RU2340351C1 - Композиция, содержащая десмопрессин - Google Patents
Композиция, содержащая десмопрессин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2340351C1 RU2340351C1 RU2007107368/15A RU2007107368A RU2340351C1 RU 2340351 C1 RU2340351 C1 RU 2340351C1 RU 2007107368/15 A RU2007107368/15 A RU 2007107368/15A RU 2007107368 A RU2007107368 A RU 2007107368A RU 2340351 C1 RU2340351 C1 RU 2340351C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- specified
- desmopressin
- content
- Prior art date
Links
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 title claims abstract description 56
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 12
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002081 peroxide group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- MLSVJHOYXJGGTR-IFHOVBQLSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2r)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s)-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,1 Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 MLSVJHOYXJGGTR-IFHOVBQLSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002024 Aerosil® 200 Pharma Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 BASF) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N desmopressin acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940028441 minirin Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин в качестве терапевтически активного ингредиента. Изобретение обеспечивает увеличение срока годности указанного активного ингредиента в указанной лекарственной форме. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин в качестве терапевтически активного ингредиента.
Предпосылки изобретения
Десмопрессин, также известный как dDAVP, является терапевтически активным ингредиентом (в виде соли ацетат) в фармацевтическом продукте Minirin®, который представлен на рынке в числе прочих в виде назального спрея и таблетированного препарата. Десмопрессин применяют главным образом для лечения первичного ночного энуреза, то есть ночного недержания мочи, у детей, но он также пригоден для лечения никтурии и несахарного диабета. Таблетированный препарат десмопрессина представлен на рынке с 1987 г., и для продажи санкционированы несколько различных таблетированных препаратов.
Таблетированный препарат десмопрессина предпочтительно производят прессованием подходящего гранулята, состоящего из требуемых компонентов в виде смеси агрегированных твердых частиц. Обычно такие частицы являются терапевтически активным ингредиентом, различными эксципиентами, разрыхляющими агентами, смазывающими и связующими веществами, возможно, например, вместе с корригентом, консервантом и/или красителем. Для исчерпывающего обзора фармацевтического производства таблеток смотрите «Tableting» (by N.A. Armstrong) в «Pharmaceutics - The science of dosage form design», pp.647-668; Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1988.
WO 85/02119 A1, WO 95/25534 A1, EP 1 500 390 A1, EP 1 530 967 A1 и ЕР 1 550 439 A1 раскрывают типичные таблетированные препараты десмопрессина, включая их производство.
Известный уровень техники определяет, что молекула десмопрессина, которая является нонапептидом с дисульфидным мостиком, легко подвергается разрушению. Поддержание стабильности десмопрессина per se при различных условиях, включая долговременное хранение на складе, остается текущей проблемой, исследуемой в течение многих лет. Таблетированные препараты десмопрессина, санкционированные для продажи, обычно имеют срок годности от 12 до 24 месяцев.
Наиболее простая таблетка десмопрессина состоит из ацетата десмопрессина в качестве активного ингредиента вместе с картофельным крахмалом и лактозой в качестве эксципиентов и подходящего количества связующего(их) и смазывающего вещества соответственно. Также она может содержать консервант и/или кукурузный крахмал вместо картофельного крахмала.
Задачей настоящего изобретения является предложение способа для увеличения стабильности десмопрессина в таблетированных препаратах при хранении.
Раскрытие сущности изобретения
В настоящее время обнаружено, что присутствие остаточного окисляющего агента связано со скоростью разрушения десмопрессина в ходе его хранения на складе. Другими словами, в качестве средства для увеличения сохраняемости десмопрессина в таблетированных препаратах был определен тщательный контроль и подавление уровня остаточного(ых) окисляющего(их) радикала(ов).
Точнее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем или их смесью, где указанная фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния и где содержание окисляющего агента составляет 15 частей на миллион от массы указанной фармацевтической композиции или менее.
Часть по массе относится к итоговой части массы конечной фармацевтической композиции.
Во многих случаях термины эксципиент, разбавитель и носитель можно применять взаимозаменяемо, и они даже могут относиться к одному и тому же веществу или к смеси таких похожих веществ. Правильное применение и понимание этих терминов не требует разъяснений и находится в пределах компетенции специалистов в области фармацевтических композиций.
В предпочтительном воплощении содержание окисляющего агента в указанной фармацевтической композиции составляет от 0,01 до менее 5 частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции. Более предпочтительно указанное содержание составляет от 0,01 до менее 3 частей на миллион. Еще более предпочтительно указанное содержание составляет от 0,01 до 1 или менее частей на миллион.
Указанный окисляющий агент может быть органическим или неорганическим пероксидом или смесью пероксидов. Обычно это перекись водорода, или его состав выражен в виде эквивалентов перекиси водорода в частях на миллион по массе.
Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит диоксид кремния в количестве от 0,1 до 1,0 и более предпочтительно от 0,2 до 0,5 процента по массе от указанной фармацевтической композиции. Выражение диоксид кремния относится к SiO2, диоксиду кремния, в любой из его форм, например Aerosil® (представленный на рынке Degussa, Germany) в виде коллоидного диоксида кремния. Общей ссылкой на диоксид кремния и его применение в фармацевтических композициях является «Handbook of Pharmaceutical Excipients»; Ed. A.H. Kibbe, 3.sup.rd. Ed., American Pharmaceutical Association, USA и Pharmaceutical Press UK, 2000, pp.143-145.
Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно состоит из прессованного гранулята. Гранулят, подходящий для прессования в таблетки, типично имеет средний размер гранулята по меньшей мере около 100 мкм. Отдельные гранулы размером более 2 мм обычно не используют на последующей стадии прессования.
Гранулят, подходящий для прессования, подходящим образом подготавливают смешиванием грануляционной жидкости растворителя, предпочтительно также содержащей связующее вещество, с компонентами в виде твердых частиц, посредством чего последние агрегируют с образованием более крупных частиц, то есть желаемого гранулята. Указанный растворитель предпочтительно выбирают из воды и смеси воды и спирта, предпочтительно этанола. Типично применяется смесь вода/этанол 1:3, хотя возможны многие другие комбинации.
Настоящая фармацевтическая композиция может быть приготовлена с применением стандартного оборудования. В качестве неограничивающего примера может быть приведено следующее оборудование для гранулирования: псевдоожиженные сплошные слои прямого подогрева, например, предлагаемый GEA/Collette NV, BE (UltimaPro™ серия), Huettlin Gmbh, DE (HDG серия), Diosna Dierks & Soehne Gmbh, DE (VAC серия), Fluid Air Inc., US (Magnaflo® серия) и Vector Corp., US (GMX серия); подвижный сплошной слой непрямого проведения, включая лопастные системы, ротационные системы и перемешивающие системы, например, предлагаемые Jaygo Inc., US (JRB и Novamix серии), Paul О. Abb Inc., US (Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow и Sigma-blade серии), Forberg A/S, No (Forberg II серии), Gemco Inc. US (D/3 Double Cone, V-Shape и Slant-Cone серии), LittlefordDay Inc., US (Double Arm, Day Nauta и Daymax series), Patterson-Kelly, Harsco Corp., US (P-K solids Processor® серии), вышеупомянутое Diosna (CCS и VAC серии), Romaco Zanchetta SpA, IT (Roto E, Roto D и Roto P серии) и L. В. Bohle Maschinen und Verfahren Gmbh, DE (Granumator GMA и Vagumator VMA серии). Вышеупомянутое оборудование обычно обеспечивает также сушку полученных гранул.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению возможно может содержать по меньшей мере одну вспомогательное вещество, выбранное из разрыхляющего агента, связующего вещества, смазывающего вещества, корригента, консерванта, красителя и их смеси. Где это признано подходящим, также могут быть включены другие вспомогательные вещества. Характерные примеры разрыхляющих агентов, связующих веществ (например, Kollidon® 25, BASF), корригентов, консервантов и красителей и их подходящих смесей, а также любого другого стандартного вспомогательного вещества, которое может рассматривать специалист в данной области, применяя настоящее изобретение, можно найти в «Handbook of Pharmaceutical Excipients»; Ed. A. H. Kibbe, 3.sup.rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000. В качестве примера, также приемлемого при осуществлении настоящего изобретения, типичное количество связующего вещества составляет порядка от 1 до 6 процентов по массе от фармацевтической композиции.
Указанное смазывающее вещество типично выбирают из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или эфиров стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей. Предпочтительно указанное смазывающее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия и их смесей. Наиболее предпочтительным вариантом является стеарат магния.
Для целей настоящего описания выражение «олигосахарид» относится к цепи с любой степенью разветвления из 3-10 моносахаридных звеньев, связанных гликозидными связями. Соответственно, для целей настоящего описания выражение «полисахарид» относится к цепи с любой степенью разветвления из по меньшей мере одиннадцати моносахаридных звеньев, связанных гликозидными связями. Синтетически модифицированные производные и аналоги природных сахаридов также могут быть использованы при реализации настоящего изобретения.
В особенно предпочтительном воплощении по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя является веществом, выбранным из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида. Наиболее предпочтительная фармацевтическая композиция содержит и дисахарид, и полисахарид. Массовое соотношение между указанными дисахаридом и полисахаридом типично составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.
Дисахарид предпочтительно является лактозой, такой как лактоза-α-моногидрат. В качестве типичной фармацевтически пригодной лактозы можно назвать Pharmatose®, такую как серия 150М, DCL 11, DCL 15, DCL 21 и DCL 40, представленные на рынке DMV (Нидерланды), и Tablettose®, такую как серия 70, 80 и 100, представленные на рынке Meggle AG (Германия).
Крахмал выбирают из кукурузного (маис), пшеничного и картофельного крахмала, где картофельный крахмал является предпочтительным. Заслуживает упоминания то, что значительно варьирующие уровни окисляющего агента, обычно перекиси водорода, являются поразительно преобладающими в случае промышленного картофельного крахмала. Поэтому с картофельным крахмалом связана наибольшая выраженность в отношении стабильности десмопрессина. Типичными примерами картофельного крахмала являются Pharma M20, Pharma M14 (предлагаемые КМС, Дания) и AmylSolVät (предлагаемый Lyckeby Stärkelse AB, Швеция). В одном воплощении используемый крахмал содержит окисляющий агент, обычно Н2O2, с содержанием, равным 40 или менее частей на миллион по массе, более предпочтительно от 0,03 до 8 или менее частей на миллион, еще более предпочтительно от 0,03 до 3 или менее частей на миллион.
Итоговое общее количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя обычно составляет от 5 до 98, предпочтительно от 50 до 98, процентов по массе от фармацевтической композиции, остальное до 100% составляет десмопрессин или его соль, возможно вместе с ранее упомянутыми вспомогательными веществами. Последние предпочтительно являются связующим и смазывающим веществами соответственно.
Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно является таблеткой, приемлемой для перорального введения. В качестве альтернативы таблетка может быть адаптирована для перорального введения, включая трансбуккальное и/или сублингвальное.
Примерами прессовального оборудования, подходящего для изготовления таблеток по настоящему изобретению, являются ротационные прессы, предлагаемые Elizabeth-Hata International, US (НТ серия), Courtoy NV, BE (R090F, R190FT, R290FT, R292F и R233 серии), Vector Corp., US (2000, 200 и Magna серии), Fette Gmbh, DE (Hightech, Medium, Special и WIP серии), Manesty, UK (Xpress, Diamond и Value серии) и Kilian &Co. Gmbh, DE (S, T, E, RX и KTS серии).
Композиция типично содержит десмопрессина ацетат в количестве от 20 до 600 мкг на единицу твердой лекарственной формы. В качестве примера типичная таблетка, содержащая 100 мкг десмопрессина ацетата, является белой, выпуклой и овальной (6,7×9,5 мм) с толщиной 3-4 мм и массой 200 мг. В качестве другого примера таблетка, содержащая 200 мкг десмопрессина ацетата, является белой, круглой (8 мм в диаметре) и выпуклой с толщиной 374 мм и массой 200 мг.
В предпочтительном воплощении каждая единица твердой лекарственной формы имеет прочность по меньшей мере 49 Н, обычно с 69 Н в качестве практического верхнего предела. Определение прочности таблеток выполняют измерением силы, требуемой для разрушения таблеток давлением с применением стандартного прибора для определения твердости таблетки.
Следующие примеры предложены, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение более детально. Это не должно быть истолковано как ограничение того, как может быть применено данное изобретение.
Пример
Пример 1: Изготовление таблеток десмопрессина ацетата с различным содержанием перекиси водорода (H2O2)
Лактозу (478 г, Pharmatose® 150M) и картофельный крахмал (308 г, Pharma M20) взвешивают отдельно, перемешивают и просеивают через сито с размером ячейки 1 мм, а затем перемешивают снова в условиях слабого сдвига. Изготавливают грануляционную жидкость, состоящую из воды (40,00 г) и этанола (120,00 г), к которой добавляют десмопрессина ацетат (0,80 г; предлагаемый PolyPeptide Laboratories AB, Швеция) и PVP (поливинилпирролидон, 7,36 г; Kollidon® 25; предлагаемый BASF Gmbh, Германия).
Затем медленно (более 1 минуты) добавляют грануляционную жидкость к смеси лактоза/крахмал, перемешивая в течение 10 минут. После просеивания (1,4 мм), размещения на поддонах из нержавеющей стали и просушивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды, а затем по меньшей мере в течение 4 часов при 45°С высушенный гранулят взвешивают и просеивают (1 мм). Затем к грануляту добавляют диоксид кремния (2,40 г, Aerosil® 200 W Pharma; 1,0 мм просеянный) при перемешивании со слабым сдвигом, затем стеарат магния (4,00 г, 1,0 мм просеянный; предлагаемый Peter Greven, Нидерланды).
Итоговый гранулят незамедлительно прессуют в таблетки с использованием оборудования Korsch XL 100 с гравитационным питателем, работающим при 40 об/мин. Пуансоны и матрицы имеют размер 8 мм и производят выпуклые таблетки без насечки. Каждая произведенная таблетка имеет массу около 200 мг, прочность около 50 Н и содержит H2O2 в количестве около 1,5 частей на миллион (содержание Н2O2 зависит от использованного картофельного крахмала).
Итого вышеуказанным способом аналогично изготовлено пять серий таблеток (каждая серия по 4000 таблеток) с конечным содержанием Н2О2 1,7, 4,9, 8,3, 15,6 и 38,7 частей на миллион соответственно. В случае добавления Н2O2 ее добавляют к указанной грануляционной жидкости последней в количествах 0,067, 0,133, 0,267 и 0,667 г (6%-ный водный раствор) соответственно. Объем воды уменьшают в такой же степени, так чтобы конечный объем воды и 6%-ной перекиси водорода составлял 40,00 г.
Полученные таблетки подвергают исследованию на стабильность и для этого помещают на хранение в закрытые сосуды в климатические камеры при трех различных условиях: 25°С при относительной влажности 60%; 40°С/влажность окружающей среды и 50°С/влажность окружающей среды. Состав таблетки и чистоту десмопрессина регистрируют во времени посредством детекции с помощью стандартной ультрафиолетовой (UV) спектроскопии при 220 нм и жидкостной хроматографии (LC; LiChrospher RP-18, 5 мкм, колонка 125×4 мм, подвижная фаза - 0,067 М фосфатный буфер с рН 7,0/ацетонитрил, поток 1,5 мл/мин, температура окружающей среды). При LC анализе используют изократический и градиентный методы. Начальное содержание десмопрессина принимают за 100% на 0 месяц, то есть при начале исследования на стабильность.
Содержание H2O2 с течением времени определяют с помощью системы пероксидаза/4-аминоантипирин-хромотроповая кислота, которая окрашивается в голубой цвет при окислении. Оптическую плотность измеряют при длине волны 600 нм. Смотри Meiattini, F. «Methods of Enzymatic Analysis», vol. 7, pp.566-571 (1985).
Результаты свидетельствуют о том, что содержание H2O2 около 16 частей на миллион или выше в таблетках на 0 месяц дает последующую неудовлетворительно высокую для хранения фармацевтического продукта степень разрушения десмопрессина.
Все перечисленные ссылки принимают во внимание в качестве неотъемлемой части настоящего заявления.
Исследование стабильности таблеток ацетата десмопрессина (0,2 мг) с коллоидным диоксидом кремния (Aerosil®) в качестве скользящего вещества и различным содержанием перекиси водорода
Краткое изложение
Для исследования влияния количества окисляющих агентов на разложение десмопрессина изготавливали таблетки ацетата десмопрессина (далее десмопрессин или dDAVP) (0,2 мг) с Aerosil® и различными количествами перекиси водорода (Н2О2 или Н2О2). Таблетки подвергали анализу на стабильность и анализировали в отношении содержания десмопрессина, примесей и перекиси водорода.
Исследование показывает, что десмопрессин разлагается перекисью водорода; таким образом, повышенное количество перекиси водорода вызывает пониженное количество десмопрессина и повышенное количество примесей, родственных десмопрессину. Скорость разложения увеличивается при более высоких температурах хранения.
Подходящий срок хранения исследуемых таблеток dDAVP/Aerosil®/H2O2 при 25°С составляет 24 месяца. Перед получением конечных данных при 25°С принято использовать данные из исследований стабильности в условиях ускоренного старения (40°С) для оценки свойств препарата (см. ICH Guidelines-Q1A(R2)). При 40°С результаты предпочтительно должны находиться в пределах срока хранения до 6 месяцев.
Экстраполяция данных при 40°С с 3 до 6 месяцев указывает на то, что≤15 частей на миллион перекиси водорода в таблетке в процессе изготовления является приемлемым уровнем с пределом срока хранения 4% от суммы примесей и 90% содержанием десмопрессина через 24 месяца при 25°С/60%ОВ (ОВ - относительная влажность, RH). Если предел сохраняемости содержания десмопрессина составляет 93%, приемлемый предел перекиси водорода в таблетке в процессе изготовления оценивают как 6-7 частей на миллион (ррт).
Введение и цель исследования
Изготавливали таблетки десмопрессина с 0,3% Aerosil® в качестве скользящего вещества. Эти таблетки изготавливали способом влажного гранулирования. Гранулирующий раствор PVP и десмопрессина в 75% этаноле/воде выливали в смесь лактозы и крахмала, сушили и протирали через сито с получением гранулята. Этот гранулят смешивали с Aerosil® и стеаратом магния и прессовали таблетки на ротационном таблеточном прессе. Подробности изготовления описаны в примере 1 выше.
Для оценки влияния окисляющих агентов, таких как перекись водорода, на скорость разложения десмопрессина к гранулирующему раствору добавляли различные количества перекиси водорода (0, 5, 10, 20 и 50 частей на миллион перекиси водорода в расчете на предполагаемую массу таблетки). Эти таблетки обозначены как таблетки dDAVP/Aerosil/H2O2.
Таблетками заполняли 30 мл флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с влагопоглотителем в крышке, по 100 таблеток в каждый флакон.
Исследование стабильности проводили при трех условиях: 25°С/60%ОВ, 40°С/ОВ окружающей среды и 50°С/ОВ окружающей среды.
Исследование стабильности
Образцы
Упаковки с различными партиями таблеток десмопрессина с 0,3% Aerosil® и различными количествами перекиси водорода хранили при различных условиях хранения (см. ниже).
Состав таблеток
Лактоза (Pharmatose 150 М) 60%
Картофельный крахмал (Pharma M 20) 37%
Поливидон 0,9%
Ацетат десмопрессина 200 мкг/таблетка
Перекись водорода (содержание см. ниже)
Aerosil 200 Pharma 0,3%
Стеарат магния 0,5%
Перекись водорода, 0-50 частей на миллион в расчете на предполагаемую массу таблетки добавляли к гранулирующей жидкости.
Анализ после изготовления показал, что некоторое количество перекиси водорода испарилось/разложилось во время процесса изготовления. Результат "1,7 частей на миллион перекиси водорода" в партии 06В06-01 можно объяснить содержанием перекиси водорода в используемых эксципиентах (см. табл.1).
Таблица 1. Анализ содержания перекиси водорода в таблетках при изготовлении
| Партия | Количество Н2O2, добавленное к гранулирующей жидкости (частей на миллион) | Содержание Н2O2 при изготовлении (частей на миллион)1) |
| 06В06-01 | 0 | 1,7 |
| О6ВО6-02 | 5 | 4,7 |
| 06В06-03 | 10 | 8,0 |
| 06В07-01 | 20 | 14,9 |
| 06В07-02 | 50 | 37,1 |
1) Изготовление гранулятов и таблеток и анализы всех партий осуществляли в течение 5 суток
Аналитические методы
Аналитические методы, используемые в данном исследовании, показаны в табл.2.
Таблица 2
| Параметр | Метод | Тип метода |
| Содержание десмопрессина | ANA-PD-0043.01 | ВЭЖХ |
| Содержание примесей | ANA-PD-0043.01 | ВЭЖХ |
| Содержание воды | QE-018-04 Add 3 | по Карлу Фишеру |
| Содержание перекиси водорода1) | QE-248-01 | Пероксидаза |
1) Анализы осуществляли в Швеции (Ferring AB, QC lab, Maimö)
Программы стабильности
Три различных условия хранения использовали в исследовании:
25°С/60%ОВ, 40°С/ОВ окружающей среды (amb) и 50°С/ОВ окружающей среды. Программа стабильности показана в табл. 3, 4 и 5.
Поскольку таблетки упаковывали в герметические контейнеры, влажность воздуха, наиболее вероятно, не окажет влияния на стабильность. Таким образом, только температура хранения будет оказывать влияние на стабильность.
Таблица 3. Условия хранения: 25°С/60%ОВ
| Параметр | Начало | 2 недели | 1 месяц | 3 месяца | 6 месяцев | 12 месяцев | 24 месяца |
| Содержание десмопрессина | X | Х | Х | Х | Х | Х | Х |
| Содержание примесей | Х | Х | Х | Х | Х | Х | Х |
| Содержание воды | Х | - | - | - | - | - | - |
| Содержание перекиси водорода | Х | Х | Х | Х | Х | Х | Х |
Таблица 4. Условия хранения: 40°С/ОВ окружающей среды
| Параметр | Начало | 2 недели | 1 месяц | 3 месяца | 6 месяцев |
| Содержание десмопрессина | Х | Х | Х | Х | Х |
| Содержание примесей | Х | Х | Х | Х | Х |
| Содержание воды | Х | - | - | - | - |
| Содержание перекиси водорода | Х | Х | Х | Х | Х |
Таблица 5. Условия хранения: 50°С/ОВ окружающей среды
| Параметр | Начало | 2 недели | 1 месяц | 3 месяца | 6 месяцев |
| Содержание десмопрессина | Х | Х | Х | Х | Х |
| Содержание примесей | Х | Х | Х | Х | Х |
| Содержание воды | Х | - | - | - | - |
| Содержание перекиси водорода | Х | Х | Х | Х | Х |
Результаты и обсуждение
Результаты приведены в табл.6-9.
Результаты показывают, что повышенное содержание перекиси водорода в таблетке при изготовлении (начальная концентрация H2O2 на фиг.1 и 2 и H2O2 начальная на фиг.3-6) приводит к повышенной скорости разложения десмопрессина в таблетках (см. фиг.1) и повышенному образованию примесей (см. фиг.2). При повышенной температуре хранения эти эффекты выше.
Подходящий срок хранения исследуемых таблеток dDAVP/Aerosil®/H2О2 при 25°С составляет 24 месяца с пределом количества примесей 4% и 7-10% уменьшением содержания десмопрессина. Перед получением конечных данных при 25°С принято использовать данные из исследований стабильности в условиях ускоренного старения (40°С) для оценки свойств препарата (см. ICH Guidelines-Q1A(R2)). При 40°С результаты предпочтительно должны находиться в пределах срока хранения до 6 месяцев.
Экстраполяция данных содержания десмопрессина при 40°С/ОВ окружающей среды (см. фиг.3) с 3 месяцев до 6 месяцев указывает на то, что ≤15 частей на миллион перекиси водорода в таблетке в процессе изготовления является приемлемым уровнем, если предел сохраняемости десмопрессина составляет 90%, и 6-7 частей на миллион перекиси водорода, если предел сохраняемости составляет 93%.
Экстраполяция данных суммы примесей при 40°С/ОВ окружающей среды (см. фиг.4) с 3 месяцев до 6 месяцев указывает на то, что приемлемый уровень перекиси водорода в таблетке при изготовлении составляет ≤15 частей на миллион, если предел суммы примесей составляет 4% (предполагается, что увеличение суммы примесей ниже между 12 и 24 неделями по сравнению с увеличением между 4 и 12 неделями).
На фиг.5 и 6 показано уменьшение содержания перекиси водорода во время хранения.
Таблица 6. Исходные результаты
| Партия | Н2O2 в таблетках (частей на миллион) | Содержание десмопрессина(мкг свободного основания/таблетка) | Сумма примесей (%) | Содержание воды (%) | |
| Добавленное | Определенное после изготовления | ||||
| 06В06-01 | 0 | 1,7 | 180 | 0,60 | 6,4 |
| 06В06-02 | 5 | 4,7 | 181 | 0,52 | 6,5 |
| 06В06-03 | 10 | 8,0 | 175 | 0,51 | 6,5 |
| 06В07-01 | 20 | 14,9 | 179 | 0,66 | 6,4 |
| 06В07-02 | 50 | 37,1 | 178 | 0,80 | 6,5 |
Таблица 7. Условия хранения: 25°С/60%ОВ
| Партия | Содержание | Сумма примесей (%) | H2O2 в таблетках (частей на | Уменьшение | |||||||||||||||
| десмопрессина(мкг свободного | миллион) | содержания H2O2 | |||||||||||||||||
| основания/таблетка) | (частей на миллион) | ||||||||||||||||||
| 0 н. | 2 н. | 4 н. | 12 | 24 | 0 н. | 2 н. | 4 н. | 12 | 24 | 0 н. | 2 н. | 4 н. | 16 | 24 | 2 | 4 | 16 | 24 | |
| н. | Н. | н. | н. | н. | н. | н. | н. | н. | н. | ||||||||||
| 06В06- | 180 | 181 | 179 | 180 | - | 0,60 | 0,61 | 0,78 | 0,43 | - | 1,7 | 1,9 | 1,2 | 0,8 | - | - | 0,5 | 0,9 | - |
| 01 | 0,2 | ||||||||||||||||||
| 06В06- | 181 | 181 | 178 | 176 | - | 0,52 | 0,74 | 0,78 | 0,91 | - | 4,7 | 4,8 | 3,8 | 2,4 | - | - | 0,9 | 2,3 | - |
| 02 | 0,1 | ||||||||||||||||||
| 06В06- | 175 | 177 | 178 | 173 | - | 0,51 | 0,83 | 0,92 | 1,33 | - | 8,0 | 7,6 | 6,6 | 5,1 | - | 0,4 | 1,4 | 2,9 | - |
| 03 | |||||||||||||||||||
| 06В07- | 179 | 179 | 178 | 174 | - | 0,66 | 1,66 | 1,22 | 1,82 | - | 14,9 | 13,9 | 13,1 | 9,4 | - | 1,0 | 1,8 | 5,5 | - |
| 01 | |||||||||||||||||||
| 06В07- | 178 | 178 | 177 | 170 | - | 0,80 | 1,70 | 2,20 | 3,13 | - | 37,1 | 36,3 | 34,4 | 26,9 | - | 0,8 | 2,7 | 10,2 | - |
| 02 | |||||||||||||||||||
Таблица 8. Условия хранения: 40°С/ОВ окружающей среды
| Партия | Содержание десмопрессина(мкг свободного основания/таблетка) | Сумма примесей (%) | Н2О2 в таблетках (частей на миллион) | Уменьшение содержания Н2О2 (частей на миллион) | |||||||||||||||
| 0 н. | 2 н. | 4 н. | 12 н. | 24 н. | 0 н. | 2 н. | 4 н. | 12 н. | 24 н. | 0 н. | 2 н. | 4 н. | 16 н. | 24 н. | 2 н. | 4 н. | 16 н. | 24 н. | |
| 06В06-01 | 180 | 181 | 176 | 176 | - | 0,60 | 0,56 | 0,62 | 0,77 | - | 1,7 | 1,6 | 1,4 | 0,7 | - | 0,1 | 0,3 | 1,0 | - |
| 06В06-02 | 181 | 179 | 180 | 176 | - | 0,52 | 0,96 | 1,11 | 1,18 | - | 4,7 | 3,8 | 2,6 | 1,3 | - | 0,9 | 2,1 | 3,4 | - |
| 06В06-03 | 175 | 178 | 177 | 172 | - | 0,51 | 1,23 | 1,82 | 1,89 | - | 8,0 | 6,1 | 4,6 | 2,1 | - | 1,9 | 3,4 | 5,9 | - |
| 06В07-01 | 179 | 177 | 175 | 170 | - | 0,66 | 1,81 | 2,32 | 3,20 | - | 14,9 | 12,0 | 9,0 | 3,3 | - | 2,9 | 5,9 | 11,6 | - |
| 06В07-02 | 178 | 175 | 173 | 164 | - | 0,80 | 3,28 | 4,16 | 5,77 | - | 37,1 | 30,2 | 25,5 | 12,0 | - | 6,9 | 11,6 | 25,1 | - |
Таблица 9. Условия хранения: 50°С/ОВ окружающей среды
| Партия | Содержание десмопрессина(мкг свободного основания/таблетка) | Сумма примесей (%) | H2O2 в таблетках (частей на миллион) | Уменьшение содержания Н2О2 (частей на миллион) | ||||||||||||||||
| 0 н. | 2 н. | 4 н. | 12 н. | 24 н. | 0 н. | 2 н. | 4 н. | 12 н. | 24 н. | 0 н. | 2 н. | 4 н. | 16 н. | 24 н. | 2 н. | 4 н. | 16 н. | 24 н. | ||
| 06В06-01 | 180 | 177 | 177 | 171 | - | 0,60 | 0,73 | 0,75 | 0,98 | - | 1,7 | 1,9 | 1,4 | 0,6 | - | -0,2 | 0,3 | 1,1 | - | |
| 06В06-02 | 181 | 179 | 176 | 171 | - | 0,52 | 0,99 | 1,29 | 1,27 | - | 4,7 | 2,8 | 1,6 | 0,9 | - | 1,9 | 3,1 | 3,8 | - | |
| 06В06-03 | 175 | 175 | 174 | 167 | - | 0,51 | 1,47 | 1,92 | 2,03 | - | 8,0 | 4,5 | 2,2 | 1,2 | - | 3,5 | 5,8 | 6,8 | - | |
| 06В07-01 | 179 | 175 | 172 | 165 | - | 0,66 | 2,41 | 3,23 | 3,47 | - | 14,9 | 8,2 | 5,0 | 0,7 | - | 6,7 | 9,9 | 14,2 | - | |
| 06В07-02 | 178 | 169 | 167 | 158 | - | 0,80 | 4,41 | 6,14 | 6,79 | - | 37,1 | 23,3 | 15,0 | 2,5 | - | 13,8 | 22,1 | 34,6 | - | |
Заключение
В данном исследовании показано, что десмопрессин в исследуемых таблетках разлагается под действием перекиси водорода. Приблизительная оценка приемлемого уровня перекиси водорода в таблетке при изготовлении составляет примерно 15 частей на миллион или меньше в зависимости от пределов сохраняемости.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, содержащая десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем или их смесью, где указанная фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния в количестве от 0,1 до 1,0 процента по массе от указанной фармацевтической композиции и крахмал, и где содержание окисляющего агента равно или менее 15 частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где содержание окисляющего агента составляет от 0,01 до менее 5 частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где содержание окисляющего агента составляет от 0,01 до 3 или менее частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где содержание окисляющего агента составляет от 0,01 до 1 или менее части на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный окисляющий агент представляет собой пероксид, такой как перекись водорода, или смесь пероксидов.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая диоксид кремния в количестве от 0,2 до 0,5 процента по массе от указанной фармацевтической композиции.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, состоящая из прессованного гранулята.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный крахмал представляет собой картофельный крахмал.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где суммарное объединенное количество указанных эксципиента, разбавителя или носителя составляет от 50 до 98 процентов по массе от указанной фармацевтической композиции.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой таблетку для приема внутрь.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая десмопрессина ацетат в количестве от 0,020 до 0,600 мг на единицу твердой лекарственной формы.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, не содержащая консервант.
13. Применение крахмала, содержащего окисляющий агент в количестве, равном или меньшем 40 частей на миллион, для приготовления фармацевтической композиции по п.1.
14. Применение по п.13, где крахмал представляет собой картофельный крахмал.
15. Применение по п.13 или 14, где крахмал содержит окисляющий агент в количестве от 0,03 до 8 или менее частей на миллион.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0600482A SE0600482L (sv) | 2006-03-02 | 2006-03-02 | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| SE0600482-4 | 2006-03-02 | ||
| EP06005326.1 | 2006-03-15 | ||
| EP06005326A EP1829532B1 (en) | 2006-03-02 | 2006-03-15 | Stable solid dosage form comprising desmopressin |
| DE202006004746 | 2006-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007107368A RU2007107368A (ru) | 2008-09-10 |
| RU2340351C1 true RU2340351C1 (ru) | 2008-12-10 |
Family
ID=36218059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007107368/15A RU2340351C1 (ru) | 2006-03-02 | 2007-02-28 | Композиция, содержащая десмопрессин |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100273709A1 (ru) |
| EP (1) | EP1829532B1 (ru) |
| JP (1) | JP4976428B2 (ru) |
| AT (3) | ATE394095T1 (ru) |
| CY (1) | CY1108231T1 (ru) |
| DE (2) | DE602006001103D1 (ru) |
| DK (1) | DK1829532T3 (ru) |
| ES (1) | ES2304033T3 (ru) |
| IL (1) | IL193250A0 (ru) |
| NL (1) | NL1031397C2 (ru) |
| NO (1) | NO20083555L (ru) |
| PL (1) | PL1829532T3 (ru) |
| PT (1) | PT1829532E (ru) |
| RU (1) | RU2340351C1 (ru) |
| SE (1) | SE0600482L (ru) |
| SI (1) | SI1829532T1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| EP1530967B1 (en) * | 2003-11-13 | 2006-05-03 | Ferring B.V. | Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin |
| CN103304639A (zh) * | 2013-06-08 | 2013-09-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种纯化去氨加压素中间体的方法 |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4285858A (en) * | 1979-10-30 | 1981-08-25 | Mt. Sinai School Of Medicine Of The City University Of N.Y. | Vasopressin analogs |
| US4263283A (en) * | 1980-05-16 | 1981-04-21 | Ferring Pharmaceuticals, Inc. | Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease |
| SE8306367L (sv) * | 1983-11-18 | 1985-05-19 | Ferring Ab | Antidiuretiskt verkande farmaceutiskt preparat |
| US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
| US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
| US6746678B1 (en) * | 1991-02-22 | 2004-06-08 | Howard K. Shapiro | Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments |
| US7074871B2 (en) * | 1992-05-29 | 2006-07-11 | Basell Poliolefine Italia S.R.L. | Crystalline polymers of propylene having improved processability in the molten state and process for their preparation |
| SE9300937L (sv) * | 1993-03-19 | 1994-09-20 | Anne Fjellestad Paulsen | Komposition för oral administrering av peptider |
| SE501677C2 (sv) * | 1993-06-18 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel |
| NZ268442A (en) * | 1993-06-29 | 1996-09-25 | Ferring Bv | Aqueous composition of desmopressin for nasal spray administration |
| US5985835A (en) * | 1993-12-23 | 1999-11-16 | Ferring B.V. | Desmopressin for nocturia, incontinence and enuresis |
| WO1995001368A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Improved synthesis of cyclic peptides |
| US5674850A (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-07 | Ferring Ab | High purity desmopressin produced in large single batches |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US5500413A (en) * | 1993-06-29 | 1996-03-19 | Ferring Ab | Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin |
| US5849322A (en) * | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
| US5763398A (en) * | 1996-06-20 | 1998-06-09 | Ferring B.V. | Nasal administration of desmopressin |
| US5922680A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Ferring, B.V. | Stabilized composition for oral administration of peptides |
| SE9604341D0 (sv) * | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US20060025387A1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-02-02 | Cytoscan Sciences Llc | Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems |
| AR014640A1 (es) * | 1999-02-23 | 2001-03-28 | Univ Nac Quilmes | UNA COMPOSICíoN FARMACÉUTICA INHIBIDORA DE LA DISEMINACIoN METASTÁSICA DURANTE LA CIRUGíA DE UN TUMOR CANCEROSO, UN PROCEDIMENTO DE PREPARACIoN Y UN KIT PARA UNA FORMULACIoN INYECTABLE. |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US7060708B2 (en) * | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| GB2355454A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-25 | Ferring Bv | Antidiuretic agents |
| AT409081B (de) * | 2000-02-16 | 2002-05-27 | Gebro Pharma Gmbh | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung |
| GB0015601D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| US6348486B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6509040B1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-21 | R.P. Scherer Corporation | Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin |
| US6667277B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-12-23 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Water dispersible starch based physical form modification of agricultural agents |
| CA2484724C (en) * | 2002-05-07 | 2007-01-16 | Ferring B.V. | Pharmaceutical formulations |
| GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| US20060193825A1 (en) * | 2003-04-29 | 2006-08-31 | Praecis Phamaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US7094545B2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
| ES2243840T3 (es) * | 2003-07-25 | 2005-12-01 | Ferring B.V. | Composicion farmaceutica de desmopresina como forma farmaceutica solida de dosificacion y metodo para la fabricacion de la misma. |
| EP2322195A2 (en) * | 2003-11-10 | 2011-05-18 | Reprise Biopharmaceutics, LLC | Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin |
| EP1530967B1 (en) * | 2003-11-13 | 2006-05-03 | Ferring B.V. | Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin |
| US7344725B2 (en) * | 2003-11-25 | 2008-03-18 | Alcon, Inc. | Use of inorganic nanoparticles to stabilize hydrogen peroxide solutions |
| EP1550439B1 (en) * | 2003-12-29 | 2006-03-08 | Ferring B.V. | Method for preparing a solid dosage form of desmopressin |
| US7018653B2 (en) * | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| JP2008538575A (ja) * | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキソラン誘導体ならびにそれらの使用 |
-
2006
- 2006-03-02 SE SE0600482A patent/SE0600482L/xx unknown
- 2006-03-15 AT AT06005326T patent/ATE394095T1/de active
- 2006-03-15 DE DE602006001103T patent/DE602006001103D1/de active Active
- 2006-03-15 EP EP06005326A patent/EP1829532B1/en not_active Revoked
- 2006-03-15 PL PL06005326T patent/PL1829532T3/pl unknown
- 2006-03-15 DK DK06005326T patent/DK1829532T3/da active
- 2006-03-15 SI SI200630038T patent/SI1829532T1/sl unknown
- 2006-03-15 ES ES06005326T patent/ES2304033T3/es active Active
- 2006-03-15 PT PT06005326T patent/PT1829532E/pt unknown
- 2006-03-16 AT AT0043906A patent/AT503320A1/de not_active Application Discontinuation
- 2006-03-16 AT AT0020406U patent/AT8372U3/de not_active IP Right Cessation
- 2006-03-17 NL NL1031397A patent/NL1031397C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-03-24 DE DE202006004746U patent/DE202006004746U1/de not_active Ceased
-
2007
- 2007-02-28 RU RU2007107368/15A patent/RU2340351C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-01 US US12/224,437 patent/US20100273709A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-01 JP JP2008556715A patent/JP4976428B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-31 CY CY20081100802T patent/CY1108231T1/el unknown
- 2008-08-05 IL IL193250A patent/IL193250A0/en unknown
- 2008-08-18 NO NO20083555A patent/NO20083555L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE528446C2 (sv) | 2006-11-14 |
| EP1829532A1 (en) | 2007-09-05 |
| PT1829532E (pt) | 2009-02-13 |
| JP4976428B2 (ja) | 2012-07-18 |
| NL1031397C2 (nl) | 2006-09-18 |
| AT8372U3 (de) | 2007-03-15 |
| ATE394095T1 (de) | 2008-05-15 |
| EP1829532B1 (en) | 2008-05-07 |
| RU2007107368A (ru) | 2008-09-10 |
| NO20083555L (no) | 2008-08-18 |
| US20100273709A1 (en) | 2010-10-28 |
| AT8372U2 (de) | 2006-07-15 |
| DE202006004746U1 (de) | 2006-06-29 |
| DK1829532T3 (da) | 2008-08-04 |
| SE0600482L (sv) | 2006-11-14 |
| ES2304033T3 (es) | 2008-09-01 |
| CY1108231T1 (el) | 2014-02-12 |
| JP2009528312A (ja) | 2009-08-06 |
| PL1829532T3 (pl) | 2008-09-30 |
| IL193250A0 (en) | 2011-08-01 |
| SI1829532T1 (sl) | 2008-08-31 |
| DE602006001103D1 (de) | 2008-06-19 |
| NL1031397A1 (nl) | 2006-05-08 |
| AT503320A1 (de) | 2007-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2340351C1 (ru) | Композиция, содержащая десмопрессин | |
| US10307459B2 (en) | Pharmaceutical formulations of desmopressin | |
| CA2484724C (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US20080014265A1 (en) | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof | |
| US20110033535A1 (en) | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof | |
| ZA200605262B (en) | Method for preparing solid dosage form of desmopressin | |
| CN114450002A (zh) | 4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的稳定制剂 | |
| RU2303439C2 (ru) | Фармацевтическая композиция десмопрессина в виде твердой дозированной лекарственной формы и способ ее изготовления | |
| Kuipers et al. | Design and fungicidal activity of mucoadhesive lactoferrin tablets for the treatment of oropharyngeal candidosis | |
| Aston et al. | Composition Comprising Desmopressin | |
| CA2584456C (en) | Composition comprising desmopressin | |
| SK2862004A3 (en) | Amlodipine bezylate tablets with improved stability | |
| JP6636893B2 (ja) | 低用量デスモプレシンを含有する医薬組成物 | |
| RU2334505C2 (ru) | Способ приготовления твердой лекарственной формы десмопрессина | |
| NZ542653A (en) | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130301 |