ES2263588T3 - Derivados de la equinocandina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como fungicidas. - Google Patents
Derivados de la equinocandina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como fungicidas.Info
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Abstract
Derivados de la equinocandida cuyos nombres son tal como sigue: 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta, 22E)-ergosta-5, 7, 22-trien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-lanosta-8, 24-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta, 22E)-ergosta-5, 7, 22-trien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-lanosta-8, 24-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-colesta-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-colesta-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-colestan-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-colestan-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-estigmasta-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta, 22e)-estigmasta-5, 22-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta)-estigmast-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina, 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-(colestan-3-ilacetil)-L-omitina]-desoximulundocandina, (isómero A) e (isómero B) 1-[(4R, 5R)-4, 5-dihidroxi-N2-[[[(3beta, 22E)-estigmasta-5, 22-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina, así como las sales de adición con los ácidos de estos derivados.
Description
Derivados de la equinocandina, su procedimiento
de preparación y su aplicación como fungicidas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de la equinocandina, a su procedimiento de preparación y a
su aplicación como fungicidas.
La Patente Japonesa JP 5-202096
describe derivados de la equinocandina unidos a una cadena
esteroide.
La invención tiene como objetivo los compuestos
que responden a la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
un radical hidroxi,
un radical Ob, siendo b un radical alquilo,
alquenilo o alquinilo que contiene hasta 12 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical
b' y b'' son idénticos o diferentes
entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que
contiene hasta 12 átomos de carbono o un radical arilo opcionalmente
sustituido,
o un radical
en el
que:
c y d son idénticos o diferentes entre sí, y
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene
hasta 8 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno opcionalmente
sustituido por un átomo de halógeno, un radical OH, un radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo c_{1} y d_{1} un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de
carbono, pudiendo opcionalmente formar c_{1} y d_{1} con el
átomo de nitrógeno un heterociclo que contiene opcionalmente uno o
varios heteroátomos
adicionales,
A representa un átomo de oxígeno, un radical
CH_{2} o un radical NH,
B representa el resto de un esteroide,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo o hidroxilo,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxilo,
T representa un átomo de hidrógeno, un radical
metilo, un radical CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CN, un radical
(CH_{2})_{2}NH_{2} ó
(CH_{2})_{2}Nalc^{+}X^{-}, siendo X un átomo de
halógeno y alc un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de
carbo-
no,
no,
Y representa un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo o un átomo de halógeno o un radical OSO_{3}H o uno de
las sales de este radical,
W representa un átomo de hidrógeno o un radical
OH,
Z representa un átomo de hidrógeno o un radical
metilo, y cuyos nombres son tal como sigue:
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
(compuesto 1),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-lanosta-8,24-dien-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
(compuesto 2),
(compuesto 2),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-mulundocandina,
(compuesto 3),
(compuesto 3),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-lanosta-8,24-dien-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-mulundocandina,
(compuesto 4),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colest-5-en-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-mulundocandina,
(compuesto 5),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colest-5-en-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
(compuesto 6),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colestan-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-mulundocandina,
(compuesto 7),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colestan-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
(compuesto
8),
8),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-estigmast-5-en-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
(compuesto 9),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22e)-estigmasta-5,22-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
(compuesto 10),
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-estigmast-5-en-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-mulundocandina,
(compuesto
11),
11),
\newpage
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-(colestan-3-ilacetil)-L-ornitina]-desoximulundocandina,
(isómero A) e (isómero B), (compuesto 12), y
1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-estigmasta-5,22-dien-3-il]oxi]carbonil]-L-ornitina]-mulundocandina,
(compuesto 13),
(compuesto 13),
así como las sales de adición con los ácidos de
estos productos de la fórmula (I).
Entre las sales de adición con los ácidos, se
pueden citar aquellas formadas con los ácidos minerales, tales como
los ácidos clorhídricos, bromhídricos, sulfúricos o fosfóricos o con
los ácidos orgánicos como el ácido fórmico, acético,
trifluoroacético, propionico, benzoíco, maleico, fumárico,
succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico,
alcanosulfónicos, tales como los ácidos metano- o etanosulfónicos,
arilsulfónicos tales como los ácidos benceno- o
paratoluenosulfónicos.
De modo particular, la invención tiene como
objetivo los compuestos 1, 2 y 3.
Los compuestos de la presente invención
presentan propiedades antifúngicas, son especialmente activos para
Candida albicans y otros Candida como Candida
glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis, parapsilosis y
Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus
neoformans.
Se pueden utilizar los compuestos de la presente
invención como medicamentos para el hombre o el animal, para luchar
especialmente contra las candidiasis digestivas, urinarias,
vaginales o cutáneas, las criptococosis, por ejemplo, la
neuromeningitis criptocócica, las criptococosis pulmonares o
cutáneas, las aspergilosis broncopulmonares y pulmonares y las
aspergilosis invasivas del inmunodepresivo.
Se pueden utilizar también los compuestos de la
invención para prevenir las dolencias micósicas en los depresivos
inmunitarios congénitas o adquiridos.
Los compuestos de la invención no están
limitados a una utilización farmacéutica, se pueden utilizar también
como fungicidas en sectores distintos al sector farmacéutico.
Por consiguiente, la invención tiene como
objetivo a titulo de compuestos antifúngicos, los compuestos de la
invención.
La invención tiene también como objetivo los
compuestos de la invención, a título de medicamentos.
De modo particular, la invención tiene por
objetivo los compuestos farmacéuticos que comprenden como principio
activo, por lo menos, un compuesto de la invención o uno de sus
sales.
Se pueden administrar estos compuestos por vía
oral, rectal, parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre
la piel y las mucosas, aunque la vía preferente es la vía oral.
Estos compuestos pueden ser sólidos o líquidos y
se pueden presentar en las formas farmacéuticas utilizadas
comúnmente en medicina humana, por ejemplo, los comprimidos simples
o en forma de grageas, las píldoras, los gránulos, los supositorios,
las preparaciones inyectables, las pomadas, las cremas, los geles;
se preparan según los métodos habituales. Se puede incorporar uno o
más principios activos en estas formas farmacéuticas a los
excipientes utilizados habitualmente en los compuestos
farmacéuticos, tales como el talco, la goma arábica, la lactosa, el
almidón, el estearato de magnesio, la mantequilla de cacao, los
vehículos acuosos o no, los cuerpos grasos de origen animal o
vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos
agentes humectantes, los emulsionantes, los conser-
vantes.
vantes.
Se pueden presentar también estos compuestos en
forma de un polvo destinado a disolverse de modo extemporáneo en un
vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril no pirógena.
La dosis administrada es variable según la
dolencia tratada, el sujeto en cuestión, la vía de administración y
el producto considerado. Se puede comprender, por ejemplo, entre 50
mg y 300 mg por día por vía oral, en un adulto para los productos de
los ejemplos 1, 2 y 3.
\newpage
La invención tiene también como objetivo un
procedimiento de preparación de compuestos de la invención,
caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II):
a la acción de un esteroide BOH o
de uno de sus derivados, siendo seleccionados el compuesto de
fórmula (II) y el esteroide BOH de manera apropiada, en función del
compuesto según la invención que se desea preparar, en presencia de
un activador de la función alcohólica o de un ácido correspondiente
o de uno de sus derivados, para obtener el compuesto de la invención
correspondiente.
Los compuestos de fórmula (II) utilizados como
producto de partida son productos conocidos descritos por ejemplo en
la solicitud de la Patente Europea 2772028.
En una realización preferente del procedimiento
de la invención, se hace reaccionar el compuesto (II) con un alcohol
cuya función alcohólica se activa, por ejemplo, mediante un
difosgeno o un ácido cuya función ácida se activa, por ejemplo,
mediante un cloroformiato de alquilo, tal como se detallara a
continuación en la parte experimental.
Compuesto
1
Etapa
A
Se añaden 176 \mul de trietilamina en una
solución que contiene 500 mg de ergosterol y 10 ml de cloruro de
metileno. Luego se añaden a -20ºC, una solución de 152 \mul de
difosgeno en 200 \mul de cloruro de metileno. Se mantiene la
mezcla de reacción bajo agitación durante 3 horas a una temperatura
comprendida entre 0 y 10ºC. Se lleva a sequedad el producto
obtenido.
Etapa
B
Se introduce a -5ºC el producto preparado en la
etapa A en una mezcla que contiene 627,3 mg de núcleo de
desoximulundocandina, 30 ml de dioxano, 109,4 mg de carbonato ácido
de sodio y 2,3 ml de agua desmineralizada. Se mantiene la mezcla de
reacción bajo agitación durante 18 horas, luego se concentra bajo
presión reducida. Se purifica el producto obtenido por cromatografía
sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla de cloruro de
metileno/metanol/agua (86-13-1). Se
obtienen 73 mg de producto que se recoge en éter en presencia de
algunas gotas de acetato de etilo, se filtra, se lava con éter y se
seca. Se obtienen 69 mg de producto que se recoge en un mínimo de
agua, se tritura, se filtra y se lava con agua y éter. Se seca y se
obtienen 31,2 mg de producto.
CCM (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/H_{2}O:
86-13-1) Rf = 0,12.
Espectro de masas: MNa^{+} = 1212^{+}
MH^{+} = 293^{+}
\newpage
| Residuo | \deltappm 1H | \deltappm 13C |
| A | Treonina | (Tr) |
| NH | 8,08 | - |
| C=O | - | 169,4 |
| CH\alpha | 4,78 | 56,2 |
| HO-CH\beta | 4,51 | 64,7 |
| CH_{3}\gamma | 1,02 | 19,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| B | \gammaHidroxiprolina | (OH Pro) |
| \deltaN | - | - |
| C=O | - | 170,9 |
| CH\alpha | 4,31 | 60,9 |
| CH_{2}\beta | 1,92 - 2,19 | 37,1 |
| HO-CH\gamma | 4,40 | 68,9 |
| NCH_{2} | 4,16 - 3,60 | 55,4 |
| C | \betaHidroxihomotirosina | (hTir) |
| NH | 7,59 | - |
| C=O | - | 169,2 |
| CH\alpha | 4,21 | 55,6 |
| HO-CH\beta | 4,09 | 72,5 |
| CH_{2}\gamma | 2,48-2,57 | 38,7 |
| C1 | - | 128,1 |
| C2-6 | 6,94 | 129,8 |
| C3-5 | 6,64 | 114,4 |
| C4 | - | 155,1 |
| OH | 9,12 | - |
| D | Serina | (Ser) |
| NH | 7,30 | - |
| C=O | - | 167,8 |
| CH\alpha | 4,85 | 51,5 |
| HO-CH_{2}\beta | 3,45-3,57 | 62,0 |
| E | \betaHidroxi\gammametilprolina | (OH Me Pro) |
| N | - | - |
| C=O | - | 168,4 |
| CH\alpha | 4,16 | 68,6 |
| HO-CH\beta | 3,99 | 73,6 |
| CH\gamma | 2,34 | 36,7 |
| CH_{3} | 0,98 | 10,4 |
| NCH_{2} | 3,23-3,91 | 50,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
| F/F' | Ornitina | (Orn) |
| F \hskip1,3cm NH | 7,79 | - |
| HO-CH\alpha | 5,10 | 71,4 |
| HO-CH\beta | 3,83 | 69,2 |
| F' \hskip1,3cm NH | 7,17 | - |
| C=O | - | 171,5 |
| CH\alpha | 3,86 | 51,3 |
| CH_{2}\beta | 1,68-1,82 | 33,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
| S | ^{1}H | ^{13}C |
| 3 | 4,34 | 71,7 |
| 4 | 2,26-2,50 | 36,4 |
| 6 | 5,54 | 119,3 |
| 7 | 5,34 | 115,8 |
| 9 | 1,93 | 45,2 |
| 14 | 1,87 | 53,6 |
| 17 | 1,26 | 54,8 |
| 18Me | 0,58 | 11,6 |
| 19Me | 0,90 | 15,5 ó 17,0 |
| 20 | 2,02 | 39,5 |
| 21 | 1,01 | 20,5 |
| 22 | 5,21 | 135,0 |
| 23 | 5,22 | 131,2 |
| 24 | 1,83 | 41,7 |
(Continuación)
| S | ^{1}H | ^{13}C |
| 25 | 1,46 | 32,1 |
| 26 | 0,81 | 19,3 |
| 27 | 0,81 | 19,3 |
| 28 | 0,89 | 15,5 ó 17,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| S | ^{1}H | ^{13}C |
| Los otros CH_{2} | 1,65-1,58 | 20,1 |
| 1,61-1,29 | 22,1 | |
| 1,71-1,27 | 27,5 | |
| 1,81-1,50 | 27,9 | |
| 1,83-1,28 | 37,2 | |
| 2,01-1,23 | 38,2 |
Compuesto
2
Etapa
A
Se introducen 73 \mul de difosgeno y 84 \mul
de trietilamina en una solución que contiene 256 mg de lanosterol y
4,6 ml de cloruro de metileno.
Etapa
B
Se introducen en una mezcla de 238 mg de
desoximulundocandina y 19 ml de dioxano, 50,49 mg de carbonato ácido
de sodio y 1,1 ml de agua. Se enfría a -5ºC, y se introduce el
producto preparado en la etapa A. Se agita durante 10 minutos a -5ºC
y se deja elevar la temperatura a la temperatura ambiente. Se agita
durante 15 horas a la temperatura ambiente. Se purifica el producto
obtenido por cromatografía utilizando
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/H_{2}O
(86-13-1). Se obtienen 75 mg de
producto que se purifica por cromatografía sobre sílice utilizando
como eluyente la mezcla de cloruro de metileno/metanol/agua
(84-15-1). Se obtienen 41,7 mg de
producto. Espectro de masas: MNa^{+} = 1242,5.
Compuesto
3
Etapa
A
Se añaden 95 \mul de trietilamina a una
solución que contiene 224 mg de ergosterol y 7 ml de cloruro de
metileno. Se enfría la solución obtenida a -5ºC y se añaden 75
\mul de triclorometilcloroformiato. Se agita la suspensión a [0ºC
+ 5ºC] durante 3 horas. Se lleva a sequedad bajo presión reducida y
se deja una hora bajo vacío. Se obtiene un producto que se utiliza
tal como es en la etapa B.
Etapa
B
Se agita durante 30 minutos una suspensión que
contiene 250 mg de núcleo de mulundocandina y 20 ml de dioxano. Se
añaden 59 mg de carbonato ácido de sodio en forma de solución en 1,5
ml de agua. Se enfría la suspensión a 0ºC + 5ºC y se añade el
producto obtenido en la etapa A. Se deja llegar a la temperatura
ambiente y se agita durante 20 horas. Se lleva a sequedad, bajo
presión reducida. Se recoge con 5 ml de acetato de etilo, se tritura
y se escurre. Se obtienen 125 mg de producto que se purifica por
cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente la mezcla de
cloruro de metileno/metanol/agua
(79-20-1). Se obtiene así el
producto requerido.
Espectro de masas: SM = 1228 MNa^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
| Residuo | \deltappm 1H | \deltappm 13C |
| A | Treonina | (Tr) |
| NH | 7,96 | - |
| C=O | - | 169,9 |
| CH\alpha | 4,78 | 56,0 |
| HO-CH\beta | 4,40 | 65,5 |
| CH_{3}\gamma | 1,08 | 19,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| B | \gammaHidroxiprolina | (OH Pro) |
| N | - | - |
| C=O | - | 170,2 |
| CH\alpha | 4,31 | 60,5 |
| CH_{2}\beta | 1,86 - 2,18 | 36,9 |
| HO-CH\gamma | 4,40 | 68,9 |
| NCH_{2}\delta | 3,66 - 3,90 | 55,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| C | \betaHidroxihomotirosina | (hTir) |
| NH | 7,33 | - |
| C=O | - | 169,2 |
| CH\alpha | 4,03 | 53,4 |
| HO-CH\beta | 3,98 | 74,9 |
| HO-CH\beta | 4,21 | 72,9 |
| Cl | - | 132,2 |
| C2-6 | 7,02 | 127,7 |
| C3-5 | 6,66 | 114,4 |
| C4 | - | 156,3 |
| OH | 9,23 | - |
| D | Serina | (Ser) |
| NH | 7,29 | - |
| C=O | - | 167,9 |
| CH\alpha | 4,80 | 51,8 |
| HO-CH_{2}\beta | 3,52 | 62,1 |
| E | \betaHidroxi\gammametilprolina | (OH Me Pro) |
| N | - | - |
| C=O | - | 168,4 |
| CH\alpha | 4,18 | 68,5 |
| HO-CH\beta | 3,99 | 73,4 |
| CH\gamma | 2,34 | 36,6 |
| CH_{3}\delta | 0,96 | 10,5 |
| NCH_{2}\delta | 3,20-3,90 | 50,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
| F/F' | Ornitina | (Orn) |
| F \hskip1,3cm NH | 7,82 | - |
| HO-CH\alpha | 5,08 | 71,7 |
| HO-CH\beta | 3,80 | 69,0 |
| F' \hskip1,3cm NH | 7,18 | - |
| C=O | - | - |
| CH\alpha | 3,89 | 51,5 |
| CH_{2}\beta | 1,82-1,68 | 34,1 |
\vskip1.000000\baselineskip
| R | ^{1}H | ^{13}C |
| C=O | - | - |
| 1 | - | - |
| 2 | - | - |
| 3 | 4,35 | 71,7 |
| 4 | 2,27-2,50 | 36,4 |
| 5 | - | 138,5 |
| 6 | 5,54 | 119,4 |
| 7 | 5,34 | 115,8 |
| 8 | - | 146,3 |
(Continuación)
| R | ^{1}H | ^{13}C |
| 9 | 1,95 | 45,2 |
| 10 | - | - |
| 11 | 1,26 | 21,7 |
| 12 | 2,02 | 38,1 |
| 13 | - | 42,1 |
| 14 | 1,89 | 53,5 |
| 15 | - | - |
| 16 | - | - |
| 17 | 1,29 | 54,7 |
| 18Me | 0,60 | 11,4 |
| 19Me | 0,89 | 15,4 |
| 20 | 2,04 | 39,5 |
| 21Me | 1,01 | 20,7 |
| 22 | 5,21 | 135,0 |
| 23 | 5,23 | 131,0 |
| 24 | 1,87 | 41,7 |
| 25 | 1,48 | 32,1 |
| 26 | 0,80-0,82 | 19,2 |
| 27 | - | - |
| 28 | 0,89 | 16,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4
Llevando a cabo el mismo procedimiento anterior,
a partir de 256 mg de lanosterol y 235 mg de núcleo de
desoximulundocandina, se obtuvieron 45 mg de producto requerido.
Espectro de masas: 12580 MNa^{+}
Compuesto
5
Llevando a cabo el mismo procedimiento anterior,
a partir de 233 mg de colesterol y 250 mg de núcleo de
desoximulundocandina, se obtuvieron 10 mg de producto requerido.
SM : MH^{+} = 1197,3
MNa^{+} = 1218,0
\newpage
Compuesto
6
Llevando a cabo el mismo procedimiento que el
compuesto 1, a partir de 233 mg de colesterol y 250 mg de
desoximulundocandina, se obtuvo el producto requerido.
SM : MNa^{+} = 12202
Compuesto
7
Llevando a cabo el mismo procedimiento que el
compuesto 1, a partir de 455 mg de
5\alpha-colestano-3\beta-ol,
se obtuvieron 521 mg de producto requerido.
Compuesto
8
Llevando a cabo el mismo procedimiento que el
compuesto 1, a partir de 455 mg de
5\alpha-colestano-3\beta-ol,
y 449,93 mg de desoximulundocandina, se obtuvieron 186 mg de
producto requerido.
SM : 1204,4 Da = MNa^{+}
Compuesto
9
Llevando a cabo el mismo procedimiento que el
compuesto 1, a partir de 829 mg de
\beta-sitosterol y 1,2 gr de núcleo de
desoximulundocandina, se obtuvieron 99 mg de producto requerido.
Espectro de masas: 1230 Da = MNa^{+}
Compuesto
10
Llevando a cabo el mismo procedimiento que el
compuesto 1 a partir de 300 mg de estigmasterol y 395 mg de núcleo
de desoximulundocandina, se obtuvieron 53 mg de producto
requerido.
Espectro de masas: 1228 Da = MNa^{+}
Compuesto
11
Llevando a cabo el mismo procedimiento anterior,
a partir de 810 mg de \beta-sitosterol y de 500 mg
de núcleo de mulundocandina, se obtuvieron 330 mg de producto
requerido.
Espectro de masas: 1230 Da = MLi^{+}
Compuesto
12
Se añaden 44 \mul de tributilamina en una
solución que contiene 67,8 mg del producto de la siguiente
preparación P y una mezcla de 1,5 ml de DMF y 1,5 ml de dioxano. Se
lleva a un baño de hielo y se añaden 22 ml de cloroformiato de
isobutilo. Se mantiene la mezcla de reacción durante 10 minutos al
baño de hielo, después 2 horas a la temperatura ambiente. Se añaden
100 mg de núcleo de desoximulundocandina. Se mantiene bajo agitación
durante 15 horas. Se concentra bajo presión reducida, se recoge en
éter, se tritura y se filtra. Se lava con éter y se obtienen 177 mg
de producto que se cromatografía sobre sílice utilizando como
eluyente una mezcla de cloruro de metileno/metanol/agua
(86-13-11). Se obtienen 19 mg de
isómero A y 47 mg de isómero B.
Rf = 0,47 y Rf = 0,43.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
P
Etapa
A
Se añaden 2,47 ml de
n-butillitio en hexano al 15% a una solución que
contiene 961 mg de dimetoxifosfonoacetato de metilo y 2 ml de THF.
Se agita durante 30 minutos y se añaden 500 mg de colestanona y 2 ml
de THF anhidro. Se agita durante 1 hora, se añaden 2 ml de agua y se
extrae con éter. Se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio,
se filtra y se lleva a sequedad. Se recoge el residuo en metanol, se
tritura y se filtra. Se obtienen 544 mg de producto requerido.
Etapa
B
Se mantiene bajo agitación y atmósfera de
hidrógeno durante 15 horas, 523 mg de producto de la etapa anterior,
105 mg de paladio sobre carbón al 10% y 20 ml de ciclohexano. Se
filtra y se lleva a sequedad. Se obtienen 520 mg de producto que se
cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente la mezcla
ciclohexano/acetato de etilo (95-5) luego
con la mezcla ciclohexano/cloruro de metileno (5/5). Se obtiene una mezcla de dos isómeros. Rf = 0,49 y Rf = 0,67.
con la mezcla ciclohexano/cloruro de metileno (5/5). Se obtiene una mezcla de dos isómeros. Rf = 0,49 y Rf = 0,67.
Etapa
C
Se añaden 200 \mul de lejía de sosa a una
suspensión que contiene 502 mg de producto de la etapa anterior, 2
ml de etilenglicol. Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante
50 minutos. Se enfría a 50ºC, se acidifica con ácido clorhídrico, se
concentra. Se añaden 2,6 ml de agua, se lleva la solución a reflujo,
se filtra y se lava con agua, se disuelve el producto obtenido en
cloruro de metileno. Se decanta, se seca y se lleva a sequedad. Se
obtienen 460 mg de producto requerido. Rf = 0,34
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95-5).
Compuesto
13
Llevando a cabo el mismo procedimiento que el
compuesto 1, a partir de 403 mg de estigmasterol y 400 mg de núcleo
de mulundocandina, se obtienen 176 mg de producto requerido.
Se han preparado comprimidos que contienen:
| - Compuesto 1 | 150 mg | |
| - Excipiente q.s.p. | 1 gr | |
| (Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio). |
Se purifican membranas de Candida
albicans según el procedimiento descrito por Tang y otros,
Antimicrob. Agents Chemother 35, 99-103, 1991. Se
incuban 22,5 \mug de proteínas de las membranas en una mezcla de 2
mM de glucosa ^{14}C-UDP (actividad específica =
0,34 mCi./mmol), 50 \mug de \alpha-amilasa, 1 mM
de ditiotreitol (DTT), 1 mM de EDTA, 100 mM de NaF, 7 \muM de
GTP-\gamma-S, 1 mM de sacarosa y
50 mM de Tris-HCL (pH de 7,8) en un volumen de 100
\mul. Se incuba el medio a 25ºC durante 1 hora y se termina la
reacción por adición de TCA a una concentración final del 5%. La
mezcla de reacción se transfiere sobre un filtro de fibra de vidrio
previamente humidificado. Se lava el filtro, se seca y se mide su
radioactividad.
Se utiliza la mulundocandina como control
positivo.
Se realiza el control del vehículo con la misma
cantidad de DMSO al 1%. Los resultados obtenidos muestran que los
productos de la invención presentan en este ensayo una buena
actividad, en particular, los compuestos 2 y 3.
Se prepara la enzima según el procedimiento de
Beaulieu y otros (Antimicrob. Agents Chemother 38, 937 - 944,
1994).
El protocolo utilizado es idéntico al protocolo
descrito anteriormente para la enzima de Candida albicans
excepto que no se utiliza el ditiotreitol en la mezcla de
reacción.
Los productos de la invención presentan una
buena actividad en este ensayo.
Claims (3)
1. Derivados de la
equinocandida cuyos nombres son tal como sigue:
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-lanosta-8,24-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-lanosta-8,24-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colesta-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colesta-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colestan-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-colestan-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-estigmasta-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22e)-estigmasta-5,22-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundo-
candina,
candina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-estigmast-5-en-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-(colestan-3-ilacetil)-L-omitina]-desoximulundocandina,
(isómero A) e (isómero B)
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-estigmasta-5,22-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina,
así como las sales de adición con los ácidos de
estos derivados.
2. Compuestos, según la
reivindicación 1, cuyos nombres son tal como sigue:
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-mulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta)-lanosta-8,24-dien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[[(3\beta,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-il]oxi]carbonilo]-L-ornitina]-desoximulundocandina,
3. A título de compuestos
antifúngicos, los compuestos según la reivindicación 1 ó 2.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR0001844 | 2000-02-15 | ||
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Publications (1)
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