CN103304639A - 一种纯化去氨加压素中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种使用反相高压液相色谱纯化去氨加压素中间体的方法,该方法使用甲酸水溶液和乙腈作为流动相,使得线性去氨加压素中间体的纯化在反相制备柱上操作更容易,出峰更窄,不拖尾,收率更高,收率达到95%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽纯化方法,尤其地涉及一种纯化去氨加压素中间体的方法。
背景技术
醋酸去氨加压素为天然精氨盐加压素的结构类似物,系对天然激素的化学结构进行两处改动而得,即1-半胱氨酸脱去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。醋酸去氨加压素主要用于治疗中枢性尿崩症、夜间遗尿及血友病等,也用于肾尿液浓缩功能的测试,也可用作术后止血。醋酸去氨加压素的肽序如下:
目前文献报道的醋酸去氨加压素的合成方法主要有两种,第一种是液相合成(美国专利No.3497491),在碱性条件下一个氨基酸一个氨基酸地偶联,每偶联一个氨基酸都需要进行一步纯化,最后将样品溶液pH值调为6.5-7.0,加氧化剂氰化钾氧化形成二硫键得到去氨加压素粗肽,液相合成的方法耗时,操作相当麻烦,收率很低,不利于产业化生产。第二种方法是通过固相合成的方法(中国专利CN101372505A、美国专利No.5200507),用Fmoc-Gly-OH和合适替代度的Sieber Amide树脂,采用氨基酸逐一偶联的方式得到线性去氨加压素树脂,用碘做氧化剂,固相氧化二硫键成环得到去氨加压素的树脂,最后通过裂解的方法将去氨加压素从树脂上切割下来,得到去氨加压素的粗肽。然后经过HPLC纯化,采用阴离子交换法得到醋酸去氨加压素。但是这种方法固相碘氧化的效率比较低,很难控制,而且会发生较多的副反应,影响收率,尤其是当树脂替代度较高时,收率会很低。
还有一种方法是用固相合成得到线性肽的粗肽,用铁氰化钾做氧化剂,液相氧化得到去氨加压素(US2012094910A1)。但是这种方法因固相合成得到的粗肽较难溶解,当样品浓度较高时,氧化的效率就会比较低,会大大降低收率。中国专利CN102863513A公开了一种醋酸去氨加压素的制备方法,该方法为通过固相合成得到线性去氨加压素肽树脂,裂解后直接用双氧水氧化得到环化的去氨加压素,但是该方法得到的线性去氨加压素因为水溶解较差,液相氧化比较困难,氧化效率比较低,同时,后续纯化工作非常困难。
针对上述问题发明人在专利申请(申请号:201210551550.3)中公开了一种醋酸去氨加压素的制备方法,该方法通过固相合成得到线性去氨加压素肽树脂,裂解后得到线性的去氨加压素中间体,然后用0.1%TFA水溶液作为流动相经反相色谱纯化该中间体后再用双氧水氧化得到去氨加压素。该方法中将线性肽粗肽通过高效液相色谱纯化,去除一些杂质尤其是一些难溶的杂质后,再液相氧化,这样可以最大程度地减少氧化时副反应的发生,并且去除杂质后,氧化样品的浓度相对增加,产生的废液减少,减少废液处理的成本,适合工业化生产。但是该方法中对中间体用0.1%TFA水溶液做流动相纯化,制备时目的峰出峰时间较长,拖尾比较严重,线性去氨加压素的损失较大,收率相对比较低,一般在85%。
为解决线性去氨加压素纯化收率低的问题,本发明改进了线性去氨加压素的纯化方法。
发明内容
本发明使用0.01%-0.5%(V/V)甲酸水溶液作为流动相纯化线性去氨加压素,使得线性去氨加压素中间体的纯化在反相制备柱上操作更容易,出峰更窄,不拖尾,收率更高,收率达到95%以上。
去氨加压素中间体的结构如下:
肽主链结构为去氨加压素的线性肽(线性肽指Mpr和Cys侧链的巯基呈游离状态,未形成二硫键结构的肽序)。
本发明提供了一种纯化去氨加压素中间体-线性去氨加压素的方法,包括如下步骤:
(1)将线性去氨加压素粗肽溶解;
(2)将步骤(1)得到的溶液用高压液相色谱(HPLC)方法纯化,其中所使用的流动相为甲酸水溶液和乙腈。
优选地,将固相合成得到的线性去氨加压素粗肽用醋酸、乙腈、甲酸和水的混合物,优选醋酸∶乙腈∶甲酸∶水=2∶1∶0.2∶1(体积比)溶解,优选使用超声以帮助溶解,超声溶解的水浴温度优选为30-40℃。优选地,在线性去氨加压素粗肽溶解后,将其过滤然后再进行纯化。
优选地,所述步骤(2)中的高压液相色谱方法为反相高压液相色谱(RP-HPLC)方法,所用制备柱直径为50mm-1500mm,所用的填料为硅胶填料,填料键合的碳链为C4、C8或C18,所用的流动相为甲酸水溶液和纯乙腈,优选地所述流动相甲酸水溶液的浓度为0.01%-0.5%(体积比)。
附图说明
图1为使用0.1%TFA水溶液做流动相进行纯化的制备色谱图。
图2为使用0.1%甲酸水溶液做流动相进行纯化的制备色谱图。
具体实施方式
本文的术语“去氨加压素中间体”即为线性去氨加压素,其可经氧化在去氨加压素肽链第1位Mpr(脱去氨基的半胱氨酸)和第6位Cys之间形成二硫键,得到去氨加压素。
提供以下实施例,以方便本领域技术人员更好地理解本发明,所述实施例仅出于示例性目的,并非意在限制本发明的范围。
实施例1:线性去氨加压素粗肽的溶解
取20g线性去氨加压素粗肽,已用线性去氨加压素纯品标准品标定其线性去氨加压素含量为65%(此处及后文所用标定方法是本领域技术人员已知的,例如可由已知浓度标准品与样品的色谱峰面积比例来计算样品中肽含量),用研钵研碎,加20ml HAc,10ml乙腈,10ml水,2ml甲酸,放入30摄氏度的水浴中超声溶解,过滤得到线性去氨加压素的溶液。
实施例2:线性去氨加压素粗肽的溶解
取100g线性去氨加压素粗肽,已用线性去氨加压素纯品标准品标定其线性去氨加压素含量为64.5%,用研钵研碎,加200ml HAc(醋酸),100ml乙腈,100ml水,10ml甲酸,放入35摄氏度的水浴中超声溶解,过滤得到线性去氨加压素的溶液。
实施例3:线性去氨加压素粗肽的溶解
取100g线性去氨加压素粗肽,已用线性去氨加压素纯品标准品标定其线性去氨加压素含量为66%,用研钵研碎,加200ml HAc,100ml乙腈,200ml水,10ml,甲酸,放入35摄氏度的水浴中超声溶解,过滤得到线性去氨加压素的溶液。
实施例4:线性去氨加压素粗肽的溶解
取200g线性去氨加压素粗肽,已用线性去氨加压素纯品标准品标定其线性去氨加压素含量为65%,用研钵研碎,加400ml HAc,200ml乙腈,600ml水,40ml甲酸,放入40摄氏度的水浴中超声溶解,过滤得到线性去氨加压素的溶液。
实施例5:线性去氨加压素粗肽的溶解
取200g线性去氨加压素粗肽,已用线性去氨加压素纯品标准品标定其线性去氨加压素含量为64.9%,用研钵研碎,加600ml HAc,250ml乙腈,600ml水,40ml甲酸,放入40摄氏度的水浴中超声溶解,过滤得到线性去氨加压素的溶液。
实施例6:线性去氨加压素的纯化
将实施例1获得的线性去氨加压素的溶液加20ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒度10μm)的填料,直径100mm的反相色谱柱为固定相,以0.01%(体积比)甲酸水溶液为流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为200ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液约1000ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为12.4mg/ml,计算得到线性去氨加压素12.4g,纯化收率为95.4%。
实施例7:线性去氨加压素的纯化
将实施例2获得的线性去氨加压素的溶液加200ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有丁烷基硅烷键合硅胶(C4,孔径粒径10μm)的填料,直径100mm的反相色谱柱为固定相,以0.01%(体积比)甲酸水溶液为流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为200ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 分离线性去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液5000ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为12.1mg/ml,计算得到线性去氨加压素60.5g,纯化收率为93.8%。
实施例8:线性去氨加压素的纯化
按实施例2所述方法,制备线性去氨加压素的溶液,然后加200ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有丁烷基硅烷键合硅胶(C4,孔径粒径10μm)的填料,直径100mm的反相色谱柱为固定相,以0.1%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为200ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液4900ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为12.4mg/ml,计算得到线性去氨加压素60.8g,纯化收率为94.3%。
实施例9:线性去氨加压素的纯化
将实施例3获得的线性去氨加压素的溶液加200ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒度10μm)的填料,直径150mm的反相色谱柱为固定相,以0.1%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为500ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱(体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液5300ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为11.9mg/ml,计算得到线性去氨加压素63.1g,纯化收率为95.6%。
实施例10:线性去氨加压素的纯化
按实施例3所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加200ml水稀释,然后上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒度10μm)的填料,直径150mm的反相色谱柱为固定相,以0.2%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为500ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液5200ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为12.0mg/ml,计算得到线性去氨加压素62.4g,纯化收率为94.5%。
实施例11:线性去氨加压素的纯化
按实施例4所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加500ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒径10μm)的填料,直径300mm的反相色谱柱为固定相,以0.5%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为3000ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液15000ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为8.23mg/ml,计算得到线性去氨加压素123g,纯化收率为95.0%。
实施例12:线性去氨加压素的纯化
按实施例3所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加200ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有八烷基硅烷键合硅胶(C8,孔径粒径10μm)的填料,直径150mm的反相色谱柱为固定相,以0.5%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为500ml/分钟,反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液4800ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为12.9mg/ml,计算得到线性去氨加压素61.9g,纯化收率为93.8%。
实施例13:线性去氨加压素的纯化
按实施例4所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加500ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒度10μm)的填料,直径300mm的反相色谱柱为固定相,以0.4%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为3000ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液12000ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为10.3mg/ml,计算得到线性去氨加压素127g,纯化收率为95%。
实施例14:线性去氨加压素的纯化
将实施例5获得的线性去氨加压素的溶液加500ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒径10μm)的填料,直径300mm的反相色谱柱为固定相,以0.4%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为3000ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱(体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液18000ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为6.92mg/ml,计算得到线性去氨加压素124.6g,纯化收率为96.0%。
实施例15:线性去氨加压素的纯化
按实施例5所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加500ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒径10μm)的填料,直径450mm的反相色谱柱为固定相,以0.4%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为7600ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液22000ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为5.7mg/ml,计算得到线性去氨加压素125g,纯化收率为96%。
实施例16:线性去氨加压素的纯化
按实施例3所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加200ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有丁烷基硅烷键合硅胶(C4,孔径粒径10μm)的填料,直径150mm的反相色谱柱为固定相,以0.1%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为500ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液4500ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为14.0mg/ml,计算得到线性去氨加压素63g,纯化收率为95.4%。
实施例17:用TFA做流动相和用甲酸做流动相的比较
按实施例3所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加200ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒径10μm)的填料,直径150mm的反相色谱柱为固定相,以0.1%TFA水溶液为流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为500ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液6000ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为9.2mg/ml,计算得到线性去氨加压素55.2g,纯化收率为83.6%。
按实施例3所述方法制备线性去氨加压素的溶液,加200ml水稀释,上反相制备柱纯化,制备柱已装有十八烷基硅烷键合硅胶(C18,孔径粒径10μm)的填料,直径150mm的反相色谱柱为固定相,以0.1%(体积比)甲酸水溶液流动相A相,以纯乙腈为流动相B相,流速为500ml/分钟,进行反相色谱梯度洗脱( 体积比)分离线性肽去氨加压素。将收集到的馏分线性去氨加压素用HPLC方法检测,将其中纯度大于50%的馏分混合,混合后得到纯度为95%的去氨加压素线性肽中间体溶液5100ml,将得到的线性去氨加压素用线性去氨加压素纯品标准品进行浓度标定,得到线性去氨加压素的浓度为12.4mg/ml,计算得到线性去氨加压素63.2g,纯化收率为95.5%。
比较两种纯化方法,从图1和图2的色谱图上可以看出用TFA溶液做流动相时目的峰有较严重的拖尾,用甲酸水溶液做流动相时,目的峰不拖尾,出峰时间更短,收率更高。
Claims (10)
1.一种纯化线性去氨加压素的方法,包括如下步骤:
(1)将线性去氨加压素粗肽溶解;
(2)将步骤(1)得到的溶液用高压液相色谱方法纯化,其中所使用的流动相为甲酸水溶液和乙腈。
2.权利要求1的方法,其中所述步骤(1)中溶解线性去氨加压素粗肽的试剂为醋酸、乙腈、甲酸和水的混合物,优选醋酸∶乙腈∶甲酸∶水=2∶1∶0.2∶1(体积比)。
3.权利要求1或2的方法,其特征在于,所述步骤(1)中使用超声帮助溶解,超声溶解的水浴温度为30-40℃。
4.权利要求3的方法,其中在步骤(1)中将线性去氨加压素粗肽溶解后进行过滤。
5.权利要求1的方法,其中所述步骤(2)中的高压液相色谱方法为反相高压液相色谱方法。
6.权利要求5的方法,其中所述步骤(2)中的流动相甲酸水溶液的浓度为0.01%-0.5%(体积比)。
7.权利要求6的方法,其中反相高压液相色谱柱所用的填料为硅胶填料,填料键合的碳链为C4、C8或C18。
8.权利要求7的方法,其中所述反相高压液相色谱所用的制备柱直径为50mm-1500mm。
9.权利要求8的方法,其中所述步骤(1)中溶解线性去氨加压素粗肽的试剂为醋酸、乙腈、甲酸和水的混合物,优选醋酸∶乙腈∶甲酸∶水=2∶1∶0.2∶1(体积比)。
10.权利要求8的方法,其特征在于,所述步骤(1)中使用超声帮助溶解,超声溶解的水浴温度为30-40℃。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114133455A (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸去氨加压素二聚体杂质的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1829532B1 (en) * | 2006-03-02 | 2008-05-07 | Ferring International Center S.A. | Stable solid dosage form comprising desmopressin |
CN101372504A (zh) * | 2007-08-22 | 2009-02-25 | 深圳市翰宇药业有限公司 | 一种纯化去氨加压素的方法 |
CN103102395A (zh) * | 2012-12-18 | 2013-05-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸去氨加压素的制备方法 |
-
2013
- 2013-06-08 CN CN201310227482XA patent/CN103304639A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1829532B1 (en) * | 2006-03-02 | 2008-05-07 | Ferring International Center S.A. | Stable solid dosage form comprising desmopressin |
CN101372504A (zh) * | 2007-08-22 | 2009-02-25 | 深圳市翰宇药业有限公司 | 一种纯化去氨加压素的方法 |
CN103102395A (zh) * | 2012-12-18 | 2013-05-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸去氨加压素的制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114133455A (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸去氨加压素二聚体杂质的合成方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130918 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |