CS228516B2 - Method for the production of guanyled aminoglykosides - Google Patents

Method for the production of guanyled aminoglykosides Download PDF

Info

Publication number
CS228516B2
CS228516B2 CS815736A CS573681A CS228516B2 CS 228516 B2 CS228516 B2 CS 228516B2 CS 815736 A CS815736 A CS 815736A CS 573681 A CS573681 A CS 573681A CS 228516 B2 CS228516 B2 CS 228516B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
amino
radical
hydroxy
Prior art date
Application number
CS815736A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Hans Dr Loibner
Wolfgang Dr Streicher
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CS228516B2 publication Critical patent/CS228516B2/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C07H15/236Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Novel guanylated glycosides of deoxystreptamine possibly substituted by a second carbohydrate radical and/or by an amidino or an acyl radical on one of the amine groups, which are useful as anti-bacterially active antibiotics.

Description

Vynález popisuje guanylované aminoglykosidy, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití zmíněných látek jako léčiv.The present invention provides guanylated aminoglycosides, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of said compounds as medicaments.

Výrazem „guanylovaný“, používaným v tomto textu, se míní substituce alespoň jednou amidinoskupinou.As used herein, the term "guanylated" refers to substitution with at least one amidino group.

Vynález popisuje zejména sloučeniny obecného vzorce IIn particular, the invention provides compounds of formula I

ve kterémin which

Ri znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce II, Ha, lib, líc nebo lidR 1 represents a hydrogen atom or a radical of formula II, IIa, IIb, IIc or IId

(lid)(people)

228316228316

SWITH

Rž představuje atom vodíku nebo zbytek vzorce III nebo lilaR 2 represents a hydrogen atom or a radical of formula III or IIIa

(III)(III)

OHOH

ОНг.) přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri a Rž představuje atom vodíku,Wherein at least one of R 1 and R 2 is hydrogen,

R3 znamená hydroxyskupinu nebo zbytek vzorce — NHRe,R3 represents a hydroxy group or a radical of the formula - NHRe,

R4 a Rs buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo hydroxyskupinu a R a R‘ znamenají atom vodíku, nebo R4 a Rs znamenají atom vodíku a R a R‘ představují další vazbu,R4 and R5 either independently represent a hydrogen atom or a hydroxy group and R and R5 represent a hydrogen atom, or R4 and R5 represent a hydrogen atom and R and R5 represent a further bond,

Re znamená hydroxyskupinu, zbytek vzorce —NHRe nebo zbytek vzorce —N(CH3)Re,Re represents a hydroxy group, a radical of the formula —NHRe or a radical of the formula —N (CH3) Re,

R7 představuje atom vodíku- nebo methylovou skupinu,R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group,

Re znamená atom vodíku nebo amidinoskupinu,Re represents a hydrogen atom or an amidino group,

R9 představuje atom vodíku, amidinoskupinu nebo zbytek vzorceR 9 represents a hydrogen atom, an amidino group or a radical of formula

O —C—X—(CH2)n—NHR8O — C — X— (CH2) n —NHR8

Rto znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce IV nebo IVaR 10 represents a hydrogen atom or a radical of formula IV or IVa

(IV)(IV)

R11 představuje atom vodíku, nebo zbytek vzorce VR 11 represents a hydrogen atom or a radical of formula V

X znamená atom kyslíku nebo imincskupinu a n je celé číslo o hodnotě 2 až 5, přičemž v molekule jsou přítomny nejméně jedna a nejvýše dvě amidinoskupiny, a jejich adiční soli s kyselinami.X represents an oxygen atom or an imino group and n is an integer of 2 to 5, wherein at least one and at most two amidino groups, and their acid addition salts, are present in the molecule.

Vynález rovněž popisuje způsob výroby shora uvedených sloučenin, vyznačující se tím, že se guanyluje aminoglykosid obsahující alespoň jednu volnou aminoskupinu, popřípadě spolu s potenciálními nebo chráněnými amínoskupinami, načež se popřípadě v takto získané sloučenině převedou všechny potenciální aminoskupiny na volné aminoskupiny a z chráněných aminoskupin se odstraní chránicí skupiny.The invention also provides a process for the production of the above compounds, characterized in that an aminoglycoside containing at least one free amino group is optionally guided together with potential or protected amino groups, whereupon any potential amino groups in the compound thus obtained are optionally converted into free amino groups and removed from the protected amino groups. protecting groups.

Konkrétněji řečeno popisuje vynález způsob výroby sloučenin shora uvedeného 0becného vzorce I, vyznačující se tím, že se guanyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce VIIMore particularly, the invention provides a process for the preparation of compounds of the above general formula I, characterized in that the corresponding compound of the general formula VII is guanylated

ve kterémin which

R31 představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,R 3 is hydroxy or amino,

R61 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo methylaminoskupinu, One R6 represents hydroxy, amino or methylamino,

R’9 - představuje atom vodíku nebo zbytek vzorceR’9 - represents a hydrogen atom or the rest of the formula

O —C—X— (CH2)n—ZO — C — X— (CH2) n — Z

Z znamená aminoskupinu nebo potenciální aminoskupinu aZ is amino or potential amino, and

R, R‘, Ri, Rž, R4, Rs, R7, X a n mají shora uvedený význam, a kde jedna nebo, několik aminoskupin může být chráněno vhodnou chránicí skupinou, načež se popřípadě . v získaném produktu převedou všechny přítomné potenciální aminoskupiny na volné aminoskupiny a všechny přítomné chráněné aminoskupiny se zbaví chránících skupin.R 1, R 2, R 1, R 2, R 4, R 5, R 7, X and n are as defined above, and wherein one or more amino groups may be protected by a suitable protecting group, optionally followed. in the product obtained, all potential amino groups present are converted to free amino groups, and all protected amino groups present are deprotected.

Je dobře známo, že reaktivita aminoskupin přítomných v aminoglykosidech, jako například ve sloučeninách obecného vzorce VII, se mění v širokých mezích v závislosti na jejich poloze [viz například T. Naito a spol., J. Antibiot. 26, 297 (1973); J. J. Wright a spol., J. - Antibiot. 29, 714 (1976)].It is well known that the reactivity of amino groups present in aminoglycosides, such as compounds of formula VII, varies within wide limits depending on their position [see, for example, T. Naito et al., J. Antibiot. 26, 297 (1973); J. J. Wright et al., J. Antibiot. 29, 714 (1976)].

K získání žádaného produktu guanylovaného na jedné nebo dvou konkrétních aminoskupinách je pouze nutno chránit aminoskupiny mající vyšší reaktivitu než aminoskupiny, které se mají guanylovat. Z mole-To obtain the desired guanylated product on one or two particular amino groups, it is only necessary to protect amino groups having a higher reactivity than the amino groups to be guanylated. Z mole-

kul výchozích , látek , obsahujících dvě aminoskupiny s přibližně stejnou reaktivitou lze v souhlase s tím, co bylo řečeno výše, získat disubstituované produkty. Je pochopitelné, že má-li se guanylovat nejreaktivnější aminoskupina, není nutno ostatní aminoskupirny chránit, chránění těchto skupin však za určitých okolností snižuje na minimum riziko získání nežádoucích vedlejších produktů a tím může vést k zvýšení výtěžků.In accordance with the above, disubstituted products can be obtained from starting materials containing two amino groups with approximately the same reactivity. It will be appreciated that in order to guanylate the most reactive amino group, it is not necessary to protect the other amino groups, but the protection of these groups in certain circumstances minimizes the risk of obtaining undesirable by-products and thus may lead to increased yields.

Způsob podle vynálezu je možno uskutečnit běžným způsobem známým pro zavádění amidinoskupiny, jak je například popsáno v práci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. XV/1, str. 531 a další. Jako příklady vhodných guanylačních činidel je možno uvést S-alkylisothiomočoviny, 1-pyrazolkbrboxaimdino-hydrochlorid a 1-amidmo-3,5-dimethylpyrazol. Reakci je možno provádět v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako v pyridinu, dimethylformamidu, chloroformu nebo v jejich směsích.The process according to the invention can be carried out in a conventional manner known for the introduction of an amidino group, as described, for example, in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XV / 1, p. 531 et seq. Examples of suitable guanylating agents include S-alkylisothioureas, 1-pyrazolecarbboximide dihydrochloride and 1-amido-3,5-dimethylpyrazole. The reaction may be carried out in a reaction-inert solvent such as pyridine, dimethylformamide, chloroform or mixtures thereof.

Reakční teploty se pohybují například · mezi teplotou místnosti a zvýšenou teplotou, jako je například teplota 65 až 80 °C.Reaction temperatures are, for example, between room temperature and an elevated temperature, such as 65-80 ° C.

Vhodnými chránícími · skupinami, použitelnými při práci způsobem podle vynálezu, jsou skupiny, o nichž je v daném oboru · známo, že je lze k tomuto účelu používat, jako benzylo.xykarbonylová skupina, terc.butyldxykarbodylová skupina nebo trirhlorethrxykarbonylová skupina. Tyto skupiny je možno zavádět a odštěpovat obvyklým způsobem, například analogicky, jak je popsáno v příkladech provedení.Suitable protecting groups for use in the process of the present invention are those known in the art to be used for this purpose, such as benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or trichloroethoxycarbonyl. These groups can be introduced and cleaved in a conventional manner, for example, analogously to those described in the Examples.

Jako, příklady potenciálních aminoskupin, jako potenciálních aminoskupin představovaných symbolem Z v obecném vzorci VII, lze uvést azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu, terc.butyloxykarbonylaminoskupinu, ftalimidrskupinu a sukcidimidoskupinu, kteréžto skupiny je možno převést na volnou aminoskupinu běžným způsobem, jako způsobem popsaným v příkladech provedení.Examples of potential amino groups, such as potential amino groups represented by Z in formula VII, include azido, benzyloxycarbonylamino, tert-butyloxycarbonylamino, phthalimido, and succidimido, which can be converted to the free amino group in a conventional manner as described herein.

Výchozí látky · shora uvedeného obecného vzorce VII, ve kterém R91 znamená zbytek vzorce· Starting materials of the formula VII wherein R 9 is a residue of formula 1

OO

II —C-^X—CCHžjn—z jsou zčásti nové a lze je připravit například reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R91 představuje atom vodíku a aminoskupiny jsou chráněny příslušnou chránící skupinou, se sloučeninou obecného vzorceII -C-X-Z-CCHžjn are partially new and may be prepared for example by reacting a corresponding compound of formula VII, wherein one R 9 is hydrogen and the amino group is protected by an appropriate protecting group, with a compound of formula

OO

Y—C—X—CCHžJn—z o = c = N-ÍCHsK-Z ' v nichž :·Y — C — X — CCH2Jn — z o = c = N-CHCHK-Z 'in which: ·

X, Z a n mají shora uvedený význam aX, Z and n are as defined above and

Y představuje odštěpující se skupinu, jako halogen, zejména chlor nebo brom, N-sukcinimidoxysku1idu, N-ftalimiddxyskupinu, p-mtrofedoxysku1inu, 1-benzdtriazolyloxysku1mu nebo imidazdlylovou skupinu.Y represents a leaving group, such as halogen, in particular chlorine or bromine, N-succinimidoxyl, N-phthalimidoxy, p -trophedoxy, 1-benzdtriazolyloxy or imidazdlyl.

Tuto· reakci je možno uskutečnit běžným způsobem, například v inertním rozpouštědle, jako v chloroformu, dimethylformamidu či tetlahydlrfuradu, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě místnosti.This reaction may be carried out in a conventional manner, for example in an inert solvent such as chloroform, dimethylformamide or tetlahydrofurad, at room temperature or at elevated temperature, preferably at room temperature.

Zbývající výchozí materiály jsou buď známé, nebo je lze připravit · známými metodami.The remaining starting materials are either known or can be prepared by known methods.

Výsledné sloučeniny lze izolovat a vyčistit běžným způsobem.The resulting compounds can be isolated and purified in a conventional manner.

Sloučeniny obecného vzorce · I je možno obvyklým způsobem převádět na adiční soli s kyselinami a naopak.The compounds of formula (I) can be converted into acid addition salts in the conventional manner and vice versa.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují chemoterapeut^kou · účinnost. Zmíněné látky zejména mají antimikrobiální účinnost, o čemž svědčí testy in vitro za použití zředovací řady a testy in vivo na myších, prováděné s různými bakteriálními kmeny, jako jsou například StapOylocrccus aureus, Sta1hylorrrcus epidermis, Streptocdccus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escheri-7 chia coli, Próteus vulgaris, Próteus · mirabilis, Próteus morganii, Shigella dysenteriae, Shigella · sonnei, Shigella flexneri, Enterobacter verogenes, Edterobartel cloacal, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumonias, Serratia marcescens, Salmonella , typhimurium a Salmonella Oeidelberg. Výše zmíněná účinnost byla pozorována in vitro· v koncentracích zhruba mezi 0,1 a 50 ^g/ml a in vivo v koncentracích zhruba mezi 0,4 · a 100 mg/kg tělesné · hmotnosti pokusného zvířete.The compounds of formula I exhibit chemotherapeutic activity. In particular, the compounds have antimicrobial activity, as evidenced by in vitro dilution series tests and in vivo tests in mice carried out with various bacterial strains such as Staphylococcus aureus, Stearylrrcus epidermis, Streptocdccus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escheri-coli. , Proteus vulgaris, Proteus · mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteriae, Shigella · sonnei, Shigella flexneri, Enterobacter verogenes, Edterobartel cloacal, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella salononias, Serratia marces, Serratia marces. The above efficacy was observed in vitro at concentrations between about 0.1 and 50 µg / ml and in vivo at concentrations between about 0.4 and 100 mg / kg body weight of the test animal.

Sloučeniny podle vynálezu · lze tedy používat jako léčiva, zejména jako antibakteriálně účinná antibiotika.Thus, the compounds of the invention may be used as medicaments, in particular as antibacterially active antibiotics.

Doporučená celková denní dávka se pohybuje od 0,1 do 2 g a účelně se podává v dílčích dávkách od 25 do 1500 mg dvakrát až čtyřikrát denně nebo v 1lrtraOdvané formě.The recommended total daily dose is from 0.1 to 2 g and is conveniently administered in divided doses of 25 to 1500 mg two to four times a day or in 1 liter form.

Vynález tedy popisuje rovněž způsob léčení chorob nebo infekcí způsobených bakteriemi, za použití sloučenin obecného vzorce I, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I jako chemoterapeut^kých činidel, například jako ^^bakteriálně účinných antibiotik, a jejich použití k terapeutickému ošetřování těla člověka nebo zvířete.Accordingly, the invention also provides a method of treating diseases or infections caused by bacteria using compounds of formula I as well as the use of compounds of formula I as chemotherapeutic agents, such as bacterially active antibiotics, and their use in the therapeutic treatment of the human or animal body. .

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě volných bází nebo ve formě cOematera1eutirky upotřebitelných adičních solí · s kyselinami, například О-Гю^^нГ^.The compounds of the present invention may be used in the form of free bases or in the form of a commercially available acid addition salt, for example, an acid addition salt.

Tyto soli vykazují stejně silnou účinnost jako volné báze.These salts have the same potency as the free bases.

neboor

228316228316

Sloučeniny podle vynálezu je možno mísit s běžnými chemoterapeuticky upotřebitelnými ředidly a nosiči, a popřípadě s dalšími pomocnými látkami, a v této formě je aplikovat jako tablety, kapsle nebo Injekční preparáty.The compounds of the invention may be admixed with conventional chemotherapeutic diluents and carriers, and optionally other excipients, in the form of tablets, capsules or injectables.

Zmíněné prostředky rovněž spadají do rozsahu vynálezu.Said compositions are also within the scope of the invention.

Jako příklady konkrétních skupin sloučenin podle vynálezu se uvádějí následující látky:Examples of particular classes of compounds of the invention are the following:

a) pokud R = R‘ = vodík(a) when R = R ‘= hydrogen

Ri = skupina vzorce II nebo Ha,R1 = a group of formula II or IIa,

R3 = guanidinoskupinaR3 = guanidino

R6 = aminoskupina nebo methylaminoskupinaR6 = amino or methylamino

Rž = Re = R9 = vodíkR6 = Re = R9 = hydrogen

Rá, Rs = vodík nebo hydroxylové skupina nebo pokud R spolu s R‘ tvoří další vazbu Ri = skupina vzorce HaR a, R 5 = hydrogen or a hydroxyl group or when R together with R ‘form another bond R 1 = a group of formula IIa

R3 = guanidinoskupinaR3 = guanidino

Re = aminoskupina nebo methylaminoskupinaR 6 = amino or methylamino

Rí = R=5 = Re = Rg = vodík;R 1 = R 5 = R 6 = R 8 = hydrogen;

neboor

b) pokud R = R* = vodíkb) when R = R * = hydrogen

R3 = hydroxyskupina nebo aminoskupina Rí, Rs = vodík, hydroxyskupinaR 3 = hydroxy or amino R 1, R 5 = hydrogen, hydroxy

Re = aminoskupina, methylaminoskupina Re = vodíkRe = amino, methylamino Re = hydrogen

Re = zbytek vzorceRe = the remainder of the formula

O NHAbout NH

II —С—X—(CH2]nNH—C—NH2 nebo pokud R spolu s R‘ tvoří další vazbu R2 = vodíkII — С — X— (CH2) n NH — C — NH2 or when R together with R 'form another bond R2 = hydrogen

R4 = Rs = vodík;R4 = R5 = hydrogen;

neboor

c) pokud R = R‘ = vodíkc) when R = R ‘= hydrogen

R3 = hydroxyskupina, aminoskupina Ré, Rs = vodík, hydroxyskupinaR 3 = hydroxy, amino R 6, R 5 = hydrogen, hydroxy

Re - guanidinoskupinaRe - guanidino

R7 = Re = R9 = vodík nebo pokud R spolu s R‘ tvoří další vazbu R2 = vodíkR 7 = Re = R 9 = hydrogen or when R together with R ‘form another bond R 2 = hydrogen

R4 = Rs = vodík; a jejich adiční soli s kyselinami.R4 = R5 = hydrogen; and acid addition salts thereof.

Jako příklady výhodných skupin sloučenin pro shora uvedené použití lze uvést látky odvozené od gentamycinu nebo kanamycinu, zejména od gentamycinu Ci, Cia а C2 a kanamycinu A, přičemž zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v. nichž jedna amidinoskupina se nachází v poloze 1-, 2‘- nebo 6‘Examples of preferred classes of compounds for the above use include those derived from gentamycin or kanamycin, in particular from gentamycin C 1, C 1 and C 2 and kanamycin A, with those compounds in which one amidino group is in the 1- position, particularly preferred. 2'- or 6 '

-N-molekuly nebo v ω-poloze postranního řetězce je-li přítomen jako zbytek Ra, a jejich chemoterapeuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.-N-molecules or in the ω-position of the side chain, if present as a residue of Ra, and their chemotherapeutically usable acid addition salts.

Výhodnými individuálními sloučeninami jsou 2‘-N-amidinogentamycin Ci a 2‘-N-amidinogentamycin Cla, a jejich chemoterapeuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, zejména například hydrochloridy.Preferred individual compounds are 2'-N-amidinogentamycin C and 2'-N-C amidinogentamycin Ia and their chemotherapeutically acceptable acid addition salts, in particular as hydrochlorides.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto případech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these cases, all temperatures are given in degrees Celsius.

К chromatografiím se používají následující eluční činidla:The following eluents are used for chromatography:

I = I = chloroform — methanol — koncentrovaný amoniak 15 : 4 : 1 chloroform-methanol-concentrated ammonia 15: 4: 1 II II = = chloroform — chloroform - methanol methanol — kon- - con- centrovaný amoniak 1:1 centered ammonia 1: 1 : 1 : 1 III III = = chloroform — chloroform - methanol methanol — 25% - 25% amoniak 1:2: ammonia 1: 2: 2 2 IV IV = = chloroform — chloroform - methanol methanol — 25% - 25% amoniak 2:2: ammonia 2: 2: 1 1 v in = = chloroform — chloroform - methanol methanol — 25% - 25% amoniak 1:1: ammonia 1: 1: 1 1 VI VI = = chloroform — chloroform - methanol methanol - 33% - 33% amoniak 1:2: ammonia 1: 2: 2 2 VII VII = = chloroform — chloroform - methanol methanol — 25% - 25% amoniak 15 : 4 ammonia 15: 4 : 1 : 1 VIII VIII = = chloroform — chloroform - methanol methanol — 25% - 25% amoniak 70 : 21 : 9 ammonia 70: 21: 9 IX IX = = chloroform — chloroform - methanol methanol — 33% - 33% amoniak 15 : 4 ammonia 15: 4 : 1 : 1 X X = = chloroform — chloroform - methanol methanol — 25% - 25% amoniak 2:1: ammonia 2: 1: 1 1 XI XI = = chloroform — chloroform - methanol methanol — kon- - con-

centrovaný amoniak 9 :1: 0,2centered ammonia 9: 1: 0.2

XII = chloroform — methanol — koncentrovaný amoniak 17 : 3 : 0,4XII = chloroform-methanol-concentrated ammonia 17: 3: 0.4

XIII = chloroform — methanol — 25% amoniak 9 :1: 0,2XIII = chloroform-methanol-25% ammonia 9: 1: 0.2

XIV = chloroform — methanol — 25% amoniak 17 : 3 : 0,4XIV = chloroform-methanol-25% ammonia 17: 3: 0.4

XV = chloroform — methanol 8 : 2XV = chloroform-methanol 8: 2

XVI = chloroform — methanol — 33% amoniak 17 : 3 : 0,4.XVI = chloroform-methanol-33% ammonia 17: 3: 0.4.

PřikladlHe did

2‘-N-amidinogentamycin Ci — hydrochlorid2‘-N-amidinogentamycin C1-hydrochloride

2,2 g l,3,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycinu Ci a 0,73 g 1-pyrazolkarboxamidinohydrochloridu se rozpustí v 50 ml pyridinu, roztok se 15 hodin zahřívá na 75°, pak se zahustí к suchu na rotační odparce a zbytek se chromatografuje na sloupci sllikagelu (eluční činidlo IJ. Získá se produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě (eluční činidlo I) čistý a má R( = 0,37. Tento produkt se rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny а к roztoku se po 5 minu228516 tách přidá 200 ml etheru. Vysrážený trifluoracetát se na bazickém iontoměniči (Amberlite IRA 400, CP-cyklus) převede na hydrochlorid. Získá se žádaný produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý (eluční činidlo II — spodní fáze) (sloučenina č. 1).Dissolve 2,2 g, 3,6 ', 3' -tetra-N-t-butoxycarbonylgentamycin C1 and 0.73 g of 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride in 50 ml of pyridine, heat the solution at 75 ° for 15 hours, then concentrate to dryness. The residue is chromatographed on a silica gel column (eluent IJ) to give a product which is pure according to thin layer chromatography (eluent I) and has R ( = 0.37). This product is dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid. 200 ml of ether are added to the solution after 5 min. of228516. The precipitated trifluoroacetate is converted to the hydrochloride on a basic ion exchange resin (Amberlite IRA 400, CP-cycle) to give the desired product which is pure according to thin layer chromatography (eluent II - lower phase) (Compound No. 1).

C-13-NMR:C-13-NMR:

NHNH

ZOF

157,3 (C ) , \157.3 (C), \

NH2NH2

101.7 (1“), 97,1 (1‘), 84,5 (6), 77,8 (4),101.7 (1)), 97.1 (1 ‘), 84.5 (6), 77.8 (4),

75,5 (5), 70,7 (4“), 70,0 (5‘), 68,7 (5“), 67,0 (2“), 64,3 (3“), 58,8 (6‘), 50,8 50,4, 49,9 (1,3, 2‘), 35,4 (7“), 32,1 (8‘), 28,5 (2), 23,8 (4‘), 22,9 (3), 21,9 (6“), 11,0 (7‘).75.5 (5), 70.7 (4 "), 70.0 (5 '), 68.7 (5"), 67.0 (2 "), 64.3 (3"), 58.8 (6 '), 50.8 50.4, 49.9 (1.3, 2'), 35.4 (7 '), 32.1 (8'), 28.5 (2), 23.8 (4 '), 22.9 (3), 21.9 (6'), 11.0 (7 ').

P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2

6‘-N-amidinogentamycin Cla — hydrochlorid6'-N-amidinogentamycin C 1a -hydrochloride

1.7 gramu 1,3,2‘,3“-“etra-N-terc.bbtooyyarbonylgentamycinu Ci- se rozpustí . ve 20 ml absolutního pyridinu, přidá se k 590 mg l-pyrazalkarboxumidinohy0roc01ortdu a výsledný roztok se zahřeje na 75 °C. Po- 2 hodinách se pyridin odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikarelu (eluční činidlo VII).Dissolve 1.7 g of 1,3,2 ‘, 3 - -“-etra-N-tert -butoxycarbonylgentamycin C 1. in 20 ml of absolute pyridine, was added to 590 mg of 1-pyrazalkarboxumidinohydride and the resulting solution was heated to 75 ° C. After 2 hours the pyridine was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent VII).

Takto získaný produkt se nechá reagovat s 5 ml trifluoroctové kyseliny, reakční směs se po- 7 minutách zředí 20 ml etheru, vyloučená sraženina se rozpustí v methanolu a na iontoměniči (Amberlite 401S, C-cyklus) se převede na hydrochlorid. Produkt má Rf = 0,37 (eluční činidlo III) (sloučenina č. 2). 'The product thus obtained is treated with 5 ml of trifluoroacetic acid, diluted with 20 ml of ether after 7 minutes, the precipitate is dissolved in methanol and converted to the hydrochloride on an ion exchanger (Amberlite 401S, C-cycle). The product has an Rf = 0.37 (eluent III) (Compound No. 2). '

Příklad 3Example 3

6,-N-umidiokmanumycin A — hydrochlorid6, -N-umidiocmanumycin A hydrochloride

0,7 g l,3,3“-tri-N-terc.butoyykarbonylkanamycinu A a 0,26 g 1-pyrazolkmrboymmldlnohydrochloridu se rozpustí ve 30 ml pyridinu a roztok se 18 hodin zahřívá na 70 cC. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo VII). Získá se amorfní produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,48 (eluční činidlo IV).0.7 gl, 3.3 "-tri-N-terc.butoyykarbonylkanamycinu and 0.26 g of 1-pyrazolkmrboymmldlnohydrochloridu was dissolved in 30 ml of pyridine and the solution was heated for 18 hours at 70 c C. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue is chromatographed on silica gel (eluent VII). An amorphous product which, according to TLC pure and has an R f = 0.48 (solvent IV).

Tento produkt se rozpustí v 10 ml trifluoroctové kyseliny a k roztoku se po 7 minutách přidá 100 ml etheru. Vyloučená sraženina se rozpustí v methanolu a na iontoměniči (Amberlite 401S, CP-cyklus) se převede na hydrochlorid. Produkt má Rf = = 0,13 (eluční činidlo III) (sloučenina č. 3).This product was dissolved in 10 mL of trifluoroacetic acid and 100 mL of ether was added after 7 min. The precipitate formed was dissolved in methanol and converted to the hydrochloride on an ion exchanger (Amberlite 401S, CP-cycle). The product has an R f = 0.13 (eluent III) (compound no. 3).

PřikládáHe attaches

1-Nmmidinogemtumycin Cu — hydrochlorid1-C in Nmmidinogemtumycin hydrochloride -

1,88 g 3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoyykarbonylgentamycinu Cia a 730 mg 1-pyrazolkarboyamidinohydrochloridu se rozpustí ve 30 ml pyridinu a roztok se 3 hodiny zahřívá na 75 °C.1.88 g of 3,2 ', 6'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C1 a and 730 mg of 1-pyrazolecarbo-amine hydrochloride are dissolved in 30 ml of pyridine and the solution is heated at 75 ° C for 3 hours.

Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sillaagelu (eluční činidlo VIII). Získá se podle chromatografie na tenké vrstvě čistý produkt o Rf = 0,28 (eluční činidlo- V — spodní fáze).The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on sillaagel (eluent VIII). Thin layer chromatography gave pure product Rf = 0.28 (eluent - V, lower phase).

950 mg tohoto produktu se rozpustí ve 3 ml trifluoroctové kyseliny, po 7 minutách se přidá 50 ml etheru, vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se v methanolu a roztok se zfiltruje přes sloupec bazického iontoměniče (Amberlite IRA, 401S, CP-cyklus). Po odpaření rozpouštědla se získá žádaný hydrochlorid ve formě bílého amorfního prášku o Rf = 0,33 (eluční činidlo III) (sloučenina č. 4).950 mg of this product are dissolved in 3 ml of trifluoroacetic acid, after 7 minutes 50 ml of ether are added, the precipitate is filtered off, dissolved in methanol and filtered through a basic ion exchange column (Amberlite IRA, 401S, CP-cycle). Evaporation of the solvent gave the desired hydrochloride as a white amorphous powder of Rf = 0.33 (eluent III) (Compound No. 4).

C-13-NMR: “.C-13-NMR: '.

157.8 (N—C=N), 99,4 (1“), 95,7 (Γ), 82,4 (6),78,2 (4),751,1 (5),70,7 (4“), 68,2 (5“),157.8 (N — C = N), 99.4 (1), 95.7 (Γ), 82.4 (6), 78.2 (4), 751.1 (5), 70.7 (4) "), 68.2 (5"),

66.8 (2“), 66,7 (5‘), 65,0 (3“), 51,6 (2‘), 49,7 (1,3), 43,5 (6‘), 36,0 (7“), 31,3 (2), 26,1 (4‘), 22,0 (6“), 21,4 (3‘).66.8 (2 '), 66.7 (5'), 65.0 (3 '), 51.6 (2'), 49.7 (1.3), 43.5 (6 '), 36.0 (7 "), 31.3 (2), 26.1 (4 '), 22.0 (6"), 21.4 (3').

P ř í k 1 a d 5Example 1 a d 5

N^-mmidmogemtumycln C2 — hydrochloridN, N -mmidogemtumycline C2-hydrochloride

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se nechá vzájemně reagovat 1,9 g 3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoyykarbonylgentamycinu Cz a 730 mg 1-pyrmzolkarboyamidinohydrochloridu. Získá se produkt o Rf = 0,48 (eluční činidlo V — spodní fáze).In an analogous manner to that of Example 4, 1.9 g of 3,2 ‘, 6yk-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cz and 730 mg of 1-pyrimidolcarboyamidine hydrochloride are reacted with one another. A product of Rf = 0.48 (eluent V, lower phase) is obtained.

Výsledný produkt se analogickým způsobem jako v příkladu 4 zbaví chránících skupin a převede se na hydrochlorid. Výsledná sloučenina je podle chromatografie na tenké vrstvě čistá a má Rf = 0,47 (eluční činidlo III) (sloučenina č. 5).The resulting product was deprotected in analogy to Example 4 and converted to the hydrochloride. The resulting compound was pure by thin layer chromatography and had an Rf = 0.47 (eluent III) (Compound No. 5).

C-13-NMR:C-13-NMR:

157.8 (N—C=N), 99,4 (1“), 96,3 (1‘), 82,4 (6), 78,7 (4), 75,1 - (5), 70,6 (4“), 70,0 (5‘), 68,2 (5“), - 67,0' (2“), 66,6 (3“), 51,6, 50,5, 49,7 (6‘. 1, 3, 2‘), 35,8 (7“), 31,3 (2), 23,0 (4‘), 21,9 (6“), 21,4 (3‘), 13,5 (7‘).157.8 (N - C = N), 99.4 (1 '), 96.3 (1'), 82.4 (6), 78.7 (4), 75.1 - (5), 70.6 (4 "), 70.0 (5 '), 68.2 (5"), - 67.0' (2 "), 66.6 (3"), 51.6, 50.5, 49.7 (6 '. 1, 3, 2'), 35.8 (7 '), 31.3 (2), 23.0 (4'), 21.9 (6 '), 21.4 (3') 13.5 (7 ').

Příklad 6Example 6

NN-umidiolr)gentumycin Ci — hydrochloridNN-umidiol) gentumycin C1-hydrochloride

1,95 g 3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoyykarbonylgentamycinu Cl a 730 mg 1-pyrazolkmrboyamidinohydrochloridu se nechá reagovat analogickým způsobem jako v příkladu 4.1.95 g of 3,2 ‘, 6‘-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C1 and 730 mg of 1-pyrazolomethyl-amine hydrochloride were reacted in a manner analogous to Example 4.

228S16228S16

Po chromatografii se získá produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,28 (eluční činidlo V — spodní fáze).After chromatography the product is obtained, which according to TLC pure and has an R f = 0.28 (eluant V - lower phase).

Takto vzniklý produkt se pak nechá dále reagovat jako v příkladu 4, čímž se získá podle chromatografie na tenké vrstvě čistý hydrochlorid o R( = 0,43 (eluční činidlo III).The product thus obtained is then reacted further as in Example 4 to give pure hydrochloride of R ( = 0.43, eluent III) according to thin layer chromatography.

C-13-NMR:C-13-NMR:

157,8 (N—C-N), 99,3 (1“), 96,2 (1‘), 82,4 (6), 78,4 (4), 75,1 (5), 70,6 (4“), 70,1 (5‘), 68,2 (5“), 66,6 (2“), 64,9 (3“), 58,6 (6‘), 51,6 (2‘), 49,7 (1,3), 35,9 (7“), 32,1 (8‘), 31,3 (2), 23,2, 21,4 (4‘, 3‘, 6“), 10,9 (7‘).157.8 (N-CN), 99.3 (1 '), 96.2 (1'), 82.4 (6), 78.4 (4), 75.1 (5), 70.6 (6) 4 "), 70.1 (5 '), 68.2 (5"), 66.6 (2 "), 64.9 (3"), 58.6 (6'), 51.6 (2 ') ), 49.7 (1.3), 35.9 (7 "), 32.1 (8 '), 31.3 (2), 23.2, 21.4 (4', 3 ', 6" 10.9 (7 ').

Příklad 7Example 7

1-N- (2-guanidinoethoxykarbonyl) gentamycin CIa (báze a hydrochlorid)1-N- (2-guanidinoethoxycarbonyl) gentamycin C 1a (base and hydrochloride)

1,9 g 1-N-(2-aminoethoxykarbonyl )-3,2‘,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamymycinu Си se rozpustí v 60 ml absolutního pyridinu a roztok se nechá reagovat s 0,6 gDissolve 1.9 g of 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) -3,2 ‘, 6‘, 3 '-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamymycin S in 60 ml of absolute pyridine and react with 0,6 g

1-pyrazolkarboxamidinohydrochloridu. Po patnáctiminutovém zahřívání na 75 °C se pyridin oddestiluje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii. Získá se amorfní produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,39 (eluční činidlo IX).1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride. After heating to 75 ° C for 15 minutes, pyridine is distilled off and the residue is purified by column chromatography. An amorphous product is obtained which is pure by TLC and has an Rf = 0.39 (eluent IX).

1,3 g takto získaného 1-N-(2-guanidinoethoxykarbonyl ) -3,2‘,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycinu Cla se rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se po 7 minutách vylije do 50 ml etheru. Vyloučená sraženina se odsaje, rozpustí se v methanolu a na bazickém icmtoměniči (Amberlite IRA 401S, Cl“-cyklus) se převede na hydrochlorid. Výsledný produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý, má Rf = 0,47 (eluční činidlo VI) a optickou rotaci [a]d20 = 93,6° (c = 1,3 ve vodě) (sloučenina č. 7).1.3 g of the thus obtained 1-N- (2-guanidinoethoxycarbonyl) -3,2 ', 6', 3'-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C1a are dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and the solution is poured after 7 minutes. into 50 ml of ether. The precipitate formed is filtered off with suction, dissolved in methanol and converted to the hydrochloride salt on a basic exchanger (Amberlite IRA 401S, C1-cycle). The resulting product was pure by thin layer chromatography, Rf = 0.47 (eluent VI) and optical rotation [α] D 20 = 93.6 ° (c = 1.3 in water) (Compound No. 7).

C-13-NMR (volná báze):C-13-NMR (free base):

158,25 (CO, C=NH), 99,03 (Г), 98,73 (1“), 84,65 (4), 81,89 (6), 75,54 (5), 72,12 (4“), 68,53, 68,29, 67,69 (2“, 5‘, 5“), 64,57 (3“), 64,27 (CHzO), 51,80 (2‘), 50,19, 49,89 (1, 3), 44,37 (6‘), 41,38 (CH2N), 36,95 (7“), 35,62 (2), 27,41 (4‘), 24,47 (3‘), 22,38 (6“).158.25 (CO, C = NH), 99.03 (Г), 98.73 (1)), 84.65 (4), 81.89 (6), 75.54 (5), 72.12 (4 "), 68.53, 68.29, 67.69 (2", 5 ', 5 "), 64.57 (3"), 64.27 (CH 2), 51.80 (2'), 50.19, 49.89 (1.3), 44.37 (6 '), 41.38 (CH 2 N), 36.95 (7 "), 35.62 (2), 27.41 (4') , 24.47 (3 '), 22.38 (6').

C-13-NMR (hydrochlorid):C-13-NMR (hydrochloride):

158,07 (CO, C—NH), 98,79 (1“), 95,56 (1‘), 81,11 (6), 78,18 (4), 75,18 (5), 70,74 (4“), 67,81, 66,79 (5“, 2“, 5‘), 64,93 (3“), 64,27 (СШ0), 50,97 (2‘), 49,83, 49,59 (1, 3),158.07 (CO, C-NH), 98.79 (1 '), 95.56 (1'), 81.11 (6), 78.18 (4), 75.18 (5), 70, 74 (4 "), 67.81, 66.79 (5", 2 ", 5 '), 64.93 (3"), 64.27 (СШ0), 50.97 (2'), 49.83 , 49.59 (1.3),

43,47 (6‘), 41,31 (CH2N), 35,86 (7“), 31,67 (2), 26,15 (4‘), 21,90 21,30 (6“, 3‘).43.47 (6 '), 41.31 (CH 2 N), 35.86 (7 "), 31.67 (2), 26.15 (4'), 21.90 21.30 (6", 3 ' ).

Příklad 8Example 8

1-N- (2-guanidinoethoxykarbonyl) gentamycin Cý — hydrochlorid1-N- (2-guanidinoethoxycarbonyl) gentamycin C1-hydrochloride

Sloučeninu uvedenou v názvu je možno získat analogickým postupem jako v příkladu 7. Produkt rezultuje jako látka čistá podle chromatografie na tenké vrstvě, o R( rovná se 0,53 (eluční činidlo VI) a optické rotaci [α]ο20 = 96,4° (c = 1,2 ve vodě) (sloučenina č. 8).The title compound can be obtained in an analogous manner to Example 7. The product results as a pure substance by thin layer chromatography, with an R ( equal to 0.53 (eluent VI) and an optical rotation [α] ο 20 = 96.4 ° (c = 1.2 in water) (Compound No. 8).

Příklad 9Example 9

1-N- (2-aminoethoxykarbonyl) -2‘-N-amidinogentamycin Ci — hydrochlorid g l-N-[2-(benzyloxykarbonylamino)ethoxykarbonyl]-3,6‘,3“-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycinu Ci a 0,6 g 1-pyrazolkarboxamidlnohydrochloridu se rozpustí v 5 ml pyridinu a roztok se 50 hodin zahřívá na 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo VII). Získá se podle chromatografie na tenké vrstvě čistý produkt o Rf = 0,20 (eluční činidlo VII).1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) -2'-N-amidinogentamycin C 1 -hydrochloride 1 N- [2- (benzyloxycarbonylamino) ethoxycarbonyl] -3,6 ', 3'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C 1 and O, 6 g of 1-pyrazolecarboxamide hydrochloride are dissolved in 5 ml of pyridine and the solution is heated at 70 ° C for 50 hours. The solvent was removed by rotary evaporation and the residue was chromatographed on silica gel (eluent VII). Yield according to TLC pure product Rf = 0.20 (eluent VII).

0,65 g tohoto produktu se rozpustí v 5 ml methanolu, roztok se smísí s 20 ml 20% roztoku mravenčenu amonného ve směsi methanolu a vody (8 :2) a 100 mg paládia na uhlí, a směs se 5 minut vaří. Methanolický roztok se zahustí na rotační odparce, odparek se rozpustí v 7 ml trifluoroctové kyseliny a po 7 minutách se к němu přidá 200 mililitrů etheru. Vyloučená sraženina se rozpustí v methanolu a roztok se zfiltruje přes sloupec iontoměniče (Amberlite IRA 301S, Cl--cyklus). Filtrát se zahustí na objem cca 10 ml a přidá se к němu 200 ml etheru. Získá se žádaný produkt ve formě amorfního prášku, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,34 (eluční činidlo IV) (sloučenina č. 9).0.65 g of this product was dissolved in 5 ml of methanol, treated with 20 ml of a 20% solution of ammonium formate in methanol / water (8: 2) and 100 mg of palladium on carbon and boiled for 5 minutes. The methanolic solution is concentrated on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 7 ml of trifluoroacetic acid and after 7 minutes 200 ml of ether are added. The precipitate was dissolved in methanol and filtered through an ion exchange column (Amberlite IRA 301S, Cl-cycle). The filtrate is concentrated to about 10 ml and 200 ml of ether is added. To give the desired product as an amorphous powder, which according to TLC pure and has an R f = 0.34 (solvent IV) (compound no. 9).

Příklad 10Example 10

1-N- (2-guanidinoethoxykarbonyl) -2‘-N-amidinogentamycin Ci — hydrochlorid1-N- (2-guanidinoethoxycarbonyl) -2‘-N-amidinogentamycin Ci hydrochloride

1,38 g 1-N-(2-aminoethoxykarbonyl)-3,6*,3“-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycinu Ci a 1,38 g pyrazolkarboxamidinohydrochloridu se rozpustí v 50 ml pyridinu a roztok se 40 hodin zahřívá na 70 °C. Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce se zbytek chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo VIII). Produkt má RÉ = 0,40 (eluční činidlo VIII).1.38 g of 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) -3,6 *, 3'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C1 and 1.38 g of pyrazolecarboxamidine hydrochloride are dissolved in 50 ml of pyridine and the solution is heated at 70 for 40 hours. Deň: 32 ° C. After evaporation of the solvent on a rotary evaporator, the residue is chromatographed on silica gel (eluent VIII). The product has an Rf = 0.40 (eluent VIII).

0,83 g tohoto produktu se rozpustí v 10 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se zpracuje analogickým způsobem jako v příkladu 9, čímž se získá žádaný produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,12 (eluční činidlo III) (sloučenina č. 10).0.83 g of this product was dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and the solution was treated in an analogous manner to Example 9, to give the desired product which, according to TLC pure and has an R f = 0.12 (eluent III ) (Compound No. 10).

Příklad 11Example 11

2‘-N-amidinogentamycin CJa — hydrochlorid2'-N-C amidinogentamycin Ja - hydrochloride

2.3 g2.3 g

Cia a 1,16 g l-pyrazolkarboxamidinohydrochloridu se rozpustí v 50 ml pyridinu. Po padesátihodinovém zahřívání . na 70 °C ' se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo VIII). Získá se podle chromatografie na tenké vrstvě čistý amorfní produkt o Rf = = 0,47 (eluční činidlo IV).Cia and 1.16 g of 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride are dissolved in 50 ml of pyridine. After 50 hours of heating. at 70 ° C, the solvent was distilled off and the residue was chromatographed on silica gel (eluent VIII). TLC gave amorphous pure product with Rf = 0.47 (eluent IV).

0,52 g 6‘-N-benzyloxykarbonyl-2‘-amidinogentamycinu C)a se rozpustí ve 30 ml methanolu a 10 ml 10% vodné kyseliny octové, a směs se v přítomnosti paládiové černi hydrogenuje při teplotě 20 °C za tlaku 0,3 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se rozpustí v methanolickém chlorovodíku (pH = 3) a roztok se zfiltruje přes sloupce iontoměniče (Amberlite IRA 401S, Cl“-cyklus).0.52 g of 6'-N-benzyloxycarbonyl-2'-amidinogentamycin C) is dissolved in 30 ml of methanol and 10 ml of 10% aqueous acetic acid, and the mixture is hydrogenated at 20 ° C at 0 ° C in the presence of palladium black. 3 MPa. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in methanolic hydrogen chloride (pH = 3) and the solution was filtered through ion exchange columns (Amberlite IRA 401S, Cl-cycle).

Filtrát se zahustí na objem 5 ml a přidáním etheru se vysráží žádaný produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf == 0,11 (eluční činidlo IV) (sloučenina č. 11).The filtrate was concentrated to 5 ml and addition of ether precipitated the desired product which, according to TLC pure and has an R f == 0.11 (solvent IV) (compound no. 11).

C-13-NMR:C-13-NMR:

NHNH

ZOF

157,4 (C ) , \157.4 (C), \

NH2NH2

101.9 (1“), 96,6 (Γ), 84,6 (6), 77,4 (4),101.9 (1 "), 96.6 (Γ), 84.6 (6), 77.4 (4),

75.5 (5), 70,8 (4“), 68,8 (5“), 67,1 (2“),75.5 (5), 70.8 (4 "), 68.8 (5"), 67.1 (2 "),

66.6 (5‘), 64,2 (3“), 50,6 (1,2‘), 49,8 (3),66.6 (5 ‘), 64.2 (3)), 50.6 (1.2‘), 49.8 (3),

43.7 (6‘), 35,6 (7“), 28,6 (2), 26,9 (4‘),43.7 (6 ‘), 35.6 (7)), 28.6 (2), 26.9 (4‘),

22.9 (3‘), 21,9 (6“).22.9 (3 ‘), 21.9 (6)).

Příklad 12Example 12

6‘-N-amidinogentamycin Cla 6'-N-amidinogentamycin Cl a

5.4 g gentamycinu C-, a 3,6 g 1-pyrazolkarboxamidinohydrochloridu se rozpustí ve 120 ml chloroformu a 30 ml pyridinu a roztok se 20 hodin zahřívá na 70 °C. Po ochlazení se vyloučená sraženina odfiltruje, rozpustí se v methanolu a znovu se vysráží přidáním etheru. Tato sraženina se chromatografuje na silikagelu za použití 5% vodné kyseliny octové jako elučního činidla. Získá se podle chromatografie na tenké vrstvě čistý produkt identický s produktem vyrobeným v příkladu 2, který je možno postupem popsaným v příkladu 2 převést na hydrochlorid.5.4 g of gentamycin C-, and 3.6 g of 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride are dissolved in 120 ml of chloroform and 30 ml of pyridine and the solution is heated at 70 ° C for 20 hours. After cooling, the precipitate formed is filtered off, dissolved in methanol and reprecipitated by addition of ether. This precipitate was chromatographed on silica gel using 5% aqueous acetic acid as eluent. Thin layer chromatography gave pure product identical to the product produced in Example 2, which could be converted to the hydrochloride by the procedure described in Example 2.

Příklad 13Example 13

2‘-N-amidinogeintamycin Ci2‘-N-amidinogeintamycin Ci

0,48 g gentamycinu Cl a 0,3 g l-pyrazolkarboxamidinohydrochloridu se. rozpustí v 5 ml chloroformu a 5 ml pyridinu, a roztok se 40 . hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučená sra ženina odfiltruje a chřomatografuje se na silikagelu za použití 5% vodné kyseliny octové jako elučního činidla. Získá se podle chromatografie . na tenké vrstvě čistý produkt identický s produktem připraveným v příkladu 1, který je ' možno ' postupem popsaným v příkladu 1 převést na hydrochlorid.0.48 g of gentamycin C1 and 0.3 g of 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride were added. Dissolve in 5 ml of chloroform and 5 ml of pyridine, and dissolve the solution 40. The mixture was heated at reflux for 24 hours. After cooling, the precipitate formed is filtered off and chromatographed on silica gel using 5% aqueous acetic acid. Obtained by chromatography. a thin layer of pure product identical to the product prepared in Example 1, which can be converted to the hydrochloride by the procedure described in Example 1.

Potřebné výchozí látky je . možno připravit například následovně:The required starting material is. can be prepared as follows:

A. l,3,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Ci (pro příklad 1)A. 1,3,6 ', 3' -tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Ci (for Example 1)

8,5 g gentamycinu Ci se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se za chlazení na 40'C nechá pomalu reagovat s roztokem 2,9 g sloučeniny vzorce8.5 g of gentamycin C1 are dissolved in 100 ml of methanol and the solution is slowly reacted with a solution of 2.9 g of the compound of formula under cooling to 40 ° C.

OO

CF3CSC2H5 ve 20 ml methanolu. Po 3 hodinách se přikape roztok 17,3 g di-terc.butyldikarbonátu ve 20 ml methanolu, po 35 hodinách, během kterých se udržuje . teplota na 20 °C, se přidá stejný objem 3,3% amoniaku a po 15 hodinách se reakční roztok odpaří k suchu na rotační odparce. Po chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo XI) se získá podle ’ chromatografie na tenké vrstvě čistý žádaný produkt o Rf = 0,26 (eluční činidlo XII).CF 3 CSC 2 H 5 in 20 mL of methanol. After 3 hours, a solution of 17.3 g of di-tert-butyl dicarbonate in 20 ml of methanol was added dropwise, after which it was maintained for 35 hours. temperature to 20 ° C, an equal volume of 3.3% ammonia was added and after 15 hours the reaction solution was evaporated to dryness on a rotary evaporator. After silica gel column chromatography (eluent XI) is obtained according to the 'tlc pure desired product, Rf = 0.26 (eluent XII).

B. l,3,2‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cla (pro příklad 2)B. 1,3,2 ‘, 3'-Tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cla (for example 2)

a) 6‘-N-benzyloxykarbonylgentamycin(a) 6‘-N-benzyloxycarbonylgentamycin

4,5 g gentamycinu Cu se rozpustí ve 100 ml methanolu, roztok se ochladí na —10 °C a pomalu se k němu přikape roztok 3,1 g N-benzylkarbonyl-5-norbornen-2,3-dikarboximidu v 50 ml methanolu a 10 ml chloroformu. . Po 0,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Produkt má Rf = 0,37 (eluční činidlo VII).Dissolve 4.5 g of gentamycin C u in 100 ml of methanol, cool to -10 ° C and slowly add dropwise a solution of 3,1 g of N-benzylcarbonyl-5-norbornene-2,3-dicarboximide in 50 ml of methanol and 10 ml of chloroform. . After 0.5 h the solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. The product has an R f = 0.37 (eluent VII).

b) l,3,2‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cia(b) 1,3,2 ‘, 3 '-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cia

2,3 g 6‘-N-benzyloxykarbonylgentamyc-nu Cia se rozpustí v 50 ml methanolu a k roztoku se přidá 3,6 g di-terc.butyldikarbonátu ve 30 ml methanolu. Po čtyřhodinové reakci je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Produkt má Rf = = 0,58 (eluční činidlo XIII).2.3 g of 6'-N-benzyloxycarbonylgentamycin Cia are dissolved in 50 ml of methanol and 3.6 g of di-tert-butyl dicarbonate in 30 ml of methanol are added. After four hours, the reaction is complete by thin layer chromatography. The product has an R f = 0.58 (eluent XIII).

K roztoku se přidá 50 ml 20% roztoku mravenčanu amonného a 500 mg 10% paládia na uhlí, reakční směs se 3 minuty vaří, pak se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem, ' spojené extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo. se odpaří ve vakuu. Získá se podle chromatografie na tenké vrstvě čistý produkt o Rf = 0,25 (eluční činidlo XIII).50 ml of a 20% ammonium formate solution and 500 mg of 10% palladium on carbon are added to the solution, the reaction mixture is boiled for 3 minutes, then filtered, the solvent is evaporated off under vacuum and the residue is dissolved in water. The solution was extracted three times with ethyl acetate, the combined extracts were dried over sodium sulfate and the solvent. is evaporated in vacuo. Thin layer chromatography gave pure product Rf = 0.25 (eluent XIII).

C. l,3,3“-tri-N-terc.butoxykarbonylkanamycin A (pro příklad 3)C. 1,3,3'-tri-N-tert-butoxycarbonylkanamycin A (for Example 3)

a) 6‘-N-benzyloxykarbonyl-l,3,3“-tri-N-terc.butoxykarbonylkanamycin A g 6‘-N-bei^;^i^lkarbonylkanamycinu A se rozpustí v 50 ml směsi stejných dílů methanolu a vody, a podrobí se reakci s 1,27 g di-terc.butyldikarbonátu a 1 ml triethylaminu. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby se vyloučí gelovitá sraženina. Po zředění vodou se sraženina odfiltruje. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,42 (eluční číndlo XV).(a) 6'-N-benzyloxycarbonyl-1,3,3'-tri-N-tert-butoxycarbonylkanamycin A is dissolved in 50 ml of a mixture of equal parts of methanol and water, and treated with 1.27 g of di-tert-butyl dicarbonate and 1 ml of triethylamine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, during which time a gel precipitate formed. After dilution with water, the precipitate is filtered off. The product was pure by TLC and had an Rf = 0.42 (eluent XV).

b) l,3,3“-tri-N-terc.butoxykarbonylkanamycin A g produktu připraveného. v odstavci a) se rozpustí ve směsi methanolu a 10% vodné kyseliny octové (5:1) a v přítomnosti paládia na uhlí se hydrogenuje při teplotě 20 °C za tlaku 0,3 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu se získá podle chromatografie na tenké vrstvě čistý produkt o Rf = 0,77 (eluční činidlo III).b) 1,3,3'-tri-N-tert-butoxycarbonylcanamycin A g of the product prepared. in (a) is dissolved in a mixture of methanol and 10% aqueous acetic acid (5: 1) and hydrogenated at 20 ° C at 50 psi in the presence of palladium on carbon. After filtering off the catalyst and evaporating the filtrate, pure product of Rf = 0.77 (eluent III) is obtained by thin layer chromatography.

D. l-N-(2-aminoethoxykarbonyl)-3,2‘,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cu (pro příklad 7)D. 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) -3,2 ‘, 6‘, 3--tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cu (for Example 7)

a) N-(2-azidoethoxykarbonyloxy)ftalimida) N- (2-azidoethoxycarbonyloxy) phthalimide

K roztoku 1,74 g 2-azidoethanolu ve 100 ml chloroformu prostého ethanolu a 10 ml pyridinu se přidá 5,41 g N-(chlorkarbonyl)ftalimidu. Výsledný roztok se přes noc míchá, pak se. extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný krystalický zbytek je možno přímo použít v následujícím stupni.To a solution of 1.74 g of 2-azidoethanol in 100 ml of ethanol-free chloroform and 10 ml of pyridine was added 5.41 g of N- (chlorocarbonyl) phthalimide. The resulting solution was stirred overnight, then stirred. It is extracted with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulphate and the solvent is distilled off. The crystalline residue obtained can be used directly in the next step.

b) 3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cub) 3,2 ‘, 6‘-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cu

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v postupu E odst.The title compound is obtained in an analogous manner to that described in Procedure E, para.

a). Produkt taje při 215 až 217°C a má Rf rovná se 0,31 (eluční činidlo XIV).and). The product melts at 215-217 ° C and has an Rf of 0.31 (eluent XIV).

c) 1-N- (2-azidoethoxykarbonyl) -3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Clac) 1-N- (2-azidoethoxycarbonyl) -3,2,6,6-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cla

K roztoku 11,23 g 3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycinu Cla ve 200 ml chloro formu prostého ethanolu se při teplotě místnosti .' přikape roztok 4,56 g N-(2-azidoethoformu. Po 7 hodinách se výsledný roztok extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, odpaří se na rotační odparce a amorfní zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií. . .Získá se podle chromatografie ' na tenké vrstvě čistý produkt o Rf = 0,35 (eluční činidlo XV).To a solution of 11.23 g of 3,2 ', 6'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cla in 200 ml of ethanol-free chloro is added at room temperature. A solution of 4.56 g of N- (2-azidoethofer) was added dropwise, and after 7 hours, the resulting solution was extracted with sodium bicarbonate solution, evaporated on a rotary evaporator and the amorphous residue purified by column chromatography. R f = 0.35 (eluent XV).

d) l^^N-(2^-^aminoethoxy^ai'b^i^;^^)-3,2‘,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cud) N, N-N- (2H-4-aminoethoxy-4 ', 3', 6 ', 3', 6 ', 3'-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cu

K 7,3 g l-N-(2-azidoethoxykarbonyl)-3,2‘6‘-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycinu Cu se při teplotě místnosti přikape 1,85 g di-terc.butyldikarbonátu rozpuštěného ve 20 mililitrech methanolu. Po ukončení reakce [Rf = 0,45 ve směsi chloroformu a methanolu (10:1)] se přidá 200 mg 10% poládia na aktivním uhlí a suspenze se redukuje vodíkem při teplotě místnosti.To 7.3 g of 1-N- (2-azidoethoxycarbonyl) -3,2,6-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Cu, 1.85 g of di-tert-butyl dicarbonate dissolved in 20 ml of methanol is added dropwise at room temperature. After completion of the reaction [Rf = 0.45 in chloroform / methanol (10: 1)], 200 mg of 10% polycarbonate is added and the suspension is reduced with hydrogen at room temperature.

Po ukončení redukce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se podle chromatografie na tenké vrstvě čistý produkt o Rf rovná se 0,2 (eluční činidlo XV).After the reduction was complete, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated on a rotary evaporator. The residue was purified by silica gel column chromatography. Thin layer chromatography gave a pure product with an Rf of 0.2 (eluent XV).

E. l-I\H2-aminoethoxykarbony))-3,2,,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cž (pro příklad 8)E. 1- (1 H-Aminoethoxycarbonyl) -3,2,6,6,3'-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C 2 (for Example 8)

a) 3,2‘,6‘ltri-N-terc.butoxykarboιnyll gentamycin C2(a) 3,2 ‘, 6‘tri-N-tert-butoxycarbonylbutyl gentamycin C2

232 g gentamycinu C2 a 439 g hydrátu octanu zinečnatého se rozpustí v 8 litrech isopropanolu. Ρ 1 hodině se přidá roztok 392 g dilterc.butylkarbonátu v isopropanolu a reakční směs se 20 hodin zahřívá na 50 °C. Výsledný roztok se odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme 10 litry 2 N amoniaku a vodná fáze se extrahuje šestkrát vždy 1,5 litru ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem hydrogensíranu sodného a vodou, a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se trituruje s acetonňtrilem, čímž se získá krystalický produkt o teplotě tání 254 až 256 °C. Podle chromatografie na tenké vrstvě je produkt čistý a má Rf = 0,34 (eluční činidlo XIV). Další podíl produktu je možno získat z matečných louhů chromatografií na silikagelu (eluční činidlo XIII).Dissolve 232 g of gentamycin C2 and 439 g of zinc acetate hydrate in 8 liters of isopropanol. A solution of 392 g of di-tert-butyl carbonate in isopropanol is added for 1 hour and the reaction mixture is heated at 50 ° C for 20 hours. The resulting solution was evaporated on a rotary evaporator, the residue was taken up in 10 L of 2 N ammonia and the aqueous phase was extracted six times with 1.5 L of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate solution, 10% sodium bisulfate solution and water, and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was triturated with acetonitrile to give a crystalline product, m.p. 254-256 ° C. TLC indicated that the product was pure and had Rf = 0.34 (eluent XIV). Additional product fractions can be obtained from the mother liquors by chromatography on silica gel (eluent XIII).

b) l-N-(2-azidoethoxykarbonyl)l3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoxykarbonyll gentamycin C2b) 1-N- (2-azidoethoxycarbonyl) 1,3,2,6,6-tri-N-tert-butoxycarbonyl-gentamycin C2

38,2 g 3,2‘,6‘-tri-Nlterc.butoxykarbonyl) gentamycinu C2 se rozpustí ve 300 ml chloroformu a k roztoku se po přidání 5,6 g triethylaminu pomalu přikape při teplotěDissolve 38.2 g of 3,2 ‘, 6‘-tri-N-tert-butoxycarbonyl) gentamycin C2 in 300 ml of chloroform and slowly add dropwise to the solution at 5.6 ° C after the addition of 5.6 g of triethylamine

O °C roztok 7,5 g 2-azidoethoxykarbonylchloridu ' ve 100 ml - chloroformu. Po patnáctihodínové reakcí při teplotě 20 °C se reakční roztok odpaří ve vakuu. Získá se bezbarvý pěnovitý produkt (Rf = 0,27; eluční činidlo XV), který je možno přímo používat v následujícím reakčním stupni.0 ° C solution of 7.5 g of 2-azidoethoxycarbonyl chloride in 100 ml of chloroform. After 15 hours of reaction at 20 ° C, the reaction solution was evaporated in vacuo. A colorless foam (Rf = 0.27; eluent XV) is obtained which can be used directly in the next step.

c) l-N-(2-azidoethoxykarbonyl)-3,2‘,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cžc) 1-N- (2-azidoethoxycarbonyl) -3,2 ‘, 6‘, 3 '-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin

Produkt získaný postupem popsaným v odstavci b) se rozpustí ve 100 ml chloroformu, roztok se zředí methanolem na objem 1 litru, přidá se k němu nejprve silně bazický iontoměnič (Měrek III, OH~-cyklus) a pak 13 g di-terc.butyldikarbonátu. Výsledná suspenze se 15 hodin míchá, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se bezbarvý pěnovitý produkt o Rf = 0,9 (eluční činidlo XV), který je možno - přímo použít v následujícím reakčním stupni.The product obtained in (b) is dissolved in 100 ml of chloroform, diluted with methanol to a volume of 1 liter, followed by the addition of a strongly basic ion exchanger (Gauge III, OH-cycle) and then 13 g of di-tert-butyl dicarbonate. . The resulting suspension was stirred for 15 hours, then filtered and the solvent was evaporated. A colorless foamy product with R f = 0.9 (eluent XV), which can be - used directly in the next step.

d) l-(2-aininoethoxykarbonyl)-3,2‘,6‘,3“-tetra-N-terc.butoxykarbonylgentamycin C2 g produktu připraveného postupem popsaným v odstavci c) se rozpustí ve 100 ml roztoku 200 g mravenčenu amonného ve 200 ml vody a 800 ml methanolu, roztok se smísí se 300 mg 10% paládla na uhlí a směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční Činidlo XVI). Získá se pěnovitý produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě Čistý a má Rf = 0,2 (eluční činidlo XV).d) 1- (2-Aminoethoxycarbonyl) -3,2 ', 6', 3 '-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C2 g of the product prepared as described in paragraph c) are dissolved in 100 ml of a solution of 200 g of ammonium formate in 200 ml. ml of water and 800 ml of methanol are added, the solution is mixed with 300 mg of 10% palladium on carbon and the mixture is refluxed for 1.5 hours. After filtration, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel (eluent XVI). To afford a foamy product which by thin layer chromatography and a pure R f = 0.2 (eluent XV).

F. 1-N- [ 2- (benzyloxykarbonylamino)ethoxykarbonyll-3,6‘,3“-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Ci (z příkladu 9)F. 1-N- [2- (Benzyloxycarbonylamino) ethoxycarbonyl] -3,6,3,3'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin Ci (from Example 9)

a) 3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoxykarboyylgentamycin Ci(a) 3,2 ‘, 6‘-tri-N-tert-butoxycarboyylgentamycin Ci

Analogickým postupem jako v části E, odst. a), se získá amorfní produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,3 (eluční činidlo XIV).Analogous to Part E (a), an amorphous product is obtained which is pure by TLC and has an Rf = 0.3 (eluent XIV).

b) 3,2‘,6‘-tri-N-terc.butoxykarbonyI-1-N- [ 2- (ben zy loxykar-bon у 1amino·· ) ethoxykarbonyl ] gentamycin Ci(b) 3,2 ‘, 6‘-tri-N-tert-butoxycarbonyl-1-N- [2- (benzyloxycarbonyl-1 amino)] ethoxycarbonyl] gentamycin C1

31,1 g 3,2‘,6<-tri-N-terc.butxxykar0ynyl- gentamycinu Ci a 5 g triethylaminu se rozpustí ve 200 ml chloroformu a pozvolna se smísí s roztokem 15,4 g N-[2-(benzyloxykarbonylaminog ) ethoxykarbonyloxy ] f talimidu ve 100 ml chloroformu. Po- dvacetihodinové reakci při teplotě 20 °C se reakční směs několikrát promyje· roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se na rotační odpar18 ce. Produkt · je možno- ' vyčistit chromatografií na silikagelu - [směs chloroformu a methanolu (10:1) jako . eluční - činidlo]. Získaný produkt má Rf = 0,42 (eluční činidlo XV).31.1 g of 3,2 &apos;, 6 ' -tri-N-t-butoxycarbonynyl-gentamycin C1 and 5 g of triethylamine are dissolved in 200 ml of chloroform and slowly mixed with a solution of 15.4 g of N- [2- (benzyloxycarbonylaminog)). ethoxycarbonyloxy] phthalimide in 100 ml of chloroform. The reaction mixture was washed several times with 20% sodium bicarbonate solution and evaporated on a rotary evaporator for 20 hours at 20 ° C. The product can be purified by chromatography on silica gel [chloroform / methanol (10: 1)]. eluent - reagent]. The product obtained had an Rf = 0.42 (eluent XV).

c) 1-N- [ 2- (benzyloxykarbonylamiono) ethoxykaгbonyl]gentamyciy Cic) 1-N- [2- (benzyloxycarbonylamiono) ethoxycarbonyl] gentamycin C1

31,1 g 3,2‘,6‘ttri-N-teгc.butxxyaar0ynyl-31.1 g 3.2 ‘, 6‘ttri-N-tert-butoxyxyarnyl-

-1-N- [ 2- (benzyloxykarbonylamino) ethoxykarbonyl ]gentamyelnu Ci se rozpustí v 60 ml trifluoroctové kyseliny a - po 10 minutách se roztok smísí s 1 litrem etheru. Vyloučená sraženina se odsaje, rozpustí se ve vodě a chromatografuje se na sloupci iontoměniče [Amberlite CG-50 (NHí+)] za použití vody a 0,3 N amoniaku. Frakce reagující pozitivně na ninhydrin se spojí a lyofilizují se. Získá se amorfní pěnovitý produkt, který je podle chromatografie na tenké - vrstvě čistý a má Rf = 0,73 (eluční činidlo V).-1-N- [2- (benzyloxycarbonylamino) ethoxycarbonyl] gentamyelin C1 is dissolved in 60 ml of trifluoroacetic acid and after 10 minutes the solution is treated with 1 liter of ether. The precipitate formed is filtered off with suction, dissolved in water and chromatographed on an ion exchange column [Amberlite CG-50 (NH4 + )] using water and 0.3 N ammonia. The ninhydrin-positive fractions were pooled and lyophilized. An amorphous foam-like product is obtained which is pure according to thin-layer chromatography and has an Rf = 0.73 (eluent V).

d) 1-N- [ 2- (beyzyloxykarbonylamlno) ethoxykarbonyl] -2‘-N-trfluoracetylgentamycin Cid) 1-N- [2- (beyzyloxycarbonylamino) ethoxycarbonyl] -2‘-N-trifluoroacetylgentamycin Ci

22,6 g 1-N-[2-(benzyloxykaгbonylamlУo )ethoxykarbonyl ]gentamycinu Ci se rozpustí v 1,2 litru methanolu a roztok se při teplotě —10 CC pozvolna smísí s roztokem 4,1 mililitrech ethylesteru tr:^:lh^c^itUik^c^(^'^c^v^é kyseliny v 15 ml methanolu. Reakční roztok se nechá 20 hodin stát při teplotě 20 °C, přičemž průběh reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční produkt má Rf = 0,57 (eluční činidlo VII). Výsledný roztok se může přímo použít v následujícím reakčním stupni.22.6 g of 1-N- [2- (benzyloxycarbonylamino) ethoxycarbonyl] gentamycin C1 are dissolved in 1.2 liters of methanol, and the solution is slowly treated at -10 DEG C. with a solution of 4.1 ml of ethyl acetate. The reaction solution was allowed to stand at 20 ° C for 20 hours, the reaction being monitored by thin layer chromatography. The reaction product had an Rf = 0. 57 (eluent VII) The resulting solution can be used directly in the next step.

e) 1-N- [ 2- (benzyloxykarbonylamino) ethoxykarbonyl ] -3,6‘,3“-tri-N-terc.butoxykarbonylgentamycin Cie) 1-N- [2- (benzyloxycarbonylamino) ethoxycarbonyl] -3,6,3,3'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C1

Roztok připravený postupem popsaným v odstavci d) se při 20 °C smísí s 23 g di-terc.butyldikarbonátu a 4 hodiny se míchá. -Reakční roztok se pak zředí 1 litrem 25% amoniaku a 20 hodin se míchá při teplotě 20 °C. Reakční směs se dále zředí vodou, methanol se odpaří ve vakuu a vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem. Po promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou se ethylacetátový roztok odpaří na rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo XIII). Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Rf = 0,40 (eluční činidlo XIV).The solution prepared in (d) was treated with 23 g of di-tert-butyl dicarbonate at 20 ° C and stirred for 4 hours. The reaction solution was then diluted with 1 liter of 25% ammonia and stirred at 20 ° C for 20 hours. The reaction mixture is further diluted with water, the methanol is evaporated in vacuo and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. After washing with saturated sodium bicarbonate solution and 0.5 N hydrochloric acid, the ethyl acetate solution is evaporated on a rotary evaporator and the residue is chromatographed on silica gel (eluent XIII). The product was pure by TLC and had an Rf = 0.40 (eluent XIV).

G. l-N-(2-aminoethoxykarbony--3,6‘,3“-tri-N-terc.butoxykarboyylgeУtamycln Ci (pro příklad 10)G. 1-N- (2-Aminoethoxycarbones - 3,6 ‘, 3'-tri-N-tert-butoxycarbonylbutyl cyclic C1 (for Example 10)

1,5 g 1-N-[ 2-(be^:^’^lo^^^l^i^i'b(^i^i^]^^i^ii^o)ethoxykarbonyl ] -3,6‘,3“-tri-n-terc.butoxy228516 karbonylgentamycinu Ci se rozpustí v 10 ml methanolu, roztok se smísí s 20 ml 20% roztoku mravenčenu amonného ve směsi methanolu a vody (8:2) a 200 mg paládia na uhlí, a směs se 5 minut vaří.1.5 g of 1-N- [2- (be-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-ethoxycarbonyl) -3,6-ethoxycarbonyl] -3,6 Dissolve 3, 3'-tri-n-tert-butoxy228516 carbonylgentamycin C1 in 10 ml of methanol, add 20 ml of a 20% solution of ammonium formate in methanol / water (8: 2) and 200 mg of palladium on carbon, and the mixture was boiled for 5 minutes.

Po filtraci se reakční roztok odpaří na rotační odparce, zbytek se vyjme vodou a roztok se neutralizuje amoniakem na pH 9. Po extrakci ethylacetátem se získá produkt, který je podle chromatografie na tenké vrstvě čistý a má Řf = 0,23 (eluční činidlo XIV).After filtration, the reaction solution is evaporated on a rotary evaporator, the residue is taken up in water and the solution is neutralized with ammonia to pH 9. Extraction with ethyl acetate gives a product which is pure by TLC and has an Rf = 0.23 (eluent XIV). ).

Claims (4)

PŘEDMĚTSUBJECT 1. Způsob výroby guanylových aminoglykosldů obecného vzorce IA process for the preparation of guanyl aminoglycosides of the general formula I VYNALEZU (III) ve kterémOF THE INVENTION (III) wherein Ri znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce II, Ila, lib, líc nebo lid, přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri a Rz představuje atom vodíku,R1 is a hydrogen atom or a radical of formula II, IIa, IIb, IIc or IId, wherein at least one of R1 and R2 is a hydrogen atom, R3 znamená hydroxyskupinu nebo zbytek vzorce —NHRe,R3 represents a hydroxy group or a radical of the formula —NHRe, Rd a Re bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R a R' znamenají atomy vodíku, nebo Rd a Rs znamenají atomy vodíku a R a R* představují další vazbu,Rd and Re are each independently hydrogen or hydroxy and R and R 'are hydrogen, or Rd and Rs are hydrogen and R and R * are another bond, Re znamená hydroxyskupinu, zbytek vzorce —NHR8 nebo zbytek vzorce —N(CH3)Re,Re represents a hydroxy group, a radical of the formula —NHR8, or a radical of the formula —N (CH3) Re, R7 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group, Re znamená atom vodíku nebo amidinoskupinu,Re represents a hydrogen atom or an amidino group, R9 představuje atom vodíku, amidinoskupinu nebo zbytek vzorceR 9 represents a hydrogen atom, an amidino group or a radical of formula НО\Л~° НО \ Л ~ ° WC) ( WC) ( OH OH OH OH (lib) (lib) (llc) (llc)
o —C—X(CH2)n—NHRe ,o —C — X (CH2) n —NHRe, Rio znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce IV nebo IVa (lid)R 10 represents a hydrogen atom or a radical of formula IV or IVa (IId) NH. (IV) (iVaJNH. (IV) (iVaJ Rn představuje atom vodíku nebo zbytek Rz představuje atom vodíku nebo zbytek vzorce V vzorce III nebo lilaR 11 represents a hydrogen atom or a radical R 2 represents a hydrogen atom or a radical of formula V of formula III or IIIa X znamená atom kyslíku nebo aminoskupínu a n je celé číslo o hodnotě 2 až 5, přičemž v molekule jsou přítomny nejméně < jedna a nejvýše dvě amidinoskuplny, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se guanyluje odpovídající slouče* nina obecného vzorce VII ve kterémX is an oxygen atom or an amino group, and n is an integer of 2 to 5, wherein at least <one and at most two amidino groups are present, and their acid addition salts, characterized in that the corresponding compound of formula VII is guanylated in which R31 představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,R 3 is hydroxy or amino, R61 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo methylaminoskupinu, One R6 represents hydroxy, amino or methylamino, Rg' představuje atom vodíku nebo zbytek vzorceR 8 'represents a hydrogen atom or a radical of formula OO II .II. —C-X-(CH2)n-Z ,—C-X- (CH2) n-Z, Z znamená aminoskupinu nebo potenciální aminoskupinu aZ is amino or potential amino, and R, R‘, Ri, Rz, R<i, Rs, Rz, X a n mají shora uvedený význam, a kde jedna nebo několik amínoskupin může být chráněno vhodnou chránicí skupinou, načež se popřípadě v získaném produktu převedou všechny přítomné potenciální aminoskupiny na volné aminoskupiny a všechny přítomné chráněné aminoskupiny se zbaví chránících skupin, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.R, R ', R 1, R 2, R 1, R 5, R 2, X and n are as defined above, and wherein one or more amino groups can be protected with a suitable protecting group, whereupon any potential amino groups present are optionally converted the amino groups and any protected amino groups present are deprotected, and the resulting product of formula (I) is optionally converted by reaction with an acid to its acid addition salt.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém, pokud R a R‘ znamenají vždy atom vodíku,2. The process according to item 1, for the preparation of the compounds of the above general formula I, in which, when R and R a are each hydrogen, Ri představuje zbytek shora uvedeného vzorce II nebo Ha,R 1 represents a residue of the above formula II or IIa, Rs znamená guanidinoskupinu,R 5 is guanidino, R6 představuje aminoskupinu nebo methylaminoskupinu,R6 is amino or methylamino, Rž, Rs a Rg znamenají atomy vodíku,R 2, R 5 and R 8 are hydrogen atoms, R4 a Rs nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu aR 4 and R 5 are each independently hydrogen or hydroxyl and R7 má význam jako v bodu 1, nebo pokud R a R‘ znamenají další vazbu, Ri představuje zbytek shora uvedeného vzorce Ha,R 7 is as in point 1, or when R and R ‘represent another bond, R 1 represents a residue of the above formula IIa, R3 znamená guanidinoskupinu,R3 is guanidino, Re představuje aminoskupinu nebo - methylaminoskupinu,Re is amino or - methylamino, R4, Rs, Re a R9 znamenají vždy atom vodíku aR 4, R 5, R 6 and R 9 are each hydrogen and R2, R7, R10 a R11 mají význam jako v bodu 1, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného vzorce VII, ve kterémR2, R7, R10 and R11 are as defined in item 1, and their acid addition salts, characterized in that the compounds of formula (VII) above are used as starting materials in which: R31 znamená aminoskupinu,R &lt; 3 & gt ; is amino, Re1 představuje chráněnou aminoskupinu nebo- methylaminoskupinu,Re 1 represents a protected amino or methylamino group, R9I znamená atom vodíku a zbývající 0becné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.R (9) is hydrogen and the remaining 0-symbols are as defined herein. 3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém pokud R a R‘ znamenají vždy atom vodíku,3. The process according to item 1, for the preparation of compounds of the above general formula I, in which, when R and R R are each hydrogen, R3 představuje hydroxyskupinu nebo- aminoskupinu,R3 is hydroxy or amino, R4 a Rs znamenají vždy atom vodíku nebo hydroxyskupinu,R4 and R5 are each hydrogen or hydroxy, Re představuje aminoskupinu nebo methylamin oskupinu,Re represents an amino group or a methylamine group, Rs znamená atom vodíku,R 5 represents a hydrogen atom, R9 představuje - zbytek vzorceR 9 represents a radical of formula O NHAbout NH II II .II II. - C-X- (CH2)nNH-C-NHž a- C-X- (CH 2) n NH-C-NH 2 a Ri, Rz, R7, R10, R11, X a n mají význam jako v bodu 1, nebo pokud R a R‘ znamenají další vazbu, pak mimotoR 1, R 2, R 7, R 10, R 11, X and n have the meaning as in point 1, or if R and R ‘represent a further bond, then R2, R3 a Rs znamenají atomy vodíku, a jejich adičních - solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného- vzorce VII, ve kterémR 2, R 3 and R 5 are hydrogen atoms and their acid addition salts, characterized in that compounds of the above-mentioned general formula (VII) in which: R31 znamená - hydroxyskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,R 3 represents - hydroxy or protected amino, Re* představuje chráněnou aminoskupinu nebo methylamiNoskupiNu,Re * represents a protected amino or methylamino group, R91 znamená zbytek vzorceR91 is a radical of formula OO -C—X—(CH2]n—HH2 a zbývající obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.-C-X- (CH 2) n -H 2 and the remaining general symbols are as defined herein. 4. Způsob podlé bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I,ve kterém ρ'.4. The process according to item 1, for the preparation of compounds of the above general formula I, wherein ρ '. pokud R a R‘ znamenají vždy atom vodíku,if R and R vždy are always hydrogen, R3 představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,R 3 is hydroxy or amino, Rí a Rs znamenají vždy atom vodíku nebo hydroxyskupinu,R 1 and R 5 are each hydrogen or hydroxy, Re představuje guanidinoskupínu,Re is guanidino, R7, Re a R9 znamenají atomy vodíku aR 7, R 8 and R 9 are hydrogen and Rl, Rz, R7, Rio a Rn mají význam jako v bodu 1, nebo pokud R a R* znamenají další vazbu, pak mimotoR 1, R 2, R 7, R 10 and R 11 have the meaning as in point 1, or if R and R * represent a further bond then R2, Ri a Rs představují atomy vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII, ve kterémR 2, R 1 and R 5 are hydrogen atoms, and acid addition salts thereof, characterized in that compounds of formula (VII) above are used as starting materials in which: R31 znamená hydroxylovou skupinu nebo chráněnou aminoskupínu,R &lt; 3 & gt ; is hydroxyl or protected amino, R61 představuje aminoskupínu,R 6 1 is amino, R91 znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.R &lt; 9 &gt; is hydrogen and the remaining general symbols are as defined herein. Severografia, n. p., závod 7, MostSeverography, n. P., Plant 7, Most
CS815736A 1980-07-28 1981-07-28 Method for the production of guanyled aminoglykosides CS228516B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH575680 1980-07-28
CH777880 1980-10-17
CH184281 1981-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228516B2 true CS228516B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=27173293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS815736A CS228516B2 (en) 1980-07-28 1981-07-28 Method for the production of guanyled aminoglykosides

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0056408A1 (en)
JP (1) JPS57501084A (en)
CS (1) CS228516B2 (en)
GR (1) GR74312B (en)
IL (1) IL63429A0 (en)
IT (1) IT1171411B (en)
PT (1) PT73428B (en)
WO (1) WO1982000464A1 (en)
YU (1) YU184481A (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2707787T3 (en) 2005-12-02 2019-04-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Antibacterial analogs of 4,5-substituted aminoglycoside having multiple substituents
EP2315802A4 (en) * 2008-07-31 2012-04-18 3M Innovative Properties Co Azide compositions and methods of making and using thereof
CN102159641B (en) 2008-07-31 2013-12-18 3M创新有限公司 Fluoropolymer compositions and method of making and using thereof
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
EP2486044A2 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
AR083879A1 (en) 2010-11-17 2013-03-27 Achaogen Inc ANTIBACTERIAL AMINOGLYCOSID ANALOGS, METHODS OF PREPARATION AND USE AS THERAPEUTIC AGENTS
CN116462721B (en) * 2023-04-18 2024-02-02 江南大学 Antibacterial aminoglycoside derivative

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1087537A (en) * 1975-08-21 1980-10-14 John H. E. J. Martin Antibiotic bm123 and production thereof
JPS5488241A (en) * 1977-12-21 1979-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel fortimicin a derivative

Also Published As

Publication number Publication date
IT1171411B (en) 1987-06-10
EP0056408A1 (en) 1982-07-28
IL63429A0 (en) 1981-10-30
YU184481A (en) 1983-09-30
JPS57501084A (en) 1982-06-24
GR74312B (en) 1984-06-22
PT73428A (en) 1981-08-01
PT73428B (en) 1983-01-13
WO1982000464A1 (en) 1982-02-18
IT8148952A0 (en) 1981-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Iwasawa et al. Synthesis of (-)-15-deoxyspergualin and (-)-spergualin-15-phosphate
US3940382A (en) 1,2&#39;-Di-N-substituted kanamycin B compounds
US4166114A (en) Aminoglycoside antibiotic derivatives and method of use
CS228516B2 (en) Method for the production of guanyled aminoglykosides
US4170642A (en) Derivatives of kanamycin A
US4169141A (en) 1-Peptidyl derivatives of di-O-aminoglycosyl-1,3-diaminocyclitol antibacterial agents
EP0241797B1 (en) Novel spergualin-related compounds and process for producing the same
US3872079A (en) Semisynthetic derivatives of tobramycin
EP0601909B1 (en) Dibekacin derivatives and arbekacin derivatives active against resistant bacteria, and the production thereof
US4104372A (en) 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives of 3&#39;-deoxykanamycin A and the production thereof
DE2855348A1 (en) FORTIMYCIN A DERIVATIVES AND THEIR USES
CA1175818A (en) Derivatives of istamycins a and b and their preparation
US3939143A (en) 1-N-isoserylkanamycins and the production thereof
HU188079B (en) Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b
US4547492A (en) 1-N-(ω-Amino-α-hydroxyalkanoyl-2&#39;,3&#39;-dideoxykanamycin A and pharmaceutical composition containing same
DELAWARE et al. AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS 7. DIHYDROSTREPTOMYCIN ANALOGUES
EP0309971A2 (en) New spergualin-related compound and pharmaceutical composition
FI56388C (en) REFERENCE TO A FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC CHARACTERISTICS OF 1-N-NY-AMINO-ALPHA-HYDROXIBUTYRYL SUBSTITUTES FOR CANANYCIN (A ELLER B) -FOERENING
EP0094625B1 (en) Novel aminoglycosides and process for production thereof
HU180288B (en) Process for preparing deoxystreptamine aminoglycoside derivatives
US4661474A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;-fluorokanamycin A and 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof
US4147861A (en) 1N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-6&#39;N-methyl-3&#39;,4&#39;-dideoxykanamycin B and the production thereof
US5527781A (en) 4-O-(aminoglycosyl)- or 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptamine derivatives
US4458065A (en) 7-N-(Substituted-apramycin antibiotic derivatives and intermediates therefor
US4331804A (en) 2-Epi-fortimicin A and derivatives