PT1829532E - Dose estável em forma sólida compreendendo desmopressina - Google Patents
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Description
Dose estável em forma sólida compreendendo desmopressina
Descrição A presente invenção relaciona-se com uma nova composição farmacêutica em dose na forma sólida compreendendo desmopressina como ingrediente terapeuticamente activo.
Background
Desmopressina, também conhecida como dDAVP, é o ingrediente terapeuticamente activo (como o seu sal acetato) no produto farmacêutico Minirin®, gue é comercializado entre outras coisas como um spray nasal e uma formulação de comprimido.
Desmopressina é primariamente usado no tratamento de enurese primária nocturna, por exemplo, incontinência urinária, em crianças, mas também é aprovada para o tratamento de noctúria e diabetes insípida. A formulação de comprimido de desmopressina é comercializada desde 1987 e várias formulações diferentes de comprimidos são autorizadas para serem comercializadas. A formulação de comprimido de desmopressina é preferivelmente manufacturada por compressão de um granulado adequado onde o granulado é composto pelos constituintes necessários como uma mistura de partículas sólidas agregadas.
Tipicamente tais partículas são o ingrediente terapeuticamente activo, vários excipientes, agentes desintegrantes, lubrificantes, opcionalmente juntos por exemplo com agente de aroma, conservante e/ou corante. Para uma revisão comprensiva de manufactura de comprimido 1/13 farmacêutico, ver "Tableting" (por N.A. Armstrong) em "Pharmaceutics - The Science of dosage form design", página 647-668; Ed. M.E. Aulton, Chirchill Livingdtone, Edinburgh, London, Melbourne e New York, 1988. A Wo85/02119 Al, WO 95/25534 Al, EP 1500390 Al, EP 1530967 AI e EP 1550439 Al discutem formulações de exemplo de desmopressina, incluindo a sua manufactura. O estado da arte estabelece que a molécula de desmopressina, que é um não peptídeo tendo um aligação dissulfureto, é sensível a degradação. Mantendo a desmopressina estável sob várias condições, incluindo armazenamento a longo termo, é um problema recorrente adressado ao longo dos anos.
Formulações de comprimido de desmopressina com comercialização autorizada normalmente têm uma vida de 12 a 24 meses. O comprimido mais comum de desmopressina contem acetato de desmopressina como ingrediente activo junto com amido de batata e lactose como excipientes e uma quantidade adequada de ligante(s) e lubrificante, respectivamente.
Pode também conter um conservante e/ou amido de milho em vez de amido de batata. A WO 03/094886 descreve formulações farmacêuticas compreendendo desmopressina e uma rede marriz aberta que é um material carregador inerte solúvel em água ou dispersível. 2/13 A patente americana 2004/0001887 descreve uma composição de um bio adesivo de hidratação de extensão progressiva controlada onde o ingrediente activo pode ser protegido da água ou do ambiente circundante, protegendo-o assim do metabolismo ou de outra degradação causada pela mistura, enzimas ou efeitos de pH e fazendo-o biodisponivél apenas a uma taxa controlada. È um objectivo da presente invenção garantir meios para aumentar a estabilidade de armazenamento da desmopressina em formulações de comprimido.
Discussão da Invenção
Foi descoberto que a presença de um agente oxidante residual está ligada com a taxa de degradação da desmopressina durante o armazenamento. Por outras palavras controlo cuidado e supressão do nível de agente(s) oxidante residual foi identificada como um meio para aumentar a vida da desmopressina em formulações de comprimido.
Mais especificamente a presente invenção relaciona-se com composições de dose na forma sólida compreendendo desmopressina, ou um sal aceite farmacologicamente, como um ingrediente terapeuticamente activo junto com excipiente terapeuticamente aceite, diluente ou carregador, ou mistura, onde a dita composição farmacêutica compreende sílica e amido e onde o nível de agente oxidante é igual ou menos que 15 partes por milhão por peso da dita composição farmacêutica.
Parte por peso relaciona-se com a parte resultante do peso da composição farmacêutica final. 3/13
Em muitos casos os termos excipientes, diluente e carregador podem ser usados em intercâmbio e eles podem-se referir a uma e mesma substância ou a uma mistura similar a tais substâncias. 0 uso apropriado e compreensão destes termos é auto explicativo e está presente na habilidade de uma pessoa qualificada na arte de formulações farmacêuticas.
Numa incorporação preferida o nível de agente oxidante na dita composição farmacêutica é de 0.01 a menos que 5 partes por milhão por peso da dita composição farmacêutica. Mais preferivelmente o dito nível é de 0.01 a igual ou menos que 3 partes por milhão. Ainda mais preferivelmente o dito nível é de 0.01 a igual ou menor que 1 parte por milhão. O dito agente oxidante pode ser um peróxido orgânico ou inorgânico ou uma mistura de peróxidos. É usualmente peróxido de hidrogénio ou o seu conteúdo é expresso como peróxido de hidrogénio equivalente em partes por milhão por peso. A composição farmacêutica preferivelmente contem sílica numa quantidade de 0.1 a 1.0 e mais preferivelmente de 0.2 a 0.5, percentagem por peso da dita composição farmacêutica. A expressão sílica refere-se a SÍO2, dióxido de silício, nas suas duas formas, por exemplo Aerosil® (comercializado por Degussa, Alemanha) como dióxido de silício coloidal. Uma referencia geral em sílica e o uso em composições farmacêuticas é "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Ed. A. H. Kibbe, 3.sup.rd Ed., American Pharmaceutical Association, EUA e Pharmaceutical Press Reino Unido, 2000, página 143-145. 4/13 A presente composição farmacêutica é preferivelmente composta de um granulado compresso. Um granulado adequado para compressão em comprimidos tipicamente como um granulado de tamanho médio de pelo menos cerca de 100 pm. Granulados discretos com um tamanho acima de 2 mm não são usualmente aplicados num passo de compressão subsequente.
Um granulado preferido para compressão é adequadamente preparado misturando uma granulação liquida de solvente, preferivelmente também contendo um ligante, com partículas sólidas de componentes em que com o agregado formam partículas maiores, por exemplo, o granulado desejado. O dito solvente é preferivelmente seleccionado de água uma mistura de água e um álcool, preferivelmente etanol. Uma mistura água/ etanol 1:3 é tipicamente usada, contudo muitas outras combinações são possíveis.
A presente formulação farmacêutica pode ser preparada usando equipamento convencional. Como exemplos, não limitativos, referência pode ser feita aos seguintes equipamentos para granulação: tabuleiros de sólidos fluidisado directamente aquecidos, por exemplo, garantido por GEA/Collette Nv, BE (séries UltimaPro™) , Huettlin GmbH, DE (séries HDG), Diosna Dierks & Soehne GmbH, DE (séries VAC), Fluid Air Inc., US (séries Magnaflo®) e Vector Corp., US (séries GMX); condução indirecta de cama de sólidos, incluindo sistemas de pedais, sistemas rotativos e sistemas de agitação, que são por exemplo, garantidos por Jaygo Inc.,US (séries JRB e Novamix), Paul O. Abb inc., US (séries Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow e Sigma-blade), Forberg A/S, No (séries Forberg II), Gemco Inc. US (séries D/3 Doble Cone, V-Shape e Slant-Cone), LittleforDay Inc., US (series Double Arm, Day Nauta e Day max), Patterson-Kelly Corp., US (series P-K 5/13 solids Processor®), Diosna como em cima (séries CCS e VAC), Romaco Zanchetta SpA, IT (séries Roto E, Roto D e Roto P) e L.B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH, DE (séries Granumator GMA e Vagumator VMA). Os equipamentos referidos anteriormente em geral também garantem secagem dos granulados preparados. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode opcionalmente compreender pelo menos um aditivo seleccionado de um agente desintegrante, ligante, lubrificante, agente de sabor, conservante, corante e uma mistura. Onde for considerado adequado outros aditivos podem ser incluídos. Exemplos representativos agentes desintegrantes, ligantes (por exemplo Kollidon® 25, BASF), agentes de sabor, conservantes e corantes e misturas adequadas do tipo, como qualquer outro aditivo convencional que possa ser considerado por uma pessoa qualificada na arte praticando a presente invenção, podem ser encontrados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A. H. Kibbe, 3. sup.rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA e Pharmaceutical Press UK, 2000. Como exemplo, também aplicável na prática da presente invenção, uma quantidade típica de ligante está na ordem de 1 a 6 por cento por peso da composição farmacêutica. O dito lubrificante é tipicamente seleccionado de um grupo constituído de ácido esteárico, sais ou ésteres de ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, óxido de magnésio, glicol polietilénico, laurilsulfato sódico e talco, e mistura do tipo. Preferivelmente o dito lubrificante é seleccionado de estereato de magnésio, estereato de cálcio, estereato de zinco, palmitoestearato de gliceril e estearil fumarato de sódio e misturas do tipo. O estereato de magnésio é a alternativa mais preferida. 6/13
Como usado aqui a expressão oligossacarídeo relaciona-se com uma cadeia, com qualquer grau de ramificação, de pelo menos onze unidades de monossacarideos juntas por ligações de glicosideo. Derivados e análogos sinteticamente modificados de ocorrência natural de sacarideos também são possíveis de uso na prática da presente invenção.
Numa incorporação particularmente preferida pelo menos um dos ditos excipiente, diluente e carregador é uma substância seleccionada de um monossacarídeo, dissacarídeo, oligossacarídeo e um polissacarídeo. A composição farmacêutica mais preferida contem dissacarídeo e polissacarídeo. 0 ratio de peso entre o dito dissacarídeo e polissacarídeo é tipicamente de 100:1 a 1:100, preferivelmente de 10:1 a 1:10, e ainda mais preferivelmente de 2:1 a 1:2. 0 dissacarídeo é preferivelmente lactose, tal como lactose-a-monohidrato. Como lactose de exemplo mencionada farmacologicamente adequada pode ser feita de Pharmatose®, como as séries 150M, DCL 11, DCL 15, DCL 21 e DCL 40 comercializadas por D MV (Holanda) e Tablettose®, tal como as séries 70, 80 e 100 comercializadas por Meggie AG (Alemanha). O amido é seleccionado de milho, trigo e amido de batata, onde o amido de batata é preferido. Deve mencionar-se que variações significativas do agente oxidante, usualmente peróxido de hidrogénio, são surpreendentemente mais prevalentes para o amido de batata comercial. É ai que em associação com o amido de batata que as preocupações de estabilidade da desmopressina são mais prenunciadas.
Amidos de batata de exemplo são Pharma M2 0, Pharma Ml 4 (garantido por KMD, Dinamarca) e AmylSolVat (garantido por 7/13
Lyckeby Starkelse AB, Suécia). Numa incorporação o amido usado agente oxidante, usualmente H2O2 a um nivel igual ou menor que 40 partes por milhão por peso, mais preferivelmente de 0.03 a igual ou inferior a 8 partes por milhão ainda mais preferivelmente de 0.03 a igual ou menos de 3 partes por milhão. A quantidade total do dito excipiente, diluente e carregador é usualmente de 5 a 98, preferivelmente de 50 a 98, por cento por peso da composição farmacêutica o balanço até 100% sendo desmopressina, ou um sal, opcionalmente juntos com aditivos mencionados anteriormente. Mais tarde são preferivelmente ligante e lubrificante, respectivamente. A presente composição farmacêutica é preferivelmente um comprimido disponível por via da boca. Como alternativa o comprimido pode ser adaptado administração oral incluindo bocal ou sub lingual.
Exemplos de equipamento para compressão adequados para a preparação dos comprimidos da presente invenção são prensas giratórias garantidas por Elizabeth-Hata International, US (séries HT), Courtoy NV, BE (séries R090F, R100M, R190FT, R290FT, R292F e R233), Vector Corp., US (séries 2000, 200 e Magna), Fette GmbH, DE (séries Hightech, Médium, Special and Wip), Manesty, UK (séries Xpress, Diamond e Value) e Kilian & Co. GmbH, DE (séries S, T, E, RX e KTS). A composição tipicamente compreende acetato de demospressina numa quantidade de 20 a 600 pg por unidade de dose em forma sólida. Como exemplo, um comprimido típico contendo 100 pg de acetato de desmopressina é branco, convexo e oval (6.7x9.5 mm) com uma espessura de 3-4 mm e 8/13 um peso 200 mg. Como outro exemplo, um comprimido contendo 200 pg de acetato de desmopressina é branco, redondo (8 mm diâmetro) e convexo com uma espessura de 374 mm e peso de 200 mg.
Numa incorporação preferida cada unidade de dose em forma sólida tem uma dureza de pelo menos 49 N tipicamente com 69 N como o limite de prática. O teste de dureza de comprimidos é feito medindo a força necessária para partir os comprimidos através de esmagamento, usando um testador de comprimidos convencional.
Para ilustrar a presente invenção com maior detalhe o seguinte exemplo é garantido. Não deve ser considerado uma limitação de como a invenção pode ser praticada.
Exemplo
Exemplo 1: Preparação de comprimidos de acetato de desmopressina com conteúdo variado de Peróxido de Hidrogénio (H2O2) .
Lactose (478 g, Pharmatose® 150M) e amido de batata (308g, Pharma M20) são pesados separadamente e são peneirados através de uma peneira com malha de 1 mm e depois misturados de novo sob condições de corte baixas. Uma granulação liquida constituída de água (40.00 g) e etanol (120.00 g) é preparado em que o acetato de desmopressina (0.80 g: garantido por PolyPeptide Laboratories AB, Suécia) e PVP (7.36 g Kollidon® 25 garantido por BASF GmbH, Alemanha) são adicionados. A granulação líquida é então lentamente adicionada (durante 1 minuto) à mistura lactose/amido continuando a mistura 9/13 durante 10 minutos. Após crivagem (1.4 mm), colocação em tabuleiros de aço inoxidável, e secagem durante 30 minutos a temperatura ambiente seguida de pelo menos 4 horas a 45° C, o granulado seco é pesado e crivado (1 mm). Silica (2.40 g, Aerosil® 200 VV Pharma; crivado 1.0 mm) é depois adicionada sob mistura de corte baixo, seguida de crivagem de estereato de magnésio (4.00 g, crivagem 1.0 mm; garantida por Peter Greven, Holanda). O granulado resultante é imediatamente compresso em comprimidos usando equipamento Korsch XL 100 com alimentador de gravidade operando a 100 rpm. As ferramentas de corte e molde têm dimensões de 8 mm produzindo comprimidos convexos sem marcas. Cada comprimido prdouz pesos de cerca de 200 mg, com uma dureza de cerca de 50 N e contendo H2O2 a um nível de cerca de 1.5 ppm (o conteúdo de nervuras H2O2 do amido de batata usado).
Num total de cinco séries de comprimidos (4000 comprimidos para cada série) são preparados analogamente da maneira em cima com um conteúdo final de H2O2 de 1.7, 4.9, 8.3, 15.6 e 38.7 ppm, respect ivamente. O H2C>2 é adicionado em ultimo depois do dito granulado líquido em quantidades de 0.067, 0.133, 0.267 e 0.667 g (6% solução aquosa), respectivamente. 0 volume de água é reduzido ao mesmo nível para que o volume total de água e 6% de peróxido de hidrogénio seja 40.00.
Os comprimidos resultantes são sujeitos a estudos de estabilidade e depois armazenados em garrafas fechadas em três condições diferentes: 25° C a uma humidade relativa de 60%; 40°C/humidade ambiente e 50°C/ humidade ambiente em câmaras climáticas. O conteúdo dos comprimidos e pureza da desmopressina é monitorizado ao longo do tempo utilizando 10/13 detecção ultra violeta (UV) espectroscópica convencional a 220 nm e cromatografia liquida (LC; LiChrospher RP-18, 5 ym, coluna 125 x 4 mm, fase móvel 0.067 M tampão de pH fosfato 7.0/acetonitrilo, fluência 1.5mL/min, temperatura ambiente). Métodos de gradiente e isocráticos são utilizados nas análises LC. O conteúdo inicial de desmopressina é fixado em 100% a 0 meses, por exemplo, no início do estudo de estabilidade. O conteúdo de H2C>2 ao longo do tempo é determinado com um sistema ácido cromótropico - 4 aminoantipirina/peroxidase que fica azul quando oxidado. A absorção é medida a 600 nm comprimento de onda. Ver Meiattini, F. "Methods of Enzymatic Analysis", vol. 7, páginas 566-571 (1985).
Os resultados mostram que os níveis de H202 de cerca de 18 ppm, ou superiores, nos comprimidos com 0 meses conferem uma taxa de degradação subsequente inadequadamente alta para armazenamento de um produto farmacêutico.
Lisboa, 11/13
Referencias citadas na Descrição
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Ela não faz parte do documento da Patente Europeia. Apesar de se ter tido muito cuidado em compilar as referencias, erros ou omissões não podem ser excluídos e o EPO exclui toda a responsabilidade neste aspecto.
Documentos de patente citados na descrição
WO 8502119 AI WO 9525534 AI EP 1500390 AI EP 1530967 AI EP 1550439 AI WO 03094886 A US 20040001887 A
Literatura citada na descrição
Tableting. N.A. ARMSTRONG. Pharmaceutics - The Science of dosage form design. 1988, 647-668
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Excipients. American and Pharmaceutical Press
Handbook of Pharmaceutical Pharmaceutical Association, USA UK, 2000. 12/13 ΜΕIATTINI, F .
Methods of Enzymatic Analysis, 1985, vol.7, 566-571. 13/13
Claims (15)
- Reivindicações 1. Uma composição farmacêutica em forma de dose sólida compreendendo desmopressina, ou um sal farmacologicamente aceite, como um ingrediente terapêutico activo juntamente com um excipiente aceite farmacologicamente, diluente ou carregador, ou mistura do tipo, onde a dita composição farmacêutica compreende sílica e amido e onde o nível de agente oxidante é igual a 15 ou menos partes por milhão por peso da dita composição farmacêutica.
- 2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 onde o nível de agente oxidante é de 0.01 a menos que 5 partes por milhão por peso da dita composição farmacêutica.
- 3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 onde o nível de agente oxidante é de 0.01 a 3 ou menos partes por milhão por peso da dita composição farmacêutica.
- 4. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 onde o nível de agente oxidante é de 0.01 a 1 ou menos partes por milhão por peso da dita composição farmacêutica.
- 5. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 4 onde o dito agente oxidante é um peróxido tal como peróxido de hidrogénio ou uma mistura de peróxidos.
- 6. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 5 contem sílica numa 1/3 quantidade de 0.1 a 1.0, preferivelmente de 0.2 a 0.5, percentagem por peso da dita composição farmacêutica.
- 7. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 6 que é composta de um granulado comprimido.
- 8. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 7 onde o dito amido é amido de batata.
- 9. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 8 onde a quantidade combinada total do dito excipiente, diluente ou carregador é de 5 a 98, preferivelmente 50 a 98, percentagem por peso da dita composição farmacêutica.
- 10. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 9 que é um comprimido disponível peroralmente que é opcionalmente adaptada para administração oral, preferivelmente bocal e/ou sublingual.
- 11. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 10 que compreende acetato de desmopressina numa quantidade de 0.020 a 0.600 mg por unidade de dose em forma sólida.
- 12. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 11 que é livre de conservante.
- 13. O uso de um amido contendo um agente oxidante a um nível igual ou menor que 40 partes por milhão na preparação de uma dose de composição farmacêutica em forma sólida que 2/3 compreende desmopressina ou um sal farmacologicamente aceite como ingrediente terapeuticamente activo e sílica.
- 14. 0 uso de acordo com a reivindicação 13 onde o amido é amido de batata.
- 15. 0 uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14 onde o amido contem agente oxidante a um nível de 0.03 a menos ou igual a 8 partes por milhão. Lisboa, 3/3
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