DE60303872T2

DE60303872T2 - Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform von Desmopressin

Info

Publication number: DE60303872T2
Application number: DE60303872T
Authority: DE
Inventors: Kristin Wannerberger; Dr. Hans Lindner; Lars-Erik Olsson; Ann Elisabeth Svensson
Original assignee: Ferring BV
Current assignee: Ferring BV
Priority date: 2003-12-29
Filing date: 2003-12-29
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2023-12-30
Also published as: ES2254858T3; TW200528141A; IL189107A0; AR047155A1; EP1550439A1; HK1079696A1; PT1550439E; TWI282284B; NO20045657D0; DE60303872D1; SI1550439T1; ATE319430T1; IL202881A0; NO20045657L; IL165780A0; EP1550439B1; DK1550439T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneiform von Desmopressin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
Hintergrund
Desmopressin, das auch als dDAVP bekannt ist, ist ein Nonapeptid und der therapeutisch wirksame Bestandteil (als Acetatsalz) im pharmazeutischen Erzeugnis Minirin^®, das unter anderem als Nasenspray und Tablettenformulierung vermarktet wird. Desmopressin wird primär in der Behandlung von primärer Enuresis nocturna, d.h. Bettnässen, bei Kindern verwendet, aber es ist auch zur Behandlung von Nykturie und Diabetes insipidus zugelassen. Die erste Markteinführung der Tablettenformulierung erfolgte in Schweden 1987. Die Zusammensetzung der vermarkteten Tablettenform von Desmopressin ist bis heute die gleiche geblieben.
Die Tablettenform von Desmopressin wurde zuerst wie in US 5,047,398 dargestellt offenbart. Die anschließend erteilten Genehmigungen für das Inverkehrbringen beziehen sich auf eine Tablette, in der u.a. die Mannit-, Talkum- und Cellulosekomponenten, die exemplarisch in US 5,047,398 angegeben sind, gegen Kartoffelstärke ausgetauscht sind. Zusätzlich zu Desmopressinacetat und Kartoffelstärke sind die derzeitigen Tablettenkomponenten Lactose, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Magnesiumstearat, die zusammen eine homogene Tablette bilden, die aus einem Granulat verpreßt wird. Diese Zusammensetzung wird u.a. in der Veröffentlichung WO 03/94886 A1 offenbart (siehe Seite 28).
Da Desmopressin ein Nonapeptid ist, das eine Disulfidbindung enthält, muß seine Stabilität immer berücksichtigt werden. Repräsentative Veröffentlichungen, die das Problem der Stabilität von Desmopressin in pharmazeutischen Formulierungen betreffen, sind EP 1255557 A1 , EP 752877 A1 und EP 710122 A1 .
Desmopressin-haltiges Granulat wurde bis heute in einem Naßgranulierungsprozeß hergestellt, der eine Folge von mehreren Sieb- und Mischschritten involviert, die bei Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit durchgeführt werden, gefolgt von Trocknen (vgl. vorliegendes Beispiel 1). Eine der Aufgaben dieses Verfahrens ist es, Scherkräfte, denen Desmopressin unterworfen sein kann, auf einer minimalen Ebene zu halten. Die Hauptnachteile des Verfahrens sind, daß es relativ zeitaufwendig und arbeitsaufwendig ist.
Die Veröffentlichung WO 97/15297 A1 (Beispiele 6 und 10) offenbart ein Naßgranulierungsverfahren zur Herstellung eines bukkalen Übertragungssystems für Desmopressin.
Da eine Mischung aus Wasser und Ethanol als Granulierungsflüssigkeit in der Granulatherstellung des Standes der Technik verwendet wird, enthält die resultierende Tablette unvermeidlich Lösungsmittelrückstände, typischerweise 5-6 % Wasser und 0,1 % Ethanol (Gew.%). Die vollständige Entfernung von Lösungsmittelresten durch Trocknen ist unpraktisch, da die Bedingungen für das vollständige Trocknen von festen Arzneiformen dazu neigen, entweder zu kostspielig im industriellen Maßstab oder potentiell thermisch schädigend für das Desmopressin zu sein. Der primäre Zweck für das hinzugegebene Ethanol ist die Verkürzung der Trocknungszeit (über ein Azeotrop).
US 2003/0091637 A1 offenbart die Verwendung eines spezifischen Copolymers als Überzugsmittel für einen pharmazeutischen Kern. Der pharmazeutische Wirkstoff kann zum Beispiel ein Peptidhormon sein. Das Überziehen kann unter Verwendung einer Fließbettvorrichtung durchgeführt werden.
WO 03/094886 offenbart die Herstellung von Tabletten, die Desmopressin enthalten, unter Verwendung eines herkömmlichen Naßgranulierungsprozesses.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die zuvor genannten Nachteile auszuräumen.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneiform von Desmopressin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, umfassend das Granulieren von Desmopressin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und wenigstens einem Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder einer Mischung daraus in einer Fließbett-Granulierungsvorrichtung, worin das resultierende Desmopressinhaltige Granulat geeignet zur Verpressung zu einer pharmazeutisch akzeptablen Tablette ist. Insbesondere umfaßt das Verfahren das Bereit stellen von Bedingungen, um Misch- und Scherwirkung bereitzustellen. Die Granulierung umfaßt typischerweise das Einstellen von Fluidisierungsluftstrom und Verarbeitungstemperatur und -zeit.
Standardliteratur (siehe "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Bd. 1, Seiten 297-298, Hrsg. H.A. Lieberman, L. Lachman und J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., New York und Basel, 1989) lehrt, daß die in der Fließbettgranulierung involvierten Bedingungen schädlich für z.B. Enzyme sein können. Insbesondere erzeugen die wärme und Feuchtigkeit in Kombination mit der kreisenden Luft und den Teilchen in einem Fließbettgranulierungsverfahren signifikante Scher- und Abriebkräfte mit dem Zweck der Bereitstellung eines Granulats mit Fließeigenschaften, die ideal für die Tablettenverpressung im industriellen Maßstab und in industrieller Geschwindigkeit sind. Solche Fließeigenschaften beruhen auf der resultierenden glatten Oberflächenstruktur des Granulats, das den Scher- und Abriebkräften unterworfen wird.
Es ist eine überraschende Beobachtung, daß ein Molekül, das so empfindlich wie Desmopressin ist, den Verarbeitungsbedingungen der Fließbettgranulierung standhalten kann. Die bedeutendsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die kurze Verarbeitungszeit im Vergleich zur herkömmlichen Naßgranulierung und die ausgezeichneten Fließeigenschaften zur Verpressung des resultierenden Granulats.
Fließbettgranulierung als solche ist eine herkömmliche Technologie, und sie wird umfassend in zahlreicher Standardliteratur offenbart, wie zum Beispiel "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Bd. 3, Seiten 27-29, Hrsg. H.A. Lieberman, L. Lachman und J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., New York und Basel, 1990 und "Pharmaceutics – The science of dosage form design", Seiten 625-627; Hrsg. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne und New York 1988. Die geeignete Auswahl der allgemeinen Ausrüstungseinstellung und der Verarbeitungsbedingungen gehört deshalb zur Fähigkeit eines Fachmanns für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen. Beispiele für gewerbliche Lieferanten von Vorrichtungen, die für die Fließbettgranulierung angepaßt sind, sind Aeromatic-Fielder AG, CH (Strea-Reihe) und Glatt GmbH, DE.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird das Desmopressin-haltige Granulat durch ein Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfaßt:

i) Bereitstellen eines Pulvers, das wenigstens einen/ein Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder eine Mischung daraus umfaßt oder daraus besteht;
ii) Bereitstellen einer Granulierungsflüssigkeit, die ein Lösungsmittel und Desmopressin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls ein Bindemittel enthält; und
iii) Inkontaktbringen der Granulierungsflüssigkeit, bevorzugt durch Sprühen, mit dem Pulver innerhalb der Vorrichtung, worin der Fluidisierungsluftstrom und die Verarbeitungstemperatur und -zeit gleichzeitig, und ggf. auch nach der Beendigung des Inkontaktbringens, eingestellt werden, um die Misch- und Scherwirkung bereitzustellen.

Die Verarbeitungsbedingungen für die Fließbettgranulierung liefern ebenfalls gewöhnlich eine Trocknung, während die Fluidisierung abläuft, d.h. auch während des Schrittes iii). Fortgesetzte Verarbeitungsbedingungen nach dem Inkontaktbringen liefern somit ein weiteres Trocknen zusätzlich zur Misch- und Scherwirkung. Zum Beispiel wird der Sprühvorgang in der Fließbettgranulierung typischerweise mit einer konstanten Sprührate über einen Zeitraum von 10 bis 60 Minuten durchgeführt. Gegebenenfalls schließen sich dem Sprühen fortgesetzte Verarbeitungsbedingungen für 10 bis 240 Minuten an, falls eine weitere Trocknungs-, Misch- und/oder Scherwirkung gewünscht ist.
Das Lösungsmittel ist bevorzugt Wasser, das ein besonders vorteilhafter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist. Es ist bemerkenswert, daß die Verwendung von Wasser als einziges Lösungsmittel dennoch die Trocknungszeit kurz hält, während Exposionsrisiken und Kontakt mit organischem Lösungsmittel reduziert werden und während ein Granulat der erforderlichen Qualität bereitgestellt wird. Zusätzlich wird der Granulierungsprozeß durch das Entfernen einer Komponente vereinfacht.
Der Fluidisierungsluftstrom bezeichnet einen Luftstrom, der ausreichend ist, um eine Fluidisierung des Pulvers und des resultierenden Granulats innerhalb der Fließbett-Granulierungsvorrichtung zu erreichen. Der erforderliche Luftstrom hängt von mehreren Parametern ab, die Teilchengröße und Dicht einschließen. Als nicht-einschränkendes Beispiel kann der Luftstrom im Bereich von 10 bis 2500 m³/h sein, bevorzugt von 20 bis 1500 m³/h. Unterschiedliche Betriebsgrößen werden inhärent etwas abweichende Fluidisierungsluftströme erfordern. Die Auswahl eines optimalen Stroms für die fragliche Betriebsgröße ist kein unpraktischer Aufwand für einen Fachmann, da die als solche in der Durchführung der vorliegenden Erfindung erforderliche Maschinenausrüstung kommerziell erhältlich und somit von herkömmlicher Natur ist.
Die Verarbeitungstemperatur ist typischerweise im Bereich von 25 bis 80°C, bevorzugt von 30 bis 60°C. Temperaturbereiche von 35 bis 55°C und von 40 bis 50°C sind auch denkbar.
Es ist bevorzugt, daß die Verarbeitungszeit im Bereich von 10 bis 240 Minuten ist. Aus praktischen Gründen wird der Prozeß typischerweise als vollständig betrachtet, wenn das gebildete Granulat, das auch während des Verfahrens getrocknet wird, einen Wassergehalt erreicht, der im wesentlichen gleich demjenigen des Pulvers ist, das Exzipient, Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
In vielen Fällen können die Begriffe Exzipient, Verdünnungsmittel und Träger austauschbar verwendet werden, und sie können sogar ein und dieselbe Substanz oder eine Mischung aus solchen ähnlichen Substanzen bezeichnen. Die geeignete Verwendung und das Verständnis dieser Begriffe sind einem Fachmall allgemein bekannt.
Im vorliegenden Verfahren ist es bevorzugt, daß der Exzipient, der Träger oder das Verdünnungsmittel aus Cellulose, Stärke und Lactose ausgewählt wird. Wie hier verwendet schließt der Begriff Cellulose allein oder im Gemisch unverdünnte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose sowie andere Varianten davon ein, die in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden können. Wie hier verwendet schließt der Begriff Stärke allein oder im Gemisch Kartoffelstärke, Weizenstärke, Maisstärke, Reisstärke und gescherte und/oder Säure-hydrolysierte Varianten der zuvor genannten Stärken sowie andere Varianten von Stärke ein, die typisch in pharmazeutischen Formulierungen sind. Der verwendete Lactosetyp ist bevorzugt Lactose-α-monohydrat.
Wie oben angegeben, kann die vorliegende feste Arzneiform gegebenenfalls wenigstens ein weiteres Additiv umfassen, das typischerweise aus einem Tablettensprengmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Aromatisierungsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoff und jeder geeigneten Mischung daraus ausgewählt wird. Beispiele für Additive, die in der Durchführung der vorliegenden Erfindung erwogen werden können, werden im "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Hrsg. A.H. Kibbe, 3. Auflage, American Pharmaceutical Association, USA und Pharmaceutical Press UK, 2000, gefunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird das Desmopressin-haltige Granulat zu einer Tablette verpreßt, vorzugsweise in einem Verfahren, in dem ein Schmiermittel zum Granulat vor seiner Verpressung hinzugegeben wird.
Das Schmiermittel wird typischerweise aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Stearinsäure, Salzen oder Estern von Stearinsäure, hydrierten pflanzlichen Ölen, Magnesiumoxid, Polyethylenglykol, Natriumlaurylsulfat und Talkum und Mischungen daraus besteht. Bevorzugt wird das Schmiermittel aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Glycerylpalmitostearat und Natriumstearylfumarat und Mischungen daraus ausgewählt. Magnesiumstearat ist am meisten bevorzugt. Der Gehalt an Schmiermittel ist typischerweise 0,05 bis 1,0, bevorzugt 0,25 bis 0,50 Gew.% für jede Einheit der festen Arzneiform.
Die Durchführung des vorliegenden Verfahrens schließt vorzugsweise ein Bindemittel ein, z.B. PVP. Typischerweise wird eine Menge des Bindemittels von 1 bis 6 Gew.% für jede Einheit der festen Arzneiform eingesetzt.
In der am meisten bevorzugten Ausführungsform fehlt der festen Arzneiform ein magensaftresistenter (enterischer) Überzug. Durch Vermeidung eines magensaftresistenten Überzugs wird die Herstellung der erfindungsgemäßen festen Arzneiform weiter vereinfacht.
Der festen Arzneiform, wie sie schließlich hergestellt wird, fehlt vorzugsweise ein Mittel, das Pufferkapazität bei einem pH von 2 bis 6 ausübt.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert am meisten bevorzugt eine Menge von Desmopressinacetat von 20 bis 600 μg pro Einheit der festen Arzneiform.
Die feste Arzneiform ist bevorzugt aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Tabletten, Granulatpulver, Lutschtabletten, Kachets (Steckkapseln) und Oblatenscheiben besteht. Das Tablette ist am meisten bevorzugt.
Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung in fester Arzneiform ist typischerweise eine peroral verfügbare Tablette. Eine Tablette kann durch Verpressen eines Granulats durch auf diesem Gebiet allgemein etablierte Verfahren hergestellt werden. Beispiele für geeignete Tablettenverpressungsausrüstung sind Rundläuferpressen, die von Elizabeth-Hata International, USA und Courtoy NV, BE geliefert werden. Für eine umfassende Übersicht über die pharmazeutische Tablettenherstellung siehe "Tabletting" (von N.A. Armstrong) in der zuvor genannten Veröffentlichung "Pharmaceutics – The science of dosage form design", Seiten 647-668.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung in größerem Detail veranschaulicht.
Experimenteller Abschnitt
Vergleichsbeispiel 1 (Stand der Technik): Herstellung einer Tablette die Desmopressinacetat enthält, über Naßgranulierung
Lactose (900 g, Pharmatose 150M, geliefert von DMV, NL) und Kartoffelstärke (550 g, Amy1SolVät; geliefert von Lyckeby Stärkelse AB, SE) werden in einem Planetenmischer für 15 Minuten bei Raumtemperatur vermischt und durch ein 1 mm-Sieb gesiebt. Eine Granulierungsflüssigkeit, die aus Wasser (75 ml) und PVP (13,8 g, Kollidon^® 25; geliefert von BASF GmbH, DE) besteht, wird hergestellt, zu der Desmopressinacetat (0,75 g; geliefert von PolyPeptide Laboratories AB, SE) und Ethanol (225 g) hinzugegeben werden. Die Granulierungsflüssigkeit wird dann allmählich zur Lactose/Stärke-Mischung unter Mischen für 20 Minuten hinzugegeben, gefolgt von weiterem Mischen für 10 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Sieben (1,4 mm), Trocknen für ca. 20 Stunden bei 40°C und weiterem Sieben (1,4 mm) wird das erhaltene Granulat mit Magnesiumstearat (11,3 g, 1,0 mm gesiebt; geliefert von Peter Greven NV, NL) vermischt und anschließend zu 7500 Tabletten unter Verwendung einer Einstempel-Tablettenpresse (Fette Exacta 1) verpreßt. Eine typische hergestellte Tablette für die kommerzielle Verwendung enthält 0,1 mg Desmopressinacetat und ist weiß, konvex und oval (6,8 × 9,6 mm) mit einer Dicke von 3-4 mm und einem Zielgewicht von 192 mg. Sie hat eine glatte Oberfläche ohne Kratzer oder abgeplatzte Kanten und zeigt keine Tendenzen zur Laminierung (sogenanntes "Capping").
Beispiel 2: Herstellung einer Tablette, die Desmopressinacetat enthält, über Fließbettgranulierung
Lactose (476,6 g, Granulac 140; geliefert von Meggle AG, DE) und Kartoffelstärke (294,6 g, M14; geliefert von KMC, DK) werden einer Fließbett-Granulierungsvorrichtung (Strea 1; geliefert von Aeromatic Fielder AG, DE) zugeführt und für 2 Minuten in einem nach oben gerichteten Fluidisierungsluftstrom von 25 m³/h bei einer eingestellten Temperatur von 45°C vermischt. Eine Granulierungsflüssigkeit wird durch Auflösen von PVP (24 g, Povidon; geliefert von BASF, DE) und Desmopressinacetat (0,80 g; geliefert von PolyPeptide Laboratories AB, SE) in Wasser (80 g) hergestellt. Die Granulierungsflüssigkeit wird dann nach unten mit einer konstanten Rate während 15 Minuten auf die Lactose/Stärke-Mischung gesprüht, während letztere gleichzeitig einem nach oben gerichteten Fluidisierungsluftstrom von 25 m³/h bei einer Temperatur von 45°C unterworfen wird. Nachdem die gesamte Granulierungsflüssigkeit hinzugegeben ist, werden der gleiche Luftstrom und die Temperatur für weitere 20 Minuten beibehalten. Das erhaltene trockene Granulat wird dann gesiebt (1,0 mm) und mit gepulvertem Magnesiumstearat (4 g, 1,0 mm gesiebt; geliefert von Peter Greven NV, NL) für 2 Minuten in einem herkömmlichen Mischer (AR400E; geliefert von EWREKA GmbH, DE) vermischt und anschließend zu 4000 Tabletten in einer Tablettenpresse mit Rundläuferstempel (ϕ 8 mm) (Korsch XL 100; geliefert von Korsch, DE) mit einem Zielgewicht von 200 mg verpreßt. Tabletten mit einer Härte von 5 kp (1 kp = 9,81 N), die jeweils 0,2 mg Desmopressinacetat enthalten, wurden in dieser Weise hergestellt. Die Tabletten hatten eine glatte Oberfläche ohne Kratzer oder abgeplatzten Kanten, und kein "Capping" wurde beobachtet.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneiform von Desmopressin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, umfassend das Granulieren von Desmopressin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und wenigstens einem Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder einer Mischung daraus in einer Fließbett-Granulierungsvorrichtung, worin das resultierende Desmopressin-haltige Granulat geeignet zur Verpressung zu einer pharmazeutisch akzeptablen Tablette ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin eine Granulierungsflüssigkeit, die Wasser als einziges Lösungsmittel enthält, verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Herstellung des Granulats das Einstellen von Fluidisierungsluftstrom und Verarbeitungstemperatur und -zeit umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Desmopressin-haltige Granulat durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfaßt: i) Bereitstellen eines Pulvers, das wenigstens einen/ein Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder eine Mischung daraus umfaßt; ii) Bereitstellen einer Granulierungsflüssigkeit, die ein Lösungsmittel und Desmopressin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls ein Bindemittel enthält; und iii) Inkontaktbringen der Granulierungsflüssigkeit mit dem Pulver innerhalb der Vorrichtung, worin der Fluidisierungsluftstrom und die Verarbeitungstemperatur und -zeit gleichzeitig eingestellt werden, um eine Misch- und Scherwirkung bereitzustellen.
Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Wasser ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, worin der Fluidisierungsluftstrom im Bereich von 10 bis 2.500 m³/h ist, bevorzugt von 20 bis 1.500 m³/h.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Verarbeitungstemperatur im Bereich von 25 bis 80°C ist, bevorzugt von 30 bis 60°C.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, worin die Verarbeitungszeit im Bereich von 10 bis 240 Minuten ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 und 4 bis 8, worin der Exzipient, Träger oder das Verdünnungsmittel aus Cellulose, Stärke und Lactose ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Desmopressin-haltige Granulat zu einer Tablette verpreßt wird, bevorzugt in einem Verfahren, in dem ein Schmiermittel zum Granulat vor dessen Verpressung gegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Schmiermittel Magnesiumstearat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 11, worin ein Bindemittel, bevorzugt PVP, zugegen ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin der festen Arzneiform ein magensaftresistenter Überzug fehlt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der festen Arzneiform ein Mittel fehlt, das eine Pufferkapazität bei einem pH von 2 bis 6 ausübt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die feste Arzneiform Desmopressinacetat in einer Menge von 20 bis 600 μg pro Einheit der festen Arzneiform enthält.