ES2304033T3 - Formas posologicas solidas estables que comprenden desmopresina. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica como una forma posológica sólida que comprende desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingrediente terapéuticamente activo junto con un excipiente, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, en donde dicha composición farmacéutica comprende sílice y almidón y en donde el nivel de agente oxidante es igual a o menor de 15 partes por millón en peso de dicha composición farmacéutica.

Description

Formas posológicas sólidas estables que comprenden desmopresina.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica nueva como una forma posológica sólida que comprende desmopresina como el ingrediente terapéuticamente activo.
Antecedentes
La desmopresina, también conocida como dDAVP, es el ingrediente terapéuticamente activo (como su sal de acetato) en el producto farmacéutico Minirin®, que está comercializado entre otros como un aerosol nasal y una formulación en comprimidos. La desmopresina se usa principalmente en el tratamiento de enuresis nocturna primaria, es decir mojar la cama, en niños, pero también está aprobada para el tratamiento de nicturia y diabetes insípida. La formulación en comprimidos de la desmopresina se ha comercializado desde 1987, y hay varias formulaciones en comprimidos autorizadas para su comercialización.
La formulación en comprimidos de desmopresina se fabrica preferiblemente mediante compresión de un granulado adecuado, donde el granulado está compuesto de los constituyentes requeridos como una mezcla de partículas sólidas agregadas. Tales partículas típicas son el ingrediente terapéuticamente activo, varios excipientes, agentes desintegradores, lubricantes y aglutinantes, opcionalmente junto a por ejemplo agentes saborizantes, conservante y/o colorante. Para una revisión exhaustiva de la producción de comprimidos farmacéuticos, ver "Tableting" (de N.A. Armstrong) en "Pharmaceutics - The science of dosage form design", pp. 647-668; Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, Edimburgo, Londres, Melbourne y Nueva York, 1988.
WO 85/02119 A1, WO 95/25534 A1, EP 1 500 390 A1, EP 1 530 967 A1 y EP 1 550 439 A1 divulgan formulaciones en comprimidos ejemplares de desmopresina, incluyendo su fabricación.
La técnica anterior establece que la molécula de desmopresina, que es un nonapéptido que tiene un puente disulfuro, es sensible a la degradación. Mantener la desmopresina estable por si en varias condiciones, incluyendo la el almacenamiento a largo plazo, es un problema repetido abordado a lo largo de los años. Las formulaciones en comprimido de desmopresina con autorización de comercialización típicamente tienen un tiempo de durabilidad de 12 a 24 meses.
El comprimido de desmopresina más común consiste en acetato de desmopresina como principio activo junto a almidón de patata y lactosa como excipientes, y una cantidad adecuada de aglutinante(s) y lubricante, respectivamente. También puede contener un conservante y/o almidón de maíz en lugar de almidón de patata.
WO 03/094886 describe formulaciones farmacéuticas que comprenden desmopresina y una red de matriz abierta que es un material de soporte inerte soluble en agua o dispersable en agua.
US 2004/0001887 describe una composición bioadhesiva de liberación extendida controlada e hidratación progresiva en donde el principio activo puede estar protegido del agua o el medio que la rodea, protegiéndola de esta manera del metabolismo o de otra degradación producida por humedad, enzimas o efectos de pH, y haciéndola biodisponible solo a una velocidad controlada.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar medios para mejorar la estabilidad de almacenamiento de la desmopresina en formulaciones en comprimido.
Divulgación de la invención
Se ha descubierto ahora que la presencia de un agente oxidante residual está ligada a la velocidad de degradación durante el almacenamiento. En otras palabras se ha identificado el control cuidadoso y la supresión del nivel de
agente(s) oxidante(s) residual(es) como un medio para mejorar el tiempo de durabilidad de la desmopresina en formulaciones en comprimido.
Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como una forma posológica sólida que comprende desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como el ingrediente terapéuticamente activo junto con un excipiente, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, en donde dicha composición farmacéutica comprende sílice y almidón y en donde el nivel de agente oxidante es igual a o menor de 15 partes por millón en peso de dicha composición farmacéutica.
Parte en peso se refiere a la parte resultante del peso de la composición farmacéutica final.
En muchos casos los términos excipiente, diluyente y soporte se pueden usar de forma intercambiable, y se pueden incluso referir a una y la misma sustancia, o a una mezcla de tales sustancias similares. El uso y entendimiento propio de estos términos es autoexplicativo y está dentro de la capacidad del experto en la técnica de la formulación farmacéutica.
En una forma de realización preferida, el nivel de agente oxidante en dicha composición farmacéutica es desde 0,01 hasta menos de 5 partes por millón en peso de dicha composición farmacéutica. Más preferiblemente dicho nivel es desde 0,01 hasta igual a o menos de 3 partes por millón. Incluso más preferiblemente dicho nivel es desde 0,01 hasta igual a o menos de 1 parte por millón.
Dicho agente oxidante puede ser un peróxido orgánico o inorgánico, o una mezcla de peróxidos. Normalmente es peróxido de hidrógeno, o su contenido se expresa como equivalentes de peróxido de hidrógeno en partes por millón en peso.
La presente composición farmacéutica preferiblemente contiene sílice en una cantidad de desde 0,1 hasta 1,0, y más preferiblemente desde 0,2 hasta 5, por ciento en peso de dicha composición farmacéutica. La expresión sílice se refiere a SiO_{2}, dióxido de silicio, en cualquiera de sus formas, por ejemplo Aerosil® (comercializado por Degussa, Alemania) como dióxido de silicio coloidal. Una referencia general sobre la sílice y uso de la misma en composiciones farmacéuticas es "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe 3ª Ed., American Pharmaceutical Association, EE.UU. y Pharmaceutical Press RU, 2000, p. 143-145.
La presente composición farmacéutica está preferiblemente compuesta de un granulado comprimido. Un granulado adecuado para la compresión en comprimidos típicamente tiene un tamaño medio de granulado de al menos alrededor de 100 \mum. Gránulos discretos con un tamaño por encima de 2 mm normalmente no se utilizan en un paso posterior de compresión.
Un granulado adecuado para la compresión se prepara de forma adecuada mezclando un líquido o solvente de granulación, preferiblemente que contiene también un aglutinante, con los componentes de partículas sólidas por lo cual el último agrega para formar partículas mayores, es decir el granulado deseado. Dicho solvente se selecciona preferiblemente de agua y una mezcla de agua y un alcohol, preferiblemente etanol. Típicamente se usa una mezcla de agua/etanol 1:3, aunque son posibles muchas otras combinaciones.
La presente formulación farmacéutica se puede preparar usando equipo convencional. Como ejemplos no limitantes se puede hacer mención del siguiente equipo para granulación: lechos fluidos sólidos directamente calentados por ejemplo proporcionados por GEA/Collette NV, BE (serie UltimaProm^{TM}), Huettlin GmbH, DE (serie HDG), Diosna Dierks & Soehne GmbH, DE (serie VAC), Fluid Air Inc., EE.UU. (serie Magnaflo®) y Vector Corp., EE.UU. (serie GMX); lecho de sólidos en movimiento de conducción indirecta, incluyendo sistemas de paletas, sistemas rotatorios y sistemas de agitación que están por ejemplo proporcionados por Jaygo Inc., EE.UU. (series JRB y Novamix), Paul O. Abb Inc., EE.UU. (series Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow y Sigma-blade), Forberg A/S, No (serie Forberg II), Gemco Inc. EE.UU. (series D/3 Double Cone, V-Shape y Slant-Cone), LittlefordDay Inc., EE.UU. (series Double Arm, Day Nauta y Daymax), Patterson-Kelly, Harsco Corp., EE.UU. (serie PLK solids Processor®), Diosna como anteriormente (series CCS y VAC), Romaco Zanchetta SpA, IT (series Roto E, Roto D y Roto P) y L. B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH, DE (series Granumator GMA and Vagurnator) Los equipos anteriormente mencionados en general también proporcionan el secado de los gránulos preparados.
La composición farmacéutica según la presente invención puede comprender opcionalmente al menos un aditivo seleccionado de un agente de desintegración, aglutinante, lubricante, agente saborizante, conservante, colorante y una mezcla de los mismos. Donde se considere adecuado también se pueden incluir otros aditivos. Se pueden encontrar ejemplos representativos de agentes de desintegración, aglutinantes (por ejemplo Kollidon® 25, BASF), agentes saborizantes, conservantes y colorantes, y mezclas adecuadas de los mismos, así como cualquier otro aditivo convencional que pueda ser considerado por el experto en la técnica de practicar esta invención, en "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe 3ª Ed., American Pharmaceutical Association, EE.UU. y Pharmaceutical Press RU, 2000. Como ejemplo, también aplicable en la práctica de la presente invención, una cantidad típica de aglutinante es del orden de desde 1 hasta 6 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
Dicho lubricante se selecciona típicamente de un grupo que consiste en ácido esteárico, sales o ésteres del ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, óxido de magnesio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio y talco, y mezclas de los mismos. Preferiblemente dicho lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitoestearato de glicerilo y estearil fumarato de sodio, y mezclas de los mismos. El estearato de magnesio es la alternativa más preferida.
Como se usa aquí, la expresión oligosacárido se refiere a una cadena, con cualquier grado de ramificación, de desde tres hasta diez unidades de monosacáridos unidos a través de enlaces glicosídicos. De acuerdo con esto, como se usa aquí, la expresión polisacárido se refiere a una cadena, con cualquier grado de ramificación, de al menos once unidades de monosacárido unidas a través de enlaces glicosídicos. También es posible usar derivados modificados sintéticamente y análogos de sacáridos naturales en la práctica de la presente invención.
En una forma de realización particularmente preferida al menos uno de dicho excipiente, diluyente y soporte es una sustancia seleccionada de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido y un polisacárido. La composición farmacéutica más preferida contiene tanto disacárido como polisacárido. La razón en peso entre dichos disacárido y polisacárido es típicamente desde 100:1 hasta 1:100, preferiblemente desde 10:1 hasta 1:10, y más preferiblemente desde 2:1 hasta 1:2.
El disacárido es preferiblemente lactosa, tal como lactosa-\alpha-monohidrato. Como lactosa ejemplar de idoneidad farmacéutica se puede hacer mención de Pharmatose®, tal como las series 150M, DCL 11, DCL 15, DCL 21 y DCL 40 comercializadas por DMV (Países Bajos), y Tablettose®, tal como las series 70, 80 y 100 comercializadas por Meggle AG (Alemania).
El almidón se selecciona de almidón de maíz, trigo y patata, donde se prefiere el almidón de patata. Es digno de mencionar que niveles significativamente variables de agente oxidante, normalmente peróxido de hidrógeno, son sorprendentemente más frecuentes para el almidón de patata comercial. Es por lo tanto con respecto al almidón de patata que son más pronunciadas las preocupaciones por la estabilidad de la desmopresina. Almidones de patata ejemplares son Pharma M20, Pharma M14 (proporcionados por KMC, Dinamarca), y AmylSolVät (proporcionado por Lyckeby Stärkelse AB, Suecia). En una forma de realización, el almidón usado contiene agente oxidante, normalmente H_{2}O_{2}, a un nivel igual a o menor de 40 partes por millón en peso, más preferiblemente desde 0,03 hasta igual a o menos de 8 partes por millón, incluso más preferiblemente desde 0,03 hasta igual a o menos de 3 partes por millón.
La cantidad total combinada de dicho excipiente, diluyente y soporte es normalmente de 5 a 98, preferiblemente de 50 a 98, por ciento en peso de la composición farmacéutica, siendo el resto hasta el 100% desmopresina, o una sal de la misma, opcionalmente junto a los aditivos mencionados anteriormente. Los últimos son preferiblemente aglutinante y lubricante, respectivamente.
La presente composición farmacéutica es preferiblemente un comprimido disponible para administración oral. Como alternativa el comprimido se puede adaptar para administración bucal, incluyendo gingiviomaxilar y/o sublingual.
Ejemplos de equipo de compresión adecuado para la preparación de los comprimidos de la presente invención son las prensas rotatorias proporcionadas por Elizabeth-Hata International, EE.UU. (serie HT), Courtoy NV, BE (series R090F, R100M, R190FT, R290FT, R292F y R233), Vector Corp., EE.UU. (series 2000, 200 y Magna), Fette GmbH, DE (series Hightech, Medium, Special y WIP), Manesty, RU (series Xpress, Diamond y Value) y Kilian & Co. GmbH, DE (series S, T, E, RX y KTS).
La composición típicamente comprende acetato de desmopresina en una cantidad de desde 20 hasta 600 \mug por unidad de forma posológica sólida. Como ejemplo, un comprimido típico que contiene 100 \mug de acetato de desmopresina es blanco, convexo y oval (6,7 x 9,5 mm) con un espesor de 3-4 mm y un peso de 200 mg. Como otro ejemplo, un comprimido que contiene 200 \mug de acetato de desmopresina es blanco, redondo (8 mm de diámetro) y convexo con un espesor de 374 mm y un peso de 200 mg.
En una forma de realización preferida, cada unidad de forma posológica sólida tiene una dureza de al menos 49 N típicamente con 69 N como límite superior práctico. El ensayo de dureza para comprimidos se realiza midiendo la fuerza necesaria para romper los comprimidos mediante aplastamiento, usando un aparato de mediación de dureza de comprimidos convencional.
Para ilustrar la presente invención en más detalle, se proporciona el siguiente ejemplo. No se debe interpretar como una limitación de cómo se puede practicar la invención.
Ejemplo
Ejemplo 1
Preparación de comprimidos de acetato de desmopresina con contenido variable de peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2})
Se pesan por separado lactosa (478 g, Pharmatose® 150M) y almidón de patata (308 g, Pharma M20), se mezclan, y se tamizan a través de un tamiz de tamaño de malla de 1 mm, y se mezclan otra vez en condiciones de cizallamiento bajo. Se prepara un líquido de granulación que consiste en agua (40,00 g) y etanol (120,00), al que se añaden acetato de desmopresina (0,80 g; proporcionado por PolyPeptide Laboratories AB, Suecia) y PVP (7,36 g; Kollidon® 25; proporcionado por BASF GmbH, Alemania).
El líquido de granulación se añade entonces lentamente (durante 1 minuto) la mezcla de lactosa/almidón con agitación que se continúa durante 10 minutos. Después de tamizar (1,4 mm), colocar sobre bandejas de acero inoxidable, y secar durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido por al menos 4 horas a 45ºC, el granulado seco se pesa y se tamiza (1 mm). Se añade luego sílice (2,40 g, Aerosil® 200 VV Pharma; tamizado de 1 mm) al granulado en mezcla de cizallamiento bajo, seguido por estearato de magnesio (4,00 g; tamizado de 1 mm; proporcionado por Peter Greven, Países Bajos).
El granulado resultante se comprime inmediatamente a comprimidos usando equipo Korsch XL 100 con alimentador de gravedad operando a 40 rpm. Los punzones y troqueles son de 8 mm de dimensión que producen comprimidos convexos sin muescas. Cada comprimido producido pesa alrededor de 200 mg, tiene una dureza de alrededor de 50 N y contiene H_{2}O_{2} a un nivel de alrededor de 1,5 ppm (el contenido de H_{2}O_{2} proviene del almidón de patata usado).
En conjunto se preparan cinco series de comprimidos (4000 comprimidos por cada serie) de forma análoga a la manera mencionada anteriormente con un contenido final de H_{2}O_{2} de 1,7, 4,9, 8,3, 15,6 y 38,7 ppm, respectivamente. El H_{2}O_{2}, donde se añade, se añade lo último a dicho líquido de granulación en cantidades de 0,067, 0,133, 0,267 y 0,667 g (solución acuosa al 6%), respectivamente. El volumen de agua se reduce en el mismo nivel de modo que el volumen total de agua y peróxido de hidrógeno al 6% sea de 40,00.
Los comprimidos resultantes se someten a un estudio de estabilidad y por lo tanto se almacenan en botellas cerradas en tres condiciones diferentes: 25ºC a una humedad relativa del 60%; 40ºC/humedad ambiente y 50ºC/humedad ambiente en cámaras climáticas. El contenido y pureza de la desmopresina de los comprimidos se sigue a lo largo del tiempo utilizando detección convencional por espectroscopia ultravioleta (UV) a 220 nm y cromatografía líquida (CL; columna LiChrospher RP-18, 5 \mum, 125 x 4 mm, fase móvil tampón fosfato 0,067 M pH 7,0/acetonitrilo, flujo 1,5 ml/min, temperatura ambiente). Se utilizan tanto métodos isocráticos como en gradiente en el análisis por CL. El contenido inicial de desmopresina se sitúa en el 100% a 0 meses, es decir al inicio del estudio de estabilidad.
Se determina el contenido de H_{2}O_{2} a lo largo del tiempo con un sistema de peroxidasa/ácido 4-aminoantipirina-cromotrópico que se vuelve azul cuando se oxida. La absorbancia se mide a una longitud de onda de 600 nm. Ver Meiattini, F. "Methods of Enzymatic Analysis", vol. 7, pp. 566-571 (1985).
Los resultados muestran que los niveles de H_{2}O_{2} de alrededor de 16 ppm, o superiores, en los comprimidos a 0 meses confieren una posterior tasa de degradación de la desmopresina inadecuadamente alta para el almacenamiento de un producto farmacéutico.

Claims (15)

1. Una composición farmacéutica como una forma posológica sólida que comprende desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingrediente terapéuticamente activo junto con un excipiente, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, en donde dicha composición farmacéutica comprende sílice y almidón y en donde el nivel de agente oxidante es igual a o menor de 15 partes por millón en peso de dicha composición farmacéutica.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el nivel de agente oxidante es desde 0,01 hasta menos de 5 partes por millón en peso de dicha composición farmacéutica.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2 en donde el nivel de agente oxidante es desde 0,01 hasta igual a o menos de 3 partes por millón en peso de dicha composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde el nivel de agente oxidante es desde 0,01 hasta igual a o menos de 1 partes por millón en peso de dicha composición farmacéutica.
5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho agente oxidante es un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, o una mezcla de peróxidos.
6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que contiene sílice en una cantidad de desde 0,1 hasta 1,0, preferiblemente desde 0,2 hasta 0,5 por ciento en peso de dicha composición farmacéutica.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que está compuesta de un granulado comprimido.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho almidón es almidón de patata.
9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la cantidad total combinada de dicho excipiente, diluyente o soporte es desde 5 hasta 98, preferiblemente desde 50 hasta 98, por ciento en peso de dicha composición farmacéutica.
10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que es un comprimido disponible de administración oral que se adapta opcionalmente para administración bucal, preferiblemente gingiviomaxilar y/o sublingual.
11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 que comprende acetato de desmopresina en una cantidad de desde 0,20 hasta 0,600 mg por unidad de forma posológica sólida.
12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 que está libre de conservantes.
13. Uso de almidón que contiene agente oxidante a un nivel de igual a o menos de 40 partes por millón en la preparación de una composición farmacéutica como una forma posológica sólida que comprende desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como el ingrediente terapéuticamente activo y sílice.
14. El uso según la reivindicación 13 en donde el almidón es almidón de patata.
15. El uso según la reivindicación 13 ó 14 en donde el almidón contiene agente oxidante a un nivel de desde 0,03 hasta igual a o menos de 8 partes por millón.
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