ES2254858T3 - Metodo para preparar una forma farmaceutica solida de desmopresina. - Google Patents
Metodo para preparar una forma farmaceutica solida de desmopresina.Info
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Abstract
Método para la preparación de una forma farmacéutica sólida de desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende granular la desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o mezcla de los mismos, en un aparato de granulación de lecho fluido, en el que el granulado resultante que contiene desmopresina es adecuado para su compresión hasta formar un comprimido farmacéuticamente aceptable.
Description
Método para preparar una forma farmacéutica
sólida de desmopresina.
La presente invención se refiere a un método
novedoso para la preparación de una forma farmacéutica sólida de
desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La desmopresina, también conocida como dDAVP, es
un nonapéptido y el principio terapéuticamente activo (como su sal
de acetato) en el producto farmacéutico Minirin®, que se
comercializa, entre otros, como un atomizador nasal y como una
formulación en comprimidos. La desmopresina se utiliza
principalmente en el tratamiento de enuresis nocturna primaria, es
decir, mojar la cama, en los niños, pero también está aprobada para
el tratamiento de nocturia y diabetes insipidus. La primera
introducción en el mercado de la formulación en comprimido fue en
Suecia en 1987. La composición de la forma en comprimido
comercializada de desmopresina ha seguido siendo la misma hasta la
fecha.
La forma en comprimido de desmopresina se dio a
conocer primeramente como se explica en la patente de US 5.047.398.
Las autorizaciones de comercialización concedidas posteriormente se
refieren a un comprimido en el que, entre otros, los componentes de
manitol, talco y celulosa ejemplificados en el documento US
5.047.398 se sustituyen por almidón de patata. Además del acetato de
desmopresina y al almidón de patata, los componentes actuales del
comprimido son lactosa, polivinilpirrolidona (PVP), y estearato de
magnesio, que forman juntos un comprimido homogéneo obtenido por
compresión a partir de un granulado. Esta composición se da a
conocer, entre otras cosas, en la publicación WO 03/94886 A1 (véase
la página 28).
Dado que la desmopresina es un nonapéptido que
contiene un puente disulfuro, siempre se debe considerar su
estabilidad. Las publicaciones representativas que resuelven el
problema de la estabilidad de la desmopresina en formulaciones
farmacéuticas son los documentos EP 1255557 A1, EP 752877 A1 y EP
710122 A1.
Hasta la fecha se ha preparado un granulado que
contiene desmopresina en un procedimiento de granulación húmeda que
incluye una secuencia de varias etapas de tamizado y mezclado
llevadas a cabo a temperatura y humedad ambientales, seguidas por
secado (véase el ejemplo 1 en el presente documento). Uno de los
objetivos de ese procedimiento es mantener a un nivel mínimo las
fuerzas de cizallamiento a las que se puede someter la desmopresina.
Las desventajas principales de este procedimiento son que lleva
mucho tiempo y que requiere mucha mano de obra.
La publicación WO 97/15297 A1 (ejemplos 6 y 10)
da a conocer un método de granulación húmeda para la preparación de
un sistema de administración oral para la desmopresina.
Debido a que se utiliza una mezcla de agua y
etanol como el líquido de granulación en la preparación del
granulado de la técnica anterior, el comprimido resultante
inevitablemente contiene residuos de disolvente, normalmente del 5
al 6% de agua, y el 0,1% de etanol (porcentaje en peso). La
eliminación completa de los residuos de disolvente mediante secado
es poco práctica, debido a que las condiciones para un secado
completo de las formas farmacéuticas sólidas tienden a ser demasiado
costosas a escala industrial, o potencialmente perjudiciales
térmicamente para la desmopresina. El propósito principal del etanol
agregado es reducir el tiempo de secado (por medio de un
azeótropo).
El documento 2003/0091637 A1 describe el uso de
un copolímero específico como el agente de recubrimiento para un
núcleo farmacéutico. El principio activo farmacéutico puede ser, por
ejemplo, una hormona peptídica. El recubrimiento puede realizarse
utilizando un aparato de lecho fluido.
El documento WO 03/094886 describe la preparación
de comprimidos que contienen desmopresina utilizando un
procedimiento de granulación húmeda.
Es un objetivo de la presente invención superar
las desventajas anteriormente mencionadas.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación de una forma farmacéutica sólida de desmopresina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende
granular la desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o mezcla
de los mismos, en un aparato de granulación de lecho fluido, en el
que el granulado resultante que contiene desmopresina es adecuado
para su compresión hasta formar un comprimido farmacéuticamente
aceptable. Más específicamente, dicho procesamiento comprende
proporcionar las condiciones para proporcionar la acción de mezclado
y cizallamiento. Dicha granulación comprende normalmente ajustar el
flujo de aire fluidizante, el tiempo y la temperatura de
procesamiento.
La bibliografía convencional (véase
"Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets", volumen 1,
páginas 297-298, Eds. H. A. Lieberman, L. Lachman, y
J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea, 1989)
enseña que las condiciones implicadas en la granulación de lecho
fluido pueden ser perjudiciales, por ejemplo para las enzimas. Más
específicamente, el calor y la humedad combinados con el aire y las
partículas circulantes en un procedimiento de granulación de lecho
fluido generan fuerzas significativas de cizallamiento y abrasión,
con el propósito de proporcionar un granulado que tenga las
propiedades de flujo ideales para la compresión en comprimidos a
escala y velocidad industriales. Tales propiedades de flujo se deben
a la estructura de superficie lisa resultante del granulado
sometido a estas fuerzas de cizallamiento y abrasión.
Es una observación sorprendente que una molécula
tan sensible como la desmopresina puede soportar las condiciones de
procesamiento de la granulación de lecho fluido. Las ventajas más
significativas del método de la presente invención son el corto
tiempo de procesamiento, en comparación con la granulación húmeda
convencional, y las excelentes propiedades de flujo para la
compresión del granulado resultante.
La granulación de lecho fluido por sí misma es
una tecnología convencional, y se da a conocer extensamente en la
diversa bibliografía convencional, tal como "Pharmaceutical
Dosage Forms; Tablets", volumen 3, páginas
27-29, Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, y J. B.
Schwartz, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea, 1990), y
"Pharmaceutics - The science of dosage form design",
páginas 625-627; Ed. M. E. Aulton, Churchill
Livingstone, Edimburgo, Londres, Melbourne y Nueva York 1988. Por
consiguiente, la selección apropiada del establecimiento general
del equipo y las condiciones de procesamiento está dentro de la
capacidad de una persona experta en la técnica de la fabricación de
formulaciones farmacéuticas. Los ejemplos de los proveedores
comerciales de aparatos adaptados para la granulación de lecho
fluido son Aeromatic-Fielder AG, CH (serie Strea) y
Glatt GmbH, DE.
En una realización preferida del presente método,
dicho granulado que contiene desmopresina se prepara mediante un
procedimiento que comprende las etapas de:
i) proporcionar un polvo que comprende, o que
consiste en, al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o una
mezcla de los mismos;
ii) proporcionar un líquido de granulación que
contiene un disolvente y desmopresina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y opcionalmente un aglutinante; y
iii) poner en contacto dicho líquido de
granulación, preferiblemente mediante pulverización, con dicho polvo
dentro del aparato, en el que el flujo de aire fluidizante y la
temperatura y tiempo de procesamiento se ajustan de una manera
simultánea, y opcionalmente también después de hacerse dicho
contacto, para proporcionar dicha acción de mezclado y
cizallamiento.
Las condiciones de procesamiento de la
granulación de lecho fluido normalmente también proporcionan el
secado mientras continúa la fluidización, es decir, también durante
la etapa iii). Las condiciones de procesamiento continuo tras dicho
contacto, por lo tanto, proporcionan un secado adicional además de
la acción de mezclado y cizallamiento. Como un ejemplo, normalmente
se lleva a cabo una operación de pulverización en la granulación de
lecho fluido a una tasa de pulverización constante durante un
período de tiempo de 10 a 60 minutos. Opcionalmente, se sigue la
pulverización mediante condiciones de procesamiento continuas
durante de 10 a 240 minutos si se desea una acción de secado,
mezclado y/o cizallamiento adicional.
Dicho disolvente es preferiblemente agua, lo que
es un aspecto particularmente ventajoso de la presente invención. Es
de interés que el uso de agua como único disolvente, no obstante
mantiene corto el tiempo de secado, mientras que se reducen los
riesgos de explosión y la exposición al disolvente orgánico,
mientras que se proporciona un granulado de la calidad requerida.
Además, el procedimiento de granulación se simplifica al eliminar un
componente.
El flujo de aire fluidizante se refiere a un
flujo de aire que es suficiente para llevar a cabo la fluidización
del polvo y el granulado resultante dentro del aparato de
granulación de lecho fluido. El flujo de aire requerido depende de
varios parámetros, incluyendo el tamaño y la densidad de las
partículas. Como un ejemplo no limitativo, el flujo de aire puede
estar en el intervalo de desde 10 hasta 2.500 m^{3}/hora,
preferiblemente de desde 20 hasta 1.500 m^{3}/hora. Diferentes
escalas operativas requerirán intrínsecamente flujos de aire
fluidizante algo diferentes. La selección de un flujo óptimo para la
escala operativa en cuestión no es una carga poco práctica para una
persona experta en la técnica, debido a que la maquinaria misma
requerida en la práctica de la presente invención está
comercialmente disponible y, por consiguiente, es de naturaleza
convencional.
Dicha temperatura de procesamiento está
normalmente en el intervalo de desde 25ºC hasta 80ºC,
preferiblemente de desde 30ºC hasta 60ºC. También se pueden
concebir intervalos de temperatura de desde 35ºC hasta 55ºC y de
desde 40ºC hasta 50ºC.
Se prefiere que dicho tiempo de procesamiento
esté en el intervalo de desde 10 hasta 240 minutos. Para propósitos
prácticos, el procedimiento normalmente se considera completo cuando
el granulado formado, que también se seca durante el procedimiento,
alcanza un contenido en agua que es esencialmente igual al de dicho
polvo que comprende excipiente, vehículo o diluyente.
En muchos casos, los términos "excipiente",
"diluyente" y "vehículo" se pueden utilizar de una manera
intercambiable, e incluso pueden referirse a una y a la misma
sustancia, o a una mezcla de sustancias similares. El uso apropiado
y el entendimiento de estos términos son bien conocidos por una
persona experta en la técnica.
En el presente método, se prefiere que dicho
excipiente, vehículo o diluyente, se seleccione de celulosa, almidón
y lactosa. Tal como se utiliza en el presente documento, el término
celulosa incluye, tomada sola o en mezcla, celulosa limpia, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa, hydroxipropilmetilcelulosa,
así como otras variantes de las mismas que se pueden emplear en
formulaciones farmacéuticas. Tal como se utiliza en el presente
documento, el término almidón incluye, tomado solo o en mezcla,
almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de
arroz, y variantes fraccionadas y/o hidrolizadas con ácido de los
almidones anteriormente mencionados, así como otras variantes de
almidón que son habituales en las formulaciones farmacéuticas. El
tipo de lactosa utilizado es preferiblemente
lactosa-\alpha-monohidrato.
Como se indicó anteriormente, la presente forma
farmacéutica sólida puede comprender de manera opcional al menos
otro aditivo normalmente seleccionado a partir de un agente
disgregante, aglutinante, lubricante, agente saborizante,
conservante, colorante y cualquier mezcla adecuada de los mismos.
Ejemplos de los aditivos que se pueden considerar en la práctica de
la presente invención se encuentran en "Handbook of
Pharmaceutical Excipients"; Ed. A. H. Kibbe, 3ª Edición,
American Pharmaceutical Association, EE.UU., y Pharmaceutical Press
RU, 2000.
En una realización preferida del presente método,
el granulado que contiene desmopresina se comprime hasta formar un
comprimido, preferiblemente en un procedimiento en el que se agrega
un lubricante al granulado antes de su compresión.
Dicho lubricante normalmente se selecciona del
grupo que consiste en ácido esteárico, sales o ésteres de ácido
esteárico, aceites vegetales hidrogenados, óxido de magnesio,
polietilenglicol, laurilsulfato de sodio y talco, y mezclas de los
mismos. Preferiblemente, el lubricante se selecciona de estearato de
magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitoestearato
de glicerilo y estearilfumarato de sodio, y mezclas de los mismos.
Se prefiere más el estearato de magnesio. El contenido de lubricante
normalmente es desde el 0,05 hasta el 1,0, preferiblemente desde el
0,25 hasta el 0,50 por ciento en peso de cada unidad de forma
farmacéutica sólida.
La práctica del presente método preferiblemente
incluye un aglutinante, por ejemplo PVP. Normalmente se emplea una
cantidad de aglutinante de desde el 1 hasta el 6 por ciento en peso
de cada unidad de forma farmacéutica sólida.
En la realización más preferida, dicha forma
farmacéutica sólida carece de un recubrimiento entérico. Al
eliminar un recubrimiento entérico, se simplifica adicionalmente la
preparación de la forma farmacéutica sólida de la presente
invención.
La forma farmacéutica sólida preparada
finalmente, carece preferiblemente de un agente que ejerza capacidad
de tamponación a un pH de desde 2 hasta 6.
El método de la presente invención proporciona lo
más preferiblemente una cantidad de acetato de desmopresina de desde
20 hasta 600 \mug por unidad de dicha forma farmacéutica
sólida.
Dicha forma farmacéutica sólida se selecciona
preferiblemente de un grupo que consiste en comprimidos, polvo
granulado, pastillas para chupar, grageas y obleas. Lo más preferido
es un comprimido.
La presente composición farmacéutica en una forma
farmacéutica sólida normalmente es un comprimido disponible vía
oral disponible. Se puede fabricar un comprimido mediante la
compresión de un granulado mediante los procedimientos bien
establecidos en la técnica. Los ejemplos del equipo de compresión en
comprimidos adecuado son prensas giratorias facilitadas por
Elizabeth-Hata International, EE.UU., y Courtoy NV,
BE. Para tener una visión general de conjunto de la fabricación en
comprimidos farmacéuticos, véase "Tabletting" (por N. A.
Armstrong) en "Pharmaceutics - The science of dosage form
design", páginas 647-668, anteriormente
mencionado.
A continuación se ilustra la presente invención
con mayor detalle.
(comparativo)
Se mezclan lactosa (900 g, Pharmatose 150 M;
facilitada por DMV, NL) y almidón de patata (550 g, AmylSolVät;
facilitado por Lyckeby Stärkelse AB, SE) en una mezcladora
planetaria durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se tamiza a
través de un tamiz de 1 mm. Se prepara un líquido de granulación que
consiste en agua (75 ml) y PVP (13,8 g, Kollidon® 25; facilitada por
BASF GmbH, DE), al que se agregan acetato de desmopresina (0,75 g;
facilitado por PolyPeptide Laboratories AB, SE) y etanol (225 g).
Luego se agrega gradualmente el líquido de granulación a la mezcla
de lactosa/almidón y se mezcla durante 20 minutos, seguido por un
mezclado adicional durante 10 minutos a temperatura ambiente. Tras
tamizar (1,4 mm), secar durante aproximadamente 20 horas a 40ºC, y
tamizar adicionalmente (1,4 mm), el granulado obtenido se mezcla con
estearato de magnesio (11,3 g, tamizado a 1,0 mm; facilitado por
Peter Greven NV, NL), y posteriormente se comprime para formar 7.500
comprimidos utilizando una máquina de compresión en comprimidos de
un solo punzón (Fette Exacta 1). Un comprimido preparado habitual
para uso comercial contiene 0,1 mg de acetato de desmopresina y es
blanco, convexo y ovalado (6,8 x 9,6 mm) con un espesor de 3 - 4 mm
y un peso objetivo de 192 mg. Tiene una superficie lisa sin
raspaduras o bordes astillados, y no muestra tendencia a la
deslaminación (denominada como "formación de capas").
Se alimentan lactosa (476,6 g, Granulac 140;
facilitada por Meggle AG, DE) y almidón de patata (294,6 g, M14;
facilitado por KMC, DK) a un aparato de granulación de lecho fluido
(Strea 1; facilitado por Aeromatic Fielder AG, DE), y se mezclan
durante 2 minutos en un aire fluidizante dirigido hacia arriba a 25
m^{3}/hora, a una temperatura establecida de 45ºC. Se prepara un
líquido de granulación mediante la disolución de PVP (24 g,
Povidona; facilitada por BASF, DE) y acetato de desmopresina (0,80
g; facilitado por PolyPeptide Laboratories AB, SE) en agua (80 g).
Entonces se pulveriza el líquido de granulación hacia abajo a una
velocidad constante durante 15 minutos sobre la mezcla de
lactosa/almidón, mientras que esta última se somete de una forma
simultánea a un flujo de aire fluidizante dirigido hacia arriba a 25
m^{3}/hora, a una temperatura de 45ºC. Cuando se agrega todo el
líquido de la granulación, se mantiene el mismo flujo de aire y la
misma temperatura durante 20 minutos adicionales. Luego se tamiza
(1,0 mm) el granulado seco obtenido, y se mezcla con estearato de
magnesio en polvo (4 g, tamizado a 1.0 mm; facilitado por Peter
Greven NV, NL) durante 2 minutos en una mezcladora convencional
(AR400E; facilitada por EWREKA GmbH, DE), y posteriormente se
comprime para formar 4.000 comprimidos en una máquina giratoria de
compresión de punzón (\diameter 8 mm) (Korsch XL 100; facilitada
por Korsch, DE) con un peso objetivo de 200 mg. De esta manera se
prepararon comprimidos con una dureza de 5 kp (1 kp = 9,81 N), y
conteniendo cada uno 0,2 mg de acetato de desmopresina. Los
comprimidos tuvieron una superficie lisa sin raspaduras o bordes
astillados, y no se observó formación de capas.
Claims (15)
1. Método para la preparación de una forma
farmacéutica sólida de desmopresina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, que comprende granular la desmopresina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un
excipiente, vehículo o diluyente, o mezcla de los mismos, en un
aparato de granulación de lecho fluido, en el que el granulado
resultante que contiene desmopresina es adecuado para su compresión
hasta formar un comprimido farmacéuticamente acep-
table.
table.
2. Método según la reivindicación 1, en el que se
utiliza un líquido de granulación que contiene agua como único
disolvente.
3. Método según la reivindicación 1, en el que la
preparación de dicho granulado comprende ajustar el flujo de aire
fluidizante, el tiempo y la temperatura de procesamiento.
4. Método según la reivindicación 3, en el que
dicho granulado que contiene desmopresina se prepara mediante un
procedimiento que comprende las etapas de:
- i)
- proporcionar un polvo que comprende al menos un excipiente, vehículo o diluyente, o mezcla de los mismos;
- ii)
- proporcionar un líquido de granulación que contiene un disolvente y desmopresina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un aglutinante; y
- iii)
- poner en contacto dicho líquido de granulación con dicho polvo dentro de dicho aparato, en el que el flujo de aire fluidizante y la temperatura y tiempo de procesamiento se ajustan de una manera simultánea para proporcionar la acción de mezclado y cizallamiento.
5. Método según la reivindicación 4, en el que
dicho disolvente es agua.
6. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 - 5, en el que dicho flujo de aire fluidizante
está en el intervalo de desde 10 hasta 2.500 m^{3}/hora,
preferiblemente de desde 20 a 1.500 m^{3}/hora.
7. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 - 6, en el que dicha temperatura de procesamiento
está en el intervalo de desde 25ºC hasta 80ºC, preferiblemente de
desde 30ºC hasta 60ºC.
8. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 - 7, en el que el tiempo de procesamiento está en
el intervalo de desde 10 hasta 240 minutos.
9. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 - 8, en el que dicho excipiente, vehículo o
diluyente, se selecciona de celulosa, almidón y lactosa.
10. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 9, en el que dicho granulado que contiene
desmopresina se comprime hasta formar un comprimido, preferiblemente
en un procedimiento en el que se agrega un lubricante a dicho
granulado antes de la compresión del mismo.
11. Método según la reivindicación 10, en el que
el lubricante es estearato de magnesio.
12. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 - 11, en el que está presente un aglutinante,
preferiblemente PVP.
13. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 12, en el que dicha forma farmacéutica sólida
carece de un recubrimiento entérico.
14. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 13, en el que la forma farmacéutica sólida
carece de un agente que ejerce capacidad de tamponación a un pH de
desde 2 hasta 6.
15. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 14, en el que la forma farmacéutica contiene
acetato de desmopresina en una cantidad de desde 20 hasta a 600
\mug por unidad de dicha forma farmacéutica.
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