CZ291702B6 - Cyklický peptid, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití - Google Patents

Abstract

Jsou pops ny slou eniny obecn ho vzorce I, kde R' je atom vod ku, methylov skupina nebo skupina vzorce NH.sub.2.n.C(O)CH.sub.2.n.-, R'' a R''' znamenaj nez visle na sob methylovou skupinu nebo atom vod ku, R.sup.x1.n., R.sup.x2.n., R.sup.y1.n., R.sup.y2.n., R.sup.y3.n. a R.sup.y4.n. znamenaj nez visle na sob hydroxyskupinu nebo atom vod ku, R.sub.0.n. je skupina vzorce 1, R.sub.1.n. je alkylov skupina s 1 a 6 atomy uhl ku, alkoxyskupina s 1 a 6 atomy uhl ku, skupina fenylov , p-halogenfenylov , p-nitrofenylov , fenoxyskupina, skupina benzylov , p-halogenbenzylov nebo p-nitrobenzylov a R.sub.2.n. je acylov² bo n °et zec, farmaceutick prost°edky s jejich obsahem a zp soby v²roby t chto slou enin, kter inhibuj houbovou a parazitickou aktivitu.\

Description

Cyklický peptid, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká polosyntetických cyklických peptidů, způsobů jeho přípravy, farmaceutických prostředků s jeho obsahem a použití. Vynález se zejména se to týká cyklických peptidů obsahujících echinokandinové skupiny.

Dosavadní stav techniky

Řada cyklických peptidů je v oboru známa, včetně echinokandinu B (A30912A), akuleacinu, mulundokandinu, sporiofunginu, L-671,329 a S31794/F1.

Obecně vzato, tyto cyklické peptidy je možno strukturně charakterizovat jako sloučeniny obsahující hexapeptidové cyklické jádro s acylovanou aminoskupinou na jedné z aminokyselin jádra. Aminoskupina je většinou acylována zbytkem mastné kyseliny tvořícím boční řetězec z vnější strany jádra. Například echinokandin B má připojen boční linoleoylový řetězec, zatímco akuleacin má připojen boční palmitoylový řetězec.

Jádro echinokandinu B bylo reacylováno některými složkami zahrnujícími postranní řetězce nevyskytující se v přírodě k získání řady antifungálních přípravků (vizDebono, US patent č. 4 293 489). Takovým antifungálním přípravkem je cilofungin, který je reprezentován sloučeninou dále uvedeného obecného vzorce I, kde R', R a R' jsou methylové skupiny, R_o, R^X1 a R*², R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou hydroxyskupiny a R₂ je p-(oktyloxy)benzoyl.

Sloučeniny poskytované tímto vynálezem jsou polosyntetické sloučeniny, které jsou odvozené od cyklických peptidů získávaných kultivací rozličnými mikroorganismy.

Pro získání aminového jádra (například dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ je vodík) mohou být odstraněny boční řetězce mastných kyselin z jádra cyklického peptidů. Aminoskupiny mohou potom být opětovně acylovány k získání polosyntetických sloučenin, jako jsou sloučeniny nárokované v přítomném patentu.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je cyklický peptid obecného vzorce I

kde

R' je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina vzorce NH₂C(O)CH₂-,

R a R' znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo atom vodíku,

R^xl, R^x2, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu nebo atom vodíku,

Ro je skupina vzorce

O

--O-P-Ri

OH ve kterém

Ri je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina fenylová, p-halogenfenylová, p-nitrofenylová, fenoxyskupina, skupina benzylová, p-halogenbenzylová nebo p-nitrobenzylová,

I) R₂ je skupina vzorce

ve kterém

A) R₃ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo chinolyl, nebo

-2CZ 291702 B6

B) R₃ je skupina vzorce

-O-CC^VIQ-íCHzjJp-CHC.-Cu alkyl), ve kterém man znamená nezávisle na sobě číslo 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, nebo

C) R₃ představuje skupinu vzorce -Y-(Ci-Ci2 alkyl), ve kterém Y je skupina vzorce -CsC- nebo -CH=CH-, nebo

D) R₃ je skupina vzorce -O-(CH2)q-G, ve kterém q je 2, 3 nebo 4,

G znamená bicykloalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo tricykloalkylovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, nebo

II) R₂ je skupina obecného vzorce

ve kterém Z je skupina vzorce -O-, -CsC-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2- nebo vazba,

A) R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina s 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, pyridyl, thienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl, přičemž výše uvedenou substituovanou fenylovou skupinou je fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karboxymethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, aminoskupiny, aminomethylové skupiny, trifluormethylové skupiny nebo N-methylsulfonylaminoskupiny, nebo

B) R4 je fenylová skupina substituovaná aminoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylem, fenylem, substituovaným fenylem nebo feny lem substituovaným skupinou vzorce -O-(CH2)ni-[O-(CH2)_n]p-O-(C_I-Ci2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, přičemž výše uvedenou substituovanou fenylovou skupinou je fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly,

-4CZ 291702 B6 karboxymethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, aminoskupiny, aminomethylové skupiny, trifluormethylové skupiny nebo N-methylsulfonylaminoskupiny, nebo

C) R4 je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinou s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylovou skupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, di(Cj—C₄ alkyl)aminoskupinou, formamidoskupinou, Ci-C_]2 alkanoylaminoskupinou nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce

-O-(CH₂)_in-[O-(CH₂)_n]p-O-(C₁-Ci₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

D) Rj představuje skupinu vzorce -O-(CH₂)_r-W-R5, ve kterém r je 2, 3 nebo 4,

W je pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo piperazinoskupina,

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo

E) R, představuje skupinu vzorce -Υ'-Ré, ve kterém Y¹ je skupina vzorce -OC- nebo -CH=CH-,

R« je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, benzothiazolyl, thienyl, indanyl, fluorenyl nebo fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -O-(CH₂)_r-W-R5, ve kterém r, W a R₅ mají význam definovaný výše, nebo

Ró je fenyl substituovaný skupinou vzorce

-XHCH₂)_m4O-(CH₂)_n]_p-O-<C,-C_l2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

F) Rj je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná skupinou vzorce -NHC(O)R₇, ve kterém R₇ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(Ci-Ců alkoxy)skupina, nebo

-5CZ 291702 B6

III) R₂ je skupina vzorce

ve kterém

R« je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -O-(CH₂)_ni-[O(CHzWp-O-ÍCi-Cn alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

IV) R₂ je skupina vzorce

£>

alkyl)-o ΌΟ nebo

ve kterém Y a R₆ mají význam jako je definován výše,

R₉ je fenyl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo

V) R₂ je naftoyl substituovaný substituentem R», ve kterém R4 má význam jako je definován výše,

-6CZ 291702 B6 nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto cyklického peptidu.

Předmětem tohoto vynálezu rovněž jsou farmaceutické prostředky, které obsahují svrchu uvedené peptidy obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a dále popsané způsoby přípravy těchto peptidů.

Metody inhibice parazitické nebo houbové aktivity a metody ošetřování houbových a parazitických infekcí jsou založeny na použití sloučenin podle tohoto vynálezu.

Zde používaný termín „C]-C_I2 alkyl“ neboli „alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku.

Typické C1-C12 alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek. butyl, terč, butyl, pentyl, 5-methylpentyl, hexyl, heptyl, 3,3-dimethylheptyl, oktyl, 2-methyloktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobně. Termín „C1-C12 alkyl“ zahrnuje v sobě definice termínů „Ci-C₆ alkyl“ a „Ci-C₄ alkyl“.

Termín „halogen“ značí chlor, fluor, brom nebo jod.

Termín „C₂-C₁₂ alkenyl“ neboli „alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkenylovému řetězci, který obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku. Typické C₂-C₁₂ alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, l-propen-2-yl, 3-buten-l-yl, l-buten-2-yl, 1-buten-l-yl, l-penten-3-yl, 2-hexen-3-yl, l-decen-2-yl, 2-decen-5-yl a podobně.

Termín „C₂-C_I2 alkinyl“ neboli „alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkinylovému řetězci, který obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku. Typické C₂-C₁₂ alkinylové skupiny zahrnují ethinyl, 1-propin-l-yl, l-propin-2-yl, 1—butin—1—yl, l-butin-3-yl, l-pentin-3-yl, 4-pentin-3-yl, l-hexin-3-yl, 3-hexin-l-yl, 5-methyl-3-hexin-l-yl, 5-oktin-l-yl, 7-oktin-l-yl, 4-decin-l-yl, 6-decin-l-yl a podobně.

Termín „Ci-C_t2 alkylthioskupina“ neboli „alkylthioskupina s 1 až 12 atomy uhlíku“ se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku vázaných k atomu síry. Mezi typické Ci-Ci₂ alkylthioskupiny se zahrnuje methylthio-, ethylthio-, propylthio-, izopropylthio-, butylthio-, 3-methyl-heptylthio-, oktylthio-, 5,5-dimethylhexylthioskupina a podobně.

Termín „C]-Ci₂ alkoxyskupina“ neboli „alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku“ se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku vázaných k atomu kyslíku. Typické Ci-Ci₂ alkoxyskupiny zahrnují methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, sek. butoxy-, pentyloxy-, 5-methylhexyloxy-, heptyloxy-, oktyloxy-, decyloxy-, dodecyloxy- a podobně. Termín „Ci-Ci₂ alkoxyskupina“ zahrnuje ve své definici termíny „Ci-C₆ alkoxyskupina“ a „C]-C₄ alkoxyskupina“.

Termíny „substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku“, „substituovaná alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ a „substituovaná alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ se vztahují k zvláštní části, která je substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, chráněné hydroxyskupiny, aminoskupiny, chráněné aminoskupiny, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, chráněné karboxyskupiny, karbamoylu, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylu, substituovaného fenylu nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku.

Termín „substituovaný fenyl“ se vztahuje k fenylové skupině substituované 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, chráněné hydroxy

-7CZ 291702 B6 skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupiny, chráněné karboxyskupiny, karboxymethylu, hydroxymethylu, aminoskupiny, aminomethylu, trifluormethylu nebo N-methylsulfonylaminoskupiny.

Termín „cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku“ se vztahuje k nasycenému uhlovodíkovému kruhu, který má 3 až 12 atomů uhlíku. Typické cykloalkylové skupiny s 3 až 12 atomy uhlíku zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.

Termín „cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku“ je ve vztahu k cykloalkylové skupině s 3 až 12 atomy uhlíku, která je vázána na atom kyslíku. Mezi typické cykloalkoxyskupiny s 3 až 12 atomy uhlíku se zahrnuje cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy-, cyklohexyloxy- a cykloheptyloxyskupina a podobně.

Termín „cykloalkenylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku“ se vztahuje ke struktuře uhlovodíkového kruhu s alespoň jednou dvojnou vazbou, mající 3 až 12 atomů uhlíku. Typické cykloalkenylové skupiny s 3 až 12 atomy uhlíku zahrnují cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl a podobně.

Termín „methylcykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku označuje cykloalkylovou skupinu, která je substituována methylovou skupinou. Typické methylcykloalkylové skupiny s 3 až 12 atomy uhlíku zahrnují 2-methylcyklopropyl, 2-methylcyklobutyl, 3-methylcyklopentyl, 4methylcyklohexyl a podobně.

Termín „C|-C₄alkylaminoskupina“ neboli „alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je připojen k atomu dusíku. Typické alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylamino-, ethylamino-, propylamino-, izopropylamino-, butylamino-, sek.butylaminoskupinu a podobně.

Termín „di(Ci-C₄ alkyl)aminoskupina“ se vztahuje k di(C]-C₄ alkyl)aminovému řetězci se dvěma přímými nebo větvenými alkylovými řetězci s 1 až 4 atomy uhlíku, připojenými na společný atom dusíku. Typické di(C]-C₄ alkyl)aminoskupiny zahrnují dimethylamino-, diethylamino-, ethylmethylamino-, methylizopropylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, methylbutylamino-, terc.butylizopropylamino-, di-terc.butylaminoskupinu a podobně.

Termín „C₂-Ci₂ alkanoyl“ neboli „alkanoylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku“ se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku, připojený ke karbonylovému zbytku. Typické C2-C12 alkanoylové skupiny zahrnují ethanoyl, propanoyl, izopropanoyl, butanoyl, izobutanoyl, sek.butanoyl, terc.-butanoyl, pentanoyl a podobně.

Termín „C2-C12 alkanoylaminoskupina“ se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který je připojen ke karbonylaminovému zbytku. Typické C₂-C]₂ alkanoylaminoskupiny zahrnují ethanoylamino-, propanoylamino-, izopropanoylamino-, butanoylamino-, izobutanoylamino-, sek.butanoylamino-, terc.butanoylamino-, pentanoylaminoskupinu a podobně.

Termín „bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku“ představuje dva kondenzované cykloalkylové kruhy, mající celkem 7 až 10 atomů uhlíku a termín „tricykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku“ představuje tři kondenzované cykloalkylové kruhy, mající celkem 7 až 14 atomů uhlíku. Mezi typické „bicykloalkylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku“ a „tricykloalkylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku“ se zahrnuje bicyklo[2,2,l]hept-2-yl, bicyklo[2,2,l]hept-4-en-2-yl, bicyklo[3,3,l]non-3-yl, bicyklo[3,3,l]non-2-yl, bicyklo[3,2,l]okt-2-yl, bicyklo[2,2,2]okt-2-yl, bicyklo[2,2,2]okt-5-en-2-yl, adamantyl a podobně.

-8CZ 291702 B6

V souvislosti se substituentem R4 se mimo jiné vyskytují termíny „hydroxyskupina obsahující chránicí část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly“, „aminoskupina obsahující chránicí část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly“ a „karboxyskupina obsahující chránicí část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly“. Všemi těmito termíny se rozumí skupina, která chrání v tom kterém případě konkrétně jmenovanou skupinu.

Tak například termín „skupina chránicí hydroxyskupinu“ se vztahuje k substituentu hydroxyskupiny, který se obecně používá k blokování nebo ochranně funkce hydroxyskupiny, zatímco reakce probíhají na ostatních funkčních skupinách dané sloučeniny. Příklady takových skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují tetrahydropyranyl, 2-methoxyprop-2-yl, 1-ethoxyeth-l-yl, methoxymethyl, β-methoxyethoxymethyl, methylthiomethyl, terc.butyl, terc.amyl, trityl, 4methoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl, 4,4',4-trimethoxytrityl, benzyl, allyl, trimethylsilyl, (terc.butyl)dimethylsilyl a 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a podobně. Druh skupiny chránicí hydroxyskupiny není rozhodující pokud derivatizovaná hydroxyskupina je stabilní vzhledem k podmínkám následuj ící(ch) reakce(í) a může být odstraněna v příslušném stadiu bez poškození zbytku molekuly. Výhodnou skupinou chránicí hydroxyskupinu je trimethylsilyl. Další příklady skupin chránících hydroxyskupinu popsal T. W. Greene v „Protective Groups in Organic Synthesis,“ John Wiley and Sons, New York, N. Y. (2. vyd., 1991), kapitoly 2 a 3. Termín „chráněná hydroxyskupina“ se vztahuje k hydroxyskupině vázané na jednu z výše uvedených skupin chránících hydroxyskupinu.

Výraz „dideoxy“ se vztahuje ke sloučenině obecného vzorce í, kde R^xl a R^x2 jsou každý atom vodíku.

Výraz „inhibování“, tj. metoda inhibice parazitické nebo houbové aktivity, zahrnuje zastavení, zpomalení nebo profylaktickou zábranu, předcházení růstu nebo jakýchkoli doprovodných příznaků a následků existence parazitů nebo hub.

Výraz „kontaktování“, tj. kontakt sloučeniny podle tohoto vynálezu s parazity nebo houbami, zahrnuje spojení nebo vzájemný styk, zjevné dotýkání nebo vzájemný dotyk sloučeniny podle tohoto vynálezu s parazity nebo houbami. Nicméně, výraz nemá zahrnovat jakékoliv další omezení způsobu, jako mechanismem inhibice, a metody inhibice jsou definovány pro obsáhnutí podstaty vynálezu, který inhibuje parazitickou a houbovou aktivitu působením sloučenin a jejich vlastních antiparazitických a antifungálních vlastností, nebo jinak řečeno, sloučeniny, použité při nárokovaných metodách jsou účinnými složkami pro takovou inhibici.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ ve významu zde používaném, se vztahuje k solím sloučenin výše uvedeného vzorce, které jsou v podstatě netoxické pro živé organismy. Typické farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli připravené reakcí sloučenin podle tohoto vynálezu s minerální nebo organickou kyselinou nebo anorganickou zásadou. Takové soli jsou známy jako adiční soli s kyselinami nebo adiční soli s bázemi.

Kyseliny obecně používané k vytváření adičních solí s kyselinou jsou minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, a organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí jsou sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, 1-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát,

-9CZ 291702 B6 naftalen-2-sulfonát, mandlát a podobně. Preferovanými farmaceuticky akceptovatelnými adičními solemi s kyselinami jsou takovéto soli tvořené s minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a soli organických kyselin, jako jsou kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.

Adiční soli se bázemi zahrnují soli odvozené od anorganických zásad, jako je amoniak nebo hydroxidů, uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin a podobných sloučenin. Zásady vhodné k přípravě solí podle tohoto vynálezu tedy zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Upřednostňovány jsou zejména draselné a sodné soli.

Mělo by se uznat, že zvláštní protiion vytvářející část jakékoliv soli podle tohoto vynálezu není rozhodující povahy, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelný a pokud protiion nepřispívá k nežádoucím jakosti soli jako celku.

Typické příklady acylových skupin na R₂ v obecném vzorci I zahrnují benzoyl substituovaný polyoxyalkylovou skupinou, jako je 2-methoxyethoxyskupina (p je 0, m je 1), 2-ethoxyethoxyskupina (p je 0, m je 2), 2-(2-ethoxyethoxy)ethoxyskupina (m je 2, p je 1, n je 2), 3-(2-ethoxyethoxy)propoxyskupina, 4-(2-methoxyethoxy)butoxyskupina a podobně, nebo benzoyl substituovaný alkinylovými skupinami [-OC-(Ci-C₁₂ alkyl)], jako je propinyl, butinyl, hexinyl, undecinyl a podobně, nebo cis- či trans-alkenylové skupiny [-CH₂=CH₂-(Ci-Ci₂ alkyl)], jako je propenyl, butenyl, hexenyl, decenyl a podobně.

Příklady acylových skupin, kde R₂ je skupina obecného vzorce zahrnují difenylethery (Z je -O-), difenylacetyleny (Z je -OC-), stilbeny (Z je -CH=CH~) a bifenyly (Z je vazba).

Příklady difenyletherových skupin zahrnují 4-(4-butoxyfenoxy)benzoyl, 4-(4-hexyloxyfenoxy)benzoyl, 4-(4-ethoxyfenoxy)benzoyl, 4-(4-fenoxyfenoxy)benzoyl, 4-(4-dodecyloxyfenoxy)benzoyl, 4-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenoxy]benzoyl a podobně.

Příklady difenylacetylenových skupin a stilbenových skupin zahrnují 4-styrylbenzoyl, 4-(4-methoxystyryl)benzoyl, 4-(4-butoxystyryl)benzoyl, 4-(fenylethinyl)benzoyl, 4-(4-ethoxyfenylethinyl)benzoyl, 4-(4-cyklohexyloxyfenylethinyl)benzoyl a podobně.

Příklady bifenylových skupin zahrnují 4-[4-(butoxy)fenyl]benzoyl, 4-[4-(cyklobutylmethoxy)fenyl]benzoyl, 4-[4-(cyklopentylmethoxy)fenyl]benzoyl, 4-[4-(cyklohexylethoxy)fenyl]benzoyl, 4-[4-(hexyloxy)fenyl]benzoyl, 4-fenylbenzoyl, 4-(4-(1 l-aminoundecyloxy)fenyl]benzoyl, 4-(4-(1 l-formamidoundecyloxy)fenyl]benzoyl, 4-[4-(izopentyIoxy)fenyl]benzoyl a podobně.

Příklady bifenylových skupin, kde R4 je skupina vzorce -O-(CH₂)_r-W-R5, zahrnují 4-[4-[2-(N-cyklohexylpiperidino-4-yl)ethoxy]fenyl]benzoyl, 4-[2-[2-(N-hexylpiperidino-4yl)ethoxy]fenyl]benzoyl, 4-[4-[2-(4-benzylpiperidino)ethoxy]fenyl]benzoyl, 4-[4-[2-(4-cyklohexylpiperidino)ethoxy]fenyl]benzoyl a podobně.

-10CZ 291702 B6

Příklady bifenylových a difenyletherových skupin, kde Rj je skupina vzorce -Υ'-Ré, zahrnuje 4-[4-(fenylethinyl)fenyl]benzoyl, 4-[4-(fenylethinyl)fenoxy]benzoyl, 4-[4-(hexinyl)fenyl]benzoyl, 4-[4-(styryl)fenoxy]benzoyl, 4-[4-(4-methylpiperidino)ethoxy]fenylethinyl]fenyl]benzoyl a podobně.

Acylové skupiny, kde R4 je skupina vzorce -O-(CH2)_r-W-R5, mohou tvořit adiční soli s ky selinami s bazickými aminoskupinami piperidinových a piperazinových heterocyklických skupin s anorganickými nebo minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami jako 10 jsou kyselina sulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina chloroctová, kyselina trifluoroctová, kyselina benzoová, kyselina izoftalová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová a podobně.

Tabulka 1 uvedená dále nabízí další příklady acylových skupin, R₂, nacházejících se v cyklických peptidech obecného vzorce I.

-11 CZ 291702 B6

Tabulka 1

O __

- O (CH₂} ₂O (CH₂) ₆CH₃ o ~ o (CH₂) ₂O (CH₂) ₇CHJ ^_č-O- O(CH₂)₂O(CH₂)₉CH₃ ⁰ Z=A

- c-4~ý- c= c- (CH₂) 5CH3 o

- ^{Cs C}~ < ^CH2 ) sCH₃

O trans

-C—(CH₂)7CH₃

-^-O‘^csc'O °^{1 ch? 1} >^ch >

O(CH₂)₂O(CH₂)₄CH₃

O(CH₂)«CH₃

OCH₂CH(CH₂CH₃>₂

- 12CZ 291702 B6

Tabulka (pokračování) ^R2

O(CH₂)₅CH3

OCHi-θ

CSC-(CH₂hCH₃ x >O(CH₂)₅CH₃ ^zHO(CH₂)₃CH₃

o

O(CH₂) uNHC-OCH₂

O(CH₂) _nNH_t

O(CH₂)₂“ o (CH₂)₂CH₃

oích₂) ₂- o ch₂

-13CZ 291702 B6

Tabulka (pokračování) ^R2

O (CH₂) 2^2/“ (CH₂) sCHj O(CH₂)₂ ο -ch₂ Ό o(ch₂)₂\2)\2) O(CH₂)₂· Ό- ch₂ -o o __

- C—O (CH₂ ) ₂O (CH₂) ₂oc₂h₅

O

- °^{1 ch}2 > 2^OC5^Hh

O

- ^C~\_t _ ff ^{C5C_ C}5^Hl 1 °^(cHz} *^{n ( ch}’ ’²

O(CH₂)₂- Ό

-<:-κ:Η₂>,-ο-θ-έ-ΚΗ,Η-ο-θ-^) —c- (CH,) ,,-o-O-Q

- 14CZ 291702 B6

Tabulka (pokračováni)

(CH_?)₃CHj o

II -C- CHI (CH₂)₅CH₃

och₂ch₃

O(CHj)₅CH₃

-15 CZ 291702 B6

Tabulka (pokračování) ^R2

O(CH₂)₂- o CH₂ o

O(CH₂)₅CH₃

o (CH₂) 7CH3

o

-c

o

-c—(CH₂)₈-O

- 16CZ 291702 B6

Preferované acylové skupiny, R₂, zahrnují skupiny obecného vzorce

ve kterém Z je skupina vzorce -CC-, -CH=CH-, -CH₂-CH₂- nebo vazba,

A) Rj je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina s 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, pyridyl, thienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl, nebo

B) R4 je fenylová skupina substituovaná aminoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylem, fenylem, substituovaným fenylem nebo skupinou vzorce -O-(CH₂)_m-[C)-(CH₂)_n]p-O-(C|-C|₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

C) R4 je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinou s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylovou skupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, di(Ci-C4alkyl)aminoskupinou, formamidoskupinou, Ci-C₎₂ alkanoylaminoskupinou nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C,-C_I2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

D) R4 představuje skupinu vzorce -O-(CH₂)_r-W-R5, ve kterém r je 2, 3 nebo 4,

W je pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo piperazinoskupina,

R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, nebo

E) R4 představuje skupinu vzorce -Υ’-Ré, ve kterém Y¹ je skupina vzorce -OC- nebo -CH=CHRó je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina

-17CL 291702 B6 se 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, benzothiazolyl, thienyl, indanyl, fluorenyl nebo fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -O-CCHjj-W-Rs, ve kterém r, W a R5 mají význam definovaný výše, nebo

Ré je fenyl substituovaný skupinou vzorce

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]p-a-(Ci-C₁₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

F) R4 je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná skupinou vzorce 15 -NHC(O)R₇, ve kterém R₇ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(Ci-C6 alkoxy)skupina, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodnější jsou acylové skupiny, R₂, obecného vzorce

ve kterém

Z je skupina vzorce -C=C- nebo vazba, nebo jde o její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Tabulka 2 uvedená dále obsahuje seznam výhodných acylových skupin, R₂, nacházejících se v cyklických peptidech obecného vzorce I.

-18CZ 291702 B6

Tabulka 2

O(CH₂)₂CH₃ °^ícH212°^{c ích3 } 3 0 (CH}2 ’ 20 (CH₂) 3CH3

O _ ____

- C”\_y~ ^{05 c}~'CI/C2/'^{0 {CÍÍ2} 2CHj} o __ ____ “c~\=/ ^CE0(CÍÍ2}2°^{CH21 ’^CHí o _ ____

- C^C= ^C~vZ/”^<C_^ O (CH₂) _:0C {CH3) J

OÍCH,) 3CH3

O(CH₂}₄CH3

0 >1 ’C-
0
11		“V
u*
0
41 -c-		y		*4 )/

O(CH_:) 5CH3

O(CH_?)₂O(CH₂)3CH₃

O(CH₂)₂OC(CH₃)₃

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde

R', R a R' znamenají každý methyl a

R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 znamenají každý hydroxyskupinu, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Z těchto sloučenin jsou nejvýhodnější takové sloučeniny obecného vzorce I, kde

R^xl a R^tí znamenají atom vodíku, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

-19CZ 291702 B6

Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy cyklického peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou vymezeny výše, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IC

(IC) kde

R znamená hydroxyskupinu a

R', R, R', R^xl, R^x2, R^yl, R^y2, R^y3, R^y4 a R₂ mají význam vymezený výše, nechá reagovat s derivátem kyseliny fosfonové obecného vzorce X

O

HO -P-Rx I

OH (X) ve kterém

Ri má význam definovaný u obecného vzorce I, nebo s fosfonátem odvozeným od této kyseliny, a potom, pokud je žádoucí, cyklický peptid obecného vzorce I se převede na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Dále uvedené údaje poskytují podrobnější a také širší pohled na přípravu cyklických peptidů.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle reakčního schématu I, jak se uvádí dále.

-20CZ 291702 B6

Reakční schéma I

(ΙΆ)

-21 CZ 291702 B6

(IB)

(IC)

-22CZ 291702 B6

Fosforylace

Aminová ochrana hydroxyskupin [podle potřeby]

(ID)

(I) ve kterém

R^nat je boční řetězec přirozeně se vyskytujícího cyklického peptidu,

-23CZ 291702 B6

R je hydroxyskupina,

R^b je skupina chránící hydroxyskupinu a

R', R, R', R^xl, R^x2, R^yl, R^y2, R^y3, R^y4, R, Rq a R₂ mají význam, jako je definováno výše.

Reakční schéma I uvedené výše, je dosahováno provedením reakcí A až C (nebo A až C') v uvedeném pořadí. Po ukončení reakcí může být požadovaný meziprodukt izolován pomocí procesů velmi dobře známých v oboru. Například sloučenina se může krystalovat a poté oddělit filtrací nebo se reakční rozpouštědlo může odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Reakční meziprodukt může být dále čištěn, pokud je to žádoucí, obvyklými technickými metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie na pevné fázi, jako je silikagel, alumina a tak podobně, před provedením následujícího kroku reakčního schématu.

Při reakci IA, přirozeně se vyskytující cyklický peptid obecného vzorce IA je deacylován pomocí postupů známých v oboru k získání aminového jádra obecného vzorce IB. Tato reakce je standardně prováděna pomocí enzymatické deacylace působením enzymu deacylasy na přirozeně se vyskytující cyklický peptid. Enzym deacylasa může být získán z mikroorganismu Actinoplanes utahensis a použit v podstatě jak je popsáno v US patentech č. 4 293 482 a 4 304 716, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Enzym deacylasa může být též získán z druhu Pseudomonas. Deacylace může být provedena s použitím celých buněk mikroorganismu Actinoplanes utahensis nebo Pseudomonas nebo se surovým, popřípadě čištěným enzymem z téhož mikroorganismu nebo použitím immobilizované formy enzymu, viz evropská patentová přihláška č. 0 460 882 (z 11. prosince 1991). Příklady přirozeně se vyskytujících cyklických peptidů použitelných jako výchozí materiál zahrnují akuleacin (palmitoyl jako postranní řetězec), tetrahydroechinokandin B (stearoyl jako postranní řetězec), mulundokandin (větvený postranní řetězec s 15 atomy uhlíku), L-671 329 (větvený postranní řetězec se 16 atomy uhlíku), S 31794/F1 (tetradekanoyl jako postranní řetězec), sporiofungin (větvený postranní řetězec s 15 atomy uhlíku), FR901379 (palmitoyl jako postranní řetězec) a podobně. Přednost je dávána přirozeně se vyskytujícímu peptidu echinokandinu B (sloučenina obecného vzorce IA, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^tí jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R je hydroxyskupina a R₂ je linoleoyi.

Při reakci IB, výsledné aminové jádro potom znovu acylováno za použití postupů známých v oboru pro získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ je acylová skupina jak je definována výše v textu.

Například aminové jádro může být acylováno reakcí s příslušně substituovaným acylhalogenidem, výhodně v přítomnosti látky zachycující kyselinu, jako je terciální amin, například triethylamin. Reakce je obvykle uskutečňována při teplotách od -20 do zhruba 25 °C. Typická rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují polární aprotická rozpouštědla, jako je dioxan nebo dimethylformamid. Volba rozpouštědla není rozhodující, pokud použité rozpouštědlo je inertní vzhledem k probíhající reakci a reaktanty jsou dostatečně rozpuštěny k provedení požadované reakce.

Aminové jádro může také být acylováno reakcí s příslušně substituovanou karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla. Typická kondenzační činidla zahrnují dicyklohexylkarbodiimid (DCC), Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid (BOPCl), N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP) a podobně.

Kromě toho aminové jádro může být acylováno pomocí aktivovaného esteru karboxylové kyseliny (RCOOH), jako je ester karboxylové kyseliny obecného vzorce R₂-COOH a p-nitro

-24CZ 291702 B6 fenylu, 2,4,5-trichlorfenylu, hydrátu hydroxybenzotriazolu (HOBT.H₂O), pentafluorfenolu, N-hydroxysukcinimidu a podobně. Výhodnými acylačními činidly jsou aktivní estery karboxylové kyseliny obecného vzorce R₂-COOH, jako je 2,4,5-trichlorofenylester a HOBT-ester. Reakce je standardně uskutečňována 1 až 65 hodin při teplotě v rozpětí od zhruba 0 až do přibližně 30 °C v aprotickém rozpouštědle. Reakce je obyčejně dokončena po asi 25 až 48 hodinách, když je prováděna při teplotě v rozmezí od zhruba 15 až do 30 °C. Typická rozpouštědla pro tuto reakci jsou tetrahydrofuran a dimethylformamid nebo směs takovýchto rozpouštědel. Aminové jádro je obecně používáno v ekvimolámích poměrech, vzhledem k aktivovanému esteru nebo se použije nepatrný přebytek aminového jádra.

Při reakci IC, sloučenina obecného vzorce IC je fosforylována reakcí s patřičně substituovaným alkyl- nebo fenylfosfátem pro získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ro je skupina vzorce -P(O)₂OH-Ri, ve kterém R_t je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenoxyskupina, nebo reakcí s přiměřeně substituovanou alkyl- nebo fenyl fosfonovou kyselinou k získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ro je skupina vzorce -P(O)₂OH-R_b kde R] je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo patřičně substituovaná fenylová nebo benzylová část. Reakce je prováděna v přítomnosti báze, jako je lithiumtrimethyl-silanolát (LiOTMS), lithium-bis-trimethylsilylamid (LHMDS), pyridin a podobně. Reakce je standardně uskutečňována do 1 hodiny při teplotě od asi -30 do asi 30 °C v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a dimethylformamid. Reakce je obyčejně dokončena do asi 15 minut, pokud je prováděna za těchto podmínek. Fosfátový nebo fosfonátový reaktant je obecně používán v ekvimolámích podílech až s přebytkem asi 1 mol, vztaženém na aminové jádro, v přítomnosti ekvimolámího množství nebo v nepatrném přebytku báze. Fosforylace aminového jádra s nechráněnými aminovými hydroxyskupinami (R^xl a R*²) je standardně uskutečňována při teplotě v rozmezí od přibližně -30 do zhruba -15 °C.

Alternativně, při reakci IC' acylované jádro obecného vzorce IC, kde R^xl a/nebo R^tí jsou hydroxyskupiny, může být volitelně chráněno skupinou chránící hydroxyskupinu za použití postupů známých v oboru. Například, reakce je obvyklá při uvedení do styku sloučeniny obecného vzorce IC s vhodnou skupinou chránící hydroxyskupinu za přítomnosti katalyzátoru při teplotě v rozsahu od asi 0 do asi 40 °C po dobu 1 až 5 hodin ve společném inertním rozpouštědle. Skupina chránící hydroxyskupinu je obecně používána v množství s rozsahem od ekvimolámího poměru do přebytku 100 mol, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce IC, výhodně ve velkém molámím přebytku. Vhodné katalyzátory zahrnují silné kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová (CSA), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová a podobně. Typická rozpouštědla vhodná pro použití v této reakci zahrnují organická rozpouštědla, jako je dioxan. Volba rozpouštědla není rozhodující, pokud použité rozpouštědlo je inertní vzhledem k probíhající reakci a reaktanty jsou dostatečně rozpuštěny k provedení požadované reakce. Reakce je přednostně vedena při teplotě v rozsahu od asi 20 do asi 30 °C po dobu 2 až 4 hodin. Není nezbytné chránit dideoxysloučeniny obecného vzorce IC, to jest sloučeniny obecného vzorce IC, kde R^xl a R*² jsou atomy vodíku.

Reakce IC je prováděna stejně jako je popsáno u reakce IC výše.

Při reakci IC' skupiny chránící hydroxyskupiny, které byly použity k ochraně aminových hydroxyskupin v reakci IC' výše, se odstraní ve shodě s postupy známými v oboru pro získání požadované sloučeniny obecného vzorce I. Například chránící skupiny mohou být odstraněny reakcí s Lewisovou kyselinou ve společném inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Příklady Lewisových kyselin zahrnují trimethylsilylbromid, bortrifluorid-etherát a podobně. Reakce je obvykle prováděna při teplotě v rozsahu od zhruba 0 až do přibližně 40 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od přibližně 20 až do zhruba 30 °C. Upřednostňovaná Lewisova kyselina je bortrifluorid-etherát.

Cyklické peptidy použité k přípravě sloučenin prezentovaných v tomto vynálezu mohou být připraveny fermentací známých mikroorganismů. Například cyklický peptid obecného vzorce IB, kde R', R a R' jsou methylové skupiny, R^xl a R’’² jsou hydroxyskupiny, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou

-25CZ 291702 B6 hydroxyskupiny a R je hydroxyskupina (cyklické jádro odpovídá A-30912A), může být připraven použitím postupu, který upřesnil Abbott a kol. v US patentu č. 4 293 482 a který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Cyklický peptid obecného vzorce IB, kde R', R a R' jsou methylové skupiny, R^X1 a R^ jsou hydroxyskupiny, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou hydroxyskupiny a Rje hydroxyskupina (cyklické jádro odpovídá A-30912B), může být připraven použitím postupu, který upřesnil Abbott a kol. v US patentu č. 4 299 763, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Cyklický peptid obecného vzorce IB, kde R', R a R' jsou methylové skupiny, R^xl a R^ jsou atomy vodíku, R^yl, R^y3 a R^y4 jsou hydroxyskupiny, R^y2 je atom vodíku a R je hydroxyskupina (cyklické jádro odpovídá A-30912D), může být připraven použitím postupu, který upřesnil Abbott a kol. v US patentu č. 4 299 762, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Akuleacin může být připraven použitím postupu, který upřesnil Mizuno a kol. v US patentu č. 3 978 210, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Cyklický peptid obecného vzorce IB, kde R' je skupina vzorce -CH₂C(O)NH₂, R je methylová skupina, R' je atom vodíku, R^xl, R^, R^yl, R^y3, R^y4 jsou hydroxyskupiny a Rje hydroxyskupina, může být připraven deacylací cyklického peptidu připraveného použitím postupu, který podrobně popsal Shieh-Shung a kol. v US patentu ě. 5 198 421, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky.

Dideoxy-sloučeniny obecného vzorce I jsou připravovány odstraněním benzylových a aminových hydroxyskupin (R^x2 a R^xl). Hydroxyskupiny mohou být odstraněny vystavením nedideoxysloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo acylová skupina, účinkům silné kyseliny a redukujícího činidla při teplotě mezi 5 a 70 °C, ve vhodném rozpouštědle. Typické silné kyseliny zahrnují kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, nebo bortrifluorid-etherát. Ze silných kyselin je přednost dávána kyselině trifluoroctové. Typická redukční činidla zahrnují natriumkyanborhydrid nebo triethylsilan. Upřednostňovaným redukčním činidlem je triethylsilan. Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, chloroform a kyselinu octovou, přednost je dávána methylenchloridu. Silná kyselina může být přítomna v množství od 2 do 60 mol na 1 mol substrátu a redukční činidlo může být přítomno v množství od 2 do 60 mol na 1 mol substrátu. Tento způsob umožňuje selektivní odstranění aminových a benzylových hydroxyskupin.

R₂-COOH prekurzorové kyseliny se připravují hydrolýzou nitrilu obecného vzorce R₂-CN nebo esteru obecného vzorce R₂-COO(Cj-C4 alkyl). Nitrily a estery jako meziprodukty mohou být připraveny pomocí postupů známých v oboru.

Například nitrily a estery jako meziprodukty, kde R₂ je alkoxyarylový zbytek, mohou být připraveny použitím postupu A nebo postupu B, jež jsou popsány níže.

Postup A

Jeden ekvivalent alkylbromidu, alkyljodidu nebo alkyl-p-toluensulfonátu je přidán do směsi obsahující jeden ekvivalent báze, jako je terc.butoxid draselný nebo uhličitan draselný, a jeden ekvivalent hydroxyarylové sloučeniny ve 200 až 300 ml acetonitrilu. Výsledná reakční směs se vaří pod refluxem po dobu asi 6 hodin a potom odpaří ve vakuu k získání odparku. Tento odparek se rozpustí ve směsi diethyletheru a 2N roztoku hydroxidu sodného. Výsledné vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje a vysuší, pro získání požadovaného alkoxyarylového produktu.

Postup B

Jeden ekvivalent diethylazodikarboxylátu se po kapkách během 10 minut za teploty místnosti přidá do směsi obsahující 1 ekvivalent hydroxyarylové sloučeniny, 1 ekvivalent alkylalkoholu a 1 ekvivalent trifenylfosfinu v 200 až 300 ml tetrahydrofuranu. Po přibližně 17 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek se rozpustí v diethyletheru a výsledná směs se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného, suší síranem hořečnatým, filtruje

-26CZ 291702 B6 a odpaří pro získání produktu, který je potom krystalizován ze směsi diethyletheru a pentanu nebo, pokud produkt obsahuje terciální amin, připraví se sůl kyseliny chlorovodíkové a krystalizuje ze směsi methanolu a ethylacetátu.

Nitrily a estery jako meziprodukty, kde R₂ je alkin- nebo alkenarylový zbytek, mohou být připraveny použitím postupu C, který je uveden dále.

Postup C

Směs obsahující 2 ekvivalenty triethylaminu, 0,05 ekvivalentu chloridu palladnatého, 0,1 ekvivalentu trifenylfosfmu, 0,025 ekvivalentu jodidu měďného a 1 ekvivalent alkinu nebo 2 ekvivalenty alkenu, je přidána do 1 ekvivalentu arylbromidu, aryljodidu, nebo aryl-trifluormethansulfonátu v acetonitrilu (600 ml/0,1 mol arylového reaktantu) pod dusíkovou atmosférou. Výsledná reakční směs je vařena pod refluxem po dobu asi 17 hodin a pak je rozpouštědlo odpařeno ve vakuu k získání odparku. Tento odparek je rozmíchán v 300 ml diethyletheru a potom filtrován, aby se odstranila zbývající tuhá látka. Filtrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, suší síranem hořečnatým, filtruje a potom vysuší, pro získání požadovaného produktu.

Estery jako meziprodukty, kde R₂ je terfenylový zbytek, mohou být připraveny za použití postupu D, popsaného dále.

Postup D

1. Příprava reaktantu kyseliny borité

1,2 ekvivalentu butyllithia se přidá do 1 ekvivalentu chladného (-78 °C) arylhalogenidu v tetrahydrofuranu. Po přibližně 15 minutách se přidají 2 ekvivalenty triizopropylborátu. Po přibližně 10 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a poté se reakce přeruší přidáním vody, následovaném přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledné vrstvy se oddělí a organická vrstva se odpaří ve vakuu do získání pevného podílu. Tento pevný podíl se odfiltruje a poté promyje hexanem pro získání čistého derivátu kyseliny borité.

2. Příprava terfenylesteru

0,03 ekvivalentu tetrakis(trifenylfosfin)palladia se přidá do směsi obsahující 1 ekvivalent kyseliny akrylborité, 1,5 ekvivalentu uhličitanu draselného a 1 ekvivalent methyl-4-jodobenzoátu [nebo trichlorfenyl(jodbenzoátu)] v toluenu profouknutém dusíkem. Výsledná reakční směs je vařena pod refluxem po dobu asi 7 hodin, potom dekantována kvůli odstranění uhličitanu draselného a vysušena ve vakuu do získání odparku. Tento odparek je triturován v acetonitrilu a poté filtrován pro získání požadovaného produktu jako tuhé látky.

Výše popsané arylnitrily a estery mohou být převedeny na odpovídající karboxylové kyseliny hydrolýzou při použití postupu E nebo postupu F, jak je popsáno dále.

Postup E

Arylonitril se rozpustí v ethanolu a přebytku 50% roztoku hydroxidu sodného a vaří pod refluxem po dobu asi 2 hodin. Voda je přidávána do výsledné reakční směsi dokud se vylučuje pevná fáze. Tato pevná fáze je soustředěna filtrací, přidána do směsi dioxanu a 6N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs je vařena pod refluxem po dobu asi 17 hodin. Když je reakce prakticky skončena, produkt karboxylové kyseliny je kiystalizován s přidáním vody a poté dofiltrován a usušen ve vakuu.

-27CZ 291702 B6

Postup F

Přebytek 2N roztoku hydroxidu sodného se přidá k arylesteru v methanolu a výsledná směs se vaří pod refluxem po dobu asi 5 hodin a poté okyselí přídavkem přebytku kyseliny chlorovodíkové. Voda je přidávána do výsledné reakční směsi, dokud se vylučuje pevná fáze (karboxylová kyselina). Karboxylová kyselina je soustředěna filtrací a sušena ve vakuu.

Karboxylové kyseliny mohou být převedeny na odpovídající 2,4,5-trichlorofenylestery při užití postupu G, jak je uvedeno dále. Tyto aktivované estery jsou poté použity k acylaci aminového jádra, jak je popsáno výše v reakčním schématu IC.

Postup G

Směs obsahující 1 ekvivalent arylkarboxylové kyseliny, 1 ekvivalent 2,4,5-trichlorfenolu a 1 ekvivalent Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v methylenchloridu je míchána po dobu asi 17 hodin a poté filtrována. Filtrát se odpaří pro získání odparku. Tento odparek je rozpuštěn v diethyletheru, filtrován a je přidáván pentan do doby započetí krystalizace. Krystalický produkt je zachycen filtrací a sušen ve vakuu.

Příklady provedení vynálezu

Následující způsoby přípravy a příklady blíže popisují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu. Pro termíny teplota tání, spektra nukleární magnetické rezonance, hmotnostní spektra, infračervená spektra, ultrafialová spektra, elementární analýza, vysokoúčinná kapalinová chromatografíe, a chromatografie na tenké vrstvě jsou použity zkratky: „t.t.“, „NMR“, „MS“, „IČ“, „UV“, „analýza“, „HPLC“ a „TLC“. Dále jako absorpční maxima vyjmenovaná v seznamu pro IČ spektra jsou uvedena jen ta, která jsou zajímavá, nikoliv všechna nalezená.

Ve spojení se NMR spektry jsou používány tyto zkratky: „s“ je singlet, „d“ je dublet, „dd“ je zdvojený dublet, „t“ je triplet, „q“ je kvartet, „m“ je multiplet, „dm“ je multipletový dublet, a “br. s“, „br. d“, „br. t“ a „br. m“ jsou široký singlet, dublet, triplet, a multiplet. „J“ značí interakční konstantu vhertzech (Hz). Pokud není uvedeno jinak, hodnoty NMR se vztahují k volné bázi předmětné sloučeniny.

Příprava 1

Dále uvedené nitrilové a esterové meziprodukty, kde R₂ je alkoxyarylová část, byly připraveny ve shodě s postupem A, upřesněným výše.

-28CZ 291702 B6

Aikylhalogenid nebo -tosylát hmotnost (g) Alkoxyarylový produkt hmotnost (g)

CN		CN	co		n	CO	o		in
	in			o	CN	r-1			v
				CN	rH			rH

-29CZ 291702 B6

Alkoxyarylový produkt hmotnost (g)

-30CZ 291702 B6

Příprava 2

Dále uvedené nitrilové a esterové meziprodukty, kde R₂ je alkoxyarylová část, byly připraveny ve shodě s postupem B, upřesněným výše.

σ'

Q n

X u Φ

-31 CZ 291702 B6

Příprava 3

Dále uvedené esterové meziprodukty, kde R₂ je alkinyl- nebo alkenylarylová připraveny ve shodě s postupem C, upřesněným výše.

-32CZ 291702 B6

Tabulka C ( pokračováni) Alkeny 1 - nebo

Alken nebo alkin hmotnost (g) Arylhalogen hmotnost (g) alkinylarylový produkt hmotnost (g)

-33CZ 291702 B6

Příprava 4

Dále uvedené esterové meziprodukty, kde R₂ je terfenylová část, byly připraveny ve shodě 5 s postupem D, upřesněným výše.

Tabulka D.l

Arvlhalogen (R je bromid)	hmotnost (g)	Reaktant borité kyseliny [RDjeB(OH)2] hmotnost (g)
°<CH^CH3	10,6	6,1
°(CH2)4CH3	31,0	12,0
RDO~O· 0<CH2)5CH3	10,9	4,1
RDOO °(CH2)2-°(CH2)3CH3	13,6	5,7
KD<X> O(CH2)2-OC(CH3)3	5,0	1,9

-34CZ 291702 B6

Tabulka D.2 CH₃CO₂ Produkt hmotnost (g)

Reaktant borité kyseliny hmotnost (g) hmotnost (g)

o o ta.

in •tr rcn m

X o m γ-ί m

X	X	X	o
u		o	1
ry		U1	c
CM	c	ΓΜ	ΓΜ
X	X	X	X
u	o	o	o
o	o	o	o

O)	ffl	m	co
	rx		o
		«—ta	—ta.
o	o	O	o
X	X	X	X

í HO)₂B oo O(CH₂)₂-OC (CH₃) 3 1,8 1,5 CH₃CO₂ O(CH₂)₂-OC(CH₃)

-35CZ 291702 B6

Příprava 5

Dále uvedené aktivované estery byly připraveny v podstatě podle postupu G, upřesněného výše.

Φ -P
	01
<P	<D
P	r-t
U)	>1
0)		tP
	<1>
	<4-1
		P
<0	O	01
>	i-H	0
0	Λ	c
>	υ	P
•H	•Η	0
•P	P	e
i	P 1 tfl OJ	x:

X , θ	I J x o
o x B	O
o o ‘kx1 i o T
L> XS

z	X o	Z	X
8	o u	X θ	8
u	X	Q ?	o

-36CZ 291702 B6

Tabulka G (pokračování)

Aktivovaný ester

Karboxylová kyselina hmotnost (g) (2,4,5,-trichlorfenylester) hmotnost (g)

Ή c «5 > O •O Φ Li Aí 0 Q.

O <0 Λί rH

Λ m H

P
P	Φ P U)
Φ	Φ
L>	rH
U)	>1
Φ	G	Co
	Φ
'>	<M
G	P	P
K>	0	M
>		o
0	£i	c
>	O	P
•H	•H	o
P	P	e
	P
<	1 tn ^· OJ

m		KO	<n	tn
•M		w	4U
r*	o	O	ΠΊ	o

Ol fl

-38CZ 291702 B6

Aktivovaný ester

Karboxylová kyselina hmotnost (g) (2,4,5,-trichlorfenylester) hmotnost (g)

in	CN	CN	co	m	Ch	rf	Ch
*·		w
rd	m	rH			ΓΊ	N·	rH

-39CZ 291702 B6

Příklad 1

Způsob N-acylace cyklických peptidových jader

N-Acylové cyklické peptidové deriváty vyjmenované v tabulce 3 dále byly připraveny tím, že se nejprve rozpustilo echinokandinové B jádro (A-30912A) (sloučenina obecného vzorce IB, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^X1 a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 aR>⁴ jsou každý hydroxyskupina a R je hydroxyskupina) a intermediámí aktivovaný ester (2,4,5-trichlorfenolester), popsaný v přípravě 6, ve 25 až 50 ml dimethylformamidu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu přibližně 17 až 65 hodin při teplotě místnosti a poté bylo odpařeno rozpouštědlo ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek byl suspendován v etheru, zachycen filtrací, promyt methylenchloridem a poté rozpuštěn v methanolu nebo ve směsi 1:1 (objemově) acetonitrilu a vody. Výsledný roztok byl podroben HPLC s převrácenými fázemi (C 18, jako eluent byl použit 20 až 40% vodný roztok acetonitrilu obsahující 0,5% dihydrogenfosforečnanu amonného (hmotnost/objem), 20 ml/min, 230 nm). Po odstranění nezreagovaného A30912A jádra byl požadovaný produkt vymyt z kolony použitím vodného roztoku acetonitrilu jako eluentu. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a poté odpařeny ve vakuu nebo lyofilizovány pro získání požadovaného acylovaného jádra. Produkt může být analyzován použitím HPLC s převrácenými fázemi (C 18, 40% vodný roztok acetonitrilu obsahující 0,5% dihydrogenfosforečnanu amonného (hmotnost/objem), 2 ml/min, 230 nm) nebo použitím MS (FAB).

Například, sloučenina zobrazená v tabulce 311 dále byla připravena v podstatě podle tohoto způsobu, za použití 348,1 g (60,2 mmol) jádra A30912A a 26,0 g (48,2 mmol) 2,4,5-trichlorfenolesteru kyseliny [(4-pentyloxy)-l,l':4',T'-terfenyl]-4-karboxylové v 8,5 litrech dimethylformamidu. Výsledná reakční směs se ponechala reagovat přibližně 48 hodin a poté se odpařila ve vakuu a čistila za použití HPLC. Tak se dostalo 18 g sloučeniny 311.

MS (FAB): 1140,5103 (M^+l).

Sloučeniny A a PP (shrnuté v tabulce 3 dále) byly připraveny v podstatě jak je popsáno výše.

-40CZ 291702 B6

O >q m

k.

Η 0Í

θ' < —

H O σ> u o Ό r> ·<0 < -r->

<U

P ·— <fl tn W —

CO	<D	in	<a	00	TF	un	m	Tr	OJ	00
o	tt	r*	r*	O	Tř	iH	»—i	<N i	in	OJ
	·*»	*·		*		*·	··		w·	«w
rr	TT	in	ΜΊ	KD	v©	CO	ca	o 1	TF	o·

<	4i	*	«	«	♦
OJ	OJ	KD	o	m	co
o-	K©	00	m	co	CA
o	O	O	f-1	O	O
rK	rH		f“4	^4	r-l

*

«	«	*	«		«
O	O	O	TT	OJ	KD
O	O	O	O	CO	σ\
^4	r*4	r-4	r-4	o	o
f4	^4	r4	^4	<-4	^4

in		lA		r-4	in	o	OS		o	O	0*
m	CA	tn	in	00	CA		lA	O	¢0	iH	O
OJ	OJ	m	O-l		OJ	rsi	m	m		r4	cn

w> in

V0 r~ iH

o	o	in	o	o	o	o	O	m	O
•4	•“4	o	*-4	^4	»—1	f-4	i4	o	r-t * •“i •H »4 + E
CA .	-ď	o	TF	KD	KD	KD	CA	r*	m
O-	ΓΑ	co	Οϊ	CA	σ>	CA	ΓΜ	oo	ca *-
in	KD	OJ	in	in	in	lA	kD	<N	ia *-

cn m

oj	10	r4	rH	CM
01	O	V	CM	in
r*	r	r·	«.
rH	OJ	OJ	OJ	OJ

w r-l Cl O <n

μ <U 4J

	*m rn CM tn	O«0 CM tn	*m CM o in	♦	«	♦ ♦	«
*	«	«	♦	•	♦	♦	«	«	41	«	«
	04	CD	ID		0	u>	Γ-	in	O	(N	Γ*
OJ	O	CO	rH	01	01	OJ		01	01	O	00
t-Ι	O	O	rH	rH	1-4	*-H	rH	rH	rH	ca	rH
rH	H	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	r4	r4	rH

0	rn	00	rH	o	o	O		1©		Ol	o
O	01	01	v	o	o	o	00	rH	01	O	rn
rH	CM		rn	o	nr	m	m	rH	r<	oi	fM
				m	<N	rH

m rH m

01	rH	10	O	O	O	m	O	o	^0	o
Γ*	01	rH	o	O	O	co	01	o	O	rH
ΜΊ	CM	10	•tf	m	10	io	0	o	t-	CO
			CM	rH	<0		rH	w

(m-1)+[Na]*; ** (m+1); *** m+[Na]⁺; t m+1; 1t m+[Li]*.

-42CZ 291702 B6 c H e au

O	o		o		CO	cn	cn	σι
in	m	cn	Γ1	rd	xr	in	in	00
··	w	»-				··	*·
	uo	Γ*	in		CM rd	CM	r*	m

<

Xi

<N «“I o c*>

O*

O M Ό •m

0) •P 0} M

	*	in <N O	4— m o rd	m xj
«	♦	«				«	*	*	in	in	m
*	*	«	<	«		«	«	«	»»	r·	ia
rd	CO	00	CM	xj	O	CM	O	XT	U>	o	r
O	Γ*	lA		ť*n	l£>	O	in	*A	CM	xr	Xj·
CM	o	o	O	O	O	O	o	O	rd	rd	in
rd	rd	rd	*—i	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd rd

U>	o	in	CM	r*	in	00	la	rd	O	o	O
CM	σι	σ*	<N	ao	co	rd	rd	CO	o	o	O
rd	<—1	CM		CM	<s	CM	CM		m	rd	xj»

«-< in ·-<

O	k£>	rd	rd		1J0	rd	X»	uo	O	O	o
in		Γ*	T-4	rd	xr	O	m	kO	O	O	o
r-	m	lA	m	lA	in	Ά	in	lA	\0	m	lA
									xř	CM	ΓΊ

Tabulka 3 (pokračováni)

-43CZ 291702 B6

c •H &

&<

I I

I I

I I I

I I I

	♦-				*.	«-
2Q	xř	a-4	r4	V0	rM	CO
		S0	IH	m	00	in
		CM	σ\	n	CM	r-
	tn	in		in	in	xř
	—	*·	·-		«Μ
>71	o	o	CM	o		%o
g	Γ*·	r*		o	Ch	vo
	r-<	rH		cm	rH	f—Ϊ
μ *	r-t	«4	^4	T-l	i“4	r-4
9 σ —
o tn	O	O	O	o	O	O
b β	O	O	O	o	o	O
	m		•0·	o	i-4	<N
	so	e4	a-4	cm	»—<

	σ\	OS	un		o
*	*		a*
vo	CM	k0	CM	kD	CM

Tabulka 3 (pokračování)

-44CZ 291702 B6

Příklad 2

Způsob přípravy dideoxycilofunginu

K suspenzi 10,00 g (9,71 mmol) cilofunginu v 100 ml methylenchloridu byl přidán roztok 96 ml (602 mmol) triethylsilanu v 50 ml methylenchloridu. Poté byl pomalu v průběhu 15 minut přidán roztok 46,4 ml (602 mol) kyseliny trifluoroctové v 50 ml methylenchloridu. Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu přibližně 2 hodin a poté odpařen ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek byl triturován s diethyletherem a poté čištěn za použití HPLC s obrácenými fázemi [C 18, gradientový eluent 10 až 20% (objemově) roztok acetonitrilu ve vodě, 3,447 MPa]. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny, odpařeny ve vakuu a poté lyofilizovány z p-dioxanu pro získání požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Výtěžek: 6,66 g (68,7 %).

MS (FAB) pro C₄₉H₇₂N₇O_I5:

Vypočteno: 998,5086,

Nalezeno: 998,512.

UV: lambda (ethanol) nm (e) 202,60 (61012), 256,20 (18569).

Příklad 3

Způsob přípravy dideoxysloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^yj a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R je hydroxyskupina a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311.

Ke směsi 5 g (4,4 mmol) sloučeniny z tabulky 3Π a 17 ml kyseliny trifluoroctové v 250 ml methylenchloridu bylo přidáno 35 ml triethylsilanu. Když byla reakce v podstatě skončena, což bylo indikováno HPLC (C 18, eluent 55% acetonitril, 2 ml/min, 280 nm, R_T (výchozí materiál) = 4,19 min, R_T (produkt) = 6,40 min), byla reakční směs odpařena ve vakuu pro získání pevné fáze. Tato pevná fáze byla suspendována ve 100 ml 50% acetonu ve vodě a poté rozpuštěna úpravou hodnoty pH směsi na přibližně 7. Výsledný roztok byl vylit do velkého objemu vody (přibližně 1 litr), výsledkem čehož bylo srážení bílé pevné fáze. Tato fáze byla izolována filtrací nálevkou se skleněnou fritou, promyta diethyletherem a poté sušena ve vakuu při 55 °C, k zisku 3,718 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Nálevka byla promyta methanolem pro získání zbytku pevné látky, tento zbytek byl odpařen ve vakuu a dostalo se dalších 0,154 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Výtěžek: 3,872 g (79%)

MS (FAB): m/e 1108,7 (M).

HPLC: (eluent 55% acetonitril; 2ml/min, 280 nm): Rt = 6,43 min.

Příklad 4

Příprava dideoxy-cyklických hexapeptidů

Dále uvedené dideoxysloučeniny byly připraveny v podstatě postupem upřesněným v příkladu 3 za použití určených množství sloučeniny obecného vzorce IC, kde R', R a R' jsou methylové skupiny, R^xl a R*² jsou hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou hydroxyskupiny, Rje hydroxyskupina a R₂ je, jak označeno, triethylsilan (TES) nebo kyselina trifluoroctová (TFA).

-45CZ 291702 B6

A4

Φ >N >0)

P ·— '>1 & > —

eí CcT

	tn	*1 £		ΓΙΟ
		ow	cT	C4

C4 K

<0 •X rH

O Λ «J Eh

Ό «J r-H a: Ή •M CU

Q Q f£ •υ

Příklad 5

Způsob přípravy dideoxysloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je ethylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311.

ío A. Způsob ochrany

K roztoku 2,00 g (1,75 mmol) sloučeniny z Tabulky 311 v 50 ml dioxanu při teplotě místnosti bylo přidáno 25 ml (175 mmol) 2-(trimethylsilyl)ethanolu a kyseliny p-toluensulfonové (15 % molámích). Výsledná reakční směs byla ponechána reagovat při teplotě místnosti po dobu 15 asi 3 hodin. Když byla reakce prakticky provedena, což bylo zjištěno HPLC, byla přerušena pevným hydrogenuhličitanem sodným a reakční směs byla zfiltrována. Požadovaná titulní

-46CZ 291702 B6 sloučenina byla izolována z filtrátu použitím HPLC s obrácenými fázemi (50% acetonitril a 50% vody, 50 ml/min, 280 nm).

Výtěžek: 807 mg.

B. Způsob přípravy ethyl-fosfonátových derivátů

Do chladného (0°C) roztoku 234,1 mg (0,191 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 5A v 10 ml tetrahydrofuranu bylo přikapáno 0,21 ml (0,210 mmol) roztoku lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (LHMDS) o koncentraci 1 mol/l v hexanech. Výsledná směs byla ponechána míchat po dobu přibližně 20 minut, poté bylo přikapáno 24,5 μΐ (0,223 mmol) ethylfosfondichloridu. Reakční směs byla míchána po dobu přibližně 30 minut, reakce poté zastavena 1 ml vody a poté směs odpařena ve vakuu k získání bílé pevné fáze.

Výtěžek: 42 mg.

HPLC (50 % acetonitrilu a 50 % vody, 50 ml/min, 280 nm): Rt = 1,37.

C. Způsob sejmutí chránící skupiny

Ke směsi 40 mg (0,028 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 5B ve 20 ml methylenchloridu bylo přikapáno 35 μΐ (0,28 mmol) bortrifluorid-etherátu. Výsledná reakční směs se ponechala reagovat po dobu přibližně 30 minut a reakce byla poté zastavena 1,0 ml vody s následnou tvorbou bílé sraženiny. Reakční směs byla rozetřena s diethyletherem a poté filtrována za zisku světle žluté pevné fáze.

Výtěžek: 12 mg

MS (FAB): 1238,6 (M+Li).

Příklad 6

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R*² jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R© je methylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 3II.

A. Způsob přípravy methylfosfonátového derivátu

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 5B výše, při použití 271,1 mg (0,221 mmol) sloučeniny z nadpisu příkladu 5A, 0,24 ml (0,24 mmol) roztoku LHMDS o koncentraci 1 mol/l v hexanu a 35,3 mg (0,266 mmol) methylfosfonchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Tak se dostalo 40 mg surového materiálu, který byl použit bez dalšího čištění.

B. Způsob sejmutí chránící skupiny

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě postupem upřesněným v příkladu 5C, za použití sloučeniny izolované v příkladu 6A a 35 μΐ (0,28 mmol) bortrifluoridetherátu za zisku bílo-šedé tuhé látky.

MS (FAB): 1200,5 (M-H₂0).

-47CZ 291702 B6

Příklad 7

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^X1 a R*² jsou každý hydroxyskupina, R^y1, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je fenylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311.

A. Způsob přípravy fenylfosfonátového derivátu

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě postupem podrobně popsaným v příkladu 5B výše, při použití 359,6 mg (0,294 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 5A, 0,333 ml (0,333 mmol) roztoku LHMDS o koncentraci 1 mol/1 v hexanech a 50 μΐ fenylfosfondichloridu. Tak se dostalo 52 mg surové látky, která byla použita bez dalšího čištění.

B. Způsob sejmutí chránící skupiny

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě postupem upřesněným v příkladu 5C, za použití sloučeniny izolované v příkladu 6A a 361 μΐ bortrifluorid-etherátu. Tak se dostala nažloutlá pevná látka.

Výtěžek: 32 mg.

MS(FAB): 1262,4 (M-H₂O).

Příklad 8

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^tí jsou každý atom vodíku, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je izopropylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311.

A. Způsob přípravy izopropylfosfátu

Do roztoku 1,55 ml (16,6 mmol) oxychloridu fosforitého v 5 ml tetrachlorméthanu bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno 1,28 ml (16,6 mmol) izopropanolu, s následným vzrůstem teploty. Pro udržení teploty mezi 20 a 35 °C bylo nutno použít ledovou lázeň. Reakční směs byla ponechána reagovat po dobu asi 7 hodin při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs byla odpařena ve vakuu, aby se dostal čirý olej.

Výtěžek: 1,9 g (65%).

B. Způsob přípravy derivátu izopropylfosfátu

Do studeného (0 °C) roztoku obsahujícího 0,5 g (0,45 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu z příkladu 3 v 10 ml tetrahydrofuranu a 54 μΐ (0,54 mmol) lithiumtrimethylsilanolátu (LiOTMS) bylo přidáno 88 mg (0,5 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 8A. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu asi 10 minut. Do reakční směsi byl přidáván další LiOTMS, až pH reakční směsi bylo bazické. Po v podstatě kvantitativním proběhnutí reakce, jak se zjistilo pomocí HPLC, byla reakce přerušena vodou, asi 1 hodinu míchána a poté odpařena ve vakuu. Tak se dostala žlutá pevná látka. Tato látka byla čištěna pomocí HPLC [eluent 45 % acetonitrilu, 45 % vody a 10 % kyseliny trifluoroctové] (1% vodný roztok). Tak se získala bílá pevná látka.

Výtěžek: 105 mg.

MS (FAB): 1230,4 (M⁺).

-48CZ 291702 B6

Příklad 9

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^y , R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je butylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311.

A. Způsob přípravy butyldichlorfosfátu

Zde jmenovaná, požadovaná sloučenina byla připravena v podstatě podle postupu podrobně popsaného v příkladu 8A, za použití 1,25 ml (13,5 mmol) oxychloridu fosforitého a lg (13,5 mmol) butanolu v 5 ml tetrachlormethanu. Tak se získal bezbarvý olej.

Výtěžek: 2,3 g (89%).

B. Způsob přípravy derivátu butylfosfátu

Požadovaná, zde pojmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě podle postupu upřesněného v příkladu 8B, za použití 0,5 g (0,45 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu v příkladu 3, LiOTMS a 95 mg (0,50 mmol) sloučeniny z podtitulku v příkladu 9A, za vzniku žluté pevné látky. Tato látka byla čištěna za použití HPLC s převrácenými fázemi [gradientově eluování směsí 45 % acetonitrilu, 45 % vody a 10 % kyseliny trifluoroctové (1% vodný roztok) až směsi 50 % acetonitrilu, 40 % vody a 10 % kyseliny trifluoroctové (1% vodný roztok)]. Tak se získalo 126 mg požadované sloučeniny.

MS (FAB): 1244,4 (M⁺).

Příklad 10

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý atom vodíku, R^yl, R , R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Roje methylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 3II.

Do směsi 500 mg (0,45 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 3 a 0,5 ml (0,5mmol) LiOTMS v 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,075 ml (0,75 mmol) methyl-dichlorfosfátu, což se projevilo rozpuštěním pevné látky. Reakce byla sledována pomocí HPLC (eluent 70% acetonitril, 2 ml/min, 280 nm), na základě čehož bylo přidáno dalších 0,7 ml LioTMS a 0,02 ml methyl-dichlorfosfátu do reakční směsi. Po v podstatě kvantitativním proběhnutí reakce, jak se ukázalo na HPLC (eluent 50% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm), byla požadovaná sloučenina izolována pomocí HPLC (eluent 40% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny ve vakuu, aby se dostalo 232 mg titulní sloučeniny (čistota 81 %, stanoveno pomocí HPLC). Tato sloučenina byla čištěna pomocí HPLC (kroková gradientová eluce 30%, 35 % a 40 % acetonitrilu obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm), čímž se dostalo 109 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu (čistota 94 %).

MS (FAB): m/e 1202,6 (M⁺).

Příklad 11

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xI a R^x2 jsou každý atom vodíku, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je methylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 3II.

-49CZ 291702 B6

Do chladné (0 °C) směsi 1 g (0,902 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 3 v 5 ml tetrahydrofuranu bylo přikapáno 1,35 ml roztoku LHMDS o koncentraci 1 mol/1 v tetrahydrofuranu (1,35 mmol). Po asi 30 minutách míchání vzniklé směsi bylo přidáno 309 μΐ (1,804 mmol) hexyldichlorfosfátu a reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti, načež byla přidána voda. Výsledná reakční směs byla odpařena dosucha ve vakuu pro získání požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Výtěžek: 102 mg.

MS (FAB): Vypočteno: Nalezeno:

1262.5978 (M⁺Li),

1262.5979 (M⁺Li).

Příklad 12

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^X1 a R*² jsou každý atom vodíku, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je methylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311.

Titulní sloučenina byla připravena v podstatě postupem popsaným v detailech v příkladu 11, za použití 221,9 mg (0,200 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3 a 0,240 ml roztoku LHMDS v hexanech o koncentraci 1 mol/1 (0,240 mmol) a 35 mg (0,26 mmol) methylfosfondichloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu.

Výtěžek: 44 mg.

MS (FAB): 1192,2 (M⁺Li).

Příklad 13

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R'' a R' jsou každý methylová skupina, R^X1 a R*² jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je methylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 3II.

A. Způsob přípravy derivátu methylfosfátu

Do studené (0°C) směsi 400 mg (0,32 mmol) sloučeniny z názvu příkladu 5 A a 0,36 ml (0,36 mmol) LiOTMS (roztok v methylenchloridu o koncentraci 1 mol/1) v 5 ml tetrahydrofuranu bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,04 ml (0,4 mmol) methyldichlorfosfátu. V podstatě po dokončení reakce stanoveném HPLC (eluent 80% acetonitril, 2 ml/min, 280 nm) bylo přidáno do směsi několik podílů hydroxidu lithného. Požadovaná sloučenina byla izolována pomocí HPLC (eluent 60% acetonitril obsahující 0, 1% kyseliny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny ve vakuu. Tak se dostalo 129,8 mg sloučeniny pojmenované zde v nadpisu.

Výtěžek: 30%.

HPLC (eluent 65% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm): Rt = 4,28 min.

-50CZ 291702 B6

B. Způsob sejmutí chránící skupiny

Do studené (0 °C) směsi 118 mg (0,09 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 13A ve 3 ml methylenchloridu bylo přidáno 35 μΐ (0,28 mmol) bortrifluorid-etherátu. Výsledná reakční směs byla ponechána reagovat po dobu přibližně 10 minut a poté byla reakce přerušena několika kapkami vody, následkem čehož došlo k vytvoření bílé sraženiny. Reakční směs byla odpařena ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek byl suspendován v diethyletheru a poté suspenze byla filtrována pro získání pevné látky, jež byla následně vysušena ve vakuu. Výsledný produkt měl čistotu 92 %, což bylo určeno pomocí HPLC (eluent 50% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm, Ry = 3,92 min).

Výtěžek: 88 mg (80%).

MS(FAB): 1216,4 (M-H₂2O),

1256,3 (M+Na).

Příklad 14

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^X1 a R*² jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, Ro je methylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311.

A. Způsob přípravy derivátu ethylfosfátu

Do studené (0 °C) směsi 400 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 5A a 0,36 ml (0,36 mmol) LiOTMS (roztok v methylenchloridu o koncentraci 1 mol/1) v 5 ml tetrahydrofuranu bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,47 ml (0,4 mmol) ethyldichlorfosfátu. V podstatě po dokončení reakce, jak bylo stanoveno HPLC (eluent 80% acetonitril, 2 ml/min, 280 nm), bylo přikapáno do směsi 0,5 ml vody. Požadovaná sloučenina byla izolována pomocí HPLC (eluent 60% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny ve vakuu k získání odparku. Tento odparek byl suspendován v diethyletheru a poté filtrován, aby se dostalo 67,8 mg pevné látky. Tento výsledný produkt měl čistotu 71 %, jak bylo určeno pomocí HPLC (eluent 65% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm, R_T = 5,99 min).

B. Způsob sejmutí chránící skupiny

Požadovaná titulní sloučenina byla připravena v podstatě postupem podrobně upřesněným v příkladu 13B, za použití 67,8 mg sloučeniny pojmenované v příkladu 14A a 0,1 ml (0,81 mmol) bortrifluorid-etherátu v methylenchloridu. Výsledný produkt měl čistotu 89 %, jak bylo určeno pomocí HPLC (eluent 50% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm, R_T = 5,85 min).

Výtěžek: 51 mg.

MS (FAB): 1230,3 (M-H₂0).

Sloučeniny obecného vzorce (I) zlepšují vlastnosti dříve známých antifungálních sloučenin Nacylcyklického peptidu. Například přítomné sloučeniny mají zvýšenou biologickou využitelnost při orálním užívání, což je pro systémovou antifungální sloučeninu důležitá vlastnost. Kromě toho předmětné sloučeniny mají zvýšenou antifungální aktivitu a zvýšenou rozpustnost ve vodě, vzhledem ke dříve známým sloučeninám.

-51 CZ 291702 B6

Sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují antifungální a antiparazitickou aktivitu. Například sloučeniny obecného vzorce I inhibují růst rozličných infekčních hub včetně Candida spp., jako jsou C. albicans, C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis nebo C. lusitaniae, Torulopus spp., jako je T. glabrata, Aspergillus spp., jako je A. fumigatus, Histoplasma spp., jako je H. capsulatum, Cryptococcus spp., jako je C. neoformans, Blastomyces spp., jako je B. dermatitidis, Fusarium spp., Trichophyton spp., Pseudallescheria boydii, Coccidioides immitis, Sporothrix schenckii a podobně.

Antifungální aktivita testovaných sloučenin je určována in vitro nalezením minimální inhibiční koncentrace (MIC) dané sloučeniny, za použití standardního agarového rozpouštěcího testu nebo testu diskové difúze. Sloučenina je potom testována in vivo (na myších) k určení účinné dávky testované sloučeniny, pro potlačování systémické houbové infekce.

Proto dále uvedené sloučeniny byly testovány na antifungální aktivitu proti C. albicans.

Tabulka 5

Minimální inhibiční koncentrace proti C. albicans

Příklad č.	MIC (g/ml)
5C 6B 7B 8B 9B 10 11 12 13B 14B	0,312 1,25 2,5 >80 >80 0,312 1,25 0,039 0,625 0,625

Kromě toho byla testována in vivo účinná dávka dále uvedených sloučenin na potlačování systémové houbové infekce (C. albicans) na myších.

Tabulka 5

ED₅₀ (myš)

Příklad č.	ED50 (mg/kg)
5C 6B 7B 8B 9B 10 11 12 13B 14B	1,25 1,58 >2,5 1,02 0,39 0,47 0,312 0,79 1,86 1,38

Sloučeniny podle tohoto vynálezu též inhibují růst určitých organismů, primárně odpovědných za příležitostné infekce u jedinců s potlačenou imunitou. Například sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují růst organismu Pneumocystis carinii, zodpovědného za pneumocystosu při zápalu plic

-52CZ 291702 B6 (PCP) pacientů s AIDS a jiných pacientů se sníženou imunitou. Mezi jiné prvky inhibované sloučeninami obecného vzorce I se zahrnuje Plasmodium spp., Leishmania spp., Trypanosoma spp., Cryptosporidium spp., Isospora spp., Cyclospora spp., Trichomonas spp., Microsporidiosis spp. a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní in vivo a in vitro a jsou použitelné při potlačování jak systémových houbových infekcí, tak houbových infekcí kůže. Proto tento vynález poskytuje způsob inhibice houbové aktivity zahrnující styk sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli s houbou. Výhodný způsob zahrnuje inhibici aktivity Candida albicans nebo Aspergillus fumigatis. Tento vynález dále poskytuje způsob léčení houbové infekce, který zahrnuje podávání efektivního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli hostiteli, který potřebuje takové ošetření. Výhodný způsob zahrnuje ošetřování infekce zapříčiněné Candida albicans nebo Aspergillus fumigatis.

S ohledem na antifungální aktivitu termín „účinné množství“ značí množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je schopno inhibovat houbovou aktivitu. Podávaná dávka se bude měnit v závislosti na takových okolnostech, jako jsou druh a vážnost infekce, stáří a celkový zdravotní stav hostitele a tolerance hostitele k antifungálnímu prostředku. Zvláštní dávkový režim se pravděpodobně může měnit podle takových faktorů a může být podávána jediná denní dávka nebo více dávek během dne. Režim podávání může být od asi 2 až 3 dní do zhruba 2 až 3 týdnů nebo dále. Obvyklá denní dávka aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu (podaná naráz nebo rozdělená na více dávek) bude obsahovat dávkovou hladinu od přibližně 0,01 mg/kg do zhruba lOOmg/kg tělesné hmotnosti. Výhodné denní dávky budou všeobecně od asi 0,1 mg/kg do zhruba 60 mg/kg a v ideálním případě od přibližně 2,5 mg/kg do zhruba 40 mg/kg.

Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky použitelné pro podávání antifungálně účinných sloučenin podle tohoto vynálezu. Proto přítomný vynález též poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, rozpouštědel nebo excipientů a sloučeninu podle nároku 1. Aktivní substance v takových prostředcích je obsažena od 0,1 do 99,9% hmotnostních daného prostředku, obecněji od asi 10 do zhruba 30% hmotnostních. „Farmaceuticky přijatelný“ znamená, že nosič, rozpouštědlo nebo excipient je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nepůsobí rušivě na příjemce.

Sloučenina obecného vzorce I může být podávána parenterálně, například za použití intramuskulámí, subkutánní nebo intraperitoneální injekce, nosním nebo orálním prostředkem. Kromě těchto způsobů podávání, sloučenina obecného vzorce I může být aplikována lokálně pro kožní infekce.

Prostředek pro parenterální podávání obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a fyziologicky přijatelné ředidlo, jako je deionizovaná voda, fyziologický roztok, 5% roztok dextrosy a ostatní obecně používaná ředidla. Prostředek může obsahovat solubilizační činidlo, jako polyethylenglykol nebo polypropylenglykol nebo jiná známá solubilizující činidla. Takové prostředky mohou být připraveny ve sterilních lékovkách obsahujících antifungální přípravek a excipient v suché práškové nebo lyofilizované práškové formě. Před použitím se přidá fyziologicky přijatelné ředidlo a roztok se natáhne do injekční stříkačky pro podání pacientovi.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známými způsoby za použití známých a snadno dostupných složek. Při přípravě kompozic podle tohoto vynálezu se aktivní složka obecně smísí s nosičem, rozpustí v nosiči nebo uzavře v nosiči, který může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného obalu. Když nosič slouží jako ředidlo, může být ve formě pevného, polopevného nebo tekutého materiálu, který působí jako vehiculum, excipient nebo prostředí pro aktivní složku. Tedy prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašet, kašet, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevné nebo v tekutém prostředí), mastí obsahujících například do 10 % hmotnostních aktivní složky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků, sterilně balených prášků a podobně.

-53CZ 291702 B6

Pro orální podávání se antifungální sloučenina plní do želatinových kapslí nebo se formuje do tablet. Takové tablety mohou obsahovat pojivový prostředek, disperzant nebo jiné excipienty vhodné pro přípravu tablety náležité velikosti pro dávkování jednotlivé antifungální sloučeniny obecného vzorce I. Pro pediatrické a geriatrické použití antifungální sloučeniny může být tato vnesena do ochucené tekuté suspenze, roztoku nebo emulze. Výhodný prostředek pro orální podávání tvoří kyselina linolová, kremofor RH-60 a voda, nejlépe (v objemovém) množství 8% kyseliny linolové, 5% kremoforu RH-60, 87% sterilní vody a sloučenina obecného vzorce 1 v množství od přibližně 2,5 do asi 40 mg/ml.

Pro lokální užití antifungální sloučenina může být zpracována se suchým prachem pro aplikaci na povrch kůže, nebo může být zapracována v tekutém prostředku obsahujícím solubilizující vodnou kapalinu nebo nevodnou kapalinu, například alkohol nebo glykol.

Dále uvedené příklady prostředků jsou pouze ilustrativní a nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu v jakémkoliv směru. Termín „aktivní složka“ značí sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

Prostředek 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:

Aktivní složka

Škrob,sušený Stearát hořečnatý Celkem

Množství (mg/kapsle)

250

200

460 mg

Prostředek 2

Tableta se připraví za použití složek uvedených dále:

Množství (mg/kapsle)

Aktivní složka250

Celulóza, mikrokrystalická400

Oxid křemičitý, sublimovaný10

Kyselina stearová5

Celkem 665mg

Složky se smíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 665 mg.

Prostředek 3

Aerosolový roztok se připraví tím, že se do styku uvedou tyto složky:

Aktivní složka

Ethanol

Propellant 22 (hnací médium) (chlordifluormethan) Celkem

Hmotnost

0,25

25,75

74,00

100,00

-54CZ 291702 B6

Aktivní složka se smíchá s ethanolem a směs se přidá do dávky propellantu 22, ochladí na teplotu -30 °C a přenese se do plnicího zařízení. Požadované množství se poté převede do nádoby z nerezavějící oceli a rozředí zbytkem hnacího média. Ventilové jednotky se poté nasadí na nádobu.

Prostředek 4

Tablety, každá s obsahem 60 mg aktivní složky, se připraví jak je uvedeno dále:

Aktivní složka

Škrob

Celulóza, mikrokrystalická Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)

Natriumkarboxymethylovaný škrob Stearát hořečnatý

Mastek

Celkem mg mg mg mg

4,5 mg

0,5 mg mg

150 mg

Aktivní složky, škrob a celulóza, se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U. S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá směs se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U. S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U. S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, které se předem protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 (No. 60 mesh U. S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet z nichž každá má hmotnost 150 mg.

Prostředek 5

Kapsle, každá s obsahem 80 mg aktivní složky, se připraví jak je uvedeno dále:

Aktivní složka

Škrob

Celulóza, mikrokrystalická

Stearát hořečnatý Celkem mg mg mg mg

200 mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý, se promíchají, protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U. S. sieve), a plní do tvrdých želatinových kapslí v hmotnosti 200 mg.

Prostředek 6

Čípky, každý s obsahem 225 mg aktivní složky, se připraví jak je uvedeno dále:

Aktivní složka

Glyceridy nasycených mastných kyselin

Celkem

225 mg

2000 mg

2225 mg

-55CZ 291702 B6

Aktivní složka se protluče sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U. S. sieve) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se poté nalije do formy na čípky s nominální kapacitou 2 g a nechá zchladnout.

Prostředek 7

Suspenze, které vždy obsahují 50 mg aktivní složky na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:

Aktivní složka

Natriumkarboxymethylcelulóza

Sirup

Roztok kyseliny benzoové

Ochucovadlo

Barvivo

Vyčištěná voda mg mg

1,25 ml

0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml

Aktivní složka se protluče sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U. S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá za míchání k pastě. Ke směsi se poté přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.

Prostředek 8

Intravenózní prostředek se může připravit jak je uvedeno dále:

Aktivní složka 100 mg

Izotonický solný roztok 1000 ml

Roztok z výše uvedených složek se obecně podává pacientovi intravenózně při rychlosti podávání 1 ml/min.

Tento vynález dále poskytuje způsob ošetřování nebo prevence napadení nemocí pneumocystosou při zápalu plic v hostiteli citlivém k Pneumocystis pneumonia, který spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli subjektu, který potřebuje léčení. Sloučenina obecného vzorce I se může použít profylakticky k zabránění nástupu infekce, která je zapříčiněna organismem Pneumocystis carinii, nebo může být alternativně použita k ošetřování subjektu, který byl infikován organismem Pneumocystis carinii. Sloučenina obecného vzorce I může být podána parenterálně, například intramuskulámě, intravenózní nebo intraperitoneální injekcí, orálně nebo inhalací přímo do dýchacích cest plicních. Výhodným způsobem je inhalace sprayového prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I.

S ohledem na antiparazitickou aktivitu, termín „účinné množství“ značí množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je schopno inhibovat parazitickou aktivitu. Účinné množství sloučeniny obecného vzorce I se pohybuje od asi 3 do asi lOOmg/kg hmotnosti pacienta. Podávané množství může být v jediné denní dávce nebo ve větším počtu dávek, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně během režimu ošetřování. Množství individuálních dávek, cesta podání, frekvence dávek a doba terapie se budou měnit podle takových faktorů, jako je intenzita a rozsah infekce, stáří a všeobecný zdravotní stav pacienta, reakce pacienta na terapii a jak dobře pacient snáší lék. Je známo, že infekce způsobené Pneumocystis pneumonie u AIDS pacientů je vysoce neústupná vzhledem k povaze infekce. Například při těžkých, pokročilých infekcích se povrch plicních vzdušných cest zanáší infekčním materiálem a v plicní tkáni probíhá

-56CZ 291702 B6 extenzívní vývoj parazitů. Pacient s pokročilou infekcí bude proto vyžadovat vyšší dávkování po delší časové období. Naopak, pacienti se sníženou imunitou, kteří nejsou těžce infikováni a kteří jsou náchylní k pneumocystose při zápalu plic, mohou být léčeni nízkými profylaktickými dávkami s malou frekvencí podávání.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Cyklický peptid obecného vzorce I (I), kde

   R' je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina vzorce NH₂C(O)CH₂-,

   R a R' znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo atom vodíku,

   R^xl, R*², R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu nebo atom vodíku,

   Ro je skupina vzorce

   O

   II — O-P-Ri ,

   OH ve kterém

   Ri je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina fenylová, p-halogenfenylová, p-nitrofenylová, fenoxyskupina, skupina benzylová, p-halogenbenzylová nebo p-nitrobenzylová,

   -57CZ 291702 B6

   I) R₂ j e skupina vzorce ve kterém

   A) R₃ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo chinolyl, nebo

   B) R₃ je skupina vzorce

   -O-CCH^-ÍO-ÍC^U-O-ÍC!-^^ alkyl), ve kterém man znamená nezávisle na sobě číslo 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, nebo

   C) R₃ představuje skupinu vzorce -Y-(Ci-Ci₂ alkyl), ve kterém Y je skupina vzorce -CsC- nebo -CH=CH-, nebo

   D) R₃ je skupina vzorce -O-(CH₂)_q-G, ve kterém q je 2, 3 nebo 4,

   G znamená bicykloalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo tricykloalkylovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, nebo

   II) R₂ je skupina obecného vzorce ve kterém Z jeho skupina vzorce -O-, -CsC-, -CH=CH-, -CH₂-CH₂-, -CH₂- nebo vazba,

   A) R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupíny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část,

   -58CZ 291702 B6 která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina s 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, pyridyl, thienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl, přičemž výše uvedenou substituovanou fenylovou skupinou je fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s l až 12 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karboxymethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, aminoskupiny, aminomethylové skupiny, trifluormethylové skupiny nebo N-methylsulfonylaminoskupiny, nebo

   B) R4 je fenylová skupina substituovaná aminoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, aminoskupiny, aminoskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karbamoylové

   -59CZ 291702 B6 skupiny, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylem, fenylem, substituovaným fenylem nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce -O-(CH2)_m-[O-(CH2)n]_p-O-(Ci-Ci2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, přičemž výše uvedenou substituovanou fenylovou skupinou je fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyskupiny obsahující chránící část, která je stabilní a odstranitelná bez narušení zbývající části molekuly, karboxymethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, aminoskupiny, aminomethylové skupiny, trifluormethylové skupiny nebo N-methylsulfonylaminoskupiny, nebo

   C) R4 je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinou s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylovou skupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, di(Ci-C₄ alkyl)aminoskupinou, formamidoskupinou, C1-C12 alkanoylaminoskupinou nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce

   -O-(CH₂)_n,-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

   D) Rj představuje skupinu vzorce -O-(CH2)_r-W-R5, ve kterém r je 2, 3 nebo 4,

   W je pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo piperazinoskupina,

   R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo

   E) R| představuje skupinu vzorce -Y’-R«, ve kterém Y¹ je skupina vzorce -C=C- nebo -CH=CHR$ je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, benzothiazolyl, thienyl, indanyl, fluorenyl nebo fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -O-(CH2)r-W-R5, ve kterém r, W a R₅ mají význam definovaný výše, nebo

   R$ je fenyl substituovaný skupinou vzorce

   -O-(CH₂)_m-[O-(CH2)_n]p-O-(C_I^C₁2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

   -60CZ 291702 B6

   F) R4 je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná skupinou -NHC(O)R₇,

   5 ve kterém R₇ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(C]-C6 alkoxy)skupina, nebo vzorce

   III) R₂ je skupina vzorce ve kterém

   R₈ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo skupina vzorce

   -O-ÍCH^-tO-ICHzjJp-O-IC^u alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

   IV) R₂ je skupina vzorce nebo <Ci-C₁₂ alkyl)-O

   -61 CZ 291702 B6 ve kterém Y a R$ mají význam jako je definován výše,

   R9 je fenyl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo

   V) R₂ je nafitoyl substituovaný substituentem R4, ve kterém R4 má význam jako je definován výše, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto cyklického peptidu.
2. 2. Cyklický peptid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   R', R a R' znamenají každý methyl a

   R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 znamenají každý hydroxyskupinu a

   R^xI a R^x2 znamenají atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. Cyklický peptid podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

   R₂ je skupina vzorce ve kterém Z je skupina vzorce -C=C- nebo vazba,

   A) R4 je atom vodíku, alkinylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku substituovaná jak uvedeno pod bodem A v nároku 1, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku nebo fenyl,

   B) R4 je fenylová skupina substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -O-(CH₂)₂-O-{Ci-C₁₂ alkyl),

   C) R4 je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná cykloalkylovou skupinou s3až 12 atomy uhlíku, tricykloalkoxyskupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, di(Ci-C4alkyl)aminoskupinou, formamidoskupinou nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce -O-(CH₂)2-O-(Ci-Ci₂ alkyl),

   D) R4 představuje skupinu vzorec -O-(CH₂)_r-W-R5, ve kterém r je 2 nebo 3,

   W je piperidinoskupina,

   R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, nebo

   E) Rj představuje skupinu vzorce -Y-R^,

   -62CZ 291702 B6 ve kterém Y¹ je skupina vzorce -CsCRó je fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo

   Ré je fenyl substituovaný skupinou vzorce -O-(CH₂)_r-W-R5, ve kterém r, W a R5 mají význam definovaný výše, nebo

   Rí je fenyl substituovaný skupinou vzorce

   -0-(CH₂)₂-O-(Ci-C₁₂ alkyl),

   F) R4 je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná skupinou vzorce -NHC(O)R₇, ve kterém R₇ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(Ci-C₆ alkoxy)skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4. Cyklický peptid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ri je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, p-chlorfenyl, p-bromfenyl, pnitrofenyl, benzyl, p-chlorbenzyl, p-brombenzyl nebo p-nitrobenzyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. 5. Cyklický peptid podle nároku 4 obecného vzorce í, kde Ri je methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, fenyl nebo benzyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. 6. Cyklický peptid podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Z je vazba, R4 je fenyl substituovaný n-pentyloxyskupinou a Rj je methyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje cyklický peptid obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle některého z nároků 1 až 6, dohromady s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
8. 8. Cyklický peptid obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 6 k použití jako léčivý přípravek.
9. 9. Cyklický peptid obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 6 k léčení houbové infekce u savců.
10. 10. Způsob přípravy cyklického peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IC

    -63CZ 291702 B6 (ICJ, kde

    R znamená hydroxyskupinu a

    R', R, R', R^xl, R^x2, R^yl, R^y2, R^y3, R^y4 a R₂ mají význam vymezený v nároku 1, nechá reagoval s derivátem kyseliny fosfonové obecného vzorce X

    O

    HO -p-Rx i OH (X), io ve kterém

    Ri má význam definovaný v nároku 1, nebo s fosfonátem odvozeným od této kyseliny, a potom, pokud je žádoucí, se cyklický peptid obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.