ES2284088T3 - Composicion farmaceutica polimerica de liberacion controlada oral para administracion de sulfatos de terbutalina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende al menos Sulfato de terbutalina o un derivado del mismo como agente activo, y que comprende adicionalmente una matriz inactiva, comprendiendo dicha matriz una mezcla polimérica de polisacárido hidrófilo, comprendiendo dicha mezcla quitosana o un derivado de la misma, y que comprende adicionalmente goma xantana o un derivado de la misma, en la que la proporción de goma xantana y quitosana en dicha mezcla está en el intervalo de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1.
Description
Composición farmacéutica polimérica de
liberación controlada oral para administración de sulfato de
terbutalina.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de liberación controlada que proporciona
una administración sostenida del fármaco básico sulfato de
terbutalina, comprendiendo dicha composición un mezcla polimérica
de polisacárido hidrófilo de quitosana y goma xantana y que
comprende opcionalmente bicarbonato sódico.
Se conocen como polímeros hidrófilos polímeros
que se hidratan en un medio acuoso y forman una estructura de gel
tales como quitosana y goma xantana. Estos polímeros son, de
naturaleza química, catiónicos (como quitosana) o aniónicos (como
goma xantana). La mezcla binaria de estos polímeros conducirá a la
formación de una capa de gel en la superficie del comprimido
provocando una liberación lenta del material activo desde el
comprimido. Como consecuencia, se consigue una prolongación de la
liberación del fármaco.
Cuando una forma dosificación sólida entra en
contacto con un medio ácido, como el que se encuentra en el
estómago, por ejemplo, los polímeros hidratables se hinchan para
formar un gel. El bicarbonato sódico actúa como un agente
tamponante que mantiene el micro-ambiente del
comprimido a pH 6-7. Sucede una reacción de
reticulación entre la quitosana catiónica y la goma xantana
aniónica en este intervalo de pH. Por tanto, se forma una capa de
coacervado complejo (capa de hidrogel) en la superficie del
comprimido. El fármaco a liberar desde el comprimido tiene que
cruzar esta capa de hidrogel. La barrera de hidrogel ralentiza el
flujo de fármaco desde el comprimido provocando el retardo de la
liberación. Otro mecanismo para el retardo de la liberación del
fármaco se proporciona por el bicarbonato sódico. El bicarbonato
sódico libera dióxido de carbono (CO_{2}) gaseoso en el interior
de la capa de gel. La densidad del comprimido llega a ser baja y se
forma un comprimido flotante. Las burbujas de CO_{2} unidas al
gel actúan como una barrera para la liberación del fármaco. Otra
ventaja de la formación de gas CO_{2} es la generación de un
sistema flotante. Este sistema aumenta el tiempo de residencia del
comprimido en el interior del tracto gastrointestinal.
Como se ha descrito anteriormente en la
Solicitud de Patente Europea Nº 03019532.5, se ha descubierto que
una proporción de 1:1 de quitosana y goma xantana es una composición
de liberación controlada universal adecuada para controlar la
liberación de fármacos básicos con una proporción de fármaco a
mezcla polimérica de 1:3 a 1:10.
El documento US 4814176 describe una formulación
de comprimido de liberación sostenida basada en quitina y/o
quitosana y un polímero aniónico como poli(ácido acrílico) o
pectina. Puede usarse sulfato de terbutalina como agente
activo.
El sulfato de terbutalina es un ejemplo de un
fármaco básico soluble en agua. La solubilidad en agua es >20
mg/ml, y se ha informado de que los valores de la constante de
disociación (pK_{a}) son 8,8, 10,1 y 11,2. El valor de pK_{a} =
10,1 puede asignarse al grupo amino. Los otros dos valores de
pK_{a}, 8,8 y 11,2, pueden atribuirse a los grupos hidroxilo
aromáticos (S. Ahuja y J. Ashman, Terburtaline Sulfate. En:
Analytical Profiles of Drug Substances, K. Florey (ed.), Vol. 19,
Academic Press, 1990, pág. 603-625). En este
documento, se seleccionó Sulfato de terbutalina como un fármaco
modelo.
El sulfato de terbutalina es un agonista
beta-2 adrenérgico que se usa como un
broncodilatador. Relajando los conductos bronquiales, la
Terbutalina evita y trata la sibilancia, la falta de aliento, y la
respiración agitada causadas por el asma. También se cree que
relaja los músculos del útero, y por tanto, se ha sugerido su uso
en el parto prematuro. El sulfato de terbutalina se prescribe
típicamente en forma de píldora (píldoras de 2,5 ó 5 mg a
intervalos de 3, 4 ó 6 horas), se administra por inyección
subcutánea (por ejemplo, por una bomba con dosificaciones de al
menos 3 mg cada 24 horas) o se recibe por inhalación en aerosol. La
última vía de administración tiene el efecto terapéutico más
rápido. Sin embargo, en algunas indicaciones se prefiere que el
fármaco se suministre de forma más continua. Cuando se administra
por vía oral, el Sulfato de terbutalina tiene una
semi-vida biológica bastante corta (aproximadamente
3,6 horas). Para superar esta desventaja, su formulación en un
sistema de liberación controlada sería ventajosa (S. Ahuja y J.
Ashman, supra).
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar una composición farmacéutica de liberación
controlada formulada para un suministro de liberación controlada
oral del fármaco básico Sulfato de terbutalina.
El objeto de la presente invención se resuelve
por una composición farmacéutica de liberación controlada que
comprende al menos Sulfato de terbutalina o un derivado del mismo
como agente activo, y que comprende adicionalmente una matriz
inactiva, comprendiendo dicha matriz un mezcla polimérica de
polisacárido hidrófilo, comprendiendo dicha mezcla quitosana o un
derivado de la misma, y que comprende adicionalmente goma xantana o
un derivado de la misma, en la que la proporción de goma xantana y
quitosana en dicha mezcla está en el intervalo de aproximadamente
1:10 a aproximadamente 10:1.
En una realización, la proporción de goma
xantana y quitosana está en el intervalo de aproximadamente 1:2 a
aproximadamente 2:1.
En una realización preferida, la proporción de
goma xantana y quitosana es 1:1.
En una realización, la proporción de Sulfato de
terbutalina y la mezcla polimérica de polisacárido hidrófilo está
en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.
En una realización preferida, la proporción de
Sulfato de terbutalina y la mezcla polimérica de polisacárido
hidrófilo es 1:3.
En una realización, la composición farmacéutica
de liberación controlada comprende opcionalmente al menos una carga
farmacéuticamente aceptable adicional.
En una realización preferida, la carga
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo constituido
por hidrogenofosfato cálcico, manitol, Avicel PH 101, bicarbonato
sódico y similares.
En otra realización preferida, la carga
farmacéuticamente aceptable es una carga que genera dióxido de
carbono y/o controla el pH.
En una realización preferida particular, la
carga farmacéuticamente aceptable es bicarbonato sódico.
En una realización, el porcentaje de la carga
farmacéuticamente aceptable está en el intervalo de aproximadamente
el 5% a aproximadamente el 20% del peso total. En una realización
preferida, el porcentaje de la carga farmacéuticamente aceptable es
del 12,5% del peso total.
En una realización, el porcentaje de la carga
farmacéuticamente aceptable junto con la mezcla polimérica de
polisacárido hidrófilo está en el intervalo de aproximadamente el 70
a aproximadamente el 90% del peso total.
En una realización preferida, la carga
farmacéuticamente aceptable junto con la mezcla polimérica de
polisacárido hidrófilo es del 83% del peso total.
En una realización, la proporción de Sulfato de
terbutalina y la carga farmacéuticamente aceptable por un lado y la
mezcla de polisacárido hidrófilo por otro lado, está en el intervalo
de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.
En una realización preferida, la proporción de
Sulfato de terbutalina y la carga farmacéuticamente aceptable por
un lado y la mezcla de polisacárido hidrófilo por otro lado es
1:5.
En una realización, una unidad de dosificación
única de Sulfato de terbutalina es de aproximadamente el 4 al 8%
del peso total.
El objeto de la presente invención se resuelve
adicionalmente por un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de liberación controlada que comprende al
menos Sulfato de terbutalina o un derivado del mismo como agente
activo, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
(a) preparar una mezcla que comprende quitosana
o un derivado de la misma, goma xantana o un derivado de la misma,
Sulfato de terbutalina o un derivado del mismo y opcionalmente al
menos una carga farmacéuticamente aceptable adicional;
(b) compactar dicha mezcla, preferiblemente en
un comprimido.
En una realización, el comprimido comprende de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,5 mg de Sulfato de
terbutalina.
En una realización preferida, el comprimido
comprende 5 mg de Sulfato de terbutalina.
El objeto de la presente invención se resuelve
adicionalmente por el uso de una composición farmacéutica de
liberación controlada que comprende al menos Sulfato de terbutalina
o un derivado del mismo como agente activo para la fabricación de
un medicamento para inducir la relajación muscular en un animal,
preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser
humano.
El objeto de la presente invención se resuelve
adicionalmente por un procedimiento para tratar una enfermedad de
naturaleza crónica que necesita dicho tratamiento que comprende
administrar al paciente un agente terapéuticamente activo que es,
de naturaleza química, básico o una sal del fármaco básico tal como
Sulfato de terbutalina, la fórmula de suministro de liberación
controlada contiene goma xantana y quitosana como mezcla de vehículo
polimérica retardadora de la liberación y bicarbonato sódico como
agente tamponante.
En una realización, la proporción de goma
xantana (polímero aniónico) a quitosana (polímero catiónico) es 1:1
partes en peso.
\newpage
En una realización, la proporción de agente
activo y agente tamponante (Sulfato de terbutalina y bicarbonato
sódico) a la mezcla de vehículo polimérica (quitosana y goma
xantana) es 1:5.
En una realización, el vehículo de liberación
controlada está constituido esencialmente de una mezcla polimérica
binaria de quitosana y goma xantana y bicarbonato sódico como
sistema tamponante y modificador de la liberación como fórmula de
compresión directa.
En una realización, el comprimido contiene
5-7,5 mg de Sulfato de terbutalina.
En una realización, el vehículo de liberación
controlada está presente en el intervalo del 70-90%,
específicamente del 83% en peso de la formulación.
En una realización, el vehículo de liberación
controlada está en la proporción de 1:1 en peso.
En una realización, el sistema tampón es un
sistema que genera dióxido de carbono y controla el pH tal como
bicarbonato sódico y excipiente básico que tiene una acción
similar.
En una realización, el sistema tampón está en el
intervalo del 5-20%, específicamente del 12,5% en
peso.
El objeto de la presente invención se resuelve
adicionalmente por un procedimiento para administrar Sulfato de
terbutalina o cualquier fármaco básico y sal del propio fármaco
básico en una forma de dosificación de liberación controlada a un
paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento la
administración de una dosis unitaria sólida de un agente
terapéutico activo de Sulfato de terbutalina y vehículo de
liberación controlada de goma xantana y quitosana a un grado de al
menos el 70% en peso de dicho vehículo, en la que el vehículo de
liberación controlada está presente en una proporción de 1:1 partes
en peso, la proporción de Sulfato de terbutalina o cualquier
fármaco básico o sal de fármaco básico y el sistema tampón
bicarbonato sódico al vehículo de liberación controlada es 1:5.
En una realización, la forma de dosificación
sólida de liberación controlada se formula preferiblemente en una
fórmula simple de compresión directa de flujo fácil. Sin embargo, se
ha descubierto que la granulación de dicha fórmula no afecta a su
comportamiento de liberación controlada.
En una realización, la forma de dosificación de
liberación controlada contiene Sulfato de terbutalina en el
intervalo del 4-8% en peso.
En una realización, la forma de dosificación
sólida de liberación controlada es más estable en condiciones de
estabilidad aceleradas en comparación con un producto de liberación
controlada comercial.
En una realización, la forma de dosificación
sólida de liberación controlada se obtiene por mezcla simple de los
componentes de la fórmula y comprimiéndolos directamente usando una
máquina de compactación adecuada.
La expresión "liberación controlada" como
se usa en el contexto de la presente invención se refiere a un
control temporal y/o espacial. "Temporal" puede indicar una
"liberación sostenida" o cualquier liberación alterada o
modulada con respecto al tiempo. Preferiblemente, "liberación
controlada" se refiere a una "liberación sostenida" o
"liberación prolongada" o "retardo de liberación".
"Espacial" se refiere a cualquier suministro localizado.
Un "agente activo" en este contexto
generalmente significa un agente de efecto farmacológico,
terapéutico u otro tipo de efecto que puede tener un efecto por sí
mismo o puede llegar a ser activo, por ejemplo, después de
metabolizarse por enzimas endógenas o de convertirse en ciertas
condiciones de reacción in vivo (por ejemplo a un cierto
pH).
De acuerdo con la presente invención, puede
emplearse Sulfato de terbutalina en forma de cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. También se consideran
derivados de Terbutalina.
Una "matriz inactiva" en este contexto
significa los componentes de la composición farmacéutica de
liberación controlada que sirven como un vehículo para el agente
activo sin ser por sí mismo farmacológica o terapéuticamente
eficaces o eficaces de otro modo. Preferiblemente, el agente activo
llega a mezclarse con los componentes de la matriz inactiva durante
la preparación de la composición farmacéutica de liberación
controlada de modo que el agente activo se dispersa o incluye de
otro modo en la matriz inactiva.
Aparte de la quitosana, también pueden
considerarse otros polímeros de polisacárido hidrófilos que
pertenecen al grupo de la quitina y sales y derivados de la
misma.
Cuando se usa la expresión "% en peso" para
indicar un porcentaje, éste se refiere al peso total de la
composición, si no se indica de otro modo.
Una "proporción" como se usa en este
documento generalmente se refiere a una proporción ponderal, es
decir "p/p" y "p:p", respectivamente, si no se indica de
otro modo.
\newpage
Preferiblemente, se pretenden composiciones
farmacéuticas de liberación controlada de la presente invención
para la preparación de comprimidos generados por compactación, y
preferiblemente por compactación directa. La expresión
"compactación directa" o "compresión directa" significa
que todos los componentes que constituyen la composición
farmacéutica de liberación controlada se mezclan geométricamente
antes de la compresión. Por tanto, la compactación puede realizarse
con polvo. Sin embargo, cualquier procesamiento, por ejemplo la
preparación de gránulos, en que los gránulos se someten a
compresión, también se considera por la presente invención. Además,
también se considera el uso de la composición farmacéutica de
liberación controlada de la presente invención para preparar otras
formas de dosificación sólidas, por ejemplo cápsulas. También se
toma en consideración cualquier refinamiento de la forma de
dosificación sólida, por ejemplo revestimiento de comprimidos. La
composición farmacéutica de liberación controlada de la presente
invención también puede incorporarse en dispositivos de suministro
adicionales, por ejemplo un parche de liberación controlada o un
pesario de diafragma.
La capacidad de "controlar el pH" significa
que un compuesto es capaz de mantener un cierto pH, es decir es un
agente tamponante.
Un ejemplo de un "excipiente básico" es
bicarbonato sódico, que se usa en este documento como un excipiente
modificador de la liberación.
Un "vehículo de liberación controlada" es
una "matriz de liberación controlada".
En conclusión, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica de liberación controlada que tiene
propiedades superiores con respecto al suministro de Sulfato de
terbutalina en comparación con las composiciones de liberación
controlada que pertenecen al estado de la técnica.
La invención ahora se describirá adicionalmente
y se ilustrará por los siguientes ejemplos que hacen referencia a
las Figuras 1-29.
Figura 1 muestra el transcurso del tiempo de la
liberación de Sulfato de terbutalina desde una matriz de liberación
controlada de (CH:XG 1:1) que comprende diferentes excipientes
(D/E:P 1:3) en comparación con un comprimido de 5 mg de
Bricanyl.
Figura 2 muestra el transcurso del tiempo de la
liberación de Sulfato de terbutalina desde una matriz de liberación
controlada de (CH:XG 1:1) que comprende NaHCO_{3} como excipiente
modificador de la liberación a diferentes proporciones de D/E:P en
comparación con un comprimido de 5 mg de Bricanyl.
Figura 3 muestra el transcurso del tiempo de la
liberación de Sulfato de terbutalina desde una matriz de liberación
controlada de (CH:XG 1:1) a diferentes proporciones de D:P en
comparación con un comprimido de 5 mg de Bricanyl.
Figura 4 muestra el transcurso del tiempo de la
liberación de Sulfato de terbutalina desde comprimidos de
liberación controlada (Lote S1, en este documento mencionado como
"Talin" o "Talin XR") en comparación con comprimidos de 5
mg de Bricanyl (Lote EA1536).
Figura 5 muestra el perfil de disolución
obtenido de análisis por HPLC de Sulfato de terbutalina en agua
desionizada en comparación con el de Bricanyl Durules 5 mg.
Figura 6 muestra el perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina obtenido de análisis por HPLC en HCI 0,1 M
en comparación con el de Bricanyl Durules 5 mg.
Figura 7 muestra el perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina obtenido de análisis por HPLC en tampón
fosfato, pH 6,8 en comparación con el de Bricanyl Durules 5 mg.
Figura 8 muestra el perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina obtenido de análisis espectrofotométrico UV
en agua desionizada en comparación con el de Bricanyl Durules 5
mg.
Figura 9 muestra termogramas DSC de bicarbonato
sódico, Sulfato de terbutalina y una mezcla física de Sulfato de
terbutalina y bicarbonato sódico 1:1 (p/p).
Figura 10 muestra termogramas DSC de estearato
de magnesio, Sulfato de terbutalina y una mezcla física de Sulfato
de terbutalina y estearato de magnesio 1:1 (p/p).
Figura 11 muestra termogramas DSC de goma
xantana, Sulfato de terbutalina y una mezcla física de Sulfato de
terbutalina y goma xantana 1:1 (p/p).
Figura 12 muestra termogramas DSC de quitosana,
Sulfato de terbutalina y una mezcla física de Sulfato de terbutalina
y quitosana 1:1 (p/p).
Figura 13 muestra el perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina de Bricanyl y Talin XR a temperatura
ambiente.
Figura 14 muestra el perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina de Bricanyl y Talin XR almacenados en las
siguientes condiciones: 40°C/75% HR, cerrado, durante 3 meses.
Figura 15 muestra un perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina de Bricanyl y Talin XR almacenados en las
siguientes condiciones: 50°C, cerrado, durante 3 meses.
Figura 16 muestra un perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina de Bricanyl y Talin XR almacenados en las
siguientes condiciones: 40°C/75% HR, cerrado, durante 6 meses.
Figura 17 muestra un perfil de disolución de
Sulfato de terbutalina de Bricanyl y Talin XR en las siguientes
condiciones: 40°C/75 HR, abierto, durante 3 meses.
Figura 18 muestra el porcentaje de disminución
en un ensayo de Talin XR y Bricanyl después de almacenamiento a
40°C/75% HR en frascos cerrados. La línea discontinua indica los
límites.
Figura 19 muestra el porcentaje de disminución
en un ensayo de Talin XR y Bricanyl después de almacenamiento a
40°C/75% HR en frascos abiertos. La línea discontinua indica los
límites.
Figura 20 muestra el porcentaje de impurezas
totales de Talin XR y Bricanyl después de almacenamiento a 40°C/75%
HR en frascos cerrados (límites B.P. <0,4%).
Figura 21 muestra el porcentaje de impurezas
totales de Talin XR y Bricanyl después de almacenamiento a 40°C/75%
HR en frascos abiertos (límites B.P. <0,4%).
Figura 22 muestra el porcentaje de impurezas
individuales de Talin XR después de almacenamiento a 40°C/75% HR en
frascos cerrados (límites B.P. <0,2%).
Figura 23 muestra el porcentaje de impurezas
individuales de Bricanyl después de almacenamiento a 40°C/75% HR en
frascos abiertos (límites B.P. <0,2%).
Figura 24 muestra el porcentaje de impurezas
individuales de Talin XR después de almacenamiento a 40°C/75% HR en
frascos abiertos (límites B.P. <0,2%).
Figura 25 muestra el porcentaje de impurezas
individuales de Bricanyl después de almacenamiento a 40°C/75% HR en
frascos abiertos (límites B.P. <0,2%).
Figura 26 muestra una representación de la
variación del peso de 40 muestras representativas de comprimidos de
Talin XR BN 04.
Figura 27 muestra una representación de la
dureza (N) de los comprimidos de 20 muestras representativas de
comprimidos de Talin XR BN 04.
Figura 28 muestra un representación de la
uniformidad del contenido de 10 muestras representativas de
comprimidos de Talin XR BN 04.
Figura 29 muestra un perfil de disolución de
Talin XR BN 04 en comparación con comprimidos de 5 mg de
Bricanyl.
El sistema contiene 5 mg de Sulfato de
terbutalina y 15 mg de excipiente modificador de la liberación
(ácido: ácido tartárico, o básico: bicarbonato sódico, o neutro:
Avicel PH101) y 60 mg de polímeros retardadores de la liberación
por cada matriz individual. Las mezclas poliméricas fueron CH:XG 1:1
(p/p). La proporción de fármaco/excipiente a la mezcla polimérica
fue 1:3 (véase la Tabla 1). Se prepararon comprimidos de 7 mm de
diámetro por un procedimiento de compresión directa. Los componentes
de cada comprimido se mezclaron geométricamente con un mortero y
mano de mortero de porcelana durante aproximadamente 10 minutos
antes de la compresión. Se fabricaron comprimidos biplanos por
compresión de mezclas en polvo, aplicando una presión de
aproximadamente 443 MPa durante 15 segundos por una prensa
hidráulica.
\newpage
Se usó el aparato USP 1 (Basket). Los
recipientes se colocaron en un baño de agua regulado para mantener
una temperatura de 37 \pm 0,5°C durante el ensayo. Se usó una
tapa ajustada en el recipiente para evitar cualquier evaporación
durante el ensayo. Todos los comprimidos se sometieron a 500 ml de
solución de HCI USP 0,1 M durante 2 horas. El medio ácido se
decantó y reemplazó con 500 ml de solución USP con tampón fosfato pH
6,8 durante el resto del tiempo de disolución. La velocidad del
ensayo de disolución se ajustó a 100 rpm. A intervalos de tiempo
especificados, se retiraron alícuotas de 6 ml. En cada intervalo de
tiempo, se reemplazó una alícuota igual en volumen a la muestra
retirada para mantener el volumen original del medio de disolución.
Los resultados de disolución presentados eran la media promedio de
tres lecturas.
Se tomaron las muestras y se analizaron usando
un espectrofotómetro UV. Los datos de absorbancia se midieron a 235
nm, 2º derivado. Todos los cálculos se realizaron con referencia a
las curvas de calibrado preparadas (véase la Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó como referencia un "comprimido de 5 mg
de Bricanyl" y "Bricanyl Durules 5 mg" disponibles en el
mercado, respectivamente (fabricados por AstraZeneca, Suecia; Nº de
Lote EA1563, Man 2003-01, Exp
2006-01). "Bricanyl®" y "Bricanyl
Durules®" son marcas comerciales registradas de AstraZeneca. Un
comprimido contiene 5 mg de Sulfato de terbutalina y los siguientes
excipientes: alcohol estearílico, etilcelulosa, dióxido de silicona
coloidal, ácido tartárico y poli(cloruro de vinilo) de
acuerdo con VIDAL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó como referencia el perfil de disolución
de un comprimido de 5 mg de Bricanyl de AstraZeneca (Suecia). El
perfil de disolución de referencia se comparó con las muestras
mediante el factor f2 de SUPAC (aumento en escala y cambio después
de la aprobación) sugerido por la FDA. Los perfiles de disolución de
las muestras de referencia se considerarían similares cuando f2 es
mayor de 50:
El uso de mezclas CH/XG produjo un mejor control
de la liberación que las combinaciones previas (véase la Figura 1),
especialmente cuando se usó un excipiente básico (bicarbonato
sódico) en la fórmula de liberación controlada. En base a los
cálculos del factor de similitud (f2), ninguna de estas fórmulas
produjo una liberación similar a Bricanyl, como se muestra en la
Tabla 3. Pero f2 indicó que la fórmula 2 podría ser la mejor entre
éstas. Por tanto, debe hacerse un desarrollo adicional sobre la
fórmula 2. La única cosa que hay modificar ahora es la proporción
D/E:P, debe aumentarse hasta que se obtenga un comportamiento de
liberación similar a Bricanyl.
El sistema contiene 5 mg de Sulfato de
terbutalina y 15 mg de excipiente modificador de la liberación
(bicarbonato sódico) y mezcla polimérica retardadora de la
liberación. La mezcla polimérica era CH:XG en una proporción de
1:1. La proporción del fármaco/excipiente a mezcla polimérica
(D/E:P) era 1:5, 1:6, y 1:8, como se muestra en la Tabla 4. Se
prepararon comprimidos de 7 mm de diámetro por un procedimiento de
compresión directa. Se mezclaron geométricamente los componentes de
cada comprimido con un mortero y mano de mortero de porcelana
durante aproximadamente 10 minutos antes de la compresión. Se
fabricaron comprimidos biplanos por compresión de mezclas en polvo,
aplicando una presión de aproximadamente 443 MPa durante 15 segundos
por una prensa hidráulica. Las condiciones de disolución in
vitro y los procedimientos de análisis fueron similares a los
mencionados en el Ejemplo 1.
La liberación desde el sistema de matriz CH/XG
fue similar a l de Bricanyl en las fórmulas 1, 2 y 3. Por tanto, el
aumento de D/E:P de 1:3 a 1:5 produjo un patrón de liberación mucho
más similar al de Bricanyl. Esto también se demuestra por la
estimación del factor de similitud f2, donde f2 fue mayor que 50 en
estas fórmulas (véase la Tabla 5). La liberación de fármaco desde
Bricanyl depende del mecanismo de difusión. Como el comprimido
permanece intacto sin aumento en esta dimensión durante todo el
proceso de disolución, el área superficial es constante durante el
proceso de disolución. Por otro lado, el comprimido Talin XR (para
una definición, véase el Ejemplo 3 a continuación) se hincha y el
área superficial aumenta con el tiempo en un entorno ácido. En
tampón fosfato, el área superficial llega a ser constante y de ella
difunde el fármaco a su través. Además, se desarrolla un sistema
flotante en el medio ácido debido a la presencia de bicarbonato
sódico. Esto es beneficioso ya que aumentará el tiempo de
residencia del comprimido en el intestino.
Para ilustrar la ventaja del uso de bicarbonato
sódico como una carga en la mezcla CH/XG, se investigaron las
fórmulas 4 y 5 con elevadas proporciones D:P de 1:15 y 1:30,
respectivamente. No se incorporó bicarbonato sódico en estas
fórmulas. La potencia de retardo de liberación del fármaco de estas
fórmulas disminuyó tremendamente aunque se usó una concentración
muy elevada del mezcla polimérica retardadora (véase la Figura 3).
El factor de similitud f2 de las fórmulas 4 y 5 fue menor de 50,
como se muestra en la Tabla 5. Esto indica que el comportamiento de
liberación no fue similar a Bricanyl. Finalmente, el uso de pequeñas
concentraciones de bicarbonato sódico aumenta la potencia de
retardo del sistema CH/XG y produjo un sistema de liberación de
fármaco similar a Bricanyl.
Por consiguiente, la fórmula rentable que
produjo un comportamiento de liberación similar a Bricanyl sería
D/E:P 1:5. Esta fórmula debe ampliarse para una investigación
completa en experimentos a pequeña escala usando una máquina de un
único troquel. Después, si se demuestra su calidad, debe realizarse
un programa de aumento en escala.
El sistema contiene 5 mg de Sulfato de
terbutalina y 15 mg de excipiente modificador de la liberación
(bicarbonato sódico) y mezcla polimérica retardadora de la
liberación por cada comprimido. La mezcla polimérica era CH:XG en
una proporción de 1:1. La proporción del fármaco/excipiente a mezcla
polimérica (D/E:P) era 1:5 (véase la Tabla 6). Los componentes de
cada comprimido se mezclaron geométricamente durante aproximadamente
10 minutos antes de la compresión. Se prepararon comprimidos
biplanos de 7 mm de diámetro por compresión directa usando una
máquina de un único troquel. El lote era de 500 g de tamaño, y el
número de lote se menciona como S1. Los nombres genéricos
propuestos para los comprimidos del Lote S1 son "Talin" y
"Comprimido de liberación ampliada Talin" y "Talin XR".
Se seleccionaron cinco comprimidos aleatoriamente de Bricanyl
Durules y Talin XR para caracterizaciones físicas (véanse las
Tablas 7 y 8, respectivamente). Las condiciones de disolución in
vitro y los procedimientos de análisis fueron similares a los
mencionados en el Ejemplo 1.
La liberación desde el sistema de matriz de
liberación Talin XR (Lote S1) fue similar a la de Bricanyl (véase
la Figura 4). Por tanto, D/E:P 1:5 produjo un patrón de liberación
muy similar al de Bricanyl Durules. Esto también se demuestra por
la estimación del factor de similitud f2, donde f2 fue mayor que 50
(aproximadamente 80) en esta fórmula (véase la Tabla 9).
El uso de medios de disolución en gradiente de
dos fases es un criterio importante para juzgar la liberación de
Sulfato de terbutalina. Se descubrió que el uso de medios de
disolución in vitro en gradiente está más correlacionado con
los datos in vivo que un único medio de disolución. Se
estableció la correlación in vivo/in vitro entre el tiempo
para el 80% de la liberación del fármaco en medios de disolución
in vitro en gradiente y algunos parámetros in vivo
tales como AUC y C_{max} (D. Torres, G.
Garcia-Encina, B. Seijo, y J.
Vila-Jato, Biopharmaceutical Evaluation of
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Abu-Mahadi, In-vitro and
In-vivo Evaluation of Modified Release
Diclofenac Sodium Dosage Form (tesis M.Sc.). Supervisado por el Dr.
Naji Najib y el Dr. Khouloud Alkhamis. Sometido a la Jordan
University of Science and Technology, Irbid, Jordan, en diciembre
de 1999).
Finalmente, se confirmó la similitud entre Talin
XR y Bricanyl Durules usando disolución en gradiente de pH. Sin
embargo, la similitud debe mantenerse si se aplica un único medio de
disolución, por ejemplo, en HCl 0,1 M, tampón fosfato, pH 6,8 y
agua. Esto también podría ser una cuestión importante cuando son
necesarios cambios después de la aprobación como se indica en la
Guidance of Industry of SUPAC-MR changes in the
formulation.
Las condiciones de disolución in vitro
fueron similares a las mencionadas en el Ejemplo 1. Sin embargo, se
usó un medio único de disolución de agua, HCI 0,1 M y tampón
fosfato, pH 6,8.
Los detalles de las condiciones de análisis se
muestran en la Tabla 10. El procedimiento de análisis usado está
validado internamente. Todos los cálculos de análisis por HPLC se
realizaron para el promedio de dos experimentos diferentes. Se
prepararon muestras patrón de acuerdo con la concentración teórica,
suponiendo la liberación completa del fármaco activo desde la
matriz en el medio de disolución.
Se trituraron veinte comprimidos usando un
mortero y mano de mortero. Se agitaron cantidades pesadas de forma
precisa de comprimidos en polvo equivalentes a 15 mg de Sulfato de
terbutalina con 100 ml de agua durante 15 minutos y se
centrifugaron. Se tomaron dos ml y se completó el volumen hasta 25
ml con tampón fosfato, pH 6,8. La concentración final de la muestra
es aproximadamente 1,2 mg/100 ml. La muestra se analizó usando el
procedimiento de HPLC de acuerdo con la Tabla 10.
Se preparó un patrón de Sulfato de terbutalina
(75 mg) en 100 ml de agua. Se tomaron cinco ml y se completó el
volumen hasta 25 ml con agua. Se tomaron cuatro ml y se completó el
volumen con tampón fosfato, pH 6,8. La concentración final del
patrón es 1,2 mg/100 ml. El patrón se analizó usando el
procedimiento de HPLC de acuerdo con la Tabla 10. Se hicieron dos
repeticiones para cada muestra y patrón, y se tomó la media para el
análisis estadístico.
En el caso de agua, los polímeros hidrófilos se
disolverán con el tiempo hasta que haya desaparecido completamente
el comprimido (Talin XR). Esto no sucedió en la matriz hidrófoba de
Bricanyl. Estuvo intacto todo el tiempo independientemente del pH
del medio de disolución. No obstante, el factor de similitud f2
mostró que estas dos formulaciones mostraron un patrón de
liberación similar (f2 >50).
El perfil de disolución analizado en base al
procedimiento de HPLC mostró aproximadamente un 80% de liberación
después de 12 horas de disolución (véase la Figura 5). El f2
estimado fue mayor de 50, como se muestra en la Tabla 12. Esto
indica la similitud en la liberación. Talin XR fue similar en la
liberación a Bricanyl si se usaba agua como medio de
disolución.
El objetivo de este ejemplo es examinar la
similitud en la liberación entre Talin XR y Bricanyl Durules en
tres diferentes medios de disolución únicos (HCI 0,1 M, agua,
tampón fosfato, pH 6,8).
Las condiciones de disolución y el procedimiento
de análisis son similares a los mencionados en el Ejemplo 1 y el
Ejemplo 4, respectivamente.
El perfil de disolución en medio de HCI 0,1 M de
Talin y Bricanyl se muestra en la Figura 6. El factor de similitud
fue >50, como se muestra en la Tabla 13. Por tanto, Talin XR es
similar en liberación a Bricanyl si se usaba HCI 0,1 M como medio
de disolución.
La Figura 7 muestra el perfil de disolución de
Talin XR y Bricanyl en tampón fosfato, pH 6,8. Los perfiles de
disolución fueron similares, como se indica por el factor de
similitud (f2 >50; véase la Tabla 14). La Figura 8 muestra el
perfil de disolución de Talin XR y Bricanyl en agua. Los perfiles de
disolución fueron similares, como se indica por el factor de
similitud (f2 >50; véase la Tabla 15).
El objetivo de este estudio es comprobar la
compatibilidad del excipiente de la fórmula óptima usando un
instrumento DSC.
Las muestras investigadas por DSC se resumen en
la Tabla 16. Se colocaron muestras de 5-10 mg de
peso en recipientes de DSC sellados herméticamente. Se exploraron
las muestras a una velocidad de 10°C/min, y se obtuvieron
termogramas. El analizador térmico (DSC) se calibró antes del uso
con indio. El procedimiento de calibrado se repitió muchas veces
antes de las realizaciones de DSC.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Las Figuras 9-12 resumen los
termogramas DSC obtenidos de cada excipiente (modificador de la
liberación o no modificador de la liberación) y una mezcla de cada
excipiente con Sulfato de terbutalina en una proporción de 1:1
(p/p). Los termogramas producidos de las mezclas no mostraron
comportamiento extraño durante la exploración por calor. Estas
exploraciones fueron casi equivalentes a termogramas aditivos
producidos entre el fármaco y cada excipiente. Esto puede indicar
compatibilidad del excipiente con Sulfato de terbutalina. Por tanto,
se concluye que los excipientes son compatibles con Sulfato de
terbutalina de acuerdo con los resultados de DSC.
El objetivo es un estudio de estabilidad
acelerado de Talin XR en comparación con Bricanyl Durules en
condiciones de almacenamiento de 40°C/75% HR abierto, 40°C/75% HR
cerrado, 50°C en términos de ensayo, perfiles relacionados y de
disolución.
Talin XR y Bricanyl han mostrado un patrón de
liberación en disolución in vitro similar en condiciones
cerradas, como se muestra en las Figuras 13-16. Los
factores de similitud (f2) para cada condición de almacenamiento
fueron mayores de 50 para muestras almacenadas en condiciones
cerradas, Tablas 17-20. Esto indica la similitud en
el comportamiento de liberación entre Talin XR y un comprimido de 5
mg de Bricanyl en condiciones cerradas. Por otro lado, las
condiciones húmedas mostraron grandes variaciones en el
comportamiento de liberación (véase la Figura 17). El patrón de
liberación fue distinto, ya que f2 fue <50 (véase la Tabla 21).
Por tanto, los comprimidos Bricanyl y Talin XR deben almacenarse
protegidos de la humedad.
La Tabla 22 resume los resultados de un ensayo
para Talin XR y Bricanyl después de almacenamiento en diferentes
condiciones de estabilidad aceleradas analizadas después de periodos
de 1, 3 y 6 meses. El porcentaje de disminución en el ensayo fue
menor del 5% para muestras almacenadas en condiciones cerradas a
40°C/75% HR (véase la Figura 18). Por el contrario, las muestras
almacenadas en condiciones abiertas a 40°C/75% HR mostraron una
elevada disminución de >5% (véase la Figura 19). Talin XR mostró
también una disminución mayor en el ensayo (>5%) después de
almacenamiento a la luz del día (véase la Tabla 22). Este resultado
indica que las muestras de Talin XR y Bricanyl deben mantenerse en
condiciones cerradas, es decir protegidas de la humedad. Talin XR
debe protegerse de la luz del día.
La Tabla 23 resume la aparición de impurezas
relacionadas después del almacenamiento de Talin XR y Bricanyl en
diferentes condiciones de estabilidad aceleradas analizadas después
de periodos de 1, 3 y 6 meses. El porcentaje de impurezas totales
en condiciones cerradas fue menor del 0,4% (límite de aceptación
B.P. 2003) tanto para Talin XR como para Bricanyl, como se muestra
en la Figura 20. Sin embargo, en condiciones cerradas, tanto Talin
XR como Bricanyl no lograron pasar el límite, como se muestra en la
Figura 21. Por tanto, el límite de impurezas totales indica que los
productos deben protegerse de la humedad.
El límite de impurezas individuales (establecido
a menos del 0,2% de acuerdo con B.P. 2003) fue menor del 0,2% para
Talin XR y mayor del 0,2% para Bricanyl en condiciones cerradas a
40°C/75% RH (véanse las Figuras 22 y 23, respectivamente). Esto
indica la superioridad de la fórmula de Talin XR sobre la fórmula de
Bricanyl. Por tanto, Talin XR pasa el ensayo mientras que Bricanyl
no logra pasar este ensayo farmacológico. Por otro lado, en
condiciones abiertas a 40°C/75 HR ni Talin XR ni Bricanyl lograron
pasar el ensayo de impurezas individuales (véanse las Figuras 24 y
25).
La Tabla 24 resume diferentes ensayos usados
para comparar Bricanyl y Talin XR después de 6 meses de
almacenamiento. Por consiguiente, Talin XR proporciona una fórmula
más estable que Bricanyl en condición de almacenamiento cerrado a
una temperatura de 40°C.
El objetivo de este estudio es la evaluación de
Talin XR usando una máquina de formación de comprimidos de alta
velocidad (Fette Tablet Press Machine P2100) de un Lote DE AUEMNTO
DE ESCALA (15 kg) de comprimidos Talin 5 XR que contienen 5 mg de
sulfato de terbutalina.
La Tabla 25 muestra el análisis de la densidad
volúmica y tamiz de Talin 5 XR en polvo que indica que el tamaño de
partícula de la mezcla es <0,25 mm. Esto es útil en el caso de
estos polímeros ya que se descubrió que un tamaño de partícula más
grande aumentaba la recuperación elástica y disminuía la dureza del
comprimido. El polvo tiene capacidad de flujo en el intervalo de
velocidad de la máquina de formación de comprimidos y la velocidad
de formación de comprimidos es >70.000 comprimidos/hora.
La Tabla 26 muestra la uniformidad de la
distribución de Sulfato de terbutalina en la mezcla después de 10
minutos de mezcla usando la mezcladora en V. Los resultados indican
la cercana proximidad en la detección del contenido entre los
procedimientos de UV y HPLC.
La Figura 26 muestra una representación de la
variación del peso de 40 comprimidos tomados aleatoriamente del
lote (como muestra representativa) de Talin XR. La representación
indica que los pesos individuales de los comprimidos están dentro
de los límites de aceptación del ensayo de variación de peso BP
2003.
La Figura 27 muestra una representación de la
dureza (N) de los comprimidos de 20 comprimidos (muestra
representativa) de Talin XR. La dureza de todos los comprimidos
está dentro de los límites propuestos (40-100 N). La
friabilidad estimada de 20 comprimidos fue del 0,01%. Esto se
acepta ya que el límite es <1%.
La Figura 28 muestra la uniformidad del
contenido de 10 comprimidos (muestra representativa) de Talin XR que
indica que estos comprimidos están dentro de los límites BP 2003
aceptados (85-115).
La Figura 29 muestra un perfil de disolución de
Talin XR en comparación con comprimidos de 5 mg de Bricanyl. El
perfil indica la similitud en la liberación con Bricanyl, como
también se muestra en la Tabla 27, donde el factor de similitud f2
>50.
Un ensayo de comprimidos de Talin XR tomados de
diversos sitios en el lote indica la homogeneidad en los resultados
del ensayo, como se muestra en la Tabla 28. El ensayo fue del 100%
usando metodología de HPLC y del 98% en el caso del procedimiento
UV. Esta variación puede estar relacionada con el procedimiento de
análisis. La muestra pasa el ensayo BP 2003 de ensayo.
Aparecen tres impurezas, desconocida 1
(relacionada con el tiempo de retención RRT 0,6), desconocida 2 (RRT
0,8) e impureza C (RRT 0,76). El % de impurezas relacionadas en la
muestra fue de aproximadamente el 0,02% para cada impureza
individual. El límite BP 2003 para impurezas individuales es del
0,2%. El límite de impurezas totales no debe ser mayor del 0,4%.
Por consiguiente, el lote pasa el ensayo BP de impurezas. Como
conclusión, esta fórmula es aplicable en las máquinas de producción
a gran escala.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica de
liberación controlada que comprende al menos Sulfato de terbutalina
o un derivado del mismo como agente activo, y que comprende
adicionalmente una matriz inactiva, comprendiendo dicha matriz una
mezcla polimérica de polisacárido hidrófilo, comprendiendo dicha
mezcla quitosana o un derivado de la misma, y que comprende
adicionalmente goma xantana o un derivado de la misma, en la que la
proporción de goma xantana y quitosana en dicha mezcla está en el
intervalo de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1.
2. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
la proporción de goma xantana y quitosana está en el intervalo de
aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.
3. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la
que la proporción de goma xantana y quitosana es 1:1.
4. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la proporción de Sulfato de
terbutalina y la mezcla polimérica de polisacárido hidrófilo está
en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y
preferiblemente es 1:3.
5. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende opcionalmente al menos
una carga farmacéuticamente aceptable adicional.
6. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 5, en la que
la carga farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo
constituido por hidrogenofosfato cálcico, manitol, Avicel PH 101,
bicarbonato sódico y similares.
7. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en la
que la carga farmacéuticamente aceptable es una carga que genera
dióxido de carbono y/o controla el pH.
8. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en la que la carga farmacéuticamente
aceptable es bicarbonato sódico.
9. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en la que el porcentaje de la carga
farmacéuticamente aceptable está en el intervalo de aproximadamente
el 5% a aproximadamente el 20% del peso total, y preferiblemente es
del 12,5% del peso total.
10. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9, en la que el porcentaje de la carga
farmacéuticamente aceptable junto con la mezcla polimérica de
polisacárido hidrófilo está en el intervalo de aproximadamente el
70 a aproximadamente el 90% del peso total, y preferiblemente es
del 83% del peso total.
11. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 10, en la que la proporción de Sulfato de
terbutalina y la carga farmacéuticamente aceptable por un lado, y
la mezcla de polisacárido hidrófilo por otro lado, está en el
intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y
preferiblemente es 1:5.
12. La composición farmacéutica de
liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que una unidad de dosificación
única de Sulfato de terbutalina es de aproximadamente el 4 al 8%
del peso total.
13. Un procedimiento para la preparación de
una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al
menos Sulfato de terbutalina o un derivado del mismo como agente
activo, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
(a) preparar una mezcla que comprende quitosana
o un derivado de la misma, goma xantana o un derivado de la misma,
Sulfato de terbutalina o un derivado del mismo, y opcionalmente al
menos una carga farmacéuticamente aceptable adicional;
(b) compactar dicha mezcla, preferiblemente
dando un comprimido.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que el comprimido comprende de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,5 mg de Sulfato de
terbutalina, y preferiblemente comprende 5 mg de Sulfato de
terbutalina.
15. Un uso de una composición farmacéutica
de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 que comprende al menos Sulfato de
terbutalina o un derivado del mismo como agente activo para la
fabricación de un medicamento para inducir la relajación muscular en
un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un
ser humano.
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