KR20060111566A - 데스모프레신의 고형 제형의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학적으로 허용가능한 정제로 압착하기에 적합한 과립을 포함하는 경구적으로 유효한 펩티드를 제공하는 단계를 포함하는 경구적으로 유효한 펩티드, 바람직하기로는 데스모프레신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 고형 제형의 신규 제조 방법, 및 고형 제형, 바람직하기로는 상기 방법으로 수득가능한 정제에 관한 것이다.
데스모프레신, 경구용 고형 제형

Description

데스모프레신의 고형 제형의 제조방법{METHOD FOR PREPARING SOLID DOSAGE FORM OF DESMOPRESSIN}
본 발명은 경구적으로 유효한 펩티드, 바람직하기로는 데스모프레신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 고형 제형의 신규 제조 방법, 및 고형 제형, 바람직하기로는 상기 방법으로 수득가능한 정제에 관한 것이다.
데스모프레신은 dDAVP라고 알려진, 노나펩티드(nonapeptide)로서, 특히 비강 스프레이 및 정제 제형으로 판매되는 의약 제품 미니린®(Minrin)의 치료학적 활성 성분이다. 데스모프레신은 일차로 초기 야뇨증, 즉, 아이들이 이부자리에 오줌을 싸는 현상의 치료제로 사용되고 있지만, 야뇨능 및 요붕증(diabetes insipidus)의 치료제로도 승인받았다. 1987년 스웨덴에서 최초로 정제 제형이 시판되었다. 데스모프레신의 시판 정제 형태의 조성물은 지금까지 동일하게 유지되고 있다.
데스모프레신의 정제 형태는 미국 특허 5,047,398에서 처음으로 개시되었다. 이후 승인받은 시판 제품은 미국 특허 5,047,398에 개시된 만니톨, 탈크 및 셀룰로스 성분을 감자 전분으로 치환한 정제이다. 현재 정제의 성분은, 데스모프레신 아세테이트 및 감자 전분이외에 과립으로부터 압축된 균질성의 정제를 함께 형성하는 락토스, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 마그네슘 스테아레이트이다. 상기 조성은 특히 PCT 공개공보 WO 2003/094886A1의 28쪽에 기재되어 있다.
데스모프레신은 이황화 결합을 함유하고 있는 노나펩티드이므로, 그 안정성을 항상 고려하여야 한다. 약학적 제형에서의 데스모프레신의 안정성 문제점을 다룬 대표적인 문헌은 EP 1255557 Al, EP 752877 Al 및 EP 710122 Al이다.
데스모프레신을 함유하고 있는 과립은 대기 온도 및 습도에서의 연속적인 여러가지 체질 및 혼합 단계와 후속적인 건조(본원의 실시예 1과 비교)를 수반하는 습식 과립화 공정(wet granulation process)으로 제조되고 있다. 상기 공정의 목표중 한가지는, 데스모프레신이 최소 수준으로 사용될 수 있는 전단력(shearing force)을 유지하는 것이다. 상기 공정의 주된 문제점은 다소 시간이 많이 걸리고 노동 집약적이라는 것이다.
공개공보 WO 97/15297 A1(실시예 6 및 10)은 데스모프레신의 구강 전달 시스템 제조에 있어서 습식 과립화 방법을 개시하고 있다.
이전의 과립화 방법에서는 과립화 액체로서 물 및 에탄올 혼합물을 사용하기 때문에, 제조되는 정제는 불가피하게 용매 잔재물, 통상적으로 5-6 중량%의 물 및 1 중량%의 에탄올을 포함한다. 고형 제형을 완전히 건조하기 위한 조건이 산업적인 규모 측면에서 매우 고가이거나 또는 데스모프레신에 열 손상을 입힐 가능성이 있을 수 있기 때문에, 건조에 의한 잔재 용매의 완전한 제거는 실행하기 어렵다. 에탄올 첨가의 일차적인 목적은 (공비 혼합물을 통한) 건조 시간을 단축시키기 위함이다.
미국 특허 2003/0091637 Al는 약제 코어의 코팅제로서의 특이적인 공중합체의 사용을 개시하고 있다. 약학적으로 활성인 성분은 예컨대 펩티드 호르몬일 수 있다. 상기 코팅은 유동층 장치(fluidised bed apparatu)를 이용하여 수행될 수 있다.
전술한 WO 2003/094886 Al은 기존의 습식 과립화 공정을 이용한 데스모프레신 함유 정제의 제조를 개시하고 있다.
WO 2004/096181 A2(2004년 11월 11일 공개)는 과립화 액체로서 물/에탄올 1:3 혼합물을 이용한 데스모프레신의 습식 과립화 공정을 예시하고 있다. 상기 공정은 평균 입자 크기의 부형제의 의도적인 선별을 특징으로 한다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 경구적으로 유효한 펩티드, 바람직하기로는 데스모프레신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 고형 제형의 신규 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 펩티드와 1종 이상의 부형제, 담체, 희석제 또는 이의 혼합물을 유동층 과립화 장치에서 과립화하는 과립화 단계를 포함하며, 그 결과 제조되는 펩티드 함유 과립은 약학적으로 허용가능한 정제로 압착하기에 적합하다. 보다 상세하게는, 상기 공정은 혼합 및 전단 작용(shearing action)을 제공하기 위한 조건을 제공하는 단계를 포함한다. 상기 과립화 단계는 통상적으로 유동화 공기 흐름(fluidising air flow)을 조절하는 단계 및 공정 온도 및 시간을 조절(processing)하는 단계를 포함한다.
본원에서, 경구적으로 유효한 펩티드는 펩티드 결합으로 연결된 임의 기원의 3 내지 7(올리고펩티드) 또는 7개 이상의 (폴리펩티드) 아미노산을 포함하며, 프로테아제 저해제 부재 상태에서 경구 투여로 포유류에 원하는 치료학적 효과를 제공하는, 비접합성 약물(non-conjugated drug substance)에 관한 것이다. 경구적으로 유효한 펩티드의 예로는 데스모프레신, 옥트레오티드(octreotide) 및 루프롤리드(leuprolide)가 있다.
표준적인 문헌("Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets", vol.1, pages 297-298, Eds. H.A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1989)는 유동층 과립화의 조건이 예컨대 효소에 유해할 수 있음을 제시하고 있다. 보다 구체적으로는, 산업적인 규모 및 속도로 정제 압착에 이상적인 흐름 특성을 가지는 과립을 제공하기 위하여, 유동층 과립화 공정에서 순환성 공기 및 입자와 조합한 열 및 수분은 현저한 전단력 및 마모력을 형성한다. 이러한 흐름 특성은 상기 전단력 및 마모력을 받은 과립의 연질 표면 구조가 원인이다.
데스모프레신만큼 민감한 분자가 유동층 과립의 처리 조건을 견딜 수 있다는 놀라운 사실을 관찰하였다. 본 발명에 따른 방법의 가장 탁월한 장점은 기존의 습식 과립화 방법에 비해 처리 시간이 짧으며, 제조되는 과립의 압축에서의 흐름 특성이 우수하다는 것이다.
유동층 과립화 방법은 본래 기존 기술이며, "Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets", vol.3, pages 27-29, Eds. H.A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1990, 및 "Pharmaceutics - the science of dosage form design", pages 625-627; Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York 1998과 같은 여러가지 표준 문헌들에서 광범위하게 기재되어 있다. 일반적인 장치 설정 및 처리 조건의 적절한 선택은, 약학적 제형의 제조 분야의 당업자의 능력에 속한다. 유동층 과립화를 위해 고안된 장치의 판매 회사의 예로는, Aeromatic-Fielder AG, CH (Strea series) 및 Glatt GmbH, DE가 있다.
본 발명의 바람직한 예로, 상기 데스모프레신 함유 과립은 하기 단계를 포함하는 공정으로 제조된다.
i) 1종 이상의 부형제, 담체 또는 희석제 또는 이의 혼합물을 포함하는 또는 구성되는 분말을 제공하는 단계;
ii) 용매 및 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 결합제를 포함하는 과립화 액체를 제공하는 단계;
iii) 상기 과립화 액체를 바람직하기로는 분무에 의해 상기 혼합 및 전단 작용을 제공하도록 고안된 장치내에서 상기 분말과 접촉시키는 단계로서, 상기 유동화 공기 흐름 및 공정 온도와 시간은 동시적이며, 선택적으로 상기 접촉 이후에 종료되는 단계.
또한, 유동층 과립화 방법의 프로세싱 조건은, 일반적으로 상기 유동화가 상기 단계 iii) 과정중에 진행되는 동안에 건조를 제공한다. 따라서, 상기 접촉 이후의 연속 공정 조건은, 혼합 및 전단 작용 외에도 추가적인 건조를 제공한다. 예컨대, 유동층 과립화에서 분무 조작은 통상적으로 10 내지 60분의 시간 동안 일정 분무 속도로 수행된다. 추가적인 건조, 혼합 및/또는 전단 작용이 바람직한 경우, 선택적으로, 분무 이후에 10 내지 240분 동안 연속적인 공정 조건이 후속된다.
용매는 바람직하기로는 물이며, 이는 본 발명의 특히 이로운 측면이다. 단독 용매로서 물을 사용하는 것은 건조 시간을 단축시키지만, 필요한 품질의 과립을 제공하면서 폭발 위험성 및 유기 용매 노출을 감소시킨다는 점도 주목할만한 점이다. 또한, 과립화 공정은 구성 성분 제거에 의해 간단해진다.
유동화 공기 흐름은 분말과 유동층 과립화 장치내의 제조되는 과립을 유동화시키기에 충분한 공기 흐름을 의미한다. 필수 공기 흐름은 입자 크기 및 밀도를 포함한 여러가지 매개변수에 의존적이다. 비제한적인 예로, 공기 흐름은 10 내지 2500 m3/h, 바람직하기로는 20 내지 1500 m3/h의 범위내일 수 있다. 여러가지 운용 규모는 다소 상이한 유동층 공기 흐름을 내재적으로 필요로 할 것이다. 본 발명의 실시에 원래 필요한 장비는 상업적으로 이용가능하며 따라서 종래의 특성이므로, 미결의 운용 규모에서 최적의 흐름 선택은 당업자에게 비현실적인 일이 아니다.
상기 프로세싱 온도는 통상적으로 25 내지 80 ℃이며, 바람직하기로는 30 내지 60 ℃이다. 또한 35 내지 55 ℃, 40 내지 50 ℃를 생각할 수 있다.
프로세싱 시간은 10 내지 240분이 바람직하다. 실시에서, 공정중에 또한 건조되는 제조된 과립의 수분 함량이 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 분말의 수분 함량과 필연적으로 동일하게 될 때, 공정을 완료로 간주한다.
많은 경우들에서, 용어 부형제, 희석제 및 담체는 상호교환적으로 사용할 수 있으며, 이들은 하나 및 동일한 물질이거나 또는 유사한 상기 물질들의 혼합일 수 있다. 상기 용어의 적절한 사용 및 이해는 당업자에게 주지의 사실이다.
본 발명의 방법에서, 상기 부형제, 담체 또는 희석제는 셀룰로스, 전분 및 락토스로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본원에서, 용어 셀룰로스는, 단독 또는 혼합물로서, 순수한 셀룰로스(neat cellulose), 미세결정 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 뿐만 아니라, 약학 제형에서 사용될 수 있는 이의 다른 다변체를 포함한다.
본원에서, 용어 전분은, 단독 또는 혼합물로서, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 벼 전분 및 전술한 전분의 쉐어드(Sheared) 및/또는 산-가수분해된 다변체 뿐만 아니라, 그외 약학 제형에서 전형적인 전분 다변체를 포함한다. 옥수수 전분의 사용이 예상치도 않게 가장 안정한 정제(실시예 3 참조)를 제공하였으므로, 옥수수 전분이 가장 바람직한 전분이다.
락토스 종류는 바람직하기로는 락토스-α-모노하이드레이트(monohydrate)이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 고형 제형은 붕괴제, 결합제, 윤택제, 향미제, 보존제, 착색제 및 이의 모든 적합한 혼합물로부터 통상적으로 선택된 한가지 이상의 부가적인 첨가제를 선택적으로 포함한다. 본 발명의 실시에 고려될 수 있는 첨가제의 예는, "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 예로, 상기 데스모프레신 함유 과립은 바람직하기로는 윤택제를 이의 압착전에 상기 과립에 첨가하는 공정으로 정제로 압착한다.
상기 윤택제는 통상적으로 스테아르산, 스테아르산의 염 또는 에스테르, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 산화물, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크 및 이의 혼합으로부터 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 윤택제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 이의 혼합으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하기로는 마그네슘 스테아레이트이다. 윤택제의 함량은 통상적으로 고형 제형의 각 단위에 0.05 내지 1.0 중량%이고, 바람직하기로는 0.25 내지 0.50 중량%이다.
본 발명에 따른 방법의 실시에 바람직하기로는 결합제, 예컨대 PVP를 포함한다. 고체 제형의 각 단위에 통상적으로 1 내지 6 중량%의 결합제를 사용한다.
가장 바람직한 예에서, 상기 고체 제형에는 장 코팅제가 결핍되어있다. 장 코팅을 하지 않음으로써, 본 발명에 따른 각 고형 제형의 제조를 더욱 간단하게 한다.
최종적으로 제조된 고형 제형에는 바람직하기로는 pH 2 내지 6에서 완충력을 나타내는 물질이 결핍되어 있다.
본 발명의 방법은 가장 바람직하기로는 고형 제형의 단위당 10 내지 600 ㎍의 데스모프레신 아세테이트를 제공한다.
상기 고형 제형은 바람직하기로는 정제, 과립 분말, 로젠제, 카제트(cachet), 및 와이퍼 시트(wafer sheet)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고형 제형의 본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 경구 이용가능한 정제이다. 정제는 당업계에서 확립된 공정에 따라 과립의 압착으로 제조될 수 있다. 적합한 정제 압착 장치의 예로는, 미국의 엘리자베스-하타 인터내셔날(Elizabeth-Hata International)사의 희석식 프레스와 Couroty NV, BE가 있다. 약학적 정제 제조의 총괄적인 이해를 위해, 전술한 "Pharmaceutics - The science of disage form design", 647-668의 "Tabletting"(by N.A. Armstrong)을 참조한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 전술한 일반적으로 구체적인 예로 기재된 방법으로 수득가능한 고형 제형, 바람직하기로는 정제에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따라 제조한 과립으로부터 압착한 여러가지 정제의 안정성 증가 실험 결과이다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 예시한다. 하기 실시예들은 본 발명의 실시 방법을 제한하지 않는 것으로 간주된다.
실시예 1(종래 기술): 습식 과립화 방법을 통한 데스모프레신 아세테이트 함유성 정제의 제조
락토스(900 g, Pharmatose 150M; DMV, NL) 및 감자 전분(550 g, AmylSolVat ; Lyckeby Starkelse AB, SE)을 실온에서 15분간 플라네타리 믹서(planetary mixer)에서 혼합하고, 1 mm 체로 체질하였다. 물(75 ml)과 PVP(13.8 g, Kollidon® 25; BASF GmbH, DE)를 포함하는 과립화 액체를 준비하고, 데스모프레신 아세테이트(0.75 g; PolyPeptide Laboratories AB, SE) 및 에탄올(225 g)에 첨가하였다. 이후 상기 과립화 액체를 점차적으로 락토스/전분 혼합물에 20분간 혼합하면서 첨가하고, 이후 실온에서 10분간 더 혼합하였다. 체질(1.4 mm) 후, 약 20시간동안 40 ℃에서 건조하고, 다시 체질(1.4 mm)한 다음 수득되는 과립을 마그네슘 스테아레이트(11.3 g, 1.0 mm 체질; Peter Greven NV, NL)와 혼합하고, 단펀치 정제 압착기(single punch tablet compression machine (Fette Exacta 1))를 이용하여 정제 7500개로 압착하였다. 통상적인 사용을 목적으로 제조된 통상 정제는 데스모프레신 아세테이트 0.1 mg을 함유하며 백색의 3-4 mm 두께의 볼록한 타원형(6.8 x 9.6 mm)으로, 정제 무게는 192 mg이다. 스크래치나 가장가지에 흠이 없는 매끄러운 표면에 라미네이션(캡핑) 경향은 없다.
실시예 2: 유동층 과립화 방법을 통한 데스모프레신 아세테이트 함유성 정제의 제조
락토스(476.6 g, Granulac 140; Meggle AG, DE)와 감자 전분(294.6 g, M14; KMC, DK)를 유동층 과립화 장치(Strea 1; Aeromatic Fielder AG, DE)에 넣고, 45 ℃에서 25 m3/h의 상방향 유동화 공기 흐름 상태에서 2분간 혼합하였다. PVP(24 g, 포비돈; BASF, DE)과 데스모프레신 아세테이트(0.80 g; PolyPeptide Laboratories AB, SE)를 물(80 g)에 용해하여 과립화 액체를 제조하였다. 상기 과립화 액체를 10분간 일정한 속도로 락토스/전분 혼합물에 하향 분무하고, 후반에 45 ℃에서 25 m3/h의 상방향 유동화 공기 흐름 상태를 적용시켰다. 과립화 액체 모두를 첨가할때, 동일한 공기 흐름 및 온도를 20분간 더 유지시켰다. 수득되는 건조 과립을 체질(1.0 mm)하고 마그네슘 스테아레이트 분말(4 g, 1.0 mm 체질; Peter Greven NV, NL)과 일반적인 믹서기(AR400E; EWREKA GmbH, DE)로 2분간 혼합한 다음, 회전식 펀치(Φ 8mm) 압착기(Korsch XL 100; Korsch, DE)로 200 mg의 정제 4000개를 압착하였다. 5 kp(1 kp = 9.81 N) 경도의, 0.2 mg의 데스모프레신 아세테이트를 함유하고 있는 정제를 이러한 방식으로 제조하였다. 정제는 스크래치나 가장가지에 흠이 없는 매끄러운 표면에 캡핑이 없다.
실시예 3: 유동층 과립화로부터 과립에 의해 압착된 데스모프레신 아세테이트 정제의 안정성
실시예 2에 따라 정제를 제조하였고, 상기 정제는 여러가지 함량으로 PVP(총의 w/w%)를 함유하는 다양체이며, 감자 전분(KMC M14)을 옥수수 전분(흰옥수수 전분, C(star)PharmGel. 03302; Cerestar Benelux B.V.)이나 미세결정 셀룰로스(Avice® PH 102; FMC BioPolymer)로 대체하였다. 하기와 같이 5종의 종제 유형을 비교하여, 도 1에 나타낸다.
감자 1% PVP (감자 전분)
마이크로크리스트(microcryst) 1% PVP (Avice®)
옥수수 1% PVP (옥수수 전분)
마이크로크리스트 0% PVP (Avice®)
옥수수 0% PVP (옥수수 전분)
정제는 환경챔버(climate chamber)하에 상대습도 75%에서 40 ℃에서 보관하였다. 무손상 데스모프레신의 함량(출발 함량 100%, 0개월)을 시간에 따라 관찰하였고, 결과는 도 1에 나타내었다. 정제 20개에서 각 정제의 타입을 조사하였고, 평균 값을 나타내었다. 데스모프레신의 함량을 일반적인 액체 크로마토그래피 및 UV 스펙트로스코피(220 nm)에서 측정하였다. 전체적으로, 옥수수 전분은 유동층 과립화로부터 안정적인 데스모프레신 정제를 예상치 못하게 제공하였다.
모든 기재된 문헌들은 원용에 의해 본 발명의 일부로 포함된다.

Claims (18)

  1. 경구적으로 유효한 펩티드 및 1종 이상의 부형제, 담체, 희석제 또는 이의 혼합물을 유동층 과립화 장치에서 과립화하는 단계를 포함하며, 제조되는 상기 펩티드 함유 과립은 약학적으로 허용가능한 정제로의 압착에 적합한 것을 특징으로 하는, 경구적으로 유효한 펩티드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 고형 제형의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 경구적으로 유효한 펩티드는 데스모프레신인 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 단독 용매로서 물을 함유하는 과립화 액체를 이용하는 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 과립화 단계는 유동화 공기 흐름(fluidising air flow) 및 공정 시간과 온도를 조절하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 데스모프레신 함유 과립은
    i) 1종 이상의 부형제, 담체 또는 희석제 또는 이의 혼합물을 포함하는 분말 을 제공하는 단계;
    ii) 용매 및 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 선택적으로 결합제를 포함하는 과립화 액체를 제공하는 단계;
    iii) 혼합 및 전단 작용(shearing action)을 제공하기 위해 상기 유동화 공기 흐름 및 공정 온도와 시간이 동시적으로 조절되는 장치내에서, 상기 과립화 액체를 상기 분말과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 용매는 물인 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  7. 제 4항 내지 6항중 어느 한항에 있어서, 상기 유동화 공기 흐름은 10 내지 2500 m3/h, 바람직하기로는 20 내지 1500 m3/h인 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  8. 제 4항 내지 7항중 어느 한항에 있어서, 상기 공정 온도는 25 내지 80 ℃이며, 바람직하기로는 30 내지 60 ℃인 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  9. 제 4항 내지 8항중 어느 한항에 있어서, 상기 공정 시간은 10 내지 240분인 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  10. 제 1항 또는 5항 내지 9항중 어느 한항에 있어서, 상기 부형제, 담체 또는 희석제는 셀룰로스, 전분 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 전분은 옥수수 전분인 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  12. 제 1항 내지 11항중 어느 한항에 있어서, 상기 데스모프레신 함유 과립은, 정제로의 압착 이전에 바람직하기로는 윤택제를 상기 과립에 첨가하는 공정에 의해 정제로 압착되는 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 윤택제는 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  14. 제 5항 내지 13항중 어느 한항에 있어서, 결합제, 바람직하기로는 PVP가 존재하는 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  15. 제 1항 내지 14항중 어느 한항에 있어서, 상기 고형 제형에는 장 코팅제가 결핍된 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  16. 제 1항 내지 15항중 어느 한항에 있어서, 상기 고형 제형은 pH 2 내지 6에서 완충력을 나타내는 물질이 결핍된 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  17. 제 1항 내지 16항중 어느 한항에 있어서, 상기 고형 제형은 단위당 20 내지 600 ㎍의 데스모프레신 아세테이트를 함유하는 것을 특징으로 하는, 고형 제형의 제조방법.
  18. 제 1항 내지 17항중 어느 한항에 따른 방법으로 수득가능한 고형 제형, 바람직하기로는 정제.
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