JP2021175733A - コーティング粒子及びそれを含む口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】苦味等の不快味を十分にマスキング可能なコーティング粒子を提供する。または、苦味等の不快味を十分にマスキング可能な口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態によると、原薬を担持する平均粒子径１００μｍ以上の球形シリカと、前記球形シリカを被覆するコーティング層と、を含むことを特徴とするコーティング粒子が提供される。本発明の一実施形態によると、本実施形態に係るコーティング粒子と、崩壊剤と、を含む口腔内崩壊錠が提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、コーティング粒子及びそれを含む口腔内崩壊錠に関する。本発明は、特に、苦味等の不快味を有する原薬を含むコーティング粒子及びそれを含む口腔内崩壊錠に関する。

苦味等の不快味を有する原薬はかなりの数で存在し、治療剤として用いられている。一方、服用性向上等の目的から、製剤を高齢者や嚥下困難な患者等に飲みやすい剤形である口腔内崩壊錠とすることが望まれている。特に、長期間に亘って服薬する必要がある製剤においては、服用が容易な口腔内崩壊錠は、患者の積極的な治療への参加、服薬行動の向上に繋がるものと期待されている。口腔内崩壊錠は、錠剤としての適度な硬度と速やかな崩壊性に加え、味などの服用感が良いことが必要であり、原薬が苦味等の不快味を有する場合は苦味等の不快味をマスキングすることが求められる。

例えば、特許文献１には、苦味を有するとされている薬物（グレパフロキサシン）を含有する粒子をメタクリル酸コポリマーＬＤ、およびクエン酸トリエチルでコーティングし、それだけではまかないきれない薬物の苦味をゼリー形態とすることでカバーする技術が記載されている。

また、特許文献２にはキニーネ塩酸塩２水和物（苦味を有する薬物）を多孔質エチルセルロース微粒子に担持させた粒子が、多孔を有さない粒子形状である原料のエチルセルロース粉末にキニーネ塩酸塩２水和物を担持した粒子よりも苦味のマスキング効果が優れていることが記載されている。

特開２０００−１０３７３０号公報 国際公開第２０１７／０７３６２６号

本発明は、苦味等の不快味を十分にマスキング可能なコーティング粒子を提供することを目的の一つとする。または、本発明一実施形態は、苦味等の不快味を十分にマスキング可能な口腔内崩壊錠を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、原薬を担持する平均粒子径１００μｍ以上の球形シリカと、球形シリカを被覆するコーティング層と、を含むことを特徴とするコーティング粒子が提供される。

コーティング粒子において、球形シリカは、含水二酸化ケイ素であってもよい。

コーティング粒子において、球形シリカが、結合剤をさらに担持してもよい。

コーティング粒子において、原薬は、コハク酸ソリフェナシン、レボセチリジン塩酸塩又はシロドシンであってもよい。

本発明の一実施形態によると、上記何れかのコーティング粒子と、崩壊剤と、を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠が提供される。

本発明の一実施形態によると、苦味等の不快味を十分にマスキング可能なコーティング粒子が提供される。または、本発明の一実施形態によると、苦味等の不快味を十分にマスキング可能な口腔内崩壊錠が提供される。

以下、本発明に係るコーティング粒子及び口腔内崩壊錠について詳細に説明する。ただし、本発明のコーティング粒子及び口腔内崩壊錠は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

［コーティング粒子］
本発明の一実施形態において、コーティング粒子は、原薬を担持する球形シリカと、球形シリカ上に配置されたコーティング層と、を含む。

本明細書において、球形シリカが原薬を「担持する」とは、球形シリカが有する細孔内に原薬が保持されるか、及び／又は、球形シリカ上に原薬が配置されることを意図する。

球形シリカは、原薬を担持するための担体である。球形シリカは、含水二酸化ケイ素であることが好ましい。球形シリカは、平均粒子径が４０μｍより大きく、１００μｍ以上であることが好ましい。平均粒子径が４０μｍ以下である球形シリカは、原薬の苦味等の不快味を抑制することができない。本明細書において、球形シリカの平均粒子径は、篩による分級量で算出する。また、一実施形態において、球形シリカは、細孔を有する多孔質の球形シリカである。球形シリカとして細孔を有する多孔質の球形シリカを用いることにより、吸着法による球形シリカへの原薬の担持が可能となるため好ましい。

一実施形態において、球形シリカは、原薬とともに医薬的に許容された結合剤をさらに担持してもよい。結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びポリエチレングリコールからなる群から１つ以上を選択することができるが、これらに限定されるものではない。

本実施形態に係るコーティング粒子が含む原薬は特には限定されないが、苦味等の不快味を有し、球形シリカに担持可能な原薬から選択される。本実施形態に係るコーティング粒子は、例えば、コハク酸ソリフェナシン、レボセチリジン塩酸塩又はシロドシンを原薬として含むことができるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態において、球形シリカは、原薬１００．０重量部に対して、結合剤を０重量％以上２０．０重量％以下担持することができる。また、原薬１００．０重量部に対して、球形シリカを１００．０重量％以上１０００．０重量％以下とすることができる。一実施形態において、球形シリカは、コハク酸ソリフェナシン１００．０重量部に対して、結合剤を０重量％以上２０．０重量％以下担持することができる。また、コハク酸ソリフェナシン１００．０重量部に対して、球形シリカを１００．０重量％以上１０００．０重量％以下とすることができる。

コーティング層は、原薬を担持する球形シリカを被覆する。一実施形態において、コーティング層は一層でもよく、複数の層で構成されてもよい。コーティング層は、例えば、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ヒプロメロース、エチルセルロース、エチルセルロース分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、及びジメチルアミノメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマーからなる群から選択される１つ以上のコーティング剤を含むフィルムであるが、これらに限定されるものではない。コーティング剤はコーティング粒子の全重量に対して５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含有されることが好ましい。

コーティング粒子は、上記の構造を有することにより、原薬由来の苦味等の不快味を抑制することができる。

［口腔内崩壊錠］
上述した実施形態に係るコーティング粒子を用いて、口腔内崩壊錠を構成することができる。一実施形態において、口腔内崩壊錠は、コーティング粒子と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤を含む。また、医薬的に許容される１つ以上の添加剤として崩壊剤を含んでもよい。また、口腔内崩壊錠は、さらにコーティングされたコーティング錠の形態としてもよい。口腔内崩壊錠に含まれる原薬は、治療効果が得られる範囲で任意に調整可能である。

口腔内崩壊錠が含む崩壊剤は、公知の崩壊剤から選択することができる。例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される１つ以上の崩壊剤を用いることができるが、これらに限定されるものではない。口腔内崩壊錠の全重量に対して、１．０重量％以上２０．０重量％以下、好ましくは５．０重量％以上１５．０重量％以下の範囲で崩壊剤を含有してもよい。なお、崩壊剤はコーティング粒子内、コーティング粒子外、又はその両方に含有してもよい。

口腔内崩壊錠が含む医薬的に許容される添加剤としては、上記の崩壊剤に加えて、賦形剤、結合剤、安定化剤、矯味剤及び滑沢剤等が挙げられる。これらの添加剤から、１つ以上を選択して口腔内崩壊錠を構成してもよい。また、口腔内崩壊錠は、これらの崩壊剤及び１つ以上の添加剤を組み合わせたプレミックス添加剤を含んでもよい。なお、これらの添加剤はコーティング粒子内、コーティング粒子外、又はその両方に含有してもよい。

賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖、イソマルト、トレハロース、結晶セルロース、及びトウモロコシデンプン等が挙げられる。口腔内崩壊錠の全重量に対して１０．０重量％以上９７．０重量％以下、好ましくは７０．０重量％以上９２．０重量％以下の範囲で賦形剤を含有してもよい。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びポリエチレングリコール等が挙げられる。口腔内崩壊錠の全重量に対して０重量％以上２０．０重量％以下、好ましくは０重量％以上１０．０重量％以下の範囲で結合剤を含有してもよい。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。口腔内崩壊錠の全重量に対して０．１重量％以上３．０重量％以下の範囲で滑沢剤を含有してもよい。

口腔内崩壊錠は、上記の構造を有するコーティング粒子を含むことにより、原薬由来の苦味等の不快味を抑制することができる。

＜コーティング粒子の製造方法＞
本発明に係るコーティング粒子は、例えば、公知のシリカ吸着法を用いて、球形シリカに原薬を担持させることができる。

また、本発明に係るコーティング粒子は、例えば、公知のコーティング法により、球形シリカを被覆するコーティング層を形成することができる。

［口腔内崩壊錠の製造方法］
コーティング粒子と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを、通常用いられる混合機を用いて混合し、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）することにより、口腔内崩壊錠を製造することができる。

［苦味］
本明細書において、コーティング粒子の苦味は、官能試験により評価する。

上述した本発明に係る具体的な実施例及び試験結果を示して、詳細に説明する。

［実施例１］
コハク酸ソリフェナシン２５ｇ及びヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｅ）１０ｇを精製水１００ｇに溶解し、原薬溶解液とした。続いて、球形シリカとして平均粒子径が１００μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、ＳＹＬＯＰＵＲＥ Ｐ１００）１００ｇを乳鉢内で混合しながら、原薬溶解液を加えた後、流動層造粒機で乾燥した。得られた粗粒を篩４２号で分級し、球形シリカにコハク酸ソリフェナシン及びヒプロメロースを担持した粒子を得た。

得られた粒子１２５ｇを流動層造粒機に投入し、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（ＥＶＯＮＩＫ社、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ）４２．５ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｅ）７．５ｇを含むエタノール水溶液を噴霧してコーティングした。乾燥後、得られた粗粒を篩４２号で分級し、実施例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子を得た。

［実施例２］
平均粒子径が１００μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、ＳＹＬＯＰＵＲＥ Ｐ１００）の代わりに平均粒子径が２００μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、ＳＹＬＯＰＵＲＥ ６５）を用いたこと以外は実施例１と同様の製造方法により、実施例２のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子を得た。

［比較例１］
平均粒子径が１００μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、ＳＹＬＯＰＵＲＥ Ｐ１００）の代わりに平均粒子径が４０μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社）を用いたこと以外は実施例１と同様の製造方法により、比較例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子を得た。

［比較例２］
平均粒子径が１００μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、ＳＹＬＯＰＵＲＥ Ｐ１００）の代わりに平均粒子径が３μｍの軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）を用いたこと以外は実施例１と同様の製造方法により、比較例２のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子の製造を試みた。しかし、比較例２ではアドソリダーを担体とするコハク酸ソリフェナシン含有粒子は非常に細かく、コーティングのために適切な流動状態を保つのが困難であり、コハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子を得ることはできなかった。

［官能試験］
実施例１〜２及び比較例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子の苦味を試験者３名による官能試験により評価した。コハク酸ソリフェナシンが５ｍｇとなるように、実施例１〜２及び比較例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子を秤量した。実施例１〜２又は比較例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子を３０秒間、口に含み、苦味の有無を判断した。実施例１〜２及び比較例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子の苦味の評価結果を表１に示す。

平均粒子径が１００μｍ以上の球形含水二酸化ケイ素を担体とした実施例１及び２のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子では苦味が抑制されたが、平均粒子径が４０μｍの球形含水二酸化ケイ素を担体とした比較例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子では苦味が抑制できなかった。また、上述したように、平均粒子径が３μｍの軽質無水ケイ酸を担体とした比較例２においては、コハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子が得られず、官能試験を実施することはできなかった。

上述した実施例においては、本発明に係るコーティング粒子がコハク酸ソリフェナシンの苦味を抑制可能であることを示した。本発明に係るコーティング粒子が、苦味を有する他の原薬に対しても、苦味を抑制可能であるか検証した。

［実施例３］
コハク酸ソリフェナシンの代わりにレボセチリジン塩酸塩２５ｇを用いたこと以外は実施例１と同様の製造方法により、平均粒子径が１００μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、ＳＹＬＯＰＵＲＥ Ｐ１００）を用いて実施例３のレボセチリジン塩酸塩含有コーティング粒子を得た。

［実施例４］
コハク酸ソリフェナシンの代わりにシロドシン２５ｇを用いて、シロドシン及びヒプロメロースをエタノール水溶液１９０ｇに溶解し、原薬溶解液とした。調製した原薬溶解液の半量を球形シリカに加えて乾燥させ、残りの半量を球形シリカにさらに加えて乾燥させたこと以外は実施例１と同様の製造方法により、平均粒子径が１００μｍの球形含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、ＳＹＬＯＰＵＲＥ Ｐ１００）を用いて実施例４のシロドシン含有コーティング粒子を得た。

［官能試験］
実施例１及び実施例３及び４のコーティング粒子の苦味を試験者２名による官能試験により評価した。原薬が５ｍｇとなるように、実施例３及び４のコーティング粒子を秤量した。実施例３又は４のコーティング粒子を３０秒間、口に含み、苦味の有無を判断した。実施例３及び４のコーティング粒子の苦味の評価結果を表２に示す。また、実施例１のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング粒子の苦味の評価結果を表２に再掲する。

表２の結果より、平均粒子径が１００μｍ以上の球形含水二酸化ケイ素を担体することにより、実施例３及び４のコーティング粒子において、レボセチリジン塩酸塩及びシロドシンの苦味も抑制できることが明らかとなった。

以上より、本発明は苦味等の不快味を十分にマスキング可能なコーティング粒子、及び苦味等の不快味を十分にマスキング可能な口腔内崩壊錠を提供できることが明らかとなった。

上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。

Claims (5)

1. 原薬を担持する平均粒子径１００μｍ以上の球形シリカと、
   前記球形シリカを被覆するコーティング層と、
   を含むことを特徴とするコーティング粒子。
2. 前記球形シリカは、含水二酸化ケイ素であることを特徴とする請求項１に記載のコーティング粒子。
3. 前記球形シリカが、結合剤をさらに担持することを特徴とする請求項１又は２に記載のコーティング粒子。
4. 前記原薬は、コハク酸ソリフェナシン、レボセチリジン塩酸塩又はシロドシンである、請求項１乃至３の何れか一に記載のコーティング粒子。
5. 請求項１乃至４の何れか一に記載のコーティング粒子と、崩壊剤と、
   を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠。