JP2000204045A - 造粒物、その製法及びこれを用いた錠剤 - Google Patents
造粒物、その製法及びこれを用いた錠剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】安全性が高く、微量の経口投与（摂取）で有効
なＡＣＥ阻害活性を有し、医薬品、機能性食品として使
用出来るＡＣＥ阻害ペプチドを主要成分とする造粒物で
あって、吸湿性が低く、かさ密度が高くて重質であり、
又、粒度分布が狭くて流動性に優れた造粒物、その製造
方法を提供する。又、吸湿性が低く、錠剤の大きさ、重
量、硬度が一定で、高密度で且つ密度にバラツキのない
錠剤及びその安価且つ容易な製造方法を提供する。 【解決手段】 前回の製品を種粉として複合型造粒機に
投入して流動させながら、乳酸発酵液を固液分離して得
たホエー画分を濃縮、精製処理して得た精製ホエー液を
噴霧して一次造粒する第１工程と、かくして得られた一
次造粒物を整粒機を用いて整粒する第２工程と、かくし
て得た整粒された粉末を再度複合型造粒機に戻し、流動
させながら、該精製ホエー液を噴霧して造粒を完結させ
る第３工程からなる造粒方法、及びかくして得た造粒
物、それから調製した錠剤。
なＡＣＥ阻害活性を有し、医薬品、機能性食品として使
用出来るＡＣＥ阻害ペプチドを主要成分とする造粒物で
あって、吸湿性が低く、かさ密度が高くて重質であり、
又、粒度分布が狭くて流動性に優れた造粒物、その製造
方法を提供する。又、吸湿性が低く、錠剤の大きさ、重
量、硬度が一定で、高密度で且つ密度にバラツキのない
錠剤及びその安価且つ容易な製造方法を提供する。 【解決手段】 前回の製品を種粉として複合型造粒機に
投入して流動させながら、乳酸発酵液を固液分離して得
たホエー画分を濃縮、精製処理して得た精製ホエー液を
噴霧して一次造粒する第１工程と、かくして得られた一
次造粒物を整粒機を用いて整粒する第２工程と、かくし
て得た整粒された粉末を再度複合型造粒機に戻し、流動
させながら、該精製ホエー液を噴霧して造粒を完結させ
る第３工程からなる造粒方法、及びかくして得た造粒
物、それから調製した錠剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害活性を示すペプチド（以下ＡＣＥＩペプ
チドと称す）、即ち、Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ及び又は
Ｖａｌ ＰｒｏＰｒｏを基本骨格とするペプチドを含有
する乳酸発酵液のホエーから調製した、高血圧降下剤用
造粒物、その製法及びこれを用いた錠剤に関する。更に
又、ここに得られる高血圧降下用造粒物から調製した錠
剤は、高血圧降下用の医薬品乃至機能性食品として用い
られる。
ン変換酵素阻害活性を示すペプチド（以下ＡＣＥＩペプ
チドと称す）、即ち、Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ及び又は
Ｖａｌ ＰｒｏＰｒｏを基本骨格とするペプチドを含有
する乳酸発酵液のホエーから調製した、高血圧降下剤用
造粒物、その製法及びこれを用いた錠剤に関する。更に
又、ここに得られる高血圧降下用造粒物から調製した錠
剤は、高血圧降下用の医薬品乃至機能性食品として用い
られる。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシン変換酵素（以下ＡＣＥ
と呼ぶ）は、主に肺や血管内皮細胞に存在し、レニンに
より分解されたアンジオテンシンＩ（Ａｓｐ Ａｒｇ
ＶａｌＴｙｒ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｐｒｏ ＰｈｅＨｉｓ
Ｌｅｕ）に作用してC末端よりジペプチド（ Ｈｉｓ
Ｌｅｕ）を遊離させ、強力な血圧上昇作用を有するアン
ジオテンシンＩＩを生成させる。又、この酵素は、降圧
作用を有するブラジキニンを分解し、不活性化する作用
を合せ持つ。このようにＡＣＥは、昇圧ペプチド（アン
ジオテンシンＩＩ）を産生すると共に、一方では降圧ペ
プチド（ブラジキニン）を分解、不活性化するので、結
果として血圧を上昇させる作用を示す。したがって、こ
の酵素を阻害することにより、血圧の上昇を抑えること
が出来るので、このための医薬品としてのＡＣＥ阻害物
質が各種開発、使用されている。
と呼ぶ）は、主に肺や血管内皮細胞に存在し、レニンに
より分解されたアンジオテンシンＩ（Ａｓｐ Ａｒｇ
ＶａｌＴｙｒ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｐｒｏ ＰｈｅＨｉｓ
Ｌｅｕ）に作用してC末端よりジペプチド（ Ｈｉｓ
Ｌｅｕ）を遊離させ、強力な血圧上昇作用を有するアン
ジオテンシンＩＩを生成させる。又、この酵素は、降圧
作用を有するブラジキニンを分解し、不活性化する作用
を合せ持つ。このようにＡＣＥは、昇圧ペプチド（アン
ジオテンシンＩＩ）を産生すると共に、一方では降圧ペ
プチド（ブラジキニン）を分解、不活性化するので、結
果として血圧を上昇させる作用を示す。したがって、こ
の酵素を阻害することにより、血圧の上昇を抑えること
が出来るので、このための医薬品としてのＡＣＥ阻害物
質が各種開発、使用されている。
【０００３】近年、低毒性で安全性の高い降圧物質とし
て、ＡＣＥＩペプチドが注目され、天然物、合成物が多
数報告されている（特開平３ー１２０２２５）。又、乳
酸菌又は、乳酸菌と酵母をある種の培地に培養すること
によって、 Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ（以下ＩＰＰと略
す）及び又はＶａｌ Ｐｒｏ Ｐｒｏ（以下ＶＰＰと略
す）を基本骨格とするＡＣＥＩペプチドの大量生産の方
法が知られており、これらのペプチドを含む発酵生産物
を各種の精製処理を施して、安全性が高く、微量の経口
摂取で有効なＡＣＥ阻害活性を有する医薬品、機能性食
品が提案されている（日本特許第２７８２１４２号、２
７８２１５３号）。
て、ＡＣＥＩペプチドが注目され、天然物、合成物が多
数報告されている（特開平３ー１２０２２５）。又、乳
酸菌又は、乳酸菌と酵母をある種の培地に培養すること
によって、 Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ（以下ＩＰＰと略
す）及び又はＶａｌ Ｐｒｏ Ｐｒｏ（以下ＶＰＰと略
す）を基本骨格とするＡＣＥＩペプチドの大量生産の方
法が知られており、これらのペプチドを含む発酵生産物
を各種の精製処理を施して、安全性が高く、微量の経口
摂取で有効なＡＣＥ阻害活性を有する医薬品、機能性食
品が提案されている（日本特許第２７８２１４２号、２
７８２１５３号）。
【０００４】上記日本特許の方法に従い、乳酸菌又は、
乳酸菌と酵母を培養することによって得られる発酵乳を
そのままＡＣＥ阻害剤の有効成分として用いることも出
来るが、降圧作用を有する医薬品、機能性食品として使
用するためには、通常、各種の精製処理を施して有効成
分以外の苦味、酸等を除去し、ＩＰＰ及び又はＶＰＰを
基本骨格とするＡＣＥＩペプチドの含有率が高い、固形
状態で使用に供するのが好ましい。又、この固形状の医
薬品、機能性食品であっても、第三成分を含有しない方
が、その嗜好性の面からも、更にこれを加工して用いる
場合にも好ましい。
乳酸菌と酵母を培養することによって得られる発酵乳を
そのままＡＣＥ阻害剤の有効成分として用いることも出
来るが、降圧作用を有する医薬品、機能性食品として使
用するためには、通常、各種の精製処理を施して有効成
分以外の苦味、酸等を除去し、ＩＰＰ及び又はＶＰＰを
基本骨格とするＡＣＥＩペプチドの含有率が高い、固形
状態で使用に供するのが好ましい。又、この固形状の医
薬品、機能性食品であっても、第三成分を含有しない方
が、その嗜好性の面からも、更にこれを加工して用いる
場合にも好ましい。
【０００５】そこで、発酵乳の固液分離を行い、 ＡＣ
ＥＩペプチドが多く溶解している液体ホエー画分を、例
えば、電気透析処理、イオン交換樹脂処理、中空糸膜透
析処理、逆浸透圧処理、クロマトグラフィー処理、及び
これらの組み合わせ等の方法で処理して精製した後、精
製液を真空凍結乾燥、スプレードライ、スプレードライ
したものを流動層造粒して、或いは噴霧乾燥式流動層造
粒して使用に供される。
ＥＩペプチドが多く溶解している液体ホエー画分を、例
えば、電気透析処理、イオン交換樹脂処理、中空糸膜透
析処理、逆浸透圧処理、クロマトグラフィー処理、及び
これらの組み合わせ等の方法で処理して精製した後、精
製液を真空凍結乾燥、スプレードライ、スプレードライ
したものを流動層造粒して、或いは噴霧乾燥式流動層造
粒して使用に供される。
【０００６】しかしながら、これらの方法の内、スプレ
ードライによって製造された粉末は、吸湿性が高く、か
さ密度が軽質であり、又、粒度分布が広いため流動性が
悪く、必要により行うその後の工程、例えば打錠工程の
効率を著しく低下させる等の欠点がある。又、スプレー
ドライと流動層造粒を組み合わせる方法では、２種類の
設備と２回の操作を必要とし、製造コストの面でも不利
となる欠点を有する。他方、噴霧乾燥式流動層造粒の方
法で得られる造粒物は、粒度分布は比較的狭いが、吸湿
率が高く、又、目的物質であるＡＣＥＩペプチドの回収
率が大幅に低下するという欠点がある。
ードライによって製造された粉末は、吸湿性が高く、か
さ密度が軽質であり、又、粒度分布が広いため流動性が
悪く、必要により行うその後の工程、例えば打錠工程の
効率を著しく低下させる等の欠点がある。又、スプレー
ドライと流動層造粒を組み合わせる方法では、２種類の
設備と２回の操作を必要とし、製造コストの面でも不利
となる欠点を有する。他方、噴霧乾燥式流動層造粒の方
法で得られる造粒物は、粒度分布は比較的狭いが、吸湿
率が高く、又、目的物質であるＡＣＥＩペプチドの回収
率が大幅に低下するという欠点がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】この発明の目的は、安
全性が高く、微量の経口投与（摂取）で有効な ＡＣＥ
阻害活性を有し、医薬品、機能性食品として使用出来る
ＡＣＥＩペプチドを主要成分とする造粒物及びその製造
法を提供する。更に詳しくは、吸湿性が低く、かさ密度
が高くて重質であり、又、粒度分布が狭くて流動性に優
れたＡＣＥ阻害剤からなる造粒物を提供することにあ
り、またこのＡＣＥ阻害剤の回収率を高収率で製造する
方法を提供することにある。
全性が高く、微量の経口投与（摂取）で有効な ＡＣＥ
阻害活性を有し、医薬品、機能性食品として使用出来る
ＡＣＥＩペプチドを主要成分とする造粒物及びその製造
法を提供する。更に詳しくは、吸湿性が低く、かさ密度
が高くて重質であり、又、粒度分布が狭くて流動性に優
れたＡＣＥ阻害剤からなる造粒物を提供することにあ
り、またこのＡＣＥ阻害剤の回収率を高収率で製造する
方法を提供することにある。
【０００８】本発明の別の目的は、この造粒物を用いて
吸湿性が低く、又、錠剤の大きさ、重量、硬度、高密度
で且つ密度にバラツキのない錠剤及びその安価且つ容易
な製造方法を提供することにある。
吸湿性が低く、又、錠剤の大きさ、重量、硬度、高密度
で且つ密度にバラツキのない錠剤及びその安価且つ容易
な製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明においては、乳酸
発酵を行って得た発酵乳の固液分離を行い、 ＡＣＥＩ
ペプチドが多く溶解している液体画分（ホエー部分）
を、例えば、電気透析処理、イオン交換樹脂処理、中空
糸膜透析処理、逆浸透圧処理、クロマトグラフィー処
理、及びこれらの組み合わせ等の方法で処理した精製液
（以下ホエー精製液と呼ぶ）を、複合型造粒機内で流動
している乳糖、澱粉等通常用いられる種粉にスプレーし
て一次造粒を行う（第１工程）。
発酵を行って得た発酵乳の固液分離を行い、 ＡＣＥＩ
ペプチドが多く溶解している液体画分（ホエー部分）
を、例えば、電気透析処理、イオン交換樹脂処理、中空
糸膜透析処理、逆浸透圧処理、クロマトグラフィー処
理、及びこれらの組み合わせ等の方法で処理した精製液
（以下ホエー精製液と呼ぶ）を、複合型造粒機内で流動
している乳糖、澱粉等通常用いられる種粉にスプレーし
て一次造粒を行う（第１工程）。
【００１０】ここで得られる一次造粒物の組成は、種粉
を１０％以上含んでいる。そこで、再度複合型造粒機で
処理できるよう、これを取りだし、整粒機にかけて、細
粒とする（第２工程）。
を１０％以上含んでいる。そこで、再度複合型造粒機で
処理できるよう、これを取りだし、整粒機にかけて、細
粒とする（第２工程）。
【００１１】第２工程で整粒された粉末を、再度複合型
造粒機に投入し、流動させながら、残りのホエー精製液
を噴霧して造粒を完結させる（第３工程）。以上の工程
を完了した後は、第１工程において用いる一般の種粉、
即ち、乳糖、澱粉等は使用せず、前回の製品を種粉とし
て使用する。このとき、製品を必要に応じて細かく砕い
て細粉として種粉とする。かくすることによって、製品
中のＡＣＥＩペプチド含量が高い製品を得ることが出来
る。
造粒機に投入し、流動させながら、残りのホエー精製液
を噴霧して造粒を完結させる（第３工程）。以上の工程
を完了した後は、第１工程において用いる一般の種粉、
即ち、乳糖、澱粉等は使用せず、前回の製品を種粉とし
て使用する。このとき、製品を必要に応じて細かく砕い
て細粉として種粉とする。かくすることによって、製品
中のＡＣＥＩペプチド含量が高い製品を得ることが出来
る。
【００１２】即ち、本発明は、前回の製品を、必要によ
り微粉化した後、種粉として複合型造粒機に投入して流
動させながら、ホエー精製液を噴霧して一次造粒する第
１工程と、かくして得られた一次造粒物を整粒機を用い
て整粒する第２工程と、かくして整粒された粉末を再度
複合型造粒機に戻し、流動させながら、該ホエー精製液
を噴霧する第３工程とからなる、乳酸発酵液から調製し
たＡＣＥＩペプチドを含有する、吸湿性が低く、かさ密
度が高くて重質であり、又、粒度分布が狭くて流動性に
優れた造粒物を製造する方法である。
り微粉化した後、種粉として複合型造粒機に投入して流
動させながら、ホエー精製液を噴霧して一次造粒する第
１工程と、かくして得られた一次造粒物を整粒機を用い
て整粒する第２工程と、かくして整粒された粉末を再度
複合型造粒機に戻し、流動させながら、該ホエー精製液
を噴霧する第３工程とからなる、乳酸発酵液から調製し
たＡＣＥＩペプチドを含有する、吸湿性が低く、かさ密
度が高くて重質であり、又、粒度分布が狭くて流動性に
優れた造粒物を製造する方法である。
【００１３】又、本発明は、実質的に乳酸発酵液成分以
外の第3成分を含有せず、ＡＣＥＩペプチドを多く含有
し、吸湿性が低く、かさ密度が高くて重質であり、又、
粒度分布が狭くて流動性に優れた造粒物である。
外の第3成分を含有せず、ＡＣＥＩペプチドを多く含有
し、吸湿性が低く、かさ密度が高くて重質であり、又、
粒度分布が狭くて流動性に優れた造粒物である。
【００１４】更に本発明は、上に得られた造粒物を原料
とする実質的に乳酸発酵液成分以外の種粉を含有しない
ＡＣＥＩペプチドの錠剤である。本発明によって得られ
る造粒物は、粒度分布が狭く、吸湿性が低く、且つ重質
であり又、流動性にも優れているので、通常の錠剤成型
用の打錠機による打錠適性が極めて高い。以下本発明を
更に詳細に説明する。
とする実質的に乳酸発酵液成分以外の種粉を含有しない
ＡＣＥＩペプチドの錠剤である。本発明によって得られ
る造粒物は、粒度分布が狭く、吸湿性が低く、且つ重質
であり又、流動性にも優れているので、通常の錠剤成型
用の打錠機による打錠適性が極めて高い。以下本発明を
更に詳細に説明する。
【００１５】本発明においてその出発物質として用いら
れるＡＣＥＩペプチドが多く溶解している液体ホエー画
分は、日本特許第２７８２１４２号、２７８２１５３号
等に記載された方法によって、乳酸発酵乳を固液分離、
次いで各種の精製処理を行って調製される（ホエー精製
液）。かくして得られるホエー精製液は、アンジオテン
シン変換酵素阻害成分として、ＩＰＰ及び又はＶＰＰを
主とし、更にはＩＰＰ及び／又はＶＰＰを基本骨格とす
る１０残基程度までのオリゴペプチドを含んでいる。用
いられるホエー精製液としては、上記液体ホエー画分を
必要により濃縮した後、電気透析して、乳酸その他のイ
オンを除去したものが有利に用いられる。
れるＡＣＥＩペプチドが多く溶解している液体ホエー画
分は、日本特許第２７８２１４２号、２７８２１５３号
等に記載された方法によって、乳酸発酵乳を固液分離、
次いで各種の精製処理を行って調製される（ホエー精製
液）。かくして得られるホエー精製液は、アンジオテン
シン変換酵素阻害成分として、ＩＰＰ及び又はＶＰＰを
主とし、更にはＩＰＰ及び／又はＶＰＰを基本骨格とす
る１０残基程度までのオリゴペプチドを含んでいる。用
いられるホエー精製液としては、上記液体ホエー画分を
必要により濃縮した後、電気透析して、乳酸その他のイ
オンを除去したものが有利に用いられる。
【００１６】本発明の造粒物を製造するに当たっては、
組成としては吸湿性が高い成分を多く含んでいるので、
通常の複合型造粒機が有利に用いられる。初めての生産
に当たっては、該複合型造粒機内に、乳糖、澱粉等の一
般に用いられる種粉を流動させながら、ホエー精製液を
スプレーして一次造粒を行う（第１工程）。
組成としては吸湿性が高い成分を多く含んでいるので、
通常の複合型造粒機が有利に用いられる。初めての生産
に当たっては、該複合型造粒機内に、乳糖、澱粉等の一
般に用いられる種粉を流動させながら、ホエー精製液を
スプレーして一次造粒を行う（第１工程）。
【００１７】一方、複合型造粒機以外の造粒機、例え
ば、スプレー造粒運転方法によるスプレードライ機、ス
プレードライ機にかけた後流動層造粒機にかけて造粒を
完結させる２種類の装置の併用によって造粒を行ったと
きには、形状が不安定で、微粉末を多く含む。この結
果、得られた造粒物は吸湿性が高く、短時間の大気への
暴露により流動性が悪化する。従って、得られた造粒物
を更に錠剤化するに当たっても、打錠機内を減圧にする
必要があったり、それでも打錠機の杵が作動しなくなる
こと、更に、流動性の悪い原料粉末の場合、臼に一定量
の原料粉末が供給されず、打錠圧がバラツキ、得られる
製品の錠剤の硬度、重量も一定でないという欠点があ
る。又、噴霧乾燥式流動層造粒装置により造粒を行った
ときは、得られる造粒物の粒径分布は比較的小さいが、
吸湿率が高く、又、目的物質であるＡＣＥＩペプチドの
回収率が大幅に低下するという欠点がある。
ば、スプレー造粒運転方法によるスプレードライ機、ス
プレードライ機にかけた後流動層造粒機にかけて造粒を
完結させる２種類の装置の併用によって造粒を行ったと
きには、形状が不安定で、微粉末を多く含む。この結
果、得られた造粒物は吸湿性が高く、短時間の大気への
暴露により流動性が悪化する。従って、得られた造粒物
を更に錠剤化するに当たっても、打錠機内を減圧にする
必要があったり、それでも打錠機の杵が作動しなくなる
こと、更に、流動性の悪い原料粉末の場合、臼に一定量
の原料粉末が供給されず、打錠圧がバラツキ、得られる
製品の錠剤の硬度、重量も一定でないという欠点があ
る。又、噴霧乾燥式流動層造粒装置により造粒を行った
ときは、得られる造粒物の粒径分布は比較的小さいが、
吸湿率が高く、又、目的物質であるＡＣＥＩペプチドの
回収率が大幅に低下するという欠点がある。
【００１８】本発明における第１工程においては、種粉
とホエー精製液がくっつき合って不揃いな塊ができる。
この状態では、粒径約２００μm以下の細粉はほぼ無く
なっている（約５％程度以下）。ここで得られた半造粒
物を、いったん取りだし、整粒機にかけて細粒して細粉
化、粒揃えを行う（第２工程）。
とホエー精製液がくっつき合って不揃いな塊ができる。
この状態では、粒径約２００μm以下の細粉はほぼ無く
なっている（約５％程度以下）。ここで得られた半造粒
物を、いったん取りだし、整粒機にかけて細粒して細粉
化、粒揃えを行う（第２工程）。
【００１９】第２工程で整粒された粉末を、再度複合型
造粒機に投入し、流動させながら、残りのホエー精製液
を噴霧して造粒を完結させる（第３工程）。以上の工程
を完了した後は、第１工程において用いる一般の種粉、
即ち、乳糖、澱粉等は使用せず、前回の製品を、必要に
応じて適当な大きさに細粉化した後、第一工程の種粉と
して使用する。本発明の方法によるときは、 ＡＣＥＩ
ペプチドの回収率も高く、又、造粒助剤としての第３成
分を必要としないので、製品中のＡＣＥＩペプチド含量
が高い製品を得ることが出来る。
造粒機に投入し、流動させながら、残りのホエー精製液
を噴霧して造粒を完結させる（第３工程）。以上の工程
を完了した後は、第１工程において用いる一般の種粉、
即ち、乳糖、澱粉等は使用せず、前回の製品を、必要に
応じて適当な大きさに細粉化した後、第一工程の種粉と
して使用する。本発明の方法によるときは、 ＡＣＥＩ
ペプチドの回収率も高く、又、造粒助剤としての第３成
分を必要としないので、製品中のＡＣＥＩペプチド含量
が高い製品を得ることが出来る。
【００２０】本発明によって得られる造粒物は、他の方
法によって得られるものに比べて、その粒度分布が極め
て狭い。通常、造粒物の７０％以上が、粒径０.１〜２.
０mmのものが得られ、造粒物の７０％以上が粒径０.２
〜１ｍｍである造粒物を得ることも可能である。さらに
は、造粒物の８０％以上が粒径０.１〜２.０ｍｍである
造粒物を得ることも可能である。このことは、流動性に
おいても非常に優れていることであり、後の工程におけ
る打錠においても有利となる。そして、得られた造粒物
のかさ密度が０.６〜０.８g/mlと極めて高く、又、他の
方法によって製造した造粒物に比べて吸湿性も極めて低
い。
法によって得られるものに比べて、その粒度分布が極め
て狭い。通常、造粒物の７０％以上が、粒径０.１〜２.
０mmのものが得られ、造粒物の７０％以上が粒径０.２
〜１ｍｍである造粒物を得ることも可能である。さらに
は、造粒物の８０％以上が粒径０.１〜２.０ｍｍである
造粒物を得ることも可能である。このことは、流動性に
おいても非常に優れていることであり、後の工程におけ
る打錠においても有利となる。そして、得られた造粒物
のかさ密度が０.６〜０.８g/mlと極めて高く、又、他の
方法によって製造した造粒物に比べて吸湿性も極めて低
い。
【００２１】本発明によって得られる ＡＣＥＩペプチ
ドを高濃度に含有する造粒物は、 ＡＣＥ阻害剤とし
て、そのまま或いは、更に目的に応じて、適宜錠剤等の
固形、或いは液状に加工して医薬用乃至食品用に、経口
摂取可能な降圧剤として用いることが出来る。
ドを高濃度に含有する造粒物は、 ＡＣＥ阻害剤とし
て、そのまま或いは、更に目的に応じて、適宜錠剤等の
固形、或いは液状に加工して医薬用乃至食品用に、経口
摂取可能な降圧剤として用いることが出来る。
【００２２】次いで、本発明によって得られる ＡＣＥ
Ｉペプチドを高濃度に含有する造粒物を原料として錠剤
を調製するときは、極めて高品質の錠剤が製造できる。
打錠に当たっては、通常の打錠機が用いられ、０.５〜
１％程度の乳化剤を打錠直前に混合して使用する。本発
明の ＡＣＥＩペプチドを高濃度に含有する造粒物は粒
径分布が小さいため粉の流動性が高く、吸湿率が低いの
で、打錠圧のばらつきが少なく、杵や臼に原料がこびり
ついて運転に支障をきたすこともない。得られる錠剤に
ついても、その硬度、１錠当たりの重量、大きさ、剤形
も安定しており、錠剤の表面は、不必要な輝きが無く
又、適度なキメを有し経口服用しても舌触りが好ましい
錠剤が得られるのも本発明の特徴である。
Ｉペプチドを高濃度に含有する造粒物を原料として錠剤
を調製するときは、極めて高品質の錠剤が製造できる。
打錠に当たっては、通常の打錠機が用いられ、０.５〜
１％程度の乳化剤を打錠直前に混合して使用する。本発
明の ＡＣＥＩペプチドを高濃度に含有する造粒物は粒
径分布が小さいため粉の流動性が高く、吸湿率が低いの
で、打錠圧のばらつきが少なく、杵や臼に原料がこびり
ついて運転に支障をきたすこともない。得られる錠剤に
ついても、その硬度、１錠当たりの重量、大きさ、剤形
も安定しており、錠剤の表面は、不必要な輝きが無く
又、適度なキメを有し経口服用しても舌触りが好ましい
錠剤が得られるのも本発明の特徴である。
【００２３】
【実施例】実施例１ 日本特許第２７８２１５３号に記載された方法に準じ
て、乳酸発酵乳１５００ｋｇを調製、これを固液分離し
て得た上澄液650ｋｇを、日阪製作所製、ロングプレー
ト式ワンパス濃縮装置にて減圧下に92kgまで濃縮し、そ
の３ｋｇ宛を電気透析装置として株式会社トクヤマ製、
TS−２―１０型を用いて、電気透析処理を６２０分間行
う工程を繰り返して、ホエー精製液５０kgを得た。この
精製液中には、 ＶＰＰが３７．９mｇ， ＩＰＰが２
５．３ｍｇ含まれていた。尚、本乳酸発酵液中のＡＣＥ
Ｉペプチドの一部は、ＶＰＰ，ＩＰＰに分解され、その
主たる活性値は、ＶＰＰ，ＩＰＰが占める。又、ＩＰＰ
の重量当たりのＡＣＥＩ阻害活性はＶＰＰの１.７倍で
あるので、以下の式により求めたＡＣＥＩペプチド活性
値を、以後全ＡＣＥＩペプチド量として表す。 ＡＣＥＩペプチド換算量（ ＶＰＰ換算ｍｇ/１００ｇ
）＝ ＩＰＰ量（ｍｇ/１００ｇ）×１.７＋ＶＰＰ量
（ｍｇ/１００ｇ） ここに得たホエー精製液のpHは３.０、乳酸酸度０.９４
％、ＡＣＥ阻害活性０．９７Ｕ/ｇ、 ＡＣＥＩペプチド
含有量８０.９mg/１００g（２.６４mg/g固体）であっ
た。
て、乳酸発酵乳１５００ｋｇを調製、これを固液分離し
て得た上澄液650ｋｇを、日阪製作所製、ロングプレー
ト式ワンパス濃縮装置にて減圧下に92kgまで濃縮し、そ
の３ｋｇ宛を電気透析装置として株式会社トクヤマ製、
TS−２―１０型を用いて、電気透析処理を６２０分間行
う工程を繰り返して、ホエー精製液５０kgを得た。この
精製液中には、 ＶＰＰが３７．９mｇ， ＩＰＰが２
５．３ｍｇ含まれていた。尚、本乳酸発酵液中のＡＣＥ
Ｉペプチドの一部は、ＶＰＰ，ＩＰＰに分解され、その
主たる活性値は、ＶＰＰ，ＩＰＰが占める。又、ＩＰＰ
の重量当たりのＡＣＥＩ阻害活性はＶＰＰの１.７倍で
あるので、以下の式により求めたＡＣＥＩペプチド活性
値を、以後全ＡＣＥＩペプチド量として表す。 ＡＣＥＩペプチド換算量（ ＶＰＰ換算ｍｇ/１００ｇ
）＝ ＩＰＰ量（ｍｇ/１００ｇ）×１.７＋ＶＰＰ量
（ｍｇ/１００ｇ） ここに得たホエー精製液のpHは３.０、乳酸酸度０.９４
％、ＡＣＥ阻害活性０．９７Ｕ/ｇ、 ＡＣＥＩペプチド
含有量８０.９mg/１００g（２.６４mg/g固体）であっ
た。
【００２４】乳糖３００g（DMV２００メッシュ）を複合
型造粒機（株式会社パウレック製、MPー０１型）に投
入、流動させながら、上に得たホエー精製液２１７７g
（固形分２７.５％）を３時間かけて、２流体ノズルよ
り噴霧した。尚、給気温度８０℃、排気温度５０〜５５
℃、アトマイズエア量３０L／秒、ロータ回転数３００r
pmにて運転を行って、一次造粒物試作品９４０gを得
た。
型造粒機（株式会社パウレック製、MPー０１型）に投
入、流動させながら、上に得たホエー精製液２１７７g
（固形分２７.５％）を３時間かけて、２流体ノズルよ
り噴霧した。尚、給気温度８０℃、排気温度５０〜５５
℃、アトマイズエア量３０L／秒、ロータ回転数３００r
pmにて運転を行って、一次造粒物試作品９４０gを得
た。
【００２５】上に得た一次造粒物試作品を、米国クワド
ロ、インク製整粒機１９７型「クワドロコーミル１９
７」（Ｋｕａｄｒｏ，ＩＮＣ．、ＣＯＭＩＬ）を用い
て、間口０.８mmにて１６メッシュ以上の粒子が残らな
いよう細粒化した。得られた粉末の内、３００gを種粉
として、上記複合型造粒機に投入、流動させながら、ホ
エー精製液１０００g（固形分２７.５％）を２時間かけ
て噴霧して、二次造粒物４６０ｇを得た。運転条件は一
次造粒物の場合と同じ。この造粒物は、ＡＣＥＩペプチ
ド含有量２００ｍｇ／１００ｇ、水分９．４％であり、
かさ密度０．７ｇ／ｍｌであった。
ロ、インク製整粒機１９７型「クワドロコーミル１９
７」（Ｋｕａｄｒｏ，ＩＮＣ．、ＣＯＭＩＬ）を用い
て、間口０.８mmにて１６メッシュ以上の粒子が残らな
いよう細粒化した。得られた粉末の内、３００gを種粉
として、上記複合型造粒機に投入、流動させながら、ホ
エー精製液１０００g（固形分２７.５％）を２時間かけ
て噴霧して、二次造粒物４６０ｇを得た。運転条件は一
次造粒物の場合と同じ。この造粒物は、ＡＣＥＩペプチ
ド含有量２００ｍｇ／１００ｇ、水分９．４％であり、
かさ密度０．７ｇ／ｍｌであった。
【００２６】実施例２ 実施例1に準じて製造した二次造粒物４kgを、同様に
「クワドロコーミル１９７」整粒機にかけて整粒した。
本整粒により、１６メッシュ以上の粒子は確認されされ
なくなった。この二次造粒物を整粒した粒子を種粉に用
いて複合型造粒のための細粒化粉末とする。
「クワドロコーミル１９７」整粒機にかけて整粒した。
本整粒により、１６メッシュ以上の粒子は確認されされ
なくなった。この二次造粒物を整粒した粒子を種粉に用
いて複合型造粒のための細粒化粉末とする。
【００２７】細粒化粉末４kgを、複合型造粒機（株式会
社パウレック製、MPー２５型）に投入、流動させなが
ら、上に得たホエー精製液２１.６kg（固形分２６.５
％）を５時間かけて、２流体ノズルより噴霧した。尚、
給気温度８０℃、排気温度５０〜５５℃、アトマイズエ
ア量３５０リットル/秒、回転数２００rpmにて運転を行
って、本発明の造粒物（二次造粒物）９．１kgを得た。
社パウレック製、MPー２５型）に投入、流動させなが
ら、上に得たホエー精製液２１.６kg（固形分２６.５
％）を５時間かけて、２流体ノズルより噴霧した。尚、
給気温度８０℃、排気温度５０〜５５℃、アトマイズエ
ア量３５０リットル/秒、回転数２００rpmにて運転を行
って、本発明の造粒物（二次造粒物）９．１kgを得た。
【００２８】実施例３ 上に得た二次造粒物を同様にクワドロミル１９７型を用
いて、間口０．８ｍｍにて細粒化した。得られた粉末の
うち、４ｋｇを種粉として、上記複合型造粒機に投入、
流動させながらホエー精製液１７．６ｋｇを４時間かけ
て上記の条件で噴霧して、二次造粒物８．８ｋｇを得
た。得られた二次造粒物は、ＡＣＥＩペプチド含有量２
１５ｍｇ／１００ｇ、水分９．０％、かさ密度０．７ｇ
／ｍｌであり、粒度分布は以下の如くであった。 粒径：１０００μm以上 ７．４％ 粒径：１０００μm〜５５０μm ４９．６％ 粒径：２００μm〜５５０μm ４０．８％ 粒径：１５０μm〜２００μm １．８％ 粒径：７４μm〜１５０μm ０．３％ 粒径：７４μm以下 ０．１％
いて、間口０．８ｍｍにて細粒化した。得られた粉末の
うち、４ｋｇを種粉として、上記複合型造粒機に投入、
流動させながらホエー精製液１７．６ｋｇを４時間かけ
て上記の条件で噴霧して、二次造粒物８．８ｋｇを得
た。得られた二次造粒物は、ＡＣＥＩペプチド含有量２
１５ｍｇ／１００ｇ、水分９．０％、かさ密度０．７ｇ
／ｍｌであり、粒度分布は以下の如くであった。 粒径：１０００μm以上 ７．４％ 粒径：１０００μm〜５５０μm ４９．６％ 粒径：２００μm〜５５０μm ４０．８％ 粒径：１５０μm〜２００μm １．８％ 粒径：７４μm〜１５０μm ０．３％ 粒径：７４μm以下 ０．１％
【００２９】試験例１ 上のホエー精製液を用いて、スプレードライ、スプレー
ドライ後流動層造粒、噴霧乾燥式流動層造粒を各々行っ
て得た造粒物の諸性質は下記の通りであった。結果を表
１に示す。
ドライ後流動層造粒、噴霧乾燥式流動層造粒を各々行っ
て得た造粒物の諸性質は下記の通りであった。結果を表
１に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】注：吸水率は、各造粒物を２５℃において
湿度６５％の環境下に６時間保ったときの前後に水分量
を測定した。 ＡＣＥ阻害活性量 ： ＡＣＥを５０％阻害する力価を１
単位とする。
湿度６５％の環境下に６時間保ったときの前後に水分量
を測定した。 ＡＣＥ阻害活性量 ： ＡＣＥを５０％阻害する力価を１
単位とする。
【００３２】実施例４ 実施例３で得た二次造粒物１kgを用い、株式会社菊水製
作所製打錠機ＣＬＥＣー２１K型機（Ф２０、Ｒ面１本
立）を用い、２０℃、除湿環境下、乳化剤としてショ糖
脂肪酸エステル「F２０ーW」（第一製薬工業製）を０.
５％初頭に添加、混合、打錠圧４トン、回転数１０ｒｐ
ｍにて１錠当たり２．５gの丸型錠剤を製造した。その
結果、杵や臼に造粒物が付着することもなく、得られた
錠剤のバラツキも殆どなく、噛み砕いて服用するのに最
適な硬さの錠剤４００錠を得た。得られた錠剤は、以下
の通りであった。 重量 ２.５g/錠 厚み ６.８７mm 硬度 １５.８kg 結合性 良好 滑沢性 良好
作所製打錠機ＣＬＥＣー２１K型機（Ф２０、Ｒ面１本
立）を用い、２０℃、除湿環境下、乳化剤としてショ糖
脂肪酸エステル「F２０ーW」（第一製薬工業製）を０.
５％初頭に添加、混合、打錠圧４トン、回転数１０ｒｐ
ｍにて１錠当たり２．５gの丸型錠剤を製造した。その
結果、杵や臼に造粒物が付着することもなく、得られた
錠剤のバラツキも殆どなく、噛み砕いて服用するのに最
適な硬さの錠剤４００錠を得た。得られた錠剤は、以下
の通りであった。 重量 ２.５g/錠 厚み ６.８７mm 硬度 １５.８kg 結合性 良好 滑沢性 良好
【００３３】
【発明の効果】本発明の方法によるときは、ＡＣＥ阻害
ペプチドの回収率も高く、又、造粒助剤としての第３成
分を必要としないので、製品中のＡＣＥＩペプチド含量
が高い造粒物製品を得ることが出来る。そして、得られ
た造粒物のかさ密度は極めて高い。又、他の方法によっ
て製造した造粒物に比べて吸湿性が極めて低く、更に
は、造粒物の粒径分布が小さいため流動性においても非
常に優れている。更には、かくして得られた造粒物を用
いて錠剤を製造するに当たっても、本造粒物の粒径分布
が小さいため粉の流動性が高く、吸湿率が低いので、打
錠圧のばらつきが少なく、杵や臼に原料がこびりついて
運転に支障をきたすこともない。得られる錠剤について
も、その硬度、１錠当たりの重量、大きさ、剤形も安定
しており、錠剤の表面に不必要な輝きが無いという極め
て有利な効果を有する。
ペプチドの回収率も高く、又、造粒助剤としての第３成
分を必要としないので、製品中のＡＣＥＩペプチド含量
が高い造粒物製品を得ることが出来る。そして、得られ
た造粒物のかさ密度は極めて高い。又、他の方法によっ
て製造した造粒物に比べて吸湿性が極めて低く、更に
は、造粒物の粒径分布が小さいため流動性においても非
常に優れている。更には、かくして得られた造粒物を用
いて錠剤を製造するに当たっても、本造粒物の粒径分布
が小さいため粉の流動性が高く、吸湿率が低いので、打
錠圧のばらつきが少なく、杵や臼に原料がこびりついて
運転に支障をきたすこともない。得られる錠剤について
も、その硬度、１錠当たりの重量、大きさ、剤形も安定
しており、錠剤の表面に不必要な輝きが無いという極め
て有利な効果を有する。
【図１】 図１は、本発明によって得られる造粒物の顕
微鏡写真である。（５０倍）
微鏡写真である。（５０倍）
【図２】 図２は、スプレードライにより得られる粉末
の顕微鏡写真である。（５０倍）
の顕微鏡写真である。（５０倍）
【図３】 図３は、スプレードライした後流動層造粒に
より得られる造粒物の顕微鏡写真である。（５０倍）
より得られる造粒物の顕微鏡写真である。（５０倍）
【図４】 図４は、噴霧乾燥式流動層造粒により得られ
る造粒物の顕微鏡写真である。（５０倍）
る造粒物の顕微鏡写真である。（５０倍）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA32 AA37 DD67A EE41A GG12 GG14 4C084 AA03 BA44 DC40 MA05 MA35 MA52 NA03 ZA422
Claims (8)
- 【請求項１】 粒度分布が狭く、吸湿性が低く、且つ重
質であり又、流動性にも優れた、乳酸発酵液から分離し
て得た乳精から複合型造粒機を用いて造粒したアンジオ
テンシン阻害ペプチド含有造粒物。 - 【請求項２】 該造粒物の７０％以上が、粒径０．１〜
２．０mmであり、且つかさ密度が０.６〜０.８g/mlであ
る請求項１記載の造粒物。 - 【請求項３】 該造粒物の８０％以上が、粒径０．２〜
１．０mmであり、且つかさ密度が０．６〜０．８g/mlで
ある請求項１記載の造粒物。 - 【請求項４】 前回の製品を、必要により微粉化した
後、種粉として複合型造粒機に投入して流動させなが
ら、乳酸発酵液を固液分離して得たホエー画分を精製処
理して得た精製ホエー液を噴霧して一次造粒する第１工
程と、かくして得られた一次造粒物を整粒機を用いて整
粒する第２工程と、かくして整粒された粉末を再度複合
型造粒機に戻し、これを種粉として流動させながら、該
精製ホエー液を噴霧して造粒を完結させる第３工程とか
らなる粒度分布が狭く、吸湿性が低く、且つ重質であり
又、流動性にも優れたアンジオテンシン阻害ペプチド含
有造粒物の製造方法。 - 【請求項５】 該精製ホエー液が、乳酸発酵液を固液分
離して得たホエー画分を電気透析処理して濃縮、精製処
理して得たものである、請求項４記載のアンジオテンシ
ン阻害ペプチド含有造粒物の製造方法。 - 【請求項６】 造粒物の７０％以上が、粒径０．１〜
２．０mmであり、且つかさ密度が０．６〜０．８g/mlで
ある請求項４又は５記載の造粒物を製造する方法。 - 【請求項７】 造粒物の８０％以上が、粒径０．２〜
１．０mmであり、且つかさ密度が０．６〜０．８g/mlで
ある請求項４、５又は６記載の造粒物を製造する方法。 - 【請求項８】 粒度分布が狭く、吸湿性が低く、且つ重
質であり又、流動性にも優れた、乳酸発酵液を固液分離
し、精製処理して得たホエー画分から調製したアンジオ
テンシン阻害ペプチド含有造粒物を原料として製造した
経口摂取可能な抗高血圧用錠剤。
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|---|---|---|---|
| JP00413299A JP4290792B2 (ja) | 1999-01-11 | 1999-01-11 | 造粒物、その製法及びこれを用いた錠剤 |
| US09/231,449 US6428812B1 (en) | 1999-01-11 | 1999-01-14 | Process for producing granules containing angiotensin-converting enzyme inhibiting peptides |
| PCT/JP2000/000059 WO2000041677A1 (en) | 1999-01-11 | 2000-01-11 | Granules for oral administration, process for producing the same, and tablets produced from the granules |
| EP00900158A EP1140025B1 (en) | 1999-01-11 | 2000-01-11 | Granules for oral administration, process for producing the same, and tablets produced from the granules |
| NZ512719A NZ512719A (en) | 1999-01-11 | 2000-01-11 | Granules containing angiotensin-converting enzyme inhibiting peptides for oral administration, process for producing the same, and tablets produced from the granules |
| AT00900158T ATE255885T1 (de) | 1999-01-11 | 2000-01-11 | Granula zur oralen verabreichung, verfahren zu deren herstellung, sowie aus den granula hergestellte tabletten |
| DE60007072T DE60007072T2 (de) | 1999-01-11 | 2000-01-11 | Granula zur oralen verabreichung, verfahren zu deren herstellung, sowie aus den granula hergestellte tabletten |
| AU18921/00A AU768147B2 (en) | 1999-01-11 | 2000-01-11 | Granules for oral administration, process for producing the same, and tablets produced from the granules |
| IDW00200101479A ID29014A (id) | 1999-01-11 | 2000-01-11 | Butir-butir untuk pemberian oral, proses untuk memproduksi butir-butir untuk pemberian oral, dan tablet-tablet yang dihasilkan dari butir-butir |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00413299A JP4290792B2 (ja) | 1999-01-11 | 1999-01-11 | 造粒物、その製法及びこれを用いた錠剤 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP1140025B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE255885T1 (ja) |
| AU (1) | AU768147B2 (ja) |
| DE (1) | DE60007072T2 (ja) |
| ID (1) | ID29014A (ja) |
| NZ (1) | NZ512719A (ja) |
| WO (1) | WO2000041677A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007517000A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | デスモプレシンの固形製剤の製造方法 |
| JP2009519343A (ja) * | 2005-12-13 | 2009-05-14 | ハルクネスス プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド | エンテロスタチンの非吸湿性組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| DE102008004893A1 (de) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8500774A (nl) | 1985-03-18 | 1986-10-16 | Dagra Nv | Werkwijze ter bereiding van een vrij vloeiend, homogeen povidonjood wondpoeder. |
| JP2782142B2 (ja) | 1992-07-23 | 1998-07-30 | カルピス株式会社 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びその製造法 |
| JP3188649B2 (ja) * | 1997-05-09 | 2001-07-16 | 株式会社第一化成 | カプセル |
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- 2000-01-11 AT AT00900158T patent/ATE255885T1/de not_active IP Right Cessation
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- 2000-01-11 WO PCT/JP2000/000059 patent/WO2000041677A1/en active IP Right Grant
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- 2000-01-11 EP EP00900158A patent/EP1140025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 DE DE60007072T patent/DE60007072T2/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
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