JP4763617B2 - デスモプレシンの固形製剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は経口的に有効なペプチド、好ましくはデスモプレシン、又は医薬的に許容可能なその塩の固形製剤の新規製造方法と、前記方法により獲得可能な固形製剤、好ましくは錠剤に関する。

デスモプレシン（ｄＤＡＶＰとも言う）はノナペプチドであり、特に鼻腔スプレーや錠剤として販売されている医薬品Ｍｉｎｉｒｉｎ（登録商標）の治療活性成分である（その酢酸塩として）。デスモプレシンは主に一次性夜尿症、即ち小児のおねしょの治療に使用されているが、夜間多尿症や尿崩症の治療にも認可されている。錠剤はスウェーデンで１９８７年に最初に販売された。デスモプレシンの市販錠剤形態の組成は現在まで変わっていない。

デスモプレシンの錠剤形態は米国特許第５，０４７，３９８号に記載されているように最初に開示された。その後に販売認可が下りたものとしては例えば米国特許第５，０４７，３９８号に例示されているマンニトール、タルク及びセルロース成分をジャガイモ澱粉に置き換えた錠剤が挙げられる。本錠剤は酢酸デスモプレシンとジャガイモ澱粉以外に錠剤成分として乳糖、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びステアリン酸マグネシウムを加え、粒状体から打錠して均質錠剤を形成している。この組成は特に公開公報ＷＯ２００３／０９４８８６Ａ１の２８頁に開示されている。

デスモプレシンはジスルフィド結合を含むノナペプチドであるので、その安定性を常に考慮する必要がある。医薬製剤におけるデスモプレシンの安定性の問題を扱っている代表的な公開公報はＥＰ１２５５５５７Ａ１、ＥＰ７５２８７７Ａ１及びＥＰ７１０１２２Ａ１である。

デスモプレシンを含有する粒状体は周囲温度及び湿度で実施される数回の剪断混合段階とその後の乾燥段階からなるシーケンスを含む湿式造粒法で現在まで製造されている（本明細書の実施例１参照）。この方法の目的の１つはデスモプレシンに加えられる剪断力を最低レベルに保つことである。この方法の主な欠点は時間と労力を要することである。

公開公報ＷＯ９７／１５２９７Ａ１（実施例６及び１０）はデスモプレシンの口腔送達システムを製造するための湿式造粒法を開示している。

従来技術の粒状体製造では水とエタノールの混合物を造粒液として使用しているので、得られる錠剤は必然的に残留溶媒、一般に水５〜６％とエタノール０．１％（重量百分率）を含有している。固形製剤を完全に乾燥する条件は工業規模ではコストがかかり過ぎるか又はデスモプレシンが熱損傷する可能性があるので、残留溶媒を乾燥により完全に除去するのは非実用的である。エタノールを添加する主な目的は（共沸により）乾燥時間を短縮することである。

ＵＳ２００３／００９１６３７Ａ１は薬剤コアのコーティング剤として特定コポリマーを使用することを開示している。薬剤活性主成分としては例えばペプチドホルモンが使用される。コーティングは流動層装置を使用して実施することができる。

上記ＷＯ２００３／０９４８８６Ａ１は従来の湿式造粒法を使用してデスモプレシン含有錠剤を製造する方法を開示している。

ＷＯ２００４／０９６１８１Ａ２（公開日２００４年１１月１１日）は水／エタノール１：３混合物を造粒液として使用するデスモプレシンの湿式造粒法を例証している。この方法は目的に合わせて選択された賦形剤平均粒度を特徴とする。

本発明の目的は上記問題を解決することである。

本発明は経口的に有効なペプチド、好ましくはデスモプレシン、又は医薬的に許容可能なその塩の固形製剤の製造方法であって、前記ペプチドと少なくとも１種の賦形剤、キャリヤーもしくは希釈剤又はその混合物を流動層造粒装置で造粒する工程を含み、得られたペプチドを含有する粒状体が医薬的に許容可能な錠剤に打錠するのに適している方法に関する。より詳細には、前記工程は混合剪断作用を提供するための条件を提供することを含む。前記造粒は一般に流動化空気流量と処理温度及び時間を調節することを含む。

本明細書で使用する経口的に有効なペプチドなる用語はペプチド結合により結合された任意起源の３〜１０個（オリゴペプチド）又は少なくとも１１個（ポリペプチド）のアミノ酸を含み、プロテアーゼインヒビターの不在下に経口投与した場合に哺乳動物に所望治療効果を提供する非複合薬剤物質を意味する。経口的に有効なペプチドの例としては、デスモプレシン、オクトレオチド及びロイプロリドが挙げられる。

標準文献（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ；Ｔａｂｌｅｔｓ”，ｖｏｌ．１，ｐａｇｅｓ ２９７−２９８，Ｅｄｓ．Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｂａｓｅｌ，１９８９参照）は流動層造粒で使用される条件が例えば酵素に有害であることを教示している。より詳細には、流動層造粒法では熱と水分を循環空気及び粒子と組み合わせ、工業的規模及び速度の打錠に理想的な流動性をもつ粒状体を提供する目的で大きな剪断摩耗力を形成する。このような流動性は前記剪断摩耗力を加える粒状体の滑らかな表面構造により得られる。

デスモプレシン程度の感受性分子でも流動層造粒の処理条件に耐えられることが驚くべきことに判明した。本発明の方法の最大の利点は従来の湿式造粒に比較して処理時間が短く、打錠に適した優れた流動性をもつ粒状体が得られることである。

流動層造粒自体は従来技術であり、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ；Ｔａｂｌｅｔｓ”，ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ ２７−２９，Ｅｄｓ．Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｂａｓｅｌ，１９９０や、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｄｅｓｉｇｎ”，ｐａｇｅｓ ６２５−６２７；Ｅｄ．Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８８等の各種標準文献に広く開示されている。従って、一般装置構成及び処理条件の適正な選択は医薬製剤製造の当業者が実施可能である。流動層造粒に適した装置の販売業者の例はＡｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＡＧ，ＣＨ（Ｓｔｒｅａシリーズ）とＧｌａｔｔ ＧｍｂＨ，ＤＥである。

本発明の好適態様では、前記デスモプレシンを含有する粒状体は、
ｉ）少なくとも１種の賦形剤、キャリヤーもしくは希釈剤、又はその混合物を含有するか、又はこれらから構成される粉末を提供する段階と；
ｉｉ）溶媒とデスモプレシン、又は医薬的に許容可能なその塩と、場合により結合剤を含有する造粒液を提供する段階と；
ｉｉｉ）前記装置の内側で前記造粒液を好ましくは噴霧により前記粉末と接触させる段階を含む工程により製造され、前記混合剪断作用を提供するように流動化空気流量と処理温度及び時間を同時に調節し、場合により、前記接触の完了後にも調節する。

流動層造粒の処理条件は通常、流動化の進行中に乾燥も提供し、即ち前記段階ｉｉｉ）の間も乾燥を行う。従って、前記接触後に処理条件を持続することにより、混合剪断作用に加えて乾燥も行う。１例として、一般に１０〜６０分間一定噴霧速度で流動層造粒の噴霧操作を実施する。場合により、更に乾燥、混合及び／又は剪断作用が所望される場合には、噴霧後に処理条件を１０〜２４０分間持続する。

前記溶媒は水が好ましく、この点は本発明の特に有利な側面である。水を単独溶媒として使用すると、乾燥時間を短く保つ一方で、必要な品質の粒状体を提供しながら爆発の危険と有機溶媒接触が減ることに注目すべきである。更に、成分の省略により造粒工程は単純になる。

流動化空気流量とは流動層造粒装置の内側で粉末と得られた粒状体の流動化を達成するために十分な空気流量を意味する。必要な空気流量は粒度や密度を含む数種のパラメーターに依存する。非限定的な例として、空気流量は１０〜２５００ｍ^３／ｈ、好ましくは２０〜１５００ｍ^３／ｈとすることができる。必要な流動化空気流量は作業規模に応じて当然多少異なる。本発明の実施に必要な機械自体は市販されており、従って従来のものであるので、該当作業規模に最適な流量の選択は当業者に実現不能な負担ではない。

前記処理温度は一般に２５〜８０℃、好ましくは３０〜６０℃である。３５〜５５℃及び４０〜５０℃の温度範囲が考えられる。

前記処理時間は１０〜２４０分間とすることが好ましい。実用的目的では、処理中に乾燥下に形成された粒状体が賦形剤、キャリヤー又は希釈剤を含有する前記粉末とほぼ等しい含水率に達したときに処理は一般に完了したとみなされる。

多くの場合、賦形剤、希釈剤及びキャリヤーなる用語は交換可能に使用することができ、同一物質を意味する場合もあり、またこのような物質の混合物を意味する場合もある。これらの用語の正しい用法と意味は当業者に周知である。

本発明の方法では、前記賦形剤、キャリヤー又は希釈剤をセルロース、澱粉及び乳糖から選択することが好ましい。本明細書で使用するセルロースなる用語は単独又は混合物としてニートセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び医薬製剤で利用可能な他のその変形を意味する。

本明細書で使用する澱粉なる用語は単独又は混合物としてジャガイモ澱粉、小麦澱粉、コーンスターチ、米澱粉及び前記澱粉の剪断及び／又は酸加水分解物、並びに医薬製剤で一般的な他の形態の澱粉を意味する。コーンスターチを使用すると意外にも最も安定な錠剤が得られた（実施例３参照）ので、コーンスターチが最も好ましい澱粉である。

使用する乳糖種は乳糖−α−１水和物が好ましい。

上述のように、本発明の固形製剤は場合により崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、防腐剤、着色剤及び適切なその任意混合物から一般に選択される少なくとも１種の他の添加剤を添加することができる。本発明の実施に考慮することができる添加剤の例は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”；Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ，２０００に記載されている。

本発明の１好適態様では、前記デスモプレシンを含有する粒状体を打錠し、打錠前に滑沢剤を前記粒状体に添加する場合には１工程で打錠することが好ましい。

前記滑沢剤は一般にステアリン酸、ステアリンの塩又はエステル、水素化植物油、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク、並びにその混合物から構成される群から選択される。前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウム、並びにその混合物から選択することが好ましい。ステアリン酸マグネシウムが最も好ましい。滑沢剤の含有量は一般に固形製剤１単位当たり０．０５〜１．０、好ましくは０．２５〜０．５０重量％とする。

本発明の方法の実施には結合剤、例えばＰＶＰを添加することが好ましい。一般に固形製剤１単位当たり１〜６重量％の結合剤を使用する。

最も好ましい態様では、前記固形製剤は腸溶コーティングを施さない。腸溶コーティングを避けることにより、本発明の固形製剤の製造は更に簡単になる。

最終的に製造された固形製剤はｐＨ２〜６の緩衝能をもつ物質を含まないことが好ましい。

本発明の方法は前記固形製剤１単位当たり２０〜６００μｇの酢酸デスモプレシンを提供することが最も好ましい。

前記固形製剤は錠剤、粒状粉末、トローチ剤、カシェ剤、及びウェハースシートから構成される群から選択されることが好ましい。錠剤が最も好ましい。

固形製剤としての本発明の医薬組成物は一般に経口投与可能な錠剤である。錠剤は当分野の定着法に従って粒状体の打錠により製造することができる。適切な打錠装置の例は、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，米国やＣｏｕｒｔｏｙ ＮＶ，ＢＥから販売されているロータリープレスである。医薬錠剤製造の総合的概要については、上記“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｄｅｓｉｇｎ”の６４７−６６８頁の“Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ”（Ｎ．Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ著）参照。

従って、本発明の別の側面は一般論と特定態様について概説した上記方法により獲得可能な固形製剤、好ましくは錠剤に関する。

以下、実施例により本発明を更に詳細に例証する。以下の実施例は本発明の実施方法を限定するものではない。

（従来技術）：湿式造粒による酢酸デスモプレシン含有錠剤の製造
乳糖（９００ｇ，Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １５０Ｍ；ＤＭＶ，ＮＬ製品）とジャガイモ澱粉（５５０ｇ，ＡｍｙｌＳｏｌＶａｔ；Ｌｙｃｋｅｂｙ Ｓｔａｒｋｅｌｓｅ ＡＢ，ＳＥ製品）をプラネタリーミキサーで１５分間室温で混合し、１ｍｍシーブで篩分けした。水（７５ｍｌ）とＰＶＰ（１３．８ｇ，Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５；ＢＡＳＦ ＧｍｂＨ，ＤＥ製品）から構成される造粒液を調製し、これに酢酸デスモプレシン（０．７５ｇ；ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＢ，ＳＥ製品）とエタノール（２２５ｇ）を加えた。次に２０分間混合下に造粒液を乳糖／澱粉混合物に徐々に加えた後、更に１０分間室温で混合した。篩分け（１．４ｍｍ）し、約２０時間４０℃で乾燥し、更に篩分け（１．４ｍｍ）した後、得られた粒状体をステアリン酸マグネシウム（１１．３ｇ，１．０ｍｍ篩分け；Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ ＮＶ，ＮＬ製品）と混合した後、シングルパンチ打錠機（Ｆｅｔｔｅ Ｅｘａｃｔａ １）を使用して７５００錠に打錠した。製造された典型的な商業用錠剤は酢酸デスモプレシン０．１ｍｇを含有しており、厚さ３〜４ｍｍ及び目標重量１９２ｍｇの白色凸状卵形（６．８×９．６ｍｍ）であった。表面は滑らかで引っ掻き傷や縁部の破損がなく、ラミネーション（所謂キャッピング）傾向もなかった。

流動層造粒による酢酸デスモプレシン含有錠剤の製造
乳糖（４７６．６ｇ，Ｇｒａｎｕｌａｃ １４０；Ｍｅｇｇｌｅ ＡＧ，ＤＥ製品）とジャガイモ澱粉（２９４．６ｇ，Ｍ１４；ＫＭＣ，ＤＫ製品）を流動層造粒装置（Ｓｔｒｅａ １；Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＡＧ，ＤＥ製品）に装入し、設定温度４５℃で２５ｍ^３／ｈの上向き流動化空気流量下に２分間混合した。ＰＶＰ（２４ｇ，Ｐｏｖｉｄｏｎｅ；ＢＡＳＦ，ＤＥ製品）と酢酸デスモプレシン（０．８０ｇ；ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＢ，ＳＥ製品）を水（８０ｇ）に溶かすことにより造粒液を調製した。次に、温度４５℃で２５ｍ^３／ｈの上向き流動化空気流量下におきながら、乳糖／澱粉混合物に造粒液を一定速度で１５分間下向きに噴霧した。全造粒液を加えたら、同一空気流量と温度を更に２０分間維持した。得られた乾燥粒状体を次に篩分け（１．０ｍｍ）し、慣用ミキサー（ＡＲ４００Ｅ；ＥＷＲＥＫＡ ＧｍｂＨ，ＤＥ製品）で粉末ステアリン酸マグネシウム（４ｇ，１．０ｍｍ篩分け；Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ ＮＶ，ＮＬ製品）と２分間混合した後、目標重量を２００ｍｇとしてロータリーパンチ（φ８ｍｍ）打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００；Ｋｏｒｓｃｈ，ＤＥ製品）で４０００錠に打錠した。こうして各々酢酸デスモプレシン０．２ｍｇを含有する硬度５ｋｐ（１ｋｐ＝９．８１Ｎ）の錠剤を製造した。錠剤は表面が滑らかで引っ掻き傷や縁部の破損がなく、キャッピングも認められなかった。

流動層造粒による粒状体から打錠した酢酸デスモプレシン錠剤の安定性
ＰＶＰ含有率（合計の％ｗ／ｗ）を変化させ、ジャガイモ澱粉（ＫＭＣ Ｍ１４）の代わりにコーンスターチ（白トウモロコシ澱粉，Ｃ（ｓｔａｒ）ＰｈａｒｍＧｅｌ ０３３０２；Ｃｅｒｅｓｔａｒ Ｂｅｎｅｌｕｘ Ｂ．Ｖ．）又は微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２；ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）を使用した以外は実施例２に従って錠剤を製造した。以下の５種類の錠剤を比較し、図１に示す。
Ｐｏｔａｔｏ １％ ＰＶＰ（ジャガイモ澱粉）
Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔ １％ ＰＶＰ（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））
Ｃｏｒｎ １％ ＰＶＰ（コーンスターチ）
Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔ ０％ ＰＶＰ（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））
Ｃｏｒｎ ０％ ＰＶＰ（コーンスターチ）
錠剤を人工気象室に入れ、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で保存した。無傷デスモプレシン（０カ月の出発時含有率１００％）の含有率を経時的にモニターし、結果を図１にまとめた。各種錠剤２０錠を試験し、平均値を示した。デスモプレシン含有率は従来の液体クロマトグラフィーとＵＶスペクトロスコピー（２２０ｎｍ）によりモニターした。総括すると、流動層造粒により得られたデスモプレシン錠剤で最も安定していたのは意外にもコーンスターチを使用した場合であった。

全引用文献は本明細書の一体部分とみなす。

本発明に従って製造した粒状体から打錠した各種錠剤の加速安定性試験の結果を示す。

Claims (16)

1. デスモプレシン又は医薬的に許容可能なその塩の固形製剤の製造方法であって、前記デスモプレシン又は医薬的に許容可能なその塩と少なくとも澱粉を流動層造粒装置で造粒する工程を含み、得られたデスモプレシン含有粒状体が医薬的に許容可能な錠剤に打錠するのに適しており、かつ粒状体は結合剤としてＰＶＰを含む、前記方法。
2. 水を単独溶媒として含有する造粒液を使用する請求項１に記載の方法。
3. 前記粒状体の製造工程が流動化空気流量と処理温度及び時間を調節することを含む請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
4. 前記デスモプレシンを含有する粒状体が、
   ｉ）少なくとも澱粉を含有する粉末を提供する段階と；
   ｉｉ）溶媒とデスモプレシン、又は医薬的に許容可能なその塩と、場合により結合剤を含有する造粒液を提供する段階と；
   ｉｉｉ）前記装置の内側で前記造粒液を前記粉末と接触させる段階を含む工程により製造され、混合剪断作用を提供するように流動化空気流量と処理温度及び時間を同時に調節する請求項３に記載の方法。
5. 前記溶媒が水である請求項４に記載の方法。
6. 前記流動化空気流量が１０〜２５００ｍ³／ｈである請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記流動化空気流量が２０〜１５００ｍ³／ｈである請求項６に記載の方法。
8. 前記処理温度が２５〜８０℃である請求項３から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記処理温度が３０〜６０℃である請求項８に記載の方法。
10. 前記処理時間が１０〜２４０分間である請求項３から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記澱粉がコーンスターチである請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記デスモプレシンを含有する粒状体を打錠する請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 打錠前に滑沢剤を前記粒状体に添加する請求項１２に記載の方法。
14. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１３に記載の方法。
15. 前記固形製剤が腸溶コーティングをもたない請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記固形製剤がｐＨ２〜６の緩衝能をもつ物質を含まない請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

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