　
）　、４．１１（ＯＨ奮）、ａ　３　ｏ（ａｎ）　、７
、２０　（ｃ、、ｘｔｓ） 上で得たＮ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−メ
トキシグリシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
塩酸塩＆２１ｆ（ＩＱ、７ミリモル）をメタノール５５
ｄに溶かし、氷冷下１Ｎ　−ＮａＯＨを１２．８−加え
１．５時間かくけんした。ＰＲを６．５に調整し、減圧
濃縮して得た残留固体（約５７１）をα０５Ｍ酢酸ナト
リウム−塩酸緩衝液（ｐＨ５，０）　１００ｍ１Ｋ溶か
し、カルボキシペプチダーゼＰ（賓泊造社製）１０ηを
加え、３０℃で８時間振とうした。溶媒を留去して得た
残留物をセファデックス■ＬＨ−２０の４ｔのカラムに
かけ、水で溶出した。目的物を含むフラクションを集め
て約３０ｍｔ：で濃縮し、ｐＨを２．１に調整し、ＣＭ
−セファデックス（Ｒ′）Ｃ−２５（Ｎａ型）５００ｍ
！のカラムにかけ、水で溶出した。目的物を含むフラク
ションを年め、減圧濃縮し、（ハ）−Ｎ−（７−グアニ
ジノヘブタノイル）−α−メトキシグリシンを１．１６
　を得だ。収率３２．６％。ｍｐ１９７〜１９８℃（分
解） 〔α〕Ｄ　−２０２°　（Ｃ＝１、Ｎ２０）（へ）−Ｎ
−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−メトキシグリ
シン１ｔ（！１．６５ミリモル）をＩ　Ｎ　−１１０１
１６５ｍｌに溶かし、減圧濃縮することにより、白色粉
末状の（へ）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシン塩酸填を１．１　Ｓ　ｆ得た。

参考例１０　（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイ
ル）−α−ベンジルオキシグ リシン塩酸塩の合成 参考例８と四球にして得たＮ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−ヒドロキシグリシン＆９４　ｆ　（２６
，７ミリモル）にベンジルアルコール１３０−と鍛塩醒
＆５−を加え、６５℃で５時間かくＬんした。反応液を
水１３０−とメタノール１３（ｌｔｌ！の混液に加え、
２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを１２．０に調整し、室温で２時
間かくはんした。ｐＩｉを７．０に調整し、減圧でメタ
ノールを留去し、水層を別け、ベンジルアルコールＮを
更忙水で２回抽出した。水層を合せ、酢酸エチルで２回
洗浄した後、減圧で約５０−に娯縮し、ＣＭ−セファデ
ックス■Ｃ−２５（ｌＪａ型）　５００　ｔｎｌのカラ
ムにかけ、水で溶出した。

目的物を含むフラクションを集めて、減圧濃縮し、ω−
Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−ベンジルオ
キ７グリシンをｈ　６　ｂ　ｙ　（ｉ）た。

収率５９．１％。

ｍｐ　１９７〜１９９Ｃ（分解） ＮＭＲ（０Ｈ３０Ｈ−ｄ４）　：δ＝　１．２〜１．８
　（ＯＨ！Ｘ　４　）、２、２５　（（！Ｉ（２）、ｘ
ｏ４（ｎｃｎ、）、４．　ｓ　ｓ　（ＯＨ，）、５．３
９（Ｃｌ）、７．２８　（Ｃ５Ｈｓ）工Ｒ（ＫＢｒ　）
　：　ｙ　（ｃｍ−”）＝　３４００．５２７０゜３１
５０．２９２５．１６７５．１６２５．１５７５．１５
２０．１４７０．１４０５．１３２５．１２４０゜１２
０５．１０６０．９７５．９１５．８００，７５０゜７
００．６０５ 山−Ｎ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−ベンジ
ルオキシグリシン１．６４　ｔ（４，６８ミリモル）　
７（Ｉ　Ｎ　−ＨＣＬ　４．６８　ｗｊに浴かし、減圧
乾固して得らり、るω−射一（７−ゲアニジノヘブタノ
イル）−〇−ベンジルオキシグリシン塩６χ塩をジメチ
ルホルムアミド７５ｄＫ溶がし、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド１．０　Ｂ　？　（９，３６ミリモル）、Ｌ−
フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩ｔ　ｏ　ａ　ｙ
　（４，ｂ　８ミリモル）、トリエチルアミン０．６５
　ｍ　（４，６８ミリモル）ヲ加え、次に水冷下ジシク
ロへキシルカルボジイミド１．９３　ｆ　（９，５６ミ
リモル）のジメチルポルムアミド１〇−溶液を滴下した
。個下後室温で一夜かくはんし、析出するジシクロヘギ
シル尿素を炉去した。、ｒ液を減圧濃縮して得たり（留
物を水で調整したダイヤイオンｏＨＰ−２０の５００−
のカラムにかけ、水１ｔ、５０％メタノール水１．５ｔ
、７５％メタノール水１．５ｔでＩＩＩ＜次溶出した。

目的物を含む７５係メタノール水の浴出都を集めて、減
圧濃縮し、Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−
ベンジルオキシクリシル−Ｌ−フェニルアラニンエチル
エステル塩酸塩を１．０４　ｆ待た。収率５９５％。

Ｎ１ＩＩＲ（ａｎ３ｏｕ−ａ、　）　：　δ＝１．１９
及び１４２　（ＣＨ３）、１．１〜２．０　（０Ｈ２Ｘ
　４　）、２．２８　（ＯＨ，）、！ＬＯ〜！１．４（
５Ｈ）、４．１４及び４．１７　（ａＩ］、）、４．５
８　（ＣＨ２）、ｓ、５３（ａｎ）、７．２２　（ｃ６
穐）、７．５３　（Ｃ！６Ｈｓ）Ｎ−（７−ゲアニジノ
ヘブタノイル）−α−ペンジルオキシグリシルーＬ−フ
ェニルアンニンエチルエステル塩酸塩１．　Ｏｒｌ　Ｆ
　（１，、７８ミリモル）をメタノール１０ｍに溶かし
、氷冷下１Ｎ　−ＮａＯＨを２．１４ｍ加え、１．５時
間かくはんした。水２０−を加え、ｐＨをＺＯに調瞥後
、減圧濃縮して得た残留固体を、０．０５Ｍ酢酸ナトリ
ウム−塩酸緩術液（ｐＨ５，０）２７０＋＋＋／とメタ
ノール３０ｄの混液に溶かし、カルボキシペプチダーゼ
ｐ　（Ｗ酒造社Ｍ）１０ｗｉを加え、５０℃で７時間振
とうした。約５０ｄに儂縮後、析出物を枦去し、炉液を
セファデックス■ＬＨ−２０の１ｔのカラムにかけ、水
で溶出した。

目的物を含むフラクションを集め（ト）−Ｎ−（７−グ
アニジノヘプタノイル）−α−ベンジルオキシグリシン
ｆ　２５６．２　ｍＷ　得た。収率４１．１％。

〔α）ｎ＋１　１．５°（０＝　１　、　０Ｈ３０Ｈ）
〔発明の効果〕 本発明によれは、従来の合成法において必要と芒れたス
ペルミジンの選択的アミノ保護体の合成及び脱保袋の工
程を必要とせず、極めて安１曲な原料であるＮ−２−シ
アノエテルフ゛タン−１，４−ジアミンから短い工程で
スパガリン類縁化合物を合成することができる。

したがって、本発明はスパガリン類縁化合物の紅循的に
有利な製造方法を提供するものである。

特許出願人　ｔ￥　ｒｍ造株式会社 同　日本化桑株式会社 ′代理人　中　本　宏 同　丼　上　昭

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記一般式Ｉ： ＩＪＨＲ１ ・・・〔Ｉ〕 （式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基、
   低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、ｎは６
   〜８の整数を示す）で表されるスパガリン関連ニトリル
   化合物及びそれらの塩。 Ｚ　下記一般式■： （式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ低級アルキル糸、
   低Ｖにアルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、ｎは
   ６〜８の整数を示す）で表される化合物又はその反応性
   誘導体と、下記式■： Ｈ，Ｎ（ＯＨ，）４ＮＨ（ＯＨ，）２ＯＮ　・・・［１
   １１３で表されるＮ−２−シアンエチルブタン−１゜４
   −ジアミンとを縮合させることを特徴とする下記一般式
   Ｉ： ＮＨＲ１ ・・・〔■〕 （式中、Ｒ１及びｎは上記式■と同義である）で表され
   るスパガリン関連ニトリル化合物又はその塩の製造法。 五　下記一般式■： Ｈ，Ｎａ１ｎｔ（ａＨ，）ｎｃｏｏｎ　・・・［ｌＶ］
   １ ＮＨ （式中、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化合物又
   はその反応性誘導体と、下記一般式■： Ｈ，Ｎ０ＨＯＯＮＨ（ＯＨ２）、ＮＨ（ＯＲ，）、ＯＮ
   　−−−［Ｖ〕■ （式中、Ｒ２は水素原子又はヒドロキシ低級アルキル基
   を示す）で表される化合物とを４縮合させることを特徴
   とする下記一般式夏ａ：ＮＨＲ。 ・・・〔［ａ〕 （式中、Ｒ２及びｎは前記と同義である）で表されるス
   パガリン関連ニトリル化合物又はその塩の製造法。